CN117229224A - 喹唑啉-4(3h)-酮类化合物、制法、组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉‑4(3H)‑酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，该类化合物结构如式(I)，其包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类化合物及其药物组合物对PARP7具有高效的抑制作用，抑制活性达到纳摩尔浓度水平；还可以显著促进免疫因子释放，用于肿瘤的免疫治疗，在分子水平、细胞水平均可以发挥良好的药效。此外，该类化合物的制备方法简便易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为PARP7抑制剂药物、具有抗肿瘤活性的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
人体内大多数PARP家族成员展现的是monoADP核糖转移酶活性。MonoPARP蛋白家族与癌症、炎症及神经退行性疾病的发生和发展密切相关。PARP7是monoPARP 蛋白家族的成员之一，它是一种新的细胞中核酸感应器的负调控因子，其在多种肿瘤细胞中过度表达。由于癌细胞可以借助PARP-7来抑制干扰素信号，而使其“躲藏”在免疫系统之外，因此，许多癌细胞都依赖PARP-7而存活。研究发现，抑制PARP7可恢复细胞内的干扰素信号传导，恢复机体的先天和适应性免疫，进而抑制癌细胞的生长。在肺癌、结直肠癌等癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用。目前尚未有PARP-7抑制剂被批准上市，Ribon公司开发的RBN-2397是首个对PARP-7具有较强抑制活性的化合物，目前已进入临床I期研究(NCT04053673)。针对目前该靶点并未有其他结构类型的抑制剂，因此，设计并合成一系列全新结构类型的PARP7抑制剂并进行生物活性评价，将为该靶点的进一步研究提供基础。
发明内容
发明目的：针对现有化合物存在的结构类型比较单一、活性有限等问题，本发明旨在提供一种具有优异的抗肿瘤活性的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物具有式(I)的结构，所述化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
n选自0、1、2、3、4或5；
m选自0或1；
R1选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、甲硫基、甲磺酰基或氨甲酰基；
R2或R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、杂环烷基、氰基、卤素、二氟甲基或三氟甲基，或者R2和R3与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基；所述C3～C6环烷基被一个或多个一下基团取代：氢、甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、甲氧基、卤素、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、羧基或甲氧羰基；
R4选自芳基、杂芳基或1,3-苯并二噁烷基，所述杂芳基或1,3-苯并二噁烷基被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、2,2,-二氟乙基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基；
R5选自氢、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或甲磺酰基；
A1选自-NH-、-O-、-S-或-N(CH3)-；
A2选自-NH-、-O-、-CH2-、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基或者5～8元芳环或杂芳环，所述C3～C6环烷基、杂环烷基或5～8元芳环或杂芳环的任意位置被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、硝基、甲氧基或乙氧基；
A3选自： 其中，R6、R7或R8分别独立地选自氢、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基或甲氧羰基。
优选，上述结构中：
n选自0、1、2、3或4；
R1选自氢或卤素；
R2或R3分别独立地选自氢、甲基、氟或乙基；当R2、R3不同时，与R2、R3相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R4选自：其中，Y1和Y2分别独立地代表N、CH或CH-R9， R9选自氢、三氟甲基、甲基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲磺酰基、2,2-二氟乙基或 4-三氟甲基苯基；
R5选自氢、甲基或三氟甲基；
A1选自-NH-或-O-；
A2选自：-NH-、-CH2-、其中，X1、X2或X3各自独立地选自CH或N，R10选自一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、硝基、甲氧基或乙氧基；
A3选自：
进一步优选，上述结构中：
R1选自氢或氟；
R2或R3分别独立地选自氢或甲基；
A2选自：
A3选自：
更进一步优选，上述结构中：
R4选自：
最优选地，上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物选自以下任一化合物：
上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的药学上可接受的盐为上述化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸。
作为本发明涉及的第二方面，上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备方法为：
化合物(II)与化合物(III)，经取代、水解、酰化、脱保护反应得到化合物(I)；
其中，m、n、A1、A2、Y1、Y2、R1、R2、R3、R5、R7、R8、R10的定义如前所述；
具体地，由化合物II制备化合物IV，是将II和III溶于溶剂，加入缚酸剂进行取代反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选DMPU；缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，优选碳酸铯。
由化合物IV制备化合物V，是将IV溶于溶剂，加入碱的水溶液进行水解反应得到。反应溶剂为THF、甲醇、乙腈或任意两者的混合溶剂，优选THF与甲醇混合溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
