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CN117279903A - 作为nlrp3抑制剂的化合物 - Google Patents

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CN117279903A
CN117279903A CN202280014290.8A CN202280014290A CN117279903A CN 117279903 A CN117279903 A CN 117279903A CN 202280014290 A CN202280014290 A CN 202280014290A CN 117279903 A CN117279903 A CN 117279903A
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CN
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alkyl
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cycloalkyl
group
hydrogen
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CN202280014290.8A
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张汉承
贾薇
蔡聪聪
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Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明提供了作为NLRP3抑制剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与NLRP3的活性或表达量相关的疾病或病症。

Description

作为NLRP3抑制剂的化合物 技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一类新型含有三环杂芳基的衍生物，其合成方法及其作为一种NLRP3抑制剂在制备药物用于治疗肿瘤等相关多种疾病中的应用。
背景技术
NLRP3(nod-like receptor family,pyrin domain-containing protein 3)炎症小体是由多种蛋白组成的复合体，包括核心成员核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRP3)、衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC,apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain)和半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase-1)前体，主要参与机体的炎症反应过程。作为胞内受体蛋白，NLRP3可以感知特定的炎症信号。接受刺激后，NLRP3结合到接头蛋白ASC上，形成NLRP3-ASC复合体。多聚化的NLRP3-ASC和caspase-1前体形成一个更大的复合体，这个复合体就是炎症小体。炎症小体的生成导致caspase-1的激活，caspase-1进而切割炎症因子IL-1β和IL-18前体，加工并分泌出有活性的IL-1β和IL-18，促进炎症反应的发生，甚至导致细胞发生炎症性死亡，即焦亡。ASC也可以招募并激活caspase-8，切割IL-1β和IL-18前体，引发细胞凋亡。
Caspase-1切割IL-1β和IL-18前体，生成有活性的IL-1β和IL-18，分泌到细胞外。激活的caspase-1也可以切割GSDMD(gasdermin-D)，诱导细胞发生焦亡。通过调控焦亡这种细胞死亡途径，caspase-1也可以介导警报因子，如IL-33和HMGB1(high mobility group box 1)的释放。Caspase-1也可以切割胞内的IL-1R2受体，导致其降解，释放IL-1α。除此之外，caspase-1的其他底物，如细胞骨架蛋白和参与糖酵解信号通路的蛋白，也可能参与caspase-1依赖的炎症反应。
NLRP3炎症小体激活的细胞因子可以促进炎症反应的发生，并且和其他细胞因子信号通路一起，塑造机体对感染和损伤的免疫反应。比如，IL-1β信号通路诱导促炎因子IL-6和肿瘤坏死因子的释放。在没有T细胞受体的参与下，IL-1β、IL-18和IL-23协同作用，诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞产生IL-17。IL-18和IL-12也可以协同作用，诱导记忆T细胞和自然杀伤性细胞分泌IFN-γ，促进Th1免疫响应。
其他的胞内模式识别受体也可以形成炎症小体，如NLR(nod-like receptor)家族成员NLRP1和NLRP4，以及非NLR家族成员如双链DNA感受器AIM2(absent in melanoma 2)和IFI16(interferon,gamma inducible protein 16)等。Caspase-11下游的间接、非经典信号通路也可以激活NLRP3依赖的IL-1β。
NLRP3的异常激活会导致多种疾病的发生，如NLRP3获得性突变导致的遗传性疾病Cryopyrin蛋白相关周期性综合症(CAPS,cryopyrin-associated periodic syndrome)，包括Muckle-Wells综合征(MWS,Muckle–Wells syndrome)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS,familial cold autoinflammatory syndrome)、新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)。另外，NLRP3也参与介导多种复杂疾病的发生，如多发性硬化症、二型糖尿病、肥胖症、阿兹海默症、痛风和动脉粥样硬化等， NLRP3在中枢神经系统、肺、肝脏和肾脏疾病中发挥的作用也越来越得到关注和重视。因此，NLRP3抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的NLRP3抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
式(I)中：
A环选自下组：取代或未取代的8-15元二环或三环稠环环系；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个R e取代；所述的二环或三环稠环环系中包括至少一个芳环结构，以及与所述的芳环结构稠合的1个或2个饱和或不饱和环，且A环与X连接位点位于所述的芳环上；
B环选自下组：无、取代或未取代的芳基，取代或未取代的5-12元杂环(包括部分不饱和或饱和杂环)、或取代或未取代的杂芳基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个R f取代；且当B为无时，E和G不存在；
X选自-NR 5-、-CR 6R 7-；
Y选自O、-NR 5-；
T选自化学键、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2-、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
R选自下组：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、或NR 8R 9；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；或所述的环烷基或杂环基被＝M取代，其中M选自O或CR 10R 11；
E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-、C 3-6环烷基；
G选自下组；氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、饱和C 3-8环烷基、不饱和C 3-8环烷基、饱和3-至12-元杂环基、不饱和3-至12-元杂环基、芳基、或杂芳基、NR 8R 9；其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
R 5选自下组：氢、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
R 6和R 7各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；或R 6和R 7与其相连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基，或4-至6-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自N、O、S的杂原子；
R 8和R 9各自独立地选自下组：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或4-至8-元杂环基；所述的环烷基或杂环基任选地被“＝M”取代，其中M选自O或CR 10R 11；或R 8和R 9与其连接的氮原子一起形成4-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个N原子以及0或1个选自O、S的杂原子；
R 10和R 11各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、或C 1-4烷基；其中，所述的烷基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；或R 10和R 11与其连接的碳原子一起形成3-至-6元的环烷基，或4-至8-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自N、O、S的杂原子；
R a和R b各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
R e和R f各自独立地选自下组：氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR h、SR h、NR hR h、C(O)R t、C(O)NR hR h；
R t为C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
各个R h各自独立为氢、或C 1-4烷基；或两个R h与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个N原子以及0或1个选自O、S的杂原子；
其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR h、SR h、NR hR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，R h和R t的定义如上所述；
除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团。
在另一优选例中，A环为三环稠环环系，且R为不饱和的C 3-8环烷基(非芳香性)或不饱和的3-至8-元杂环基(非芳香性)。
在另一优选例中，A环为三环稠环环系，且R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且所述的R被至少一个＝M取代。
在另一优选例中，R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且T为-NR 5-，且所述的R被至少一个选自下组的取代基取代：氟、C 1-4氟代烷基、C 2-4氟代烯基。
在另一优选例中，A环为二环稠环环系，G为不饱和3-至12-元杂环基(非芳香性)、螺环饱和3-至12-元杂环基、并环饱和3-至12-元杂环基、桥环饱和3-至12-元杂环基。
在另一优选例中，R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且所述的R被至少一个＝M取代。
在另一优选例中，R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且T为-NR 5-，且所述的R被至少一个选自下组的取代基取代：氟、C 1-4氟代烷基、C 2-4氟代烯基。
在另一优选例中，R选自C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环 基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、或＝M，其中M选自O或CR 10R 11；
A、B、E、G、X、Y、T、R 8、R 9、R 10、R 11的定义如上文中所述。
在另一优选例中，R选自C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被＝M取代，其中M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如上文所述；
在另一优选例中， 选自
表示上述结构片段式(IIa)或式(IIb)与式(I)中其它结构的连接位点；
R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
各个R 3各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基；
m为0、1、2、或3；
为吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基；
