CN117427577A - 一种胶体金的微管路制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：S1：称取金盐粉末和还原剂粉末分别加入溶剂溶解，得到溶液；S2：将溶液混合后补足溶剂得到混合液；S3：将混合液置于超声环境中反应；S4：将超声后的混合液注入微管路中进行热处理，得到目的产物。本发明采用混合‑超声‑微管路加热的制备方式，整个制备过程更简便安全、耗时短，产物的多分散性指数PDI小、粒径均匀可控、性能稳定不易团聚，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及体外诊断免疫检测试剂领域，具体涉及一种胶体金的微管路制备方法。
背景技术
免疫胶体金技术（Immune colloidal gold technique）是以胶体金作为示踪标志物应用于抗原抗体的一种新型的免疫标记技术。金盐在还原剂如白磷、抗坏血酸、枸橼酸钠、鞣酸、硼氢化钠、葡萄糖等作用下，聚合成为特定大小的金颗粒，并由于静电作用在溶液中具有稳定分散性质，称为胶体金。胶体金主要组分是具有一定形态和尺寸且表面带负电荷的纳米金颗粒，在弱碱环境下带负电荷，可与蛋白质分子的正电荷基团形成牢固的结合，将蛋白质牢固地结合在金颗粒表面。由于这种结合是静电结合，所以能长久稳定的保持蛋白质固有的生物活性。胶体金除了与蛋白质结合以外，还可以与许多其他生物大分子结合。胶体金的一些物理性状，如颗粒大小、形状及颜色，加上结合物的免疫学和生物学特征，使其常被用作免疫检测试剂的显色指示剂，广泛地应用于免疫学、组织学、病理学和细胞生物学等领域。
胶体金生成经历“成核”和“连续生长”两个阶段：
①成核阶段：金盐在还原剂的还原作用下，溶液中的金原子浓度快速升高至过饱和，随即凝集形成晶核；
②生长阶段：晶核形成后溶液中的金原子不断结合到金核上，形成粒径尺寸和形态稳定的金颗粒。
胶体金颗粒的形态和尺寸会影响其性能，可通过紫外-可见光吸收谱（UV-vis）的峰值强度、半波峰宽和吸收峰位置来判定胶体金性质，最大吸收波长取决于粒子大小，半波峰的宽窄取决于离子尺寸的分布，半波峰越窄，表明离子尺寸分布越窄，粒径均一。吸光值高、峰形尖窄是单分散性纳米胶体金的象征。
粒径均一、且形态稳定的性质优良胶体金，是维持连接标记蛋白质性能稳定的关键，形状不规则或者粒径不均一，会导致胶体金-蛋白结合物不稳定，相应的在免疫检测试剂应用中，胶体金标记结合物容易解离和沉淀，进而产生层析不完全，显示本底过高或出现假阳性的结果。
目前，胶体金传统的制备方法为：加热金盐溶液至沸腾，快速加入还原剂并搅拌，继续沸腾一段时间后，停止搅拌加热，冷却至室温获得胶体金产物。然而，该制备方法存在包括过程繁琐、费时费力、原料利用不充分、产物性能不佳等问题。
发明内容
为了解决现有技术所存在的缺陷，本申请的目的在于提出一种胶体金的微管路制备方法，通过混合-超声-微管路加热最终制得胶体金颗粒，制备过程简便安全、耗时短，产物的多分散性指数（PDI）小、粒径均匀可控、性能稳定不易团聚。
本发明的目的采用以下技术方案实现：
一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：称取金盐粉末和还原剂粉末分别加入溶剂溶解，配制得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后加入溶剂补足得到混合液B，混合液B中，金盐浓度为0.01~200 mmol/L，还原剂浓度为0.01~280 mmol/L；
S3：将混合液B置于超声环境中反应；
S4：将超声后的混合液B注入微管路中进行热处理，得到目的产物胶体金。
溶液A1和A2均为分散形态，混合成混合液B后体系内各位点的瞬时浓度一致，不会形成不均匀混合体系。
在一些实施方式中，步骤S1中的溶剂选自超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种。
在一些实施方式中，步骤S1中，金盐选自氯金酸钠、氯化金、氯金酸中的任意一种或几种，还原剂选自白磷、抗坏血酸、枸橼酸钠、鞣酸、硼氢化钠、葡萄糖中的任意一种或几种。
在一些实施方式中，步骤S1中溶解步骤采用磁力搅拌器进行搅拌，溶解温度为室温。
在一些实施方式中，步骤S2中的溶剂为超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种，采用磁力搅拌器搅拌溶解，溶解时间为1~30min，溶解温度为室温。
在一些实施方式中，步骤S3中，超声功率为100~135W，反应时间为1~20min，超声环境温度为室温。
在一些实施方式中，步骤S4中的注入步骤使用匀速注液泵。
在一些实施方式中，步骤S4中，微管路选自玻璃管、橡胶管、塑料管中的任意一种，微管路内径为0.5~20mm，加热源选自电热套、电热板、电热炉、电热箱、水浴锅、油浴锅、干式恒温器中的任意一种。
在一些实施方式中，步骤S4中，热处理温度为50~180℃，热处理时间为0.1~6h。
本发明的有益效果为：
（1）、本发明提供的制备方法采用混合-超声-微管路加热方式，制备过程简便安全、耗时短、对设备环境无苛刻要求，可以充分利用原料，适于工业化生产。
（2）、本发明提供的胶体金微管路制备方法，制备过程中温度、流速等参数平稳，使用匀速注液泵将混合液注入微管路中，使得原料均匀参与反应，产物生成速率稳定，因此产物的多分散性指数（PDI）小、粒径均匀可控、性能稳定不易团聚，可以为体外诊断提供强有力的支持。
（3）、本申请技术方案中采用微管路加热方式，微管路内截面小，可以使各点混合液在管内受热均匀，从而达到稳定制备产物的目的，而现有技术中一般采用大容器加热，大容器其中心位点与边界点很难达到受热一致。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。
图1为本发明胶体金的微管路制备方法制得的产物。
具体实施方式
在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到或者可以通过现有已知方法得到。
