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CN117476230A - Nsclc治疗预后分析模型及其构建方法 - Google Patents

Nsclc治疗预后分析模型及其构建方法 Download PDF

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CN117476230A
CN117476230A CN202311456699.8A CN202311456699A CN117476230A CN 117476230 A CN117476230 A CN 117476230A CN 202311456699 A CN202311456699 A CN 202311456699A CN 117476230 A CN117476230 A CN 117476230A
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CN
China
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nsclc
prediction model
gpx4
radical
limited
Prior art date
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Application number
CN202311456699.8A
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罗丽华
张思佳
宗岩
罗流芳
廖天志
向东华
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CENTRAL HOSPITAL OF ENSHI TUJIA AND MIAO AUTONOMOUS PREFECTURE
Union Hospital Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology
Original Assignee
CENTRAL HOSPITAL OF ENSHI TUJIA AND MIAO AUTONOMOUS PREFECTURE
Union Hospital Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology
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Publication date
Application filed by CENTRAL HOSPITAL OF ENSHI TUJIA AND MIAO AUTONOMOUS PREFECTURE, Union Hospital Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology filed Critical CENTRAL HOSPITAL OF ENSHI TUJIA AND MIAO AUTONOMOUS PREFECTURE
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Abstract

本发明属于NSCLC治疗预后分析技术领域，涉及NSCLC治疗预后分析模型及其构建方法。一方面为检测GPX4表达情况的试剂在制备分析NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用；另一方面为NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型及其应用；再就是NSCLC根治术后总生存期风险预测模型及其应用。本发明通过检测NSCLC术后肿瘤组织中GPX4分子的表达水平，能够简便、迅速地反映NSCLC患者个体中免疫细胞浸润程度和免疫检查点分子表达水平。发明提供的基于GPX4分子的Nomogram预后预测模型能够综合利用各个独立预后因素的互补作用，定量准确地评估NSCLC患者术后无复发生存和总生存时间概率，其预测准确性明显优于已有的肿瘤分期系统。

Description

NSCLC治疗预后分析模型及其构建方法
技术领域
本发明属于NSCLC治疗预后分析技术领域，尤其涉及NSCLC治疗预后分析模型及其构建方法。
背景技术
根据Global Cancer Observatory(GCO)数据库的最新数据，2020年肺癌发病率位居全球第三位(每10万人中有22.4人)，死亡率位居第一(每10万人中有18人)。非小细胞肺癌(NSCLC)是主要的肺癌亚型，比例约为85％。此外，NSCLC的预后仍然很差，5年生存率为19％。NSCLC免疫基因组景观的不断发展的特征极大地增强了对驱动肿瘤发生、疾病进展和肿瘤逃避免疫监视的过程的理解。这有助于确定新的治疗靶点并制定针对肿瘤双分子谱的管理策略，从而彻底改变了该疾病患者的管理方法。尽管正在开发检测NSCLC及其预后分层的创新策略，但新型生物标志物和风险评估模型仍然缺乏预后能力，从而限制了个体化治疗的范围。
铁死亡在遗传、生化和形态学方面与其他类型的细胞死亡不同。它在多种癌症生物学过程中发挥着独特的作用，包括癌细胞的自噬、代谢和免疫功能。作为一种硒酶，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)可以还原膜磷脂氢过氧化物，以维持细胞氧化还原稳态，其辅因子是谷胱甘肽。GPX4是铁死亡的重要调节因子，并通过阻止肿瘤细胞中的铁死亡而发挥致癌作用。根据癌症基因组图谱(TCGA)的泛癌分析，发现GPX4在多种肿瘤组织中表达上调，并且与患者生存呈负相关。通过抑制GPX4引发铁死亡已被认为是启动癌细胞死亡的一种治疗方法。最近，GPX4被发现与NSCLC(NSCLC)中顺铂等抗癌药物以及“EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)”的耐药性相关。更重要的是，越来越多的证据表明GPX4与肿瘤免疫反应的调节有关。作为代谢检查点，癌症中的GPX4被发现可以保护激活的CD8+T细胞和Treg细胞免受不受控制的铁死亡，而不损害其功能。此外，GPX4通过调节p53突变NSCLC中的自然杀伤细胞和树突状细胞来影响先天免疫系统。然而，GPX4与临床病理特征的关联及其在可切除疾病中的预后意义尚未完全阐明。因此对GPX4表达、临床特征和肿瘤学结果之间关系的精确量化和描述构成了临床上显著且不完全开发的探究路线。