由化合物V制备化合物VII，是将V溶于溶剂，加入缩合剂，再加入碱和化合物 VI进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、THF、DMF、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选DMF；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、 N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1- 基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选EDCI或HOBT；碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或 DIPEA，优选DIPEA。
由化合物VII制备化合物I，是将VII溶于溶剂，加入三氟甲磺酸进行脱保护反应得到。反应溶剂为三氟乙酸、醋酸、THF、甲醇、乙腈或任意两者的混合溶剂，优选三氟乙酸。
将相应的酸与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述化合物的药学上可接受的盐。
作为本发明涉及的第三方面，上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物以及药学上可接受的载体形成药物组合物。
具体地，上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/ 固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第四方面，上述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物及其药物组合物可制备为PARP7抑制剂药物；更具体地，作为抗肿瘤药物，具体治疗肺鳞腺癌、结肠癌、乳腺癌等癌症。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类化合物可有效抑制PARP7酶活性，酶抑制IC50值均达到纳摩尔浓度水平，最优小于100nM；同时还可以显著促进免疫因子释放，用于肿瘤的免疫治疗；
(2)该类化合物及其药物组合物应用广泛，可制备为抗肿瘤药物，在分子水平、细胞水平均可以发挥药效；
(3)化合物制备方法简便可行。
附图说明
图1为本发明的化合物对干扰素释放的促进作用结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：2-甲基-8-((6-氧代-6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-1)的合成
2-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(II-1-1)的合成
于100mL反应瓶中加入2-氨基-3硝基苯甲酸(5.00g,27.45mmol)和乙酸酐50.0mL并搅拌，得黄色浑浊溶液，加热升温至80℃保温反应2小时，薄层色谱(V石油醚:V 乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止加热，冷却至室温后向反应液中加入冰水 150.0mL淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得黄色固体残余物。向所得固体残余物中加入25％～28％的氨水50.0mL，得黄色略微浑浊溶液，室温下继续搅拌反应1 小时，TLC点板(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止反应，抽滤，滤饼用水(30mL×3)洗涤，真空干燥得白色固体(II-1-1)，滤液用乙酸乙酯(30mL ×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得黄白色固体(II-1-1)，合并得(II-1-1) 4.41g，收率78.29％。m.p.268～270℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.36(s,1H),8.30(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.23(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),2.38(s,3H).
3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(II-1-2)的合成
于100mL反应瓶中加入化合物II-1-1(3.74g,18.24mmol)、PMB-Cl(3.43g,21.89mmol)和碳酸钾(3.78g,27.36mmol)，然后加入DMF 50.0mL并搅拌，得黄色浑浊溶液，升温至60℃保温反应2小时，薄层色谱(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止加热，冷却至室温后向反应液中加入水150mL，乙酸乙酯(50mL× 3)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1)纯化，得白色固体(II-1-2)5.48g，收率92.36％。 m.p.118～120℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.31(s,2H),3.73(s,3H),2.52(s,3H).
8-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(II-1)的合成
于100mL反应瓶中加入II-1-2(6.05g,18.60mmol)和氯化亚锡二水合物(25.18g,111.60mmol)，然后加入乙酸乙酯50.0mL并搅拌，得黄色澄清溶液，加热升温至70℃保温反应1小时，薄层色谱(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止加热，冷却至室温后向反应液中加入氢氧化钠溶液调节pH至13～14，然后用乙酸乙酯 (50mL×3)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，粗品经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1)纯化，得白色固体(II-1)4.66 g，收率84.83％。m.p.132～134℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.27(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),5.28(s,2H),3.72(s,3H),2.51(s,3H).