E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基；
G选自不饱和C 3-8环烷基或不饱和3-至12-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
R 5、R 8、R 9、R h、R t的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(III)：
R 1和R 2各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
各个R 3各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基；
m为0、1、或2；
E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基；
G选自不饱和C 3-8环烷基或不饱和3-至12-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
X、Y、T、R、R 5、R 8、R 9、R h、R t的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的G选自下组： 且所述的G可以任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t。
在另一优选例中，E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(IV)：
M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如上文中所述；
U选自N或CR 12；其中，R 12选自氢、卤素、或C 1-4烷基；
W选自化学键、-NR 13(CR cR d) 1-2-、-O(CR cR d) 1-2-；其中，R 13选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R t、或S(O) 2R t；R c和R d各自独立选自氢或C 1- 4烷基；
p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；前提条件是p和q不能同时为0；
A、B、E、G、X、Y、T、R t的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(Va)或式(Vb)：
T选自化学键、-NR 5-、芳基、或杂芳基；
M、U、W、p、q的定义如上文中所述；
R 1、R 2、R 3、m的定义如上文中所述；
E、G、R 5的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(I)为式(VIa)或式(VIb)：
R 5选自氢或C 1-4烷基；
U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
M、W、p、q的定义如上文中所述；
R 1、R 2、R 3、m的定义如上文中所述；
E、G的定义如上文中所述。
在另一优选例中，式(I)为式(VIIa)或式(VIIb)：
U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
M、W、p、q的定义如上文中所述；
R 1、R 2、R 3、m的定义如上文中所述；
E、G的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(VIIIa)或式(VIIIb)：：
M、U、W、R 1、R 2、R 3、E、G、m、p、q的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(IXa)或式(IXb)：
k和j各自独立地选自0、1、或2；
R 14和R 15各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
T、U、W、R 1、R 2、R 3、E、G、m、p的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(X)：
Z选自N或CR 16；其中，R 16选自氢、卤素、或C 1-4烷基；
p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如上文中所述；
A、B、E、G的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(XIa)或式(XIb)：
选自吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基；
Z、U、M、p、q的定义如上文中所述；
R 1、R 2、R 3、m的定义如上文中所述；
E、G的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的式(I)为式(XII)：
p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11各自独立地选自下组：氢、氟、或C 1-2烷基；其中，所述的烷基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基；
R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
各个R 3各自独立选自氢、卤素、C 1-4烷基；
m为0、1、或2；
E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1- 2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C≡C-、C 3-6环烷基；其中，R a和R b各自独立地选自下组：氢、或C 1-4烷基；R 5选自下组：氢、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
G选自下组；氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、饱和C 3-8环烷基、不饱和C 3-8环烷基、饱和3-至12-元杂环基、不饱和3-至12-元杂环基、芳基、或杂芳基、NR 8R 9；其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、C(O)R t、或S(O) 2R t；其中，R t为C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、4-至8-元杂 环基、芳基、或杂芳基；
R 8和R 9各自独立地选自下组：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或4-至8-元杂环基。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：
“*”表示手性中心。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐为碱金属盐，优选为选自下组的盐：钠盐、钾盐、锂盐。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其用于制备治疗与NLRP3活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
在另一优选例中，所述疾病，病症或病状选自下组：炎症、自身免疫性疾病、膝关节炎、癌症、感染、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、眼疾、皮肤病、淋巴状况、心理障碍、移植物抗宿主病、异常性疼痛、冷冻素相关的周期性综合症(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性冷性自身炎综合征(FCAS)、新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎，坏疽性脓皮病和痤疮综合症(PAPA)、D型高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、系统性幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔氏病(AOSD)、复发性多发性软骨炎、施尼茨勒氏综合症、甜氏综合症、白塞病、抗合成酶综合症、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)以及A2o(HA2o)的单倍不足。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类结构新颖的含有三环芳基化合物 的NLRP3抑制剂，以及它们的制备方法和应用。本发明化合物可以应用于与所述激酶的活性相关的各种疾病的治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C 1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，C 1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C 2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C 2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C 2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C 2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C 3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C 3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子(任选自氮、氧和硫)的具有芳香性的单环或多环基团，或者包含杂环基(含一个到多个杂原子任选自氮、氧和硫)与芳基稠合形成的多环基团，且连接位点位于芳基上。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环 上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C 1-8醛基、C 2-10酰基、C 2-10酯基、氨基。
为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。
如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
用途：
本发明提供了一类式(I)化合物，或它们的氘代衍生物、它们的盐、异构体(对映异构体或非对映异构体，如果存在的情况下)、水合物、可药用载体或赋形剂用于抑制NLRP3的用途。
本发明化合物可用作一种NLRP3抑制剂。
本发明是NLRP3的单一抑制剂，通过调节NLRP3的酶活性达到预防、缓解或治愈疾病的目的。所指疾病包括Cryopyrin蛋白相关周期性综合症(CAPS)，CAPS主要由于NLRP3获得性突变所导致，包含Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发病的多系统炎症性疾病等类型。
另外，所指疾病还包括以下列种类：
遗传性疾病，如镰刀型细胞贫血症和含缬酪肽蛋白病等。
自身免疫病，包括但不限于类风湿性关节炎、膝关节炎、化脓性关节炎、坏疽性脓 皮病、急性发热性嗜中性皮病、慢性非感染性脊髓炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠炎(溃疡性结肠炎和克罗恩病)、贝赫切特综合征、Schnitzler综合症、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期热、高IgD综合症和巨噬细胞活化综合症等；
中枢神经系统疾病，包括但不限于阿兹海默症、帕金森氏病、多发性硬化症，痴呆等；
代谢相关疾病，包括但不限于一型糖尿病、二型糖尿病、肥胖、痛风、假性痛风、动脉粥状硬化和代谢综合症等；
肺部疾病，包括但不限于哮喘、肺纤维化、特发性肺纤维化、肺缺血再灌注损伤、慢性阻塞性疾病、石绵肺和硅肺等；
眼部疾病，包括但不限于年龄相关性黄斑病变、糖尿病性视网膜病变和视神经损伤等；
肝脏疾病，包括但不限于非酒精性脂肪肝、肝脏缺血再灌注损伤、爆发型肝炎、肝纤维化和肝衰竭等；
肾脏疾病，包括但不限于肾钙质沉着和肾纤维化等；
心脏疾病，包括但不限于心脏肥大和纤维化、心力衰竭、主动脉瘤与剥离、代谢紊乱导致的心脏损伤、心房颤动和高血压等；
皮肤疾病，包括但不限于牛皮藓、特应性皮炎、接触性过敏反应、化脓性汗腺炎、寻常痤疮和结节病等；
另外，通过抑制NLRP3酶活性可缓解或治愈的疾病类型还包括炎症性痛觉过敏、神经痛，以及控制多种细菌、病毒、真菌和蠕虫等的感染等。
NLRP3还参与多种癌症的发生发展过程，包括骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征、原发性血小板减少症、系统性巨细胞疾病、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、多发性骨髓癌等多种实体瘤和血液瘤。