抗肿瘤免疫的特点是先天性和适应性反应，这些反应在很大程度上是由T淋巴细胞群之间复杂的相互作用介导的CD3+、CD4+(辅助细胞)、CD8+(细胞毒性细胞)、肿瘤相关巨噬细胞(CD68+)以及肿瘤通过激活PD-1/PD-L1免疫抑制轴逃避免疫反应。正在进行的研究工作旨在揭示免疫治疗敏感性的预测生物标志物。多项研究表明，在肿瘤中，免疫细胞亚群战略性地分布在不同的组织区室中。与不同部位和组织类型肿瘤的研究结果一致，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)增加与早期和晚期NSCLC的较长生存期相关。因此，客观测量TIL亚群可用于预测反应或评估抗癌免疫药物的局部免疫效果。
GPX4分子作为生物标志物反映NSCLC肿瘤免疫特征和患者预后情况具有一定的可行性。同时，有文献报道Nomogram模型相比于传统的肿瘤分期系统，在预测NSCLC患者的生存时间中具有更高的准确性，但目前基于Nomogram模型对NSCLC患者术后生存概率的准确评估体系研究甚少。
发明内容
针对上述问题，本发明提供NSCLC治疗预后分析模型及其构建方法，主要为了解决传统肺癌TNM分期方式的效能和准确度不足等问题。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
本发明第一方面涉及检测GPX4表达情况的试剂在制备分析NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用；其中，
1)检测GPX4表达情况的试剂在制备检测NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用，该应用主要在NSCLC免疫治疗后对治疗效果进行评估，
2)检测GPX4表达情况的试剂在制备预测NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用，该应用主要在NSCLC患者进行免疫治疗前进行评估，预测该患进行免疫治疗时是否会取得较好的效果。分析NSCLC免疫治疗预后效果的产品在一定程度上也可理解为分析模型，根据分析产品展示的效果可以针对性分析。
就制备检测产品而言，其中部分条件可选的：
其一，所述检测GPX4表达水平与NSCLC免疫治疗预后效果负相关，高表达免疫治疗疗效差，进一步的，GPX4表达水平与NSCLC预后(包括DFS和OS)成负相关，高表达，预后(DFS及OS)差；
其二，检测GPX4表达情况的试剂至少为免疫组织化学染色试剂盒、ELISA试剂盒、WB试剂盒中至少一种，试剂盒的作用就是检测GPX4表达水平；
其三，NSCLC免疫治疗至少为NSCLC的PD-1/PD-L1免疫治疗，PD-1/PD-L1免疫治疗单抗主要包括：卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗及替雷利珠单抗等。
其四，可为治疗后1或2或3年内预后效果预测。
本发明第二方面涉及NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型及其应用。
就NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型而言，包括6个关键模型指标和模型公式，基于模型指标建立的预测模型公式如下
P＝eW/(1+eW)，
W＝-9.693+2.721X1+1.97X2+0.55X3+3.713X4+2.993X5-0.081X6；其中，
P为非小细胞肺癌根治术后复发风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为癌胚抗原CEA：若CEA≤5μg/L则X3为0，若CEA>5μg/L则X3为1，
X4为中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR：若NLR≤2.10则X4为0，若NLR>2.10则X4为1，
X5为血小板与淋巴细胞比值PLR：若PLR≤100则X5为0，若PLR>100则X5为1，
X6为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X6为0，若AAR>0.700则X6为1。
其中，GPX4高低表达根据免疫组化染色评分的截断值给予，在实施过程中可选择245作为截断值，大于等于245则为高表达否则为低表达。
模型还可具有其他可选特征，具体可为
其一，将NSCLC根治术后无疾病生存复发风险概率P与临界值比对：
若概率P＞临界值时，预测NSCLC根治术后无疾病生存会复发，
若概率P＝临界值时，待估，
若概率P＜临界值时，预测NSCLC根治术后无疾病生存不会复发；
在前述基础上，临界值一般设定为0.05，该临界值的设定一般依据临床实践和评估要求选择。
其二，可为治疗后1或2或3年内预后效果预测。
其三，NSCLC患者术后1年、2年和3年无复发生存时间(DFS)生存概率的计算方法分别为：相应预测模型中每个变量点值的总和在总积分轴中所在位置对应的概率尺度轴数值，即为相应的生存概率。
就NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型的构建方法而言，通过多因素比例风险回归分析分别得到无复发生存时间(DFS)独立的预测因子作为模型的输入因素，通过COX回归计算每个变量偏回归系数并将预测模型图形化为Nomogram模型。具体步骤包括：
收集病例信息；
数据统计分析：
基于收集的病例信息，通过多因素COX比例风险回归分析鉴定出NSCLC患者术后OS的预测因子(进行数据插补和基线分析，获取NSCLC患者术后OS的预测因子)，获得模型指标；