6-((3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-基)氨基)己酸甲酯(IV-1)的合成
于25mL反应瓶中加入8-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(II-1)(0.60 g,2.03mmol)，6-溴己酸甲酯(III-1)(1.06g,5.08mmol)，碳酸铯(1.3g,4.06mmol)和碘化钠(0.31g,2.03mmol)，然后加入DMF 10.0mL并搅拌，得黄色浑浊溶液，升温至105℃反应5小时，薄层色谱(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止加热，冷却至室温后向反应液中加入30mL水，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，粗品经硅胶柱层析 (V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1)纯化，得0.65g黄色油状物(IV-1)，收率75.90％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.29–7.22(m,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H), 6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),5.92(t,J＝5.9Hz,1H),5.29(s,2H), 3.72(s,3H),3.57(s,3H),3.18(q,J＝6.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.30(q,J＝7.8Hz,2H),1.63 –1.55(m,4H),1.42–1.36(m,2H).
6-((3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-基)氨基)己酸(V-1)的合成
于25mL反应瓶中加入化合物IV-1(0.62g,1.46mmol)，氢氧化钠(0.16g,3.92mmol)，然后加入甲醇1.0mL、水1.0mL和THF 3.0mL并搅拌，得白色浑浊溶液，加热升温至50℃保温反应0.5小时，得无色澄清溶液，薄层色谱(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)监测原料反应完全；停止加热，冷却至室温后向反应液中加入10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相弃去；水相加2M的稀盐酸溶液2.0mL调节pH 至酸性，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后得白色固体(V-1)0.55g，收率91.75％。m.p.124～126℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),5.92(t,J＝5.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.72(s,3H),3.18(q,J＝6.7Hz,2H),2.51(s,3H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.66–1.50(m,4H),1.43–1.31(m,2H).
4-叔丁基-1-(5-碘嘧啶-2-基)哌嗪甲酸酯(VI-1-1)的合成
于250mL反应瓶中加入2-氯-5-碘嘧啶(12.50g,51.99mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.62g,62.39mmol)和碳酸钾(8.3g,60.14mmol)，然后加入50mL的N-甲基吡咯烷酮(NMP)，升温至100℃反应6小时。薄层色谱(V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1) 监测反应完全，加入200mL水，析出白色固体，充分搅拌后抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体(VI-1-1)19.93g，收率98.24％。m.p.113～115℃。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):8.40(s,2H),3.81–3.71(m,4H),3.53–3.43(m,4H),1.49(s,9H).
4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VI-1-2)的合成
于500mL三颈瓶中加入4-叔丁基-1-(5-碘嘧啶-2-基)哌嗪甲酸酯(VI-1-1)(23.64g, 60.58mmol)，碘化亚铜(23.08g,121.16mmol)，然后加入100mL NMP，氮气保护，于室温下缓慢滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(23.28g,121.16mmol)，加毕，升温至100℃后反应8小时，薄层色谱(V石油醚：V二氯甲烷:V甲醇＝15:10:2)监测反应完全，加入200mL水，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，分别用饱和氯化钠水溶液(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品通过硅胶柱层析 (V二氯甲烷:V甲醇＝15:1)纯化得白色固体(VI-1-2)19.14g，收率95.06％。m.p. 125～127℃。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):8.50(s,2H),3.93–3.86(m,4H),3.54–3.48(m,4H),1.49(s,9H).