可将本发明化合物及其氘代衍生物，以及药学上可接受的盐或其异构体(如果存在的情况下)或其水合物和/或组合物与药学上可接受的赋形剂或载体配制在一起，得到的组合物可在体内给予哺乳动物，例如男人、妇女和动物，用于治疗病症、症状和疾病。组合物可以是：片剂、丸剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、胶囊、气雾剂、无菌注射液。无菌粉末等。一些实施例中，药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精(增加)、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。向患者施用本发明化合物或药物组合物的量不固定，通常按药用有效量给药。同时，实际给予的化合物的量可由医师根据实际情况决定，包括治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者的个体情况等。本发明化合物的剂量取决于治疗的具体用途、给药方式、患者状态、医师判断。本发 明化合物在药物组合物中的比例或浓度取决于多种因素，包括剂量、理化性质、给药途径等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
化合物的通用合成方法
本发明的式III-A化合物可以通过以下方法制备得到：
上述反应式中的m、E、G、R1、R2和R3的表述与上文中式III的表述相同。T和R的表述与权力要求1中式I的表述相同。
在惰性溶剂中以III-A-1为起始原料，发生取代反应得到中间体III-A-2，接来下与活性化合物III-A-3反应到目标化合物III-A。
本发明的式I-A化合物可以通过以下方法制备得到：
上述反应式中的R 1的表述与上文中式IIa的R 1表述相同，T和R与上文中式I的T和R表述相同。
在惰性溶剂中以I-A-1为起始原料，与III-A-3发生取代反应得到目标化合物I-A。
本发明的式XII-A化合物可以通过以下方法制备得到：
上述反应式中的p、q、m、E、G、R1、R2和R3的表述与上文中式XII的表述相同。
在惰性溶剂中以XII-A-1为原料，与XII-A-2发生取代反应得到化合物XII-A-3，再与试剂XII-A-4反应得到二氟化合物XII-A-5，接下来在酸性条件下脱去保护基团得到中间体XII-A-6。在惰性溶剂中以III-A-1为起始原料，发生取代反应得到中间体III-A-2，接来下与三光气反应得到异氰酸酯化合物XII-A-7，再与XII-A-6发生加成反应得到目标化合物XII-A。
本发明的式XII-B化合物也可以通过以下方法制备得到：
上述反应式中的p、q、m、E、G、R1、R2和R3的表述与上文中式XII的表述相同。
在惰性溶剂中以XII-A-1为原料，与XII-A-2发生取代反应得到化合物XII-A-3，再发生witting反应得到XII-B-1，还原酯基得到羟基化合物XII-B-2，接下来通过磺酰化反应得到活性酯化合物XII-B-3，与胺发生取代反应得到化合物XII-B-4，脱去保护基团得到中间体XII-B-5。在惰性溶剂中以III-A-1为起始原料，发生取代反应得到中间体III-A-2，接来下与三光气反应得到异氰酸酯化合物XII-A-7，再与XII-B-5发生加成反应得到目标化合物XII-B。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对一系列蛋白激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与NLRP3活性或表达量相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地， 含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的NLRP3抑制剂，及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制NLRP3的活性。
3.提供了一类治疗与NLRP3活性相关疾病的药物组合物。
4.提供了一种口服吸收良好的的NLRP3抑制剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1:化合物1的制备
化合物1a和1d采用专利WO2020035465中的方法制备。
将化合物1b(18mg,0.14mmol)溶于DMF(1.5mL)中，冰浴条件下加入60％氢化钠(6mg,0.14mmol)。在氮气保护下反应液搅拌1小时，随后加入化合物1a(14mg,0.06mmol)的DMF(0.8mL)溶液。反应混合液在氮气保护下于60℃下搅拌2小时。反应混合液冷却至室温，并用水淬灭。混合物经乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩。所得粗品1c直接用于下一步反应。LCMS:m/z 350.5[M+H] +。
将粗品1c(20mg,0.06mmol)和化合物1d(14mg,0.06mmol)溶于乙腈(2.5mL)中。反应混合物在60℃下搅拌1小时。待冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。所得粗品经制备型薄板层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1,2％氨水)得到灰白色固体化合物1(9mg,收率33％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝5.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.78(s,1H),4.94(d,J＝13.5Hz,1H),4.71(d,J＝13.5Hz,1H),3.67-3.52(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.98-2.89(m,3H),2.88-2.84(m,1H),2.83(s,3H),2.79(s,3H),2.53-2.38(m,2H),2.14-2.07(m,2H),2.06(s,3H)ppm.LCMS:m/z 471.5[M+H] +。
实施例2：化合物2的制备
将(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲醇2a(20mg，0.16mmol)溶于DMF(2mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(7mg,0.17mmol)并继续搅拌0.5小时。再加入化合物1a(20mg,0.08mmol)的DMF(1mL)溶液。在氮气保护下反应混合物于60℃搅拌4小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压蒸馏，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化得类白色固体化合物2b(13mg,45％)。LCMS:m/z 350.5[M+H] +。
将化合物2b(13mg，0.04mmol)和1d(10mg，0.04mmol)溶于乙腈(5mL)中，混合物于60℃搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)分离纯化得类白色固体化合物2(3mg，17％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(d,J＝5.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝5.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.05(s,1H),5.00(d,J＝12.0Hz,1H),4.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.22-3.08(m,2H),2.99-2.74(m,10H),2.51-2.41(m,2H),2.12-2.00(m,5H)ppm.LCMS:m/z 471.4[M+H] +。
实施例3：化合物3的制备
化合物3f采用专利WO2020035465中的方法制备。
将4-溴吡啶(1.12g,7.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，搅拌条件下于0℃滴加碘甲烷(2.01g,14.18mmol)，之后反应物室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，固体用少量石油醚洗涤并干燥得到棕色固体产物3b(1.70g,收率80％)。 1H NMR(500MHz,D 2O)δ8.59(d,J＝6.5Hz,2H),8.24(d,J＝6.5Hz,2H),4.28(s,3H)ppm.
将3b(0.70g,2.33mmol)、4-溴-2-羟基吡啶(0.40g,2.33mmol)分散于乙腈(10mL)中，搅拌条件下于室温分批加入碳酸铯(1.14g,3.50mmol)，之后反应混合物室温搅拌3小时。反应混合物经过滤，固体用少量乙腈洗涤并干燥得到中间体3c粗品(2.0g)。LCMS:m/z 265.2&267.2[M+H] +。
将中间体3c粗品(2.0g)分散于甲醇(30mL)中，搅拌条件下于0℃分批加入硼氢化钠(173mg,4.6mmol)，之后反应混合物在0℃继续搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液小心调pH值至8，并继续搅拌5分钟。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液蒸干得到粗品。该粗品经硅胶柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到棕色固体产品3d(0.3g，收率50％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.44(d,J＝7.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),5.93-5.80(m,1H),3.19(dd,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(td,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,2H),2.44(s,3H)ppm.
将3d(120mg,0.445mmol)、双联嚬哪醇硼酸酯(169mg,0.668mmol)、乙酸钾(131mg,1.34mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(36mg,0.045mmol)加入1,4-二氧六环(1mL)中，置换氮气，之后于90℃搅拌16小时。冷却后得到3e混合物直接用于下一步反应。向得到的3e混合物中加入化合物3f(50mg,0.22mmol)、碳酸钾(123mg,0.891mmol)、水(0.1mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.022mmol)，置换氮气，之后于80℃搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液蒸干得到粗品，粗品经硅胶柱层析(0-20％甲醇/二氯甲烷，含1％氨水)纯化得到棕色固体产品3g(70mg,收率46％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.56(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(d,J＝1.5Hz,1H),6.27(dd,J＝7.0Hz,J＝1.5Hz,1H),5.98-5.87(m,1H),3.25-3.23(m,2H),2.86-2.82(m,4H),2.76-2.68(m,2H),2.66-2.60(m,2H),2.47(s,3H),2.11-2.04(m,2H),2.04(s,3H)ppm.LCMS:m/z 336.4[M+H] +。
将化合物3g(25mg，0.07mmol)和化合物1d(18mg，0.07mmol)溶于乙腈(5mL)中。反应混合物60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:2:0.1,V:V:V)分离纯化得白色固体化合物3(5mg,收率15％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.38(s,1H),6.31(dd,J＝7.0Hz,J＝1.0Hz,1H),5.95-5.91(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.03(s,3H),3.01-2.93(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.57(s,3H),2.16(s,3H),2.12-2.06(m,2H)ppm.LCMS:m/z 457.6[M+H] +。
将化合物3(1.72mg,0.0038mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.38mL)，反应液搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物3的白色固体钠盐(1.8mg,收率100％)。MS m/z 457.5[M+H] +。
实施例4：化合物4的制备
将化合物4a(1.00g,4.22mmol)、化合物4b(1.31g,4.22mmol)、碳酸钠(894mg，8.44 mmol)和四三苯基膦钯(487mg,0.42mmol)溶于甲苯/乙醇/水(8:4:2,v:v:v)混合溶剂(14mL)中。反应混合物在氮气保护下于100℃加热搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝10:1,v:v)分离纯化得白色固体化合物4c(815mg，收率57％)。LCMS:m/z 340.2[M+H] +。