实施例
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中加入少量溶剂和磁力搅拌子，称取金盐粉末和还原剂粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2，其中溶剂选自超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种，金盐选自氯金酸钠、氯化金、氯金酸中的任意一种或几种，还原剂选自白磷、抗坏血酸、枸橼酸钠、鞣酸、硼氢化钠、葡萄糖中的任意一种或几种；
S2：将溶液A1和A2混合后加入溶剂补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌1~30min得到混合液B，混合液B中金盐浓度为0.01~200 mmol/L、还原剂浓度为0.01~280 mmol/L，溶剂选自超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种；
S3：将混合液B置于功率为100~135W超声环境中在室温下反应1~20min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入微管路中在50~180℃下热处理0.1~6h，得到目的产物胶体金，管路包括但不限于玻璃管、橡胶管、塑料管，加热源包括但不限于电热套、电热板、电热炉、电热箱、水浴锅、油浴锅、干式恒温器。
实施例1
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中加入少量超纯水和磁力搅拌子，称取氯金酸钠和抗坏血酸粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后加入超纯水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌20 min得到混合液B，混合液B中氯金酸钠的浓度为80 mmol/L、抗坏血酸的浓度为150 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为100W超声环境中在室温下反应20 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入玻璃管管路中，玻璃管固定于电热板金属面，在80℃下反应2.0 小时，得到目的产物胶体金。
表1 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表1可以看到本申请实施例1制备得的胶体金产物平均粒径为57.86nm，多分散性指数PDI为0.29。
实施例2
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中分别加入少量超纯水和磁力搅拌子，称取氯金酸钠和抗坏血酸粉末分别加入两个烧杯中，两个烧杯在室温下置于磁力搅拌器上进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后，得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后继续加入超纯水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌25min得到混合液B，混合液B中氯化金的浓度为60mmol/L、枸橼酸钠的浓度为120 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为135W超声环境中在室温下反应25 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入橡胶管管路中，橡胶管固定于电热箱中，在110℃下反应1.5 小时，得到目的产物胶体金。
表2 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表2可以看到本申请实施例2制备得的胶体金产物平均粒径为65.23nm，多分散性指数PDI为0.28。
实施例3
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中分别加入少量超纯水和磁力搅拌子，称取氯金酸和鞣酸粉末分别加入两个烧杯中，两个烧杯在室温下置于磁力搅拌器上进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后，得到溶液A1和A2；
S2：依次吸取溶液A1和A2混合，然后继续加入超纯水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌15 min得到混合液B，混合液B中氯金酸的浓度为160mmol/L、鞣酸的浓度为70 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为120W超声环境中在室温下反应15 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入塑料管管路中，塑料管固定于油浴锅中，在145℃下反应3.0 小时，得到目的产物胶体金。
表3 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表3可以看到本申请实施例3制备得的胶体金产物平均粒径为74.04nm，多分散性指数PDI为0.25。
实施例4