建立预测模型：
基于获得的模型指标，筛出6个关键模型指标，并纳入预测模型中进行COX回归以计算每个变量的偏回归系数，建立NSCLC根治术后无疾病生存复发风险预测模型公式
P＝eW/(1+eW)，
W＝-9.693+2.721X1+1.97X2+0.55X3+3.713X4+2.993X5-0.081X6；其中，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为癌胚抗原CEA：若CEA≤5μg/L则X3为0，若CEA>5μg/L则X3为1，
X4为中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR：若NLR≤2.10则X4为0，若NLR>2.10则X4为1，
X5为血小板与淋巴细胞比值PLR：若PLR≤100则X5为0，若PLR>100则X5为1，
X6为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X6为0，若AAR>0.700则X6为1。
模型构建中还可具有其他可选特征，具体可为
其一，数据插补的步骤包括判断病例信息各指标的数据缺失程度：
指标的数据缺失>20％，删除该指标，
指标的数据缺失<20％，通过多重插补法对该指标进行数据补全。
其二，基线分析的步骤包括分析病例信息各指标的数据类型
A)为分类型数据时，判断判断病例信息各指标频数大小：
频数＞5，采用卡方检验，
频数≤5，采用Fisher检验；
B)为连续性数据时，判断数据分布态势：
呈正态，采用方差分析，
呈非正态，采用秩和检验；
基于双侧检验法获得显著差异水平。
其三，还包括验证模型包括执行下述至少一个步骤：
1)基于关键模型指标，获得肝损伤风险的ROC曲线，检测模型AUC，判断预测模型的准确性，
2)基于关键模型指标，进行列线图分析，根据患者数据获得每个模型指标的分值，计算总分值和每个模型指标对应的化疗后肝损伤的发生概率，
3)基于关键模型指标，建立分曲散点图，判断预测模型的准确性。
其四，其余的构建模型的方法步骤、验证可参考CN112951423B中开的内容，两者在步骤上相同，主要区别在于选择的模型指标不同。
本发明第三方面涉及NSCLC根治术后总生存期风险预测模型及其应用。
就NSCLC根治术后总生存期风险预测模型而言，包括7个关键模型指标和模型公式，基于模型指标建立的预测模型公式如下
P＝eW/(1+eW)，
W＝-6.424+1.881X1+1.86X2+3.181X3+0.428X4+0.964X5-1.523X6-0.332X7；其中，
P为非小细胞肺癌根治术后总生存期风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为中性粒细胞与淋巴细胞计数比值NLR：若NLR≤2.10则X3为0，若NLR>2.10则X3为1，
X4为血小板与淋巴细胞计数比值PLR：若PLR≤100，X4为0，若PLR>100，X4为1，
X5为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X5为0，若AAR>0.700则X5为1，
X6为淋巴细胞与单核细胞计数的比值LMR：若LMR≤4.02则X6为0，若LMR>4.02则X6为1，
X7为C-反应蛋白与白蛋白的比值CAR：若CAR≤0.160则X7为0，若CAR>0.160则X7为1。
模型还可具有其他可选特征，具体可为
其一，将NSCLC根治术后总生存期风险概率P与临界值比对：
若概率P＞临界值时，预测NSCLC根治术后总生存期高风险，
若概率P＝临界值时，待估，
若概率P＜临界值时，预测NSCLC根治术后总生存期低风险。
在前述基础上，临界值一般设定为0.05，该临界值的设定一般依据临床实践和评估要求选择。
其二，NSCLC患者术后1年、2年和3年总生存时间(OS)的生存概率的计算方法分别为：相应预测模型中每个变量点值的总和在总积分轴中所在位置对应的概率尺度轴数值，即为相应的生存概率。
就NSCLC根治术后总生存期风险预测模型的构建方法而言，通过多因素比例风险回归分析分别得到总生存时间(OS)独立的预测因子作为模型的输入因素，通过COX回归计算每个变量偏回归系数并将预测模型图形化为Nomogram模型。具体步骤包括：
收集病例信息；
数据统计分析：
基于收集的病例信息，通过多因素COX比例风险回归分析鉴定出NSCLC患者术后DFS的预测因子，获得模型指标；
建立预测模型：
基于获得的模型指标，筛出7个关键模型指标，并纳入预测模型中进行COX回归以计算每个变量的偏回归系数，建立NSCLC根治术后总生存期风险预测模型公式
P＝eW/(1+eW)，
W＝-6.424+1.881X1+1.86X2+3.181X3+0.428X4+0.964X5-1.523X6-0.332X7；其中，
P为非小细胞肺癌根治术后总生存期风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为中性粒细胞与淋巴细胞计数比值NLR：若NLR≤2.10则X3为0，若NLR>2.10则X3为1，
X4为血小板与淋巴细胞计数比值PLR：若PLR≤100，X4为0，若PLR>100，X4为1，
X5为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X5为0，若AAR>0.700则X5为1，
X6为淋巴细胞与单核细胞计数的比值LMR：若LMR≤4.02则X6为0，若LMR>4.02则X6为1，
X7为C-反应蛋白与白蛋白的比值CAR：若CAR≤0.160则X7为0，若CAR>0.160则X7为1。
模型还可具有其他可选特征，具体与前述第二方面中相同。
本发明的有益效果是：