将化合物4c(180mg,0.53mmol)、双联嚬哪醇硼酸酯(139mg,0.55mmol)、醋酸钾(208mg,2.12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合物于氮气氛围下100℃加热搅拌1小时。LCMS监测反应完毕。将反应液混合物冷却至室温，再依次加入化合物3f(80mg，0.35mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液、碳酸钾(219mg，1.59mmol)水溶液(1mL)。反应混合物在氮气氛围下100℃加热搅拌过夜。LCMS监测反应完毕。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得白色固体化合物4e(27mg，收率19％)。LCMS:m/z 406.5[M+H] +。
将化合物4e(27mg，0.07mmol)和化合物1d(16mg，0.07mmol)溶于乙腈(5mL)中。反应混合物于60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.1,v:v:v)分离纯化得类白色固体化合物4f(22mg,收率63％)。LCMS:m/z 527.6[M+H] +。
将化合物4f(22mg，0.04mmol)溶于甲醇(5mL)中，再加入4M氯化氢甲醇溶液(0.5mL)。反应液于50℃下加热搅拌2小时。TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化得白色固体化合物4g(15mg,收率83％)。LCMS:m/z 427.5[M+H] +。
将化合物4g(15mg，0.04mmol)溶于甲醇(5mL)中，依次加入多聚甲醛(2mg，0.07mmol)、无水氯化锌(14mg，0.11mmol)和氰基硼氢化钠(7mg，0.11mmol)。反应混合物于60℃加热搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，以二氯甲烷(5mL)溶解，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.1,v:v:v)纯化得灰色固体化合物4(3mg,收率19％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.68-6.63(m,1H),3.92(s,2H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,3H),3.01-2.95(m,6H),2.93-2.84(m,3H),2.15-2.08(m,2H),2.04(s,3H)ppm.LCMS:m/z 441.4[M+H] +。
实施例5：化合物5的制备
采用实施例2中的方法由化合物1a(30mg,0.12mmol)和化合物5a(28mg,0.24mmol)得到黄色固体化合物5b(15mg,收率26％)。LCMS:m/z 337.4[M+H] +。
采用实施例2中的方法由化合物5b(15mg,0.04mmol)和化合物1d(11mg,0.04mmol)得到白色固体化合物5(12mg,收率59％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.81(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.87-5.83(m,1H),4.79-4.69(m, 2H),4.16-4.12(m,2H),3.84-3.80(m,2H),2.98(s,3H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.24-2.18(m,2H),2.12-2.04(m,2H),2.06(s,3H)ppm。LCMS:m/z 458.4[M+H] +。
实施例6:化合物6的制备
将环丙基磺酰胺6a(2.00g,16.51mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.03g,33.02mmol)溶于乙腈(28mL)中，室温搅拌10分钟。再加入碳酸二苯酯(3.89g,18.16mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有6b的反应液直接用于下一步反应。
将化合物2b(40mg,0.11mmol)和化合物6b(0.5mL上述反应液)溶于乙腈(5mL)中。反应混合物60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)分离纯化得白色固体化合物6(17mg,收率30％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.01(s,1H),4.94(d,J＝12.5Hz,1H),4.69(d,J＝12.5Hz,1H),3.53(s,2H),3.03(dd,J＝10.9,5.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.73(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.05(s,3H),1.04-0.97(m,2H),0.91-0.84(m,2H)ppm。MS m/z 497.5[M+H] +。
将化合物6(14.36mg,0.0289mmoL)溶于乙腈(2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(2.89mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物6的白色固体钠盐(15mg,收率100％)。MS m/z 497.5[M+H] +。
实施例7:化合物7的制备
将N,N-二甲氨基磺酰胺(2.00g，16.11mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.94g，32.22mmol)溶于乙腈(28mL)中，室温搅拌10分钟。再加入碳酸二苯酯(3.80g,17.72mmol)，反应液室温搅拌过夜，有白色固体析出。将反应混合物过滤，滤饼以甲基叔丁基醚淋洗，固体经减压干燥得化合物7b(1.20g，收率27％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.80(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,2H),3.25(s,6H),2.66(s,6H)ppm。
采用实施例2中的方法由化合物2b(40mg,0.11mmol)和化合物7b(63mg,0.23 mmol)得白色固体化合物7(15mg,收率26％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.00(s,1H),4.89(d,J＝12.6Hz,1H),4.72(d,J＝12.3Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),2.98-2.90(m,4H),2.87-2.82(m,2H),2.70-2.63(m,9H),2.46-2.34(m,2H),2.12-2.06(m,2H),2.05(s,3H)ppm。MS m/z500.5[M+H] +。
将化合物7(13.41mg,0.0268mmoL)溶于乙腈(2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(2.68mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物7的钠盐。MS m/z 500.7[M+H] +。
实施例8:化合物8的制备
将化合物8a(1.00g,7.41mmol)和硫代醋酸钾(1.69g,14.81mmol)溶于DMF(10mL)中。反应混合物60℃加热搅拌4小时。TLC监测反应完毕。向反应液中加入饱和食盐水(30mL)，再用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩。所得粗品再经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色油状物产品8b(670mg，69％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ4.15-4.06(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.27(s,3H),2.11-1.93(m,4H)ppm。
将NCS(824mg，6.17mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入浓盐酸(1.5mL)，室温搅拌10分钟。冰浴下加入化合物8b(670mg，5.15mmol)的乙腈溶液(5mL)，反应混合物冰浴下搅拌10分钟。TLC监测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得到黄色油状物8c粗品(548mg,69％)直接用于下一步反应。
将化合物8c(548mg,3.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入浓氨水(2mL)，反应混合物室温搅拌1小时。TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物8d(234mg,34％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ6.72(s,2H),3.75-3.70(m,1H),2.34-2.16(m,4H),1.97-1.82(m,2H)ppm。
将化合物8d(234mg，1.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(423mg，3.46mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温搅拌10分钟。再加入碳酸二苯酯(408mg，1.90mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有8e的反应液直接用于下一步反应。
将化合物2b(40mg，0.11mmol)和化合物8e(0.5mL反应液)溶于乙腈(5mL)中。 反应混合物60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)分离纯化得白色固体化合物8(11mg，收率19％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(d,J＝5.1Hz,1H),6.66(s,1H),6.02(s,1H),4.93(d,J＝12.5Hz,1H),4.71(d,J＝12.1Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.55(s,2H),3.12-3.00(m,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.74(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.21-2.13(m,2H),2.11-2.05(m,2H),2.04(s,3H),2.00-1.85(m,2H)。MS m/z 511.6[M+H] +。
将化合物8(9.59mg,0.0188mmoL)溶于乙腈(2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(1.88mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物8的白色固体钠盐(10mg,收率100％)。MS m/z 511.5[M+H] +。
实施例9:化合物9的制备
采用实施例6中的方法由化合物3g(40mg,0.12mmol)和化合物6b(0.5mL反应液)得白色固体化合物9(11mg,收率19％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.74(brs,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.32(s,1H),6.13(d,J＝6.7Hz,1H),5.77(s,1H),4.80(brs,1H),3.19-3.04(m,2H),2.98-2.77(m,6H),2.74-2.61(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.43(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.20-1.10(m,2H),0.90-0.80(m,2H)ppm。MS m/z 483.5[M+H] +。
将化合物9(10.52mg,0.0218mmoL)溶于乙腈(2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(2.18mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物9的白色固体钠盐(11.0mg,收率100％)。MS m/z 483.6[M+H] +。
实施例10:化合物10的制备
采用实施例1中的方法由化合物1a(30mg,0.12mmol)和10a(66mg,0.31mmol)得到化合物10b粗品(97mg,纯度约55％)。MS m/z 436.5[M+H] +.
采用实施例1中的方法由化合物10b(97mg,纯度约55％)和1d(30mg,0.12mmol)得到白色固体化合物10c(20mg,收率29％)。MS m/z 557.7[M+H] +.