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中加入少量去离子水和磁力搅拌子，称取氯金酸钠和硼氢化钠粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后继续加入去离子水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌10 min得到混合液B，混合液B中氯金酸钠的浓度为80 mmol/L、硼氢化钠的浓度为80 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为100W超声环境中在室温下反应10 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入玻璃管管路中，玻璃管固定于电热板金属面，在80℃下反应1.8 小时，得到目的产物胶体金。
表4 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表4可以看到本申请实施例4制备得的胶体金产物平均粒径为82.76nm，多分散性指数PDI为0.22。
实施例5
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：分别往两个烧杯中加入少量去离子水和磁力搅拌子，称取氯化金和葡萄糖粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后继续加入去离子水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌20 min得到混合液B，混合液B中氯化金的浓度为60 mmol/L、葡萄糖的浓度为160 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为135W超声环境中在室温下反应25 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入橡胶管管路中，橡胶管固定于电热箱中，在110℃下反应3.0 小时，得到目的产物胶体金。
表5 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表5可以看到本申请实施例5制备得的胶体金产物平均粒径为92.94nm，多分散性指数PDI为0.19。
实施例6
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中分别加入少量去离子水的磁力搅拌子，称取氯金酸和抗坏血酸粉末分别加入两个烧杯中，两个烧杯在室温下置于磁力搅拌器上进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：依次吸取溶液A1和A2后加入去离子水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌10min得到混合液B，混合液B中氯金酸的浓度为100mmol/L、抗坏血酸的浓度为150 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为120W超声环境中在室温下反应15 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入塑料管管路中，塑料管固定于油浴锅中，在145℃下反应1.5 小时，得到目的产物胶体金。
表6 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表6可以看到本申请实施例6制备得的胶体金产物平均粒径为106.5nm，多分散性指数PDI为0.17。
实施例7
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中加入少量纯净水和磁力搅拌子，称取氯金酸钠和枸橼酸钠粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后加入纯净水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌15 min得到混合液B，混合液B中氯金酸钠的浓度为80 mmol/L、枸橼酸钠的浓度为120 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为100W超声环境中在室温下反应25 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入玻璃管管路中，玻璃管固定于电热板金属面，在80℃下反应0.2 小时，得到目的产物胶体金。
表7 本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表7可以看到本申请实施例7制备得的胶体金产物平均粒径为112.5nm，多分散性指数PDI为0.18。
实施例8
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：分别往两个烧杯中加入少量纯净水和磁力搅拌子，称取氯化金和鞣酸粉末分别加入两个烧杯中，在室温下使用磁力搅拌器进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后加入去纯净水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌20min得到混合液B，混合液B中氯化金的浓度为60 mmol/L、鞣酸的浓度为70 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为135W超声环境中在室温下反应10 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入橡胶管管路中，橡胶管固定于电热箱中，在110℃下反应0.6 小时，得到目的产物胶体金。
表8本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表8可以看到本申请实施例8制备得的胶体金产物平均粒径为121.0nm，多分散性指数PDI为0.23。
实施例9
本实施例提供一种胶体金的微管路制备方法，包括以下步骤：
S1：往两个烧杯中分别加入少量纯净水和磁力搅拌子，称取氯金酸和硼氢化钠粉末分别加入两个烧杯中，两个烧杯在室温下置于磁力搅拌器上进行搅拌至混合液透明、烧杯底部无沉淀后得到溶液A1和A2；