本发明通过检测NSCLC术后肿瘤组织中GPX4分子的表达水平，能够简便、迅速地反映NSCLC患者个体中免疫细胞浸润程度和免疫检查点分子表达水平，并初步对患者的预后不良风险进行有效评估，从而在临床实践中能及时对术后的治疗策略提供有价值的参考，尤其是在免疫治疗的选择上具有较高的指导意义，有助于NSCLC的个体化治疗。本发明所提供的基于GPX4分子的Nomogram预后预测模型能够综合利用各个独立预后因素的互补作用，定量准确地评估NSCLC患者术后无复发生存和总生存时间概率，其预测准确性明显优于已有的肿瘤分期系统，能够提高对患者术后生存情况的预测效果，对高风险患者及时给予额外的治疗干预和密切的监测，改善患者的不良预后，因此，其具有更好的预测效能和准确度，能够使肝癌患者获得更多的临床净收益。
附图说明
图1为本发明实施例中NSCLC肿瘤组织和正常肺组织中GPX4分子免疫组化染色各表达水平级别示例。
图2为本发明实施例中NSCLC肿瘤组织中GPX4分子免疫组化染色阴性、弱阳性、中等阳性及强阳性表达水平级别示例。
图3为本发明实施例中高CEA表达组(CEA>5ng/mL)与低CEA表达组(CEA<＝5ng/mL)患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图4为本发明实施例中ECOG评分(0分、1分及2分)各组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图5为本发明实施例中有吸烟病史组与无吸烟病史组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图6为本发明实施例中男性与女性患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图7为本发明实施例中高GPX4表达组与低GPX4表达组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图8为本发明实施例中高Ki-67表达组与低Ki-67表达组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图9为本发明实施例中高CAR表达组与低CAR表达组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图10为本发明实施例中高LMR表达组与低LMR表达组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图11为本发明实施例中高PLR表达组与低PLR表达组患者之间无复发生存(DFS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图12为本发明实施例中高NLR表达组与低NLR表达组患者之间总生存期(OS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图13为本发明实施例中高PLR表达组与低PLR表达组患者之间总生存期(OS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图14为本发明实施例中高LMR表达组与低LMR表达组患者之间总生存期(OS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图15为本发明实施例中高CAR表达组与低CAR表达组患者之间总生存期(OS)曲线及其差异的统计学比较分析图。
图16为本发明实施例中高GPX4表达组与低GPX4表达组患者之间总生存期(OS)及其差异的统计学比较分析图。
图17为本发明实施例中根据TCGA公共数据库的NSCLC的RNA测序数据对肿瘤GPX4表达水平和临床特征(年龄、性别、pTNM分期、生存状态、第二原发肿瘤、吸烟病史及放射治疗病史)的相关性分析桑葚图。
图18为本发明实施例中根据TCGA公共数据库的NSCLC的RNA测序数据对肿瘤GPX4表达水平与患者OS及DFS的生存分析。
图19为本发明实施例中根据TCGA公共数据库的NSCLC的RNA测序数据对肿瘤GPX4表达水平和免疫细胞浸润程度及免疫检查点表达的相关性分析图。
图20为本发明实施例中根据TCGA公共数据库的NSCLC的RNA测序数据对肿瘤GPX4表达水平(根据GPX4的中位数截断：GPX4高表达VS GPX4低表达)与免疫治疗疗效TIDE算法的相关性分析。
图21为本发明实施例中根据TCGA公共数据库的NSCLC的RNA测序数据对肿瘤GPX4表达水平(根据GPX4的中位数截断：GPX4高表达VS GPX4低表达)差异基因表达火山图、聚类分析及KEGG和GO通路富集分析。
图22为本发明实施例中回顾性研究104例NSCLC根治术患者标本GPX4与CD3、CD4、CD8、CD68、PD-1及PD-L1瘤内密度相关性分析。
图23为本发明实施例中所构建的NSCLC患者术后1年、2年和3年DFS的Nomogram预后预测模型。
图24为本发明实施例中所构建的NSCLC患者术后1年、2年和3年OS的Nomogram预后预测模型。
图25为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的DFS预后预测模型进行矫正曲线分析，Nomogram的矫正曲线表现出出色的校准性，表明DFS的预测模型的预测值与实际观测值之间的一致性高度一致。
图26为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的OS预后预测模型进行矫正曲线分析，Nomogram的矫正曲线表现出出色的校准性，表明OS的预测模型的预测值与实际观测值之间的一致性高度一致。
图27为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的DFS预后预测模型进行ROC曲线分析，Nomogram的AUC值在不同时间点分别为0.99(1年)、0.98(2年)和0.97(3年)，这表明模型具有强大的时间依赖性，对于不同时间范围内的预测任务均具备出色的准确性。
图28为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的OS预后预测模型进行ROC曲线分析，Nomogram的AUC值在不同时间点分别为0.99(1年)、0.88(2年)和0.92(3年)，这表明模型具有强大的时间依赖性，对于不同时间范围内的预测任务均具备出色的准确性。