化合物10c(20mg,0.04mmol)溶于甲醇(3mL)并加入4M盐酸甲醇溶液(4M,0.5mL)。反应化合物加热至40℃反应1小时。反应液冷却后加入氨水调pH至中性，将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝2:1:0.02)分离纯化得白色固体化合物10(7mg,收率43％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.83(d,J＝4.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.07-5.01(m,1H),4.16(s,2H),4.10(s,2H),3.05(s,3H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.90-2.82(m,4H),2.46-2.36(m,2H),2.13-2.07(m,2H),2.06(s,3H)ppm。MS m/z 457.4[M+H] +。
将化合物10(3.82mg,0.0084mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.84mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物10的白色固体钠盐(4.0mg,收率100％)。MS m/z 457.6[M+H] +。
实施例11:化合物11的制备
将化合物11a(4.00g,29.39mmol)和碘苯二乙酸(14.20g,44.09mmol)溶于二氯甲烷中，再加入溴化钾(5.95g,49.96mmol)。反应混合物在365nm荧光灯照射下室温搅拌48小时。将反应混合物过滤，滤液70℃常压蒸馏至无馏分，再60℃减压蒸馏，馏分即为淡黄色液体化合物11b(2.07g,收率41％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ4.28-4.13(m,1H),3.38-3.19(m,2H),3.06-2.89(m,2H)ppm。
采用实施例8中的方法由化合物11b(1.00g,5.85mmol)和硫代醋酸钾(1.27g,7.41mmol)得到黄色油状物化合物11c(150mg,收率15％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ3.87-3.75(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.64-2.50(m,2H),2.33(s,3H)ppm。
采用实施例8的方法由化合物11c(100mg,0.60mmol)得到化合物11e(20mg,收率17％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.11(s,2H),3.76-3.66(m,1H),3.02-2.83(m,4H).ppm。
将化合物11e(20mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(29mg，0.23mmol)溶于乙腈(1mL)中，室温搅拌10分钟。再加入碳酸二苯酯(28mg，0.13mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有11f的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物2b(20mg,0.06mmol)和化合物11f(1.0mL反应 液)得白色固体化合物11(5mg,收率13％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.83(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.07(s,1H),5.01(d,J＝12.7Hz,1H),4.69(d,J＝11.2Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.72(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.96-2.84(m,6H),2.87(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.12-2.02(m,2H),2.05(s,3H).MS m/z 547.6[M+H] +。
将化合物11(4.58mg,0.0084mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.84mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物11的白色固体钠盐(4.76mg,收率100％)。MS m/z 547.8[M+H] +。
实施例12:化合物12的制备
化合物12a采用专利WO2020104657中的方法制备。
采用实施例6中的方法由化合物2b(21mg,0.06mmol)和化合物12a(40mg,0.12mmol)得白色固体化合物12(30mg,收率90％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.15(d,J＝4.5Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(d,J＝4.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.14(s,1H),5.04(d,J＝12.8Hz,1H),4.76(d,J＝12.3Hz,1H),4.61(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.88(s,2H),3.41-3.35(m,2H),2.98(s,3H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.64-2.51(m,4H),2.06(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H)ppm.MS m/z 565.8[M+H] +。
将化合物12(24mg,0.0426mmoL)溶于乙腈(2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(4.26mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物12的白色固体钠盐(25mg,收率100％)。MS m/z 565.7[M+H] +。
实施例13:化合物13的制备
将化合物13a(100mg,0.59mmol)溶于乙腈(1mL)中，再加入氨水(1mL)。反应混合物室温下搅拌2小时。TLC检测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物13b(71mg,收率80％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ6.70(s,2H),3.43-3.35(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.59-1.50(m, 2H)ppm。
将化合物13b(70mg,0.47mmol)和4-二甲氨基吡啶(115mg,0.94mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温搅拌5分钟。再加入碳酸二苯酯(120mg,0.56mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有13c的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物2b(6mg,0.02mmol)和化合物13c(0.4mL反应液)得白色固体化合物13(2.8mg,收率32％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.07(s,1H),6.74(d,J＝5.1Hz,1H),6.57(s,1H),5.83(s,1H),4.70(s,2H),3.71-3.63(m,1H),2.94-2.85(m,3H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.65-2.62(m,1H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.38-2.34(m,1H),2.27(s,3H),2.14(s,2H),2.03-2.00(m,1H),1.98(s,3H),1.80-1.71(m,4H),1.64-1.56(m,2H),1.56-1.48(m,2H)ppm.MS m/z 525.7[M+H] +。
将化合物13(1.27mg,0.0024mmoL)溶于乙腈(0.2mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.24mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物13的白色固体钠盐(1.32mg,收率100％)。MS m/z 525.5[M+H] +。
实施例14:化合物14的制备
将磺酰胺(353mg,3.68mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，再加入化合物14a(200mg,3.50mmol)，反应混合物90℃加热搅拌24小时。TLC检测反应完毕。将反应液减压浓缩，所得粗品以氯仿溶解，反应液再次减压浓缩得白色固体化合物14b粗品直接用于下一步反应。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ6.84(s,2H),3.67(t,J＝7.7Hz,4H),2.11-2.03(m,2H)ppm。
将化合物14b(477mg)和4-二甲氨基吡啶(855mg,7.00mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温搅拌5分钟。再加入碳酸二苯酯(900mg,4.20mmol)，反应液室温搅拌3天。得到含有14c的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物2b(12mg,0.03mmol)和化合物14c(1mL反应液)得白色固体化合物14(6.37mg,收率35％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.01(s,1H),4.96(d,J＝12.6Hz,1H),4.69(d,J＝12.6Hz,1H),3.76-3.65(m,4H),3.60-3.46(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.51-2.35(m,2H),2.13-2.07(m,4H),2.06(s,3H)ppm.MS m/z 512.6[M+H] +。
将化合物14(2.34mg,0.0046mmoL)溶于乙腈(0.5mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.46mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物14的白色固体钠盐(2.44mg,收率100％)。MS m/z 512.6[M+H] +。
实施例15:化合物15的制备
冰水浴下，将化合物15a(200mg,1.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再缓慢滴加二乙胺基三氟化硫15b(261mg,1.62mmol)。反应混合液在室温下搅拌过夜。待反应完毕后，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。混合液经二氯甲烷萃取(3×15mL)。合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得到白色固体化合物15c(45mg,收率20％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.52(s,1H),5.90(t,J＝57.1Hz,1H),1.38(s,9H),0.97-0.91(m,2H),0.84-0.76(m,2H)ppm。
将化合物15c(45mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，再加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)。反应混合液在室温下搅拌过夜。待反应完毕后，反应液直接减压浓缩得到棕色固体产物15d(31mg,收率100％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.11(brs,3H),5.96(t,J＝53.8Hz,1H),1.21-1.14(m,2H),1.04-1.00(m,2H)ppm。
冰水浴下，将氯磺酰异氰酸酯15f(7mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入化合物15e(8mg,0.05mmol)。反应混合液在冰水浴下搅拌10分钟。TLC监测反应完毕后，再向反应液中缓慢滴加化合物15d(13mg,0.09mmol)与二异丙基乙基胺(2滴)的二氯甲烷(2mL)混合物。反应混合液在室温下搅拌1小时。待反应完毕，反应液经减压浓缩得到粗品。所得粗品经制备型薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1,2％氨水)得到白色固体化合物15(4mg,收率22％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.29(s,1H),7.89(s,1H),6.91(s,1H),6.12(t,J＝57.6Hz,1H),2.80(t,J＝7.3Hz,4H),2.70(t,J＝7.3Hz,4H),2.02-1.92(m,4H),1.10-1.05(m,2H),0.96-0.91(m,2H)ppm。MS m/z 386.5[M+H] +。
将化合物15(2.89mg,0.0075mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.75mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物15的白色固体钠盐(3.05mg,收率100％)。MS m/z 386.3[M+H] +。
实施例16:化合物16的制备
将叔丁醇钾(549mg,4.89mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至-50℃，氮气氛围下滴加化合物16a(503mg,2.72mmol)和化合物16b(472mg,2.44mmol)的DMF(5mL)溶液。反应混合物在-50℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵(10mL)，浓盐酸(5mL)，室温搅拌3小时。TLC检测反应完毕。加入30mL水，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)分离纯化得白色固体化合物16c(353mg,收率59％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.01(s,1H),4.54(d,J＝24.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.04-0.90(m,4H)ppm。
将化合物16c(353mg,1.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,3mL)，反应液40℃加热搅拌过夜。TLC检测反应完毕。将反应液减压浓缩，所得粗品化合物16d直接用于下一步反应。
将化合物16d(250mg,1.61mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)中，滴加二异丙基乙胺(5滴)，再加入磺酰胺(185mg,1.93mmol)。反应混合物90℃加热搅拌过夜。TLC检测反应完毕，将反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化得白色固体化合物16e(82mg,收率26％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.30(s,1H),6.63(s,2H),4.90(dd,J＝25.9,3.3Hz,1H),1.12(q,J＝4.8Hz,2H),0.78(q,J＝5.0Hz,2H)ppm。