2-(哌嗪-1-基)-5-三氟甲基嘧啶盐酸盐(VI-1)的合成
于25mL反应瓶中加入4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(VI-1-2)((1.88 g,5.66mmol)，然后加入10mL饱和的HCl的EA溶液，得白色浑浊溶液。室温下搅拌 1小时后，薄层色谱(V二氯甲烷:V甲醇＝15:1)监测反应完全。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，真空干燥，得白色固体(VI-1)1.45g，收率95.61％。m.p.>270℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.71(s,2H),8.79(s,2H),4.12–4.06(m,4H),3.21–3.13(m,4H).
3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-8-((6-氧代-6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(VII-1)的合成
于10mL反应瓶中加入化合物V-1(0.15g,0.37mmol)，化合物VI-1(0.10g,0.37mmol)，EDCI(0.14g,0.73mmol)，HOBt(0.1g,0.73mmol)，DIEA(0.19g,1.47mmol)，然后加入DMF 3.0mL并搅拌，得浅黄色澄清溶液，室温反应12小时，薄层色谱(V二氯甲烷:V甲醇＝15:1)监测原料反应完全；向反应液中加入5.0mL水，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相经饱和氯化钠溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，粗品经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)纯化，得白色固体(VII-1)0.14 g，收率59.97％。m.p.135～137℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.73(d,J＝0.9Hz,2H),7.30–7.19(m,2H), 7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(dd,J＝6.9,2.3Hz,1H),5.93(t,J＝5.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.87–3.81(m,2H),3.81–3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.59–3.51 (m,4H),3.20(q,J＝6.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.69–1.51(m,4H,),1.46–1.34(m,2H).
2-甲基-8-((6-氧代-6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氨基)喹唑啉-4(3H)- 酮(I-1)的合成
于10mL反应瓶中加入化合物VII-1(96.00mg,0.15mmol)，然后加入TFA 3.0mL 和TfOH 0.3mL并搅拌，得紫红色澄清溶液，室温反应3小时，薄层色谱(V二氯甲烷: V甲醇＝15:1)监测原料反应完全；停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH至碱性，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液(10mL ×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后，粗品经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:2)纯化，得白色固体(I-1)53.00mg，收率68.38％。m.p.199～201℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.11(s,1H-),8.73(s,2H),7.23–7.13(m, 2H),6.78(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),5.84(t,J＝5.8Hz,1H),3.87–3.82(m,2H),3.81–3.77 (m,2H),3.58–3.53(m,4H),3.18(q,J＝6.6Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(s,3H), 1.68–1.53(m,4H),1.46–1.35(m,2H).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O)δ(ppm):8.71(s,2H),7.27–7.14(m,2H),6.81 (dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),3.86–3.81(m,2H),3.81–3.76(m,2H),3.59–3.52(m,4H),3.18 (t,J＝7.0Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.70–1.52(m,4H),1.47–1.35(m, 2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ(ppm):171.34,162.47,162.24,156.26(q,J＝3.5Hz),152.08,144.09,136.70,126.99,124.86(q,J＝271.0Hz),120.76,112.24(q,J＝33.2Hz),110.99,110.93,44.87,44.10,43.77,42.91,41.04,32.71,28.87,26.85,25.02,21.93.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd for C24H28F3N7O2:504.2335,Found:504.2325.