图29为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的DFS预后预测模型进行时间依赖性ROC曲线分析，Nomogram的时间依赖性ROC曲线显示出在不同时间点的优异性能。这表明该模型在各个时间点上都能够可靠地区分阳性和阴性样本，证明了其在时间依赖任务中的出色性能。
图30为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的OS预后预测模型进行时间依赖性ROC曲线分析，Nomogram的时间依赖性ROC曲线显示出在不同时间点的优异性能。这表明该模型在各个时间点上都能够可靠地区分阳性和阴性样本，证明了其在时间依赖任务中的出色性能。
图31为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的DFS预后预测模型进行构建列线图得分的KM曲线分析，Nomogram的DFS构建列线图得分与KM曲线的关系非常明显，这显示了该模型在识别高风险和低风险患者方面的出色能力，有望为个体化治疗提供有力的支持。
图32为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的OS预后预测模型进行构建列线图得分的KM曲线分析，Nomogram的OS构建列线图得分与KM曲线的关系非常明显，这显示了该模型在识别高风险和低风险患者方面的出色能力，有望为个体化治疗提供有力的支持。
图33为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的DFS预后预测模型进行决策曲线分析，结果表明，Nomogram在不同决策阈值下提供了显著的净益，这证实了该模型的临床实用性和预测性能的卓越性。
图34为本发明实施例中对本发明构建的Nomogram的OS预后预测模型进行决策曲线分析，结果表明，Nomogram在不同决策阈值下提供了显著的净益，这证实了该模型的临床实用性和预测性能的卓越性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
1.实施例数：104例
2.研究对象：
研究对象为104例NSCLC患者术后肿瘤组织，纳入及排除标准为：
1)无其他恶性肿瘤病史；
2)术前未曾接受过癌症治疗，术前未发现肺外转移；
3)根治性切除；
4)术后病理明确诊断为NSCLC。
3.研究方法：
1)收集NSCLC患者的手术切除肿瘤组织标本，进行低聚甲醛固定，石蜡包埋以构建组织微阵列芯片。
2)收集NSCLC患者的临床病理信息和术后随访数据常规的临床病理信息包括性别、年龄、PS评分、有无吸烟史、T分期、N分期、临床分期、原发肿瘤部位、组织病理学类型、手术高危因素、免疫细胞浸润(CD3、CD4、CD8及CD68)、免疫检查点分子表达(PD-1及PD-L1)、BMI指数、癌胚抗原(CEA)、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(Mon)、血小板(PLT)、NLR(Neu/Lym)、PLR(PLT/Lym)、LMR(Lym/Mon)、C反应蛋白(CRP)、血浆纤维蛋白原(FIB)、INR、白蛋白(ALB)、CRP/ALB、ALP、ALT、AST、APRI(AST/PLT)、AAR(AST/ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、Ki-67等内容。
表1：非小细胞肺癌(NSCLC)患者的基线数据及临床特征(N＝104)
3)随访第1年每3个月进行1次，随后第2年每3-6个月进行1次，然后每年1次。随访内容包括性别、年龄、PS评分、有无吸烟史、T分期、N分期、临床分期、原发肿瘤部位、组织病理学类型、手术高危因素、免疫细胞浸润(CD3、CD4、CD8及CD68)、免疫检查点分子表达(PD-1及PD-L1)、BMI指数、癌胚抗原(CEA)、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(Mon)、血小板(PLT)、NLR(Neu/Lym)、PLR(PLT/Lym)、LMR(Lym/Mon)、C反应蛋白(CRP)、血浆纤维蛋白原(FIB)、INR、白蛋白(ALB)、CRP/ALB、ALP、ALT、AST、APRI(AST/PLT)、AAR(AST/ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、Ki-67。OS和DFS分别定义为从手术日期到死亡或复发日期(或最后一次随访)的时间间隔。
4)肿瘤组织GPX4分子免疫组化染色将脫石蜡的NSCLC组织切片浸入3％的H2O2中以淬灭内源性过氧化物酶活性，然后与抗GPX4的抗体(抗体稀释比例为1：100)在4℃下孵育过夜。第二天将切片与辣根过氧化物酶第二抗体和二氨基联苯胺溶液一起孵育。用哈里斯氏苏木精染剂进行细胞核染色。随后，由两名病理学医师独立进行半定量组织学评分。在肿瘤细胞中，CK2表达量被量化为H分数(范围为0到300)，方法是将观察到的染色强度范围为0(无染色)、1+(弱染色)、2+(中度染色)、3+(强染色)与表达该标记的细胞的百分比相乘(范围为0-100％)。H-score＝1×(染色强度为1+的细胞的百分比)+2×(染色强度为2+的细胞的百分比)+3×(染色强度为3+的细胞的百分比)。使用Jamovi软件根据GPX4表达量的中位数分为低GPX4表达和高GPX4表达。
5)非小细胞肺癌(NSCLC)的GPX4分子表达水平与NSCLC患者预后的关系。
表2:与无病生存相关的临床病理特征、单因素及多因素COX回归分析(N＝104)
注：HR，危险比；CI，置信区间；AUC，ROC曲线下面积；STAS※，气道播散；中性粒细胞；Lym、淋巴细胞；单核细胞，Mon；血小板；NLR、Neu/Lym；PLR、PLT/Lym；LMR，Lym/Mon；ALB、白蛋白；APRI，AST/PLT；AAR，AST/ALT。*多变量cox回归模型包括性别、吸烟史、ECOG、T分期、N分期、临床分期、组织病理学、高危因素、GPX4表达、CEA、NLR、PLR、LMR、CRP、FIB、ALB、CRP/ALB、γ-GT、Ki-67、APRI、AAR和相互调整的临床指标。对照组：ECOG(0)；组织病理学(原位腺癌)；位置(右上)；T期(Tis)；N级(N1)；临床分期(I)；高危因素(无)；BMI(消瘦)。