将化合物16e(82mg,0.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(101mg,0.83mmol)溶于乙腈(2mL)中，室温搅拌5分钟。再加入碳酸二苯酯(98mg,0.46mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有16f的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物15e(10mg,0.06mmol)和化合物16f(1.0mL反应液)得白色固体化合物16(3mg,收率13％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ6.98(s,1H),4.82(dd,J＝24.8,2.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.3Hz,4H),2.79(t,J＝7.3Hz,4H),2.11–2.02(m,4H),1.24(q,J＝5.0Hz,2H),0.94(q,J＝5.0Hz,2H)ppm.MS m/z 398.4[M+H] +。
将化合物16(2.41mg,0.0061mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(0.61mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物16的白色固体钠盐(2.54mg,收率100％)。MS m/z 398.3[M+H] +。
实施例17:化合物17的制备
采用实例16中的方法由化合物17a(1.00g,5.40mmol)、化合物16b(939mg, 4.86mmol)和叔丁醇钾(1.09g,9.72mmol)得白色固体化合物17b(384mg,收率32％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ4.79(brs,1H),4.23(brs,1H),3.13-2.99(m,2H),2.60-2.48(m,2H),1.44(s,9H)ppm。
采用实例16中的方法由化合物17b(148mg,0.68mmol)得化合物17c粗品直接用于下一步反应。
采用实例16中的方法由化合物17c(105mg,0.67mmol)和磺酰胺(78mg,0.81mmol)得白色固体化合物17d(50mg,收率37％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,2H),3.92-3.76(m,1H),3.03-2.91(m,2H),2.74-2.62(m,2H)ppm。
将化合物17d(50mg,0.25mmol)和4-二甲氨基吡啶(62mg,0.50mmol)溶于乙腈(2mL)中，室温搅拌5分钟。再加入碳酸二苯酯(59mg,0.28mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有17e的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物15e(15mg,0.09mmol)和化合物17e(1.0mL反应液)得白色固体化合物17(7mg,收率20％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ6.98(s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.87(t,J＝7.4Hz,4H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.77-2.72(m,2H),2.09-2.03(m,4H)ppm。MS m/z 398.4[M+H] +。
将化合物17(6.4mg,0.0161mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH水溶液(1.61mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物17的白色固体钠盐(6.74mg,收率100％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ6.88(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.05-2.94(m,2H),2.88-2.74(m,8H),2.74-2.61(m,2H),2.11-1.95(m,4H)ppm。MS m/z 398.3[M+H] +。
实施例18：化合物18的制备
将化合物18a(90mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)中，滴加2滴二异丙基乙基胺调节混合液pH至碱性。再向其中加入磺酰胺(62mg,0.64mmol)。反应混合液在95℃下搅拌过夜。待冷却至室温，将反应液过滤并洗涤。所得滤液经减压浓缩得到白色固体粗品18b，该粗品直接投入下一步反应。
将白色固体粗品18b(111mg)和4-二甲氨基吡啶(96mg,0.78mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温搅拌5分钟。再加入碳酸二苯酯(123mg,0.58mmol)，反应混合液在室温下搅拌2天。得到含有18c的反应液直接用于下一步反应。
采用实施例6中的方法由化合物15e(10mg,0.06mmol)和化合物18c(0.5mL反应液)得白色固体化合物17(7.30mg,收率31％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.00(s,1H),3.41-3.22(m,4H),2.93-2.81(m,4H),2.81-2.68(m,4H),2.39-2.19(m,4H),2.13-1.96(m,4H)ppm。MS m/z 412.4[M+H] +。
将化合物18(6.93mg,0.0168mmoL)溶于乙腈(1mL)，室温加入0.01mol/L NaOH 水溶液(1.68mL)，化合物搅拌5分钟后冷冻干燥得到化合物18的白色固体钠盐(7.30mg,收率100％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ6.87(s,1H),3.22(t,J＝5.5Hz,4H),2.87-2.77(m,8H),2.27(t,J＝5.5Hz,4H),2.08-1.98(m,4H)。MS m/z 412.4[M+H] +。
实施例19:化合物19的制备
将钠氢(642mg,60％,16.06mmol)于氮气氛围下溶于四氢呋喃(25mL)中，反应混合物冷却至-78℃，滴加2-(二乙氧基磷烷基)乙酸乙酯(3.60g,16.06mmol)。滴毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌0.5小时。冰浴下加入化合物19a(2.50g,14.60mmol)，反应液升温至室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕，将反应液在冰浴下以碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物19b(2.50g,71％)。
将化合物19b(590mg,2.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气氛围下冷却至-78℃，滴加1.0M的二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(5.1mL,5.10mmol)。滴毕，反应液于-78℃保温搅拌1小时。TLC监测反应完毕，将反应液升温至0℃，依次滴加水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)、水(0.4mL)，再将反应混合物升温至室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸钠，搅拌15分钟，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物19c(372mg,76％)。
将化合物19c(200mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下滴加二异丙基乙基胺(388mg,3.01mmol)、甲磺酰氯(172mg,1.51mmol)。反应液升温至室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液中加入饱和食盐水，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机层合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品化合物19d(208mg,75％)直接用于下一步反应。
将化合物19d(100mg,0.36mmol)、碘化钠(5mg,0.04mmol)、1.0M二甲胺四氢呋喃溶液(2mL,2.00mmol)溶于乙腈(2mL)中。反应混合物于封管中60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得化合物19e(51mg,63％)。MS m/z 227.4[M+H] +。
将化合物19e(30mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，再加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液40℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，以乙腈(1mL)溶解，滴加浓盐酸(0.1mL),冻干得化合物19f(21mg,97％)。MS m/z 127.2[M+H] +。
将氯磺酰异氰酸酯(6mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰浴下加入化合物19g(8mg,0.04mmol)。反应液冰浴搅拌10分钟，再加入化合物19f(11mg,0.09mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕。反应液中加水淬灭，以二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机层合并后以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品经反相柱层析分离纯化得化合物19(0.7mg,4％)。MS m/z 405.4[M+H] +。
实施例20:化合物20的制备
将叔丁醇钾(163mg,1.46mmol)溶于DMF(2mL)中，在氮气氛围下冷却至-50℃，再加入化合物20a(150mg,0.81mmol)、化合物20b(140mg,0.73mmol)的DMF(2mL)混合溶液。反应液-50℃下保温搅拌1小时。TLC监测反应完毕。将反应液以浓盐酸(1mL)淬灭，室温搅拌2小时。反应混合物中加入水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机层合并后以饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物20c(63mg,36％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.01(s,1H),4.54(d,J＝24.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.02-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H)ppm。
将化合物20c(45mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入4.0M盐酸二氧六环溶液(1mL)，反应液室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，所得粗品化合物20d直接用于下一步反应。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.73(s,3H),4.94(dd，J＝1.4Hz,J＝25.1Hz,1H),1.22(t,J＝6.3Hz,2H),0.94(t,J＝6.3Hz,2H)ppm。
将化合物20d(45mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下依次滴加二异丙基乙基胺(148mg,1.15mmol)、氨基磺酰氯(40mg,0.35mmol)。反应液冰浴搅拌0.5小时。TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化 合物20e(27mg,47％)。
将化合物20e(27mg,0.14mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)溶于乙腈(1mL)中，室温搅拌10分钟。再加入碳酸二苯酯(32mg，0.15mmol)，反应液室温搅拌48小时。得到含有化合物20f的反应液直接用于下一步反应。
化合物20g采用专利WO20190211463中的方法合成。
将化合物20g(14mg，0.06mmol)，化合物20f(1mL反应液)溶于乙腈(1mL)中。反应混合物60℃加热搅拌3小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1：0.1)分离纯化得白色固体化合物20(3mg，11％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.78(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.68(dd,J＝24.6,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.86-2.81(m,2H),2.12-2.05(m,2H),2.04(s,3H),1.32-1.26(m,2H),1.10-1.03(m,2H)ppm。MS m/z 479.5[M+H] +。
实施例21:化合物21的制备
化合物21a采用专利WO2019034690中的方法合成。
将化合物21a(700mg,1.81mmol)溶于四氢呋喃(14mL)中，再加入3-溴环丁酮(404mg,2.71mmol)，碳酸钾(499mg,3.61mmol)。反应混合物室温搅拌3小时。TLC监测反应完毕。反应混合物中加入水(30mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机层合并后以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物21b(505mg,61％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),6.80-6.76(m,4H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),4.33(s,4H),3.79(s,6H),3.74-3.65(m,2H),3.61-3.52(m,2H)。MS m/z 456.3[M+H] +。
将叔丁醇钾(111mg,0.99mmol)溶于DMF(3mL)中，在氮气氛围下冷却至-50℃，再加入化合物20b(95mg,0.49mmol)和化合物21b(250mg,0.55mmol)的DMF(2mL)混合溶液。反应液-50℃下保温搅拌1小时。TLC监测反应完毕。将反应液以浓盐酸(1mL)淬灭，室温搅拌2小时。反应混合物中加入水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机层合并后以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物21c(72mg,27％)。MS m/z 490.4[M+H] +
将化合物21c(72mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三氟乙酸(2mL)。反应液室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化合物21d(10mg，27％)。