S2：将溶液A1和A2混合后加入去纯净水补足，在室温下使用磁力搅拌器搅拌15min得到混合液B，混合液B中氯金酸的浓度为100mmol/L、硼氢化钠溶液浓度为80 mmol/L；
S3：将混合液B置于功率为120W超声环境中在室温下反应10 min；
S4：使用匀速注液泵将将超声后的混合液B注入塑料管管路中，塑料管固定于油浴锅中，在145℃下反应0.3 小时，得到目的产物胶体金。
表9本实施例制备所得的胶体金产物参数
由表9可以看到本申请实施例6制备得的胶体金产物平均粒径为130.9nm，多分散性指数PDI为0.18。
通过各实施例可以看到，本发明提供的制备方法可以通过调整原料比例按需求制备出不同粒径的胶体金产物，产物粒径均匀，多分散性指数PDI均较小。
对比例1
本对比例采用传统方法制备胶体金，包括以下步骤：
S1：配制1.0% 氯金酸钠水溶液和1.0% 葡萄糖水溶液，吸取12mL 1.0%氯金酸钠水溶液至三口烧瓶中；
S2：往三口烧瓶中加入500mL 去离子水并煮沸，得到混合液A；
S3：往沸腾的混合液A中滴加10mL 1.0%葡萄糖水溶液，得到混合液B；
S4：混合液B在180℃下反应10 min，反应结束后取下烧瓶自然冷却后得到目的产物胶体金。
表10本对比例制备所得的胶体金产物参数
由表10可以看到对比例1制备得的胶体金产物平均粒径为17.42nm，多分散性指数PDI为0.66。
对比例2
本对比例采用传统方法制备胶体金，包括以下步骤：
S1：配制1.0% 氯化金水溶液和1.0% 抗坏血酸水溶液，吸取12mL 1.0%氯化金水溶液至三口烧瓶中；
S2：往三口烧瓶中加入500mL 纯净水并煮沸，得到混合液A；
S3：往沸腾的混合液A中滴加10mL 1.0% 抗坏血酸水溶液，得到混合液B；
S4：混合液B在180℃下反应20 min，反应结束后取下烧瓶自然冷却后得到目的产物胶体金。
表11本对比例制备所得的胶体金产物参数
由表11可以看到对比例2制备得的胶体金产物平均粒径为24.46nm，多分散性指数PDI为0.60。
对比例3
本对比例采用传统方法制备胶体金，包括以下步骤：
S1：配制1.0% 氯金酸水溶液和1.0% 枸橼酸钠溶液，吸取12mL 1.0%氯金酸水溶液至三口烧瓶中；
S2：往三口烧瓶中加入500mL 超纯水并煮沸，得到混合液A；
S3：往沸腾的混合液A中滴加10mL 1.0% 枸橼酸钠水溶液，得到混合液B；
S4：混合液B在180℃下反应30 min，反应结束后取下烧瓶自然冷却后得到目的产物胶体金。
表12本对比例制备所得的胶体金产物参数
由表12可以看到对比例3制备得的胶体金产物平均粒径为40.91nm，多分散性指数PDI为0.32。
通过各对比例可以看到，传统方法只能制备个别粒径需求的胶体金产物，多分散性指数PDI较大，颗粒间大小不均。
测试例
为了测试本发明提供的制备方法制备的胶体金产物稳定性，将同一份样品在多个时间点进行性能检测后，做数据比较，得到平均粒径、PDI的性能参数，具体操作包括初检和复检，初检为在制备后开展第一次取样测试，复检为将同一份样品置于台面静置，在第7、14、21天进行性能检测，复检时间间隔不小于一周。
表13本申请胶体金产物产品检测参数
通过表13可以看到本申请提供的胶体金产物性能参数在正常范围内波动，说明其性能稳定不团聚。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：称取金盐粉末和还原剂粉末分别加入溶剂溶解，配制得到溶液A1和A2；
S2：将所述溶液A1、A2混合后加入溶剂补足得到混合液B，所述混合液B中，金盐浓度为0.01~200 mmol/L，还原剂浓度为0.01~280 mmol/L；
S3：将混合液B置于超声环境中反应；
S4：将超声后的混合液B注入微管路中进行热处理，得到目的产物胶体金。
2.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，溶剂选自超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，金盐选自氯金酸钠、氯化金、氯金酸中的任意一种或几种，还原剂选自白磷、抗坏血酸、枸橼酸钠、鞣酸、硼氢化钠、葡萄糖中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，溶解步骤采用磁力搅拌器进行搅拌，溶解温度为室温。
5.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂为超纯水、去离子水、纯净水中的任意一种，采用磁力搅拌器搅拌溶解，溶解时间为1~30min，溶解温度为室温。
6.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，超声功率为100~135W，反应时间为1~20min，超声环境温度为室温。
7.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，注入步骤使用匀速注液泵。
8.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，微管路选自玻璃管、橡胶管、塑料管中的任意一种，微管路内径为0.5~20mm，加热源选自电热套、电热板、电热炉、电热箱、水浴锅、油浴锅、干式恒温器中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的一种胶体金的微管路制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，热处理温度为50~180℃，热处理时间为0.1~6h。
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2023
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