表3:与总生存率相关的临床病理特征、单因素及多因素COX回归分析(N＝104)
注：HR，危险比；CI，置信区间；AUC，ROC曲线下面积；STAS※，气道播散；中性粒细胞；Lym、淋巴细胞；单核细胞，Mon；血小板；NLR、Neu/Lym；PLR、PLT/Lym；LMR，Lym/Mon；ALB、白蛋白；APRI，AST/PLT；AAR，AST/ALT。*多变量cox回归模型包括GPX4表达、NLR、PLR、LMR、CRP、CRP/ALB、APRI和相互调整的临床指标。对照组：ECOG(0)；组织病理学(原位腺癌)；位置(右上)；T期(Tis)；N级(N1)；临床分期(I)；高危因素(无)；BMI(瘦)。
6)根据104例NSCLC患者的临床随访信息计算相应的OS值和DFS值，然后对高GPX4表达和低GPX4表达的患者的OS和DFS进行Kaplan-Meier生存分析绘制生存曲线，并采用Log-rank检验差异有无统计学意义。
7)GPX4分子与NSCLC肿瘤免疫浸润和免疫检查点分子表达水平的相关性分析。
表4:患者肿瘤GPX4表达与肿瘤相关免疫细胞密度的关系
8)从TCGA公共数据库中获得NSCLC患者的RNA测序数据，使用R语言软件的limma包中的scale方法对这些mRNA表达数据进行标准化，删除低丰度表达的基因，计算重复基因的平均mRNA表达值。通过R语言软件的gsva包中的ssGSEA方法根据每个样本的mRNA表达情况鉴定出各个样本中24种免疫细胞类型(Th17细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、Y6T细胞、调节性T细胞、未成熟树突状细胞、巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞、细胞、Th1细胞、Th2细胞、滤泡辅助T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤细胞CD56阳性细胞、自然杀伤细胞CD56阴性细胞、活化树突状细胞、细胞、肥大细胞、CD8+T细胞、细胞毒性细胞、辅助细胞、效应记忆T细胞和中央记忆T细胞)的肿瘤浸润情况，然后进行Spearman等级相关分析以确定肿瘤样本中GPX4mRNA表达水平和免疫细胞浸润程度之间的相关性。使用R语言软件中的Corrplot包分析肿瘤GPX4表达水平与免疫检查点分子表达水平之间的相关性。
9)NSCLC术后生存相关Nomogram预后预测模型的构建和评价。
通过多因素COX比例风险回归分析鉴定出NSCLC患者术后OS和DFS独立的预测因子，并纳入预测模型中进行COX回归以计算每个变量的偏回归系数，使用R语言软件中的rms包建立图形化的Nomogram。相应的生存概率等于相应Nomogram模型中每个变量point值的总和在Totalpoints轴中所在位置所对应的概率尺度轴数值。通过AUC曲线、时间依赖性的ROC曲线、校准曲线和决策曲线分析对Nomogram模型的预测效能、准确性以及临床净获益进行评价。
预测模型的构建：GPX4分子在构建用于预测NSCLC患者术后无复发生存时间(DFS)和总生存时间(OS)的预测模型中的应用。所述预测模型由因素输入模块和预测结果输出模块构成，所述预测模型为Nomogram模型：所述预测模型中的因素输入模块包括总生存时间(OS)的因素输入模块和无复发生存时间(DFS)的因素输入模块；NSCLC患者肿瘤组织GPX4表达水平、性别、年龄、PS评分、有无吸烟史、T分期、N分期、临床分期、原发肿瘤部位、组织病理学类型、手术高危因素、免疫细胞浸润(CD3、CD4、CD8及CD68)、免疫检查点分子表达(PD-1及PD-L1)、BMI指数、癌胚抗原(CEA)、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(Mon)、血小板(PLT)、NLR(Neu/Lym)、PLR(PLT/Lym)、LMR(Lym/Mon)、C反应蛋白(CRP)、血浆纤维蛋白原(FIB)、INR、白蛋白(ALB)、CRP/ALB、ALP、ALT、AST、APRI(AST/PLT)、AAR(AST/ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、Ki-67的检测结果输入总生存时间(OS)的因素输入模块；NSCLC患者肿瘤组织GPX4表达水平、性别、年龄、PS评分、有无吸烟史、T分期、N分期、临床分期、原发肿瘤部位、组织病理学类型、手术高危因素、免疫细胞浸润(CD3、CD4、CD8及CD68)、免疫检查点分子表达(PD-1及PD-L1)、BMI指数、癌胚抗原(CEA)、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(Mon)、血小板(PLT)、NLR(Neu/Lym)、PLR(PLT/Lym)、LMR(Lym/Mon)、C反应蛋白(CRP)、血浆纤维蛋白原(FIB)、INR、白蛋白(ALB)、CRP/ALB、ALP、ALT、AST、APRI(AST/PLT)、AAR(AST/ALT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、Ki-67的检测结果输入无复发生存时间(DFS)的因素输入模块；基于收集的临床病例信息，进行数据插补和基线分析，获取NSCLC根治术后无疾病生存(DFS)复发的影响因素，获得模型指标(可参考CN112951423B中开获取模型指标的方法，此分析方法可采用现有，不过多赘述)。
所述非小细胞肺癌(NSCLC)根治术后无疾病生存(DFS)复发风险预测模型的方程为：
P＝eW/(1+eW)，
W＝-9.693+2.721X1+1.97X2+0.55X3+3.713X4+2.993X5-0.081X6；