将化合物19g(15mg,0.09mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，再加入二异丙基乙胺(22mg,0.17mmol)、三光气(13mg,0.04mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，以石油醚打浆，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品21e直接用于下一步反应。
将化合物21d(5mg,0.02mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，加入叔丁醇钠(2mg,0.02mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入化合物21e(4mg,0.02mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板分离纯化得白色固体化合物21(8mg,89％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),3.29-3.24(m,4H),2.89-2.80(m,4H),2.74-2.63(m,4H),2.07-1.97(m,4H)ppm。MS m/z 449.3[M+H] +。
实施例22：化合物22的制备
将化合物20g(12mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，再加入二异丙基乙胺(12mg,0.10mmol)、三光气(7mg,0.02mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，以石油醚打浆，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品22a直接用于下一步反应。
将化合物21d(6mg,0.02mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中，加入叔丁醇钠(2mg,0.02mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入化合物22a(7mg,0.02mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板分离纯化得白色固体化合物22(6mg,51％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.09(d,J＝5.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(d,J＝1.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.13-5.06(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.24(m,4H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.72-2.66(m,2H),2.05-1.99(m,5H)ppm。MS m/z 530.5[M+H] +。
将化合物22(100mg,0.19mmol)分散于水(5mL)中，室温加入0.1mol/L NaOH水溶液(1.9mL,0.19mmol)。反应液室温搅拌10分钟，经冷冻干燥到白色固体化合物22的钠盐(104mg，收率100％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),3.91(s,3H),3.29-3.26(m,2H),3.24-3.15(m, 2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.04-1.95(m,5H)。MS m/z 530.2[M+H] +。
实施例23:化合物23的制备
将钠氢(26mg,60％,0.64mmol)于氮气氛围下溶于四氢呋喃(2mL)中，反应混合物冷却至-78℃，滴加2-(二乙氧基磷烷基)乙酸乙酯(143mg,0.64mmol)。滴毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌0.5小时。冰浴下加入化合物21b(264mg,0.58mmol)，反应液升温至室温搅拌3小时。TLC监测反应完毕，将反应液在冰浴下以碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得化合物23a(179mg,59％)。MS m/z 526.5[M+H] +。
将化合物23a(179mg,0.34mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气氛围下冷却至-78℃，滴加1.0M的二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液(0.85mL,0.85mmol)。滴毕，反应液于-78℃保温搅拌1小时。TLC监测反应完毕，将反应液升温至0℃，依次滴加水(0.05mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.05mL)、水(0.10mL)，再讲反应混合物升温至室温搅拌15分钟，加入适量无水硫酸钠，搅拌15分钟，过滤，滤液减压浓缩得化合物23b(116mg,70％)。MS m/z 484.4[M+H] +。
将化合物23b(116mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下滴加二异丙基乙基胺(93mg,0.72mmol)、甲磺酰氯(55mg,0.48mmol)。反应液升温至室温搅拌1小时。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，所得粗品化合物23c(134mg)直接用于下一步反应。
将化合物23c(134mg,0.24mmol)、碘化钠(2mg,0.01mmol)、1.0M二甲胺四氢呋喃溶液(2mL,2.00mmol)溶于乙腈(2mL)中。反应混合物于封管中60℃加热搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得化合物23d(54mg,44％)。MS m/z 511.7[M+H] +。
将化合物23d(54mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，再加入三氟乙酸(1 mL)，反应液室温搅拌过夜。TLC监测反应完毕。将反应液减压浓缩，经制备型薄层板分离纯化得化合物23e(16mg,56％)。
将化合物23e(8mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入叔丁醇钠(3mg,0.03mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入化合物21e(6mg,0.03mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板分离纯化得白色固体化合物23(8mg,56％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.54-5.48(m,1H),5.10-5.04(m,1H),3.62(d,J＝7.8Hz,2H),3.43-3.33(m,4H),2.86-2.81(m,10H),2.67(t,J＝7.3Hz,4H),2.01(p,J＝7.4Hz,4H)ppm。MS m/z 470.5[M+H] +。
实施例24：化合物24的合成
将化合物23e(8mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入叔丁醇钠(3mg,0.03mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入化合物22a(8mg,0.03mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。将反应混合物减压浓缩，所得粗品经制备型薄层板分离纯化得白色固体化合物24(8mg,52％)。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.08(d,J＝5.0Hz，1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.55-5.49(m,1H),5.11-5.04(m,1H),3.92(s,3H),3.65(d,J＝7.9Hz,2H),3.43-3.30(m,4H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.86(s,6H),2.72-2.65(m,2H),2.07-1.99(m,5H)ppm。MS m/z 551.6[M+H] +。
实施例25：化合物抑制NLRP3活性研究
第一步：IL1β诱导
加入60μL/孔的聚赖氨酸于96孔板细胞培养板中，37℃孵育30分钟。弃去板中溶液，用PBS洗细胞培养板两次。种植THP1(50000细胞/孔/95μL)于细胞培养板中，每孔加入5μL的PMA(终浓度为50ng/mL)，37℃恒温培养箱中培养过夜。轻轻吸出上清，PBS洗细胞培养板两次，每孔加入80μL不含FBS的培养基，再加入5μL/孔的LPS(终浓度500ng/mL)，37℃恒温培养箱培养3小时。用100％的DMSO将化合物(10mM储液，DMSO溶解)进行相应的稀释。取2μL梯度稀释的化合物加入到98μL的培养基中，混匀。加入5μL/孔稀释好的化合物于细胞板中，37℃恒温培养箱培养1小时。接着加入10μL/孔的Nigericin(终浓度10μg/mL)于细胞板中，37℃恒温培养箱培养0.5小时。将细胞上清收集到新的细胞板中，-80℃冻存备用。
第二步：IL1β检测
用coating buffer将IL1β抗体稀释60倍，向ELISA板中每孔加入100μL稀释好的 的抗体，4℃孵育过夜。弃掉ELISA板中的液体，洗脱液洗4次。加入300μL/孔的reagent diluent封闭ELISA板，室温孵育1.5小时。洗脱液洗四次。加入100μL/孔的样品于包被IL1β的ELISA板中，室温孵育2小时。洗脱液洗四次。每孔加入100μL的detection antibody，37℃孵育2小时。洗脱液洗四次。每孔加入100μL的HRP标记的二抗。37℃孵育1小时。洗脱液洗四次。每孔加入100μL的A+B底物。37℃孵育30分钟。每孔加入100μL的STOP溶液。轻柔振荡数秒。在EnVision多功能读板机上读数450nm处的吸收值，根据以下公式计算抑制率：Inhibition％＝(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)。其中Ave_H代表DMSO孔平均读值，Sample代表化合物孔的平均读值，Ave_L代表10uM的阳性对照组平均读值。以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物的IC 50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))。
表1：化合物在300nM浓度下抑制NLRP3活性结果
化合物 300nM时的抑制率 IC 50(nM)
化合物1 >50％
化合物6 * >50％
化合物7 * >50％
化合物8 * >50％
化合物13 * >50％
化合物14 * >50％
化合物22 >50％ <25
MCC950 * >50％ <100
*代表化合物是钠盐。
实施例26:大鼠体内的药物动力学研究
仪器：Waters生产的XEVO TQ-S液质联用仪，所有的测定数据由Masslynx V4.1软件采集并处理，用Microsoft Excel计算和处理数据。用WinNonLin 8.0软件，采用统计矩法进行药代动学参数计算。主要包括动力学参数T max、T 1/2、C max、AUC last等。色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)；柱温40℃；流动相A为水(0.1％甲酸)，流动相B为乙腈，流速为0.350毫升/分钟，采用梯度洗脱，洗脱梯度为0.50min：10％B；1.50min：90％B；2.50min：90％B；2.51min：10％B；3.50min：stop。进样量：1μL。
动物：SD雄性大鼠3只，体重范围200-220g，购入后在实验动物中心实验室饲养 2天后使用，给药前12小时及给药后4小时内禁食，试验期间自由饮水。大鼠灌胃后按既定的时间内点取血样。
溶媒：0.4％乙醇+0.4％Tween 80+99.2％(0.5％甲基纤维素M450)。灌胃给药溶液的配制：精密称量化合物，加入溶媒中，常温下超声5分钟使药品完全溶解，配制成0.3毫克/毫升的药液。
药物样品：一般采取多个结构类似的样品(分子量相差在2个单位以上)，准确称量，一起给药(cassette PK)。这样可以同时筛选多个化合物，比较它们的口服吸收率。也采用单一给药来研究药物样品在大鼠体内的药物动力学。
灌胃给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时眼眶取血。取血浆样品50μL，加入200μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL)，涡旋振荡3min后，20000rcf，4℃离心10min，取上清液进行LC-MS/MS分析。
准确称量化合物配制成不同的浓度，在质谱上进行定量分析，从而建立起标准曲线，然后测试上述血浆里化合物的浓度，得出不同时间点的化合物浓度。所有的测定数据由相关的软件采集并处理，采用统计矩法进行药代动学参数计算(主要包括动力学参数T max、T 1/2、C max、AUC last等)。部分代表性化合物的动力学参数如表2所示。
表2大鼠体内的药物动力学参数
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (20)

  1. 一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：
    式(I)中：
    A环选自下组：取代或未取代的8-15元二环或三环稠环环系；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个R e取代；所述的二环或三环稠环环系中包括至少一个芳环结构，以及与所述的芳环结构稠合的1个或2个饱和或不饱和环，且A环与X连接位点位于所述的芳环上；
    B环选自下组：无、取代或未取代的芳基，取代或未取代的5-12元杂环(包括部分不饱和或饱和杂环)、或取代或未取代的杂芳基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个R f取代；且当B为无时，E和G不存在；
    X选自-NR 5-、-CR 6R 7-；
    Y选自O、-NR 5-；
    T选自化学键、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2-、C 3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
    R选自下组：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、或NR 8R 9；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；或所述的环烷基或杂环基被＝M取代，其中M选自O或CR 10R 11；
    E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-、C 3-6环烷基；
    G选自下组；氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、饱和C 3-8环烷基、不饱和C 3-8环烷基、饱和3-至12-元杂环基、不饱和3-至12-元杂环基、芳基、或杂芳基、NR 8R 9；其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
    R 5选自下组：氢、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
    R 6和R 7各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；或R 6和R 7与其相连接的碳原子一起形成C 3-6环烷基，或4-至6-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自N、O、S的杂原子；
    R 8和R 9各自独立地选自下组：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或4-至8-元杂环基；所述的 环烷基或杂环基任选地被“＝M”取代，其中M选自O或CR 10R 11；或R 8和R 9与其连接的氮原子一起形成4-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个N原子以及0或1个选自O、S的杂原子；
    且当A环为三环稠环环系，且R不为不饱和的C 3-8环烷基(非芳香性)或不饱和的3-至8-元杂环基(非芳香性)时，R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且所述的R至少被一个＝M取代；或R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且T为-NR 5-，且所述的R至少被一个选自下组的取代基取代：氟、C 1-4氟代烷基、C 2-4氟代烯基；
    且当A环为二环稠环环系，且G不为不饱和3-至12-元杂环基(非芳香性)、螺环饱和3-至12-元杂环基、并环饱和3-至12-元杂环基、桥环饱和3-至12-元杂环基时，R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且所述的R至少被一个＝M取代；或R为C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基，且T为-NR 5-，且所述的R至少被一个选自下组的取代基取代：氟、C 1-4氟代烷基、C 2-4氟代烯基；
    R 10和R 11各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、或C 1-4烷基；其中，所述的烷基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；或R 10和R 11与其连接的碳原子一起形成3-至-6元的环烷基，或4-至8-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自N、O、S的杂原子；
    R a和R b各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
    R e和R f各自独立地选自下组：氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR h、SR h、NR hR h、C(O)R t、C(O)NR hR h；
    R t为C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
    各个R h各自独立为氢、或C 1-4烷基；或两个R h与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个N原子以及0或1个选自O、S的杂原子；
    其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO 2、OR h、SR h、NR hR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，R h和R t的定义如上所述；
    除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团。
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，R选自C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、或＝M，其中M选自O或CR 10R 11；
    A、B、E、G、X、Y、T、R 8、R 9、R 10、R 11的定义如权利要求1所述。
  3. 如权利要求2所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，R选自C 3-8环烷基或3-至8-元杂环基；其中，所 述的环烷基或杂环基至少被一个＝M取代，其中M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如权利要求1所述。
  4. 如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，
    选自
    表示上述结构片段式(IIa)或式(IIb)与式(I)中其它结构的连接位点；
    R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
    各个R 3各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基；
    m为0、1、2、或3；
    为吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基；
    E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基；
    G选自不饱和C 3-8环烷基或不饱和3-至12-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
    R 5、R 8、R 9、R h、R t的定义如权利要求1所述。
  5. 如权利要求1-4任一所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(III)：
    R 1和R 2各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
    各个R 3各自独立选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基；
    m为0、1、或2；
    E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-S(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1- 2S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C＝C-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基；
    G选自不饱和C 3-8环烷基或不饱和3-至12-元杂环基；其中，所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4卤代烯基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、NO 2、SR h、C(O)R t、C(O)OR h、C(O)NR hR h、NR hC(O)R t、NR hS(O) 2R t、或S(O) 2R t；
    X、Y、T、R、R 5、R 8、R 9、R h、R t的定义如权利要求1所述。
  6. 如权利要求5所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，
    E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-NR 5-、-(CR aR b) 1-2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、-C≡C-；其中，R a和R b各自独立选自氢或C 1-4烷基。
  7. 如权利要求1-6任一所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(IV)：
    M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如权利要求1所述；
    U选自N或CR 12；其中，R 12选自氢、卤素、或C 1-4烷基；
    W选自化学键、-NR 13(CR cR d) 1-2-、-O(CR cR d) 1-2-；其中，R 13选自氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-至6-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R t、或S(O) 2R t；R c和R d各自独立选自氢或C 1- 4烷基；
    p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；前提条件是p和q不能同时为0；
    A、B、E、G、X、Y、T、R t的定义如权利要求1所述。
  8. 如权利要求7所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(Va)或式(Vb)：
    T选自化学键、-NR 5-、芳基、或杂芳基；
    M、U、W、p、q的定义如权利要求7所述；
    R 1、R 2、R 3、m的定义如权利要求4所述；
    E、G、R 5的定义如权利要求1所述。
  9. 如权利要求7所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(VIa)或式(VIb)：
    R 5选自氢或C 1-4烷基；
    U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
    M、W、p、q的定义如权利要求7所述；
    R 1、R 2、R 3、m的定义如权利要求4所述；
    E、G的定义如权利要求1所述。
  10. 如权利要求7所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(VIIa)或式(VIIb)：
    U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
    M、W、p、q的定义如权利要求7所述；
    R 1、R 2、R 3、m的定义如权利要求4所述；
    E、G的定义如权利要求1所述。
  11. 如权利要求8所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(VIIIa)或式(VIIIb)：
    M、U、W、R 1、R 2、R 3、E、G、m、p、q的定义如权利要求8所述。
  12. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(IXa)或式(IXb)：
    k和j各自独立地选自0、1、或2；
    R 14和R 15各自独立地选自下组：氢、卤素、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
    T、U、W、R 1、R 2、R 3、E、G、m、p的定义如权利要求8所述。
  13. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(X)：
    Z选自N或CR 16；其中，R 16选自氢、卤素、或C 1-4烷基；
    p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
    U选自CR 12；其中，R 12选自氢或C 1-4烷基；
    M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11的定义如权利要求1所述；
    A、B、E、G的定义如权利要求1所述。
  14. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍 生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(XIa)或式(XIb)：
    选自吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基；
    Z、U、M、p、q的定义如权利要求13所述；
    R 1、R 2、R 3、m的定义如权利要求4所述；
    E、G的定义如权利要求1所述。
  15. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(I)为式(XII)：
    p和q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；
    M选自CR 10R 11；其中，R 10和R 11各自独立地选自下组：氢、氟、或C 1-2烷基；其中，所述的烷基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、C 3-8环烷基、3-至8-元杂环基；
    R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基；
    各个R 3各自独立选自氢、卤素、C 1-4烷基；
    m为0、1、或2；
    E选自下组；化学键、-O-、-O(CR aR b) 1-2-、-(CR aR b) 1-2O-、-S-、-NR 5-、-(CR aR b) 1- 2NR 5-、-NR 5(CR aR b) 1-2-、C 1-2亚烷基、-C≡C-、C 3-6环烷基；其中，R a和R b各自独立地选自下组：氢、或C 1-4烷基；R 5选自下组：氢、C 1-4烷基、或C 3-6环烷基；
    G选自下组；氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、饱和C 3-8环烷基、不饱和C 3-8环烷基、饱和3-至12-元杂环基、不饱和3-至12-元杂环基、芳基、或杂芳基、NR 8R 9；其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、NR 8R 9、CN、 C(O)R t、或S(O) 2R t；其中，R t为C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
    R 8和R 9各自独立地选自下组：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或4-至8-元杂环基。
  16. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
    “*”表示手性中心。
  17. 如权利要求1至16中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为碱金属盐，优选为选自下组的盐：钠盐、钾盐、锂盐。
  18. 一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
  19. 一种权利要求1至17中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与NLRP3活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
  20. 如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：炎症、自身免疫性疾病、膝关节炎、癌症、感染、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、眼疾、皮肤病、淋巴状况、心理障碍、移植物抗宿主病、异常性疼痛、冷冻素相关的周期性综合症(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性冷性自身炎综合征(FCAS)、新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎，坏疽性脓皮病和痤疮综合症(PAPA)、D型高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、系统性幼年特发性关节炎、成人发作的斯蒂尔氏病(AOSD)、复发性多发性软骨炎、施尼茨勒氏综合症、甜氏综合症、白塞病、抗合成酶综合症、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)以及A2o(HA2o)的单倍不足。
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