其中，P为非小细胞肺癌(NSCLC)根治术后复发风险发生率；
X1为患者分期，若Ⅰ期，X1为1，若Ⅱ期，X1为2，若Ⅲ期，X1为3，
X2为GPX4分子表达，若低表达，X2为0，若高表达，X2为1，
X3为癌胚抗原(CEA)，若CEA<＝5μg/L，X3为0，若CEA>5μg/L，X3为1，
X4为NLR(中性粒细胞与淋巴细胞比值)，若NLR<＝2.10，X4为0，若NLR>2.10，X4为1，
X5为PLR(血小板与淋巴细胞比值)，若PLR<＝100，X5为0，若PLR>100，X5为1，
X6为AAR(天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值)，若AAR<＝0.700，X6为0，若AAR>0.700，X6为1。
所述非小细胞肺癌(NSCLC)根治术后总生存期(OS)风险预测模型的方程为：
P＝eW/(1+eW)，
W＝-6.424+1.881X1+1.86X2+3.181X3+0.428X4+0.964X5-1.523X6-0.332X7；
其中，P为非小细胞肺癌(NSCLC)根治术后总生存期(OS)风险发生率，
X1为患者分期，若Ⅰ期，X1为1，若Ⅱ期，X1为2，若Ⅲ期，X1为3，
X2为GPX4分子表达，若低表达，X2为0，若高表达，X2为1，
X3为NLR(中性粒细胞与淋巴细胞计数比值)，若NLR<＝2.10，X3为0，若NLR>2.10，X3为1，X4为PLR(血小板与淋巴细胞计数比值)，若PLR<＝100，X4为0，若PLR>100，X4为1，
X5为AAR(天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值)，若AAR<＝0.700，X5为0，若AAR>0.700，X5为1，
X6为LMR(淋巴细胞与单核细胞计数的比值)，若LMR<＝4.02，X6为0，若LMR>4.02，X6为1，X7为CAR(C-反应蛋白与白蛋白的比值)，若CAR<＝0.160，X7为0，若CAR>0.160，X7为1。
评估和验证预测模型的性能：包括其准确性、稳定性和可用性。以下是各种分析方法的简要说明：1)AUC曲线(受试者工作特征曲线)：AUC是一种用于评估模型分类性能的常见指标，通常用于二元分类问题。绘制AUC曲线时，横轴表示假阳性率(False PositiveRate)，纵轴表示真阳性率(True Positive Rate)。AUC值越接近1，表明模型性能越好。2)时间依赖性的ROC曲线：对于生存分析问题，ROC曲线需要考虑时间依赖性，因为事件可能在不同的时间点发生。3)时间依赖性的ROC曲线会考虑不同时间点的真阳性率和假阳性率。这个曲线反映了模型随着时间的推移性能的变化。4)校准曲线：校准曲线用于评估模型的预测概率与观察到的实际事件之间的一致性。它可以帮助确定模型是否过于乐观或保守，是否需要进一步的校准。校准曲线应该接近45度对角线，表示模型的预测与实际观察一致。5)决策曲线：决策曲线帮助确定模型的使用阈值，以平衡敏感性和特异性，根据特定应用的需求。这个曲线显示了在不同阈值下模型的性能，可帮助医生或决策者选择最适合其目标的阈值。6)这些分析方法将有助于确定您的预测模型的有效性和可用性，以便更好地为特定应用提供有用的预测结果。
评估及验证结果：如图25-34所示，DFS预后预测模型AUC值在不同时间点分别为0.99(1年)、0.98(2年)和0.97(3年)、OS预后预测模型AUC值在不同时间点分别为0.99(1年)、0.88(2年)和0.92(3年)，两模型都有较高的准确性，且在时间依赖任务中预测性能优越。同时，DFS预后预测模型、OS预后预测模型构件列线图得分均分别与KM曲线关系明显。DFS预后预测模型、OS预后预测模型在不同决策阈值下均提供了显著的净益。
本发明提供了GPX4分子在预测非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)瘤内免疫细胞浸润、免疫检查点分子表达水平及预测模型中的应用，本发明通过检测NSCLC患者术后肿瘤组织中GPX4表达水平，在临床实践中可作为分子标志物反映NSCLC患者瘤内免疫细胞浸润水平和免疫检查点分子表达情况，指导NSCLC患者的免疫治疗管理，即有助于评估NSCLC免疫特征和预后风险，推动NSCLC个体化治疗方案制定，具有较高指导意义。同时，本发明基于GPX4分子构建Nomogram预后预测模型，相比于传统的AJCC第九版肺癌TNM分期，具有更好的预测效能和准确度，能够使NSCLC患者获得更多的临床获益，可应用于临床准确判断NSCLC患者术后总生存时间(OS)及无复发生存时间(DFS)。
本领域的技术人员可以明确，在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下，可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。

Claims (10)

1.检测GPX4表达情况的试剂在制备分析NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用；其中，
1)检测GPX4表达情况的试剂在制备检测NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用，
2)检测GPX4表达情况的试剂在制备预测NSCLC免疫治疗预后效果的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述检测GPX4表达水平与NSCLC免疫治疗预后效果负相关；
检测GPX4表达情况的试剂至少为免疫组织化学染色试剂盒、ELISA试剂盒、WB试剂盒中至少一种，NSCLC免疫治疗至少为NSCLC的PD-1/PD-L1免疫治疗。
3.NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型，其特征在于，包括6个关键模型指标，建立的预测模型公式如下
P＝eW/(1+eW)，
W＝-9.693+2.721X1+1.97X2+0.55X3+3.713X4+2.993X5-0.081X6；其中，
P为非小细胞肺癌根治术后复发风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为癌胚抗原CEA：若CEA≤5μg/L则X3为0，若CEA>5μg/L则X3为1，
X4为中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR：若NLR≤2.10则X4为0，若NLR>2.10则X4为1，
X5为血小板与淋巴细胞比值PLR：若PLR≤100则X5为0，若PLR>100则X5为1，
X6为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X6为0，若AAR>0.700则X6为1。
4.根据权利要求3所述NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型，其特征在于，将NSCLC根治术后无疾病生存复发风险概率P与临界值比对：
若概率P＞临界值时，预测NSCLC根治术后无疾病生存会复发，
若概率P＝临界值时，待估，
若概率P＜临界值时，预测NSCLC根治术后无疾病生存不会复发。
5.根据权利要求4所述NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型，其特征在于，临界值为0.05。
6.NSCLC根治术后无疾病生存期风险预测模型的构建方法，其特征在于，具体步骤包括：
收集病例信息；
数据统计分析：
基于收集的病例信息，通过多因素COX比例风险回归分析鉴定出NSCLC患者术后OS的预测因子，获得模型指标；
建立预测模型：
基于获得的模型指标，筛出6个关键模型指标，并纳入预测模型中进行COX回归以计算每个变量的偏回归系数，建立NSCLC根治术后无疾病生存复发风险预测模型公式
P＝eW/(1+eW)，
W＝-9.693+2.721X1+1.97X2+0.55X3+3.713X4+2.993X5-0.081X6；其中，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为癌胚抗原CEA：若CEA≤5μg/L则X3为0，若CEA>5μg/L则X3为1，
X4为中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR：若NLR≤2.10则X4为0，若NLR>2.10则X4为1，
X5为血小板与淋巴细胞比值PLR：若PLR≤100则X5为0，若PLR>100则X5为1，
X6为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X6为0，若AAR>0.700则X6为1。
7.NSCLC根治术后总生存期风险预测模型，其特征在于，包括至少7个关键模型指标，建立的预测模型公式如下
P＝eW/(1+eW)，
W＝-6.424+1.881X1+1.86X2+3.181X3+0.428X4+0.964X5-1.523X6-0.332X7；
其中，
P为非小细胞肺癌根治术后总生存期风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为中性粒细胞与淋巴细胞计数比值NLR：若NLR≤2.10则X3为0，若NLR>2.10则X3为1，
X4为血小板与淋巴细胞计数比值PLR：若PLR≤100，X4为0，若PLR>100，X4为1，
X5为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X5为0，若AAR>0.700则X5为1，
X6为淋巴细胞与单核细胞计数的比值LMR：若LMR≤4.02则X6为0，若LMR>4.02则X6为1，
X7为C-反应蛋白与白蛋白的比值CAR：若CAR≤0.160则X7为0，若CAR>0.160则X7为1。
8.根据权利要求7所述的NSCLC根治术后总生存期风险预测模型，其特征在于，将NSCLC根治术后总生存期风险概率P与临界值比对：
若概率P＞临界值时，预测NSCLC根治术后总生存期高风险，
若概率P＝临界值时，待估，
若概率P＜临界值时，预测NSCLC根治术后总生存期低风险。
9.根据权利要求8所述的NSCLC根治术后总生存期风险预测模型，其特征在于，临界值为0.05。
10.NSCLC根治术后总生存期风险预测模型的构建方法，其特征在于，具体步骤包括：
收集病例信息；
数据统计分析：
基于收集的病例信息，通过多因素COX比例风险回归分析鉴定出NSCLC患者术后DFS的预测因子，获得模型指标；
建立预测模型：
基于获得的模型指标，筛出7个关键模型指标，并纳入预测模型中进行COX回归以计算每个变量的偏回归系数，建立NSCLC根治术后总生存期风险预测模型公式
P＝eW/(1+eW)，
W＝-6.424+1.881X1+1.86X2+3.181X3+0.428X4+0.964X5-1.523X6-0.332X7；
其中，
P为非小细胞肺癌根治术后总生存期风险发生率，
X1为患者分期：若Ⅰ期则X1为1，若Ⅱ期则X1为2，若Ⅲ期则X1为3，
X2为GPX4分子表达：若低表达则X2为0，若高表达则X2为1，
X3为中性粒细胞与淋巴细胞计数比值NLR：若NLR≤2.10则X3为0，若NLR>2.10则X3为1，
X4为血小板与淋巴细胞计数比值PLR：若PLR≤100，X4为0，若PLR>100，X4为1，
X5为天门冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比值AAR：若AAR≤0.700则X5为0，若AAR>0.700则X5为1，
X6为淋巴细胞与单核细胞计数的比值LMR：若LMR≤4.02则X6为0，若LMR>4.02则X6为1，
X7为C-反应蛋白与白蛋白的比值CAR：若CAR≤0.160则X7为0，若CAR>0.160则X7为1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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