参照实施例1的制备方法，制备得到以下化合物：
实施例2：化合物对PARP7的酶抑制活性
实验材料：PARP7 Chemiluminescent Assay Kit，BPS Bioscience；DMSO，国药，Nivo， PerkinElmer。
实验方法：
(1)溶液与缓冲液的配置：
10X PBS配制：分别称取720mg KH2PO4,45g NaCl和5.311g Na2HPO4·12H2O溶解在500mL去离子水中，将体系的pH调为7.4，在121℃下灭菌30min，冷却后放置于 4℃备用。
1X PBS配制：将10X PBS用去离子水稀释10倍，即1份10X PBS加入9份去离子水稀释。
Wash buffer配制：1X PBS含有0.05％Tween-20。
1X PARP buffer配制：(现用现配)使用去离子水将10X PARP buffer进行10倍稀释，放置在冰上备用。
(2)化合物工作液浓度的配制：
根据检测要求，将待测化合物用100％DMSO稀释至所需浓度，然后用1X PARPbuffer进行10倍稀释，配制成10X的化合物工作液。
(3)实验步骤：
a.实验前一天，冰上解冻5X histone mixture；
b.1X histone mixture配制，使用1X PBS将5X histone mixture配制成1Xhistone mixture；每孔取25μL 1X histone mixture到测试板中，在4℃下孵育过夜；
c.每孔取100μL Blocking buffer加入到测试板中，在25℃下孵育90min；
d.结束孵育后，甩干测试板中液体，重复洗板3次；
e.每孔取2.5μL的化合物工作液，按照实验排布图加入到测试板中；阳性对照孔中(Positive control)加入相应体积含有10％DMSO的1X PARP buffer，空白对照(Blank) 中加入相应体积的1X PARP buffer；
f.酶完全溶解后，用1X PARP buffer将酶原液稀释到6ng/μL；
g.取10μL每孔酶溶液加入到测试孔板中，空白对照孔加入对应体积的1X PARPbuffer，此时酶量为60ng每孔。注意：此步骤需要在冰上操作；
h.向测试板的各个孔中加入12.5μL master mixture(12.5μL master mixture包括1.25 μL 10X PARP buffer,1.25μL Opti-PARP 10X Assay mixture和10μL水)；将测试板封膜置于25℃下孵育60min；
i.孵育结束后，甩干测试板中的液体，重复洗板3次；
j.将试剂盒中的Streptavidin-HRP用Blocking buffer溶液稀释50倍，每孔各25μL 加入到测试板中，在25℃下孵育30min；
k.孵育结束后，甩干测试板中的液体，重复洗板3次；
l.按照1:1混合试剂盒中的ELISA ECL Substrate A和ELISA ECL Substrate B，向测试板中加入每孔50μL混合液，并且马上使用Nivo进行Luminescence检测，读取发光值(RLU)；
m.酶率计算：
％Enzyme Activity＝(RLU(Sample)-RLU(Blank))/(RLU(Pos.Ctrl)-RLU(Blank))×100％；酶抑制率＝1-％Enzyme Activity，使用Prism GraphPad软件进行IC50拟合，具体结果如下表1所示。
表1.受试化合物对PARP7的酶抑制活性
注：“+++”为IC50<100nM；“++”为100nM<IC50<500nM。
如表1所示，本发明的化合物对PARP7酶均表现出良好的抑制活性，IC50值达到纳摩尔水平。其中，化合物I-4～I-6、I-8对PARP7酶活性的IC50值均小于100nM。
实施例3：化合物对干扰素释放的促进作用
在STING激动剂DMXAA存在的条件下，测定CT-26通过PARP7抑制剂诱导干扰素-β的水平。将生长至对数生长期的CT-26细胞涂铺于96孔板中，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜至贴壁。细胞用一定浓度的PARP7抑制剂和50μg/mL DMXAA共处理 24h并收集上清液，通过ELISA(R&D,Mouse IFN--beta DuoSet Elisa)根据试剂盒说明书进行处理，结果参见图1。由图1可见，本发明的化合物能明显促进干扰素β释放，因而可以用于肿瘤的免疫治疗。
Claims (10)
1.一种喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，所述化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
n选自0、1、2、3、4或5；
m选自0或1；
R1选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、甲硫基、甲磺酰基或氨甲酰基；
R2或R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、杂环烷基、氰基、卤素、二氟甲基或三氟甲基，或者R2和R3与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基；所述C3～C6环烷基被一个或多个一下基团取代：氢、甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、甲氧基、卤素、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、羧基或甲氧羰基；
R4选自芳基、杂芳基或1,3-苯并二噁烷基，所述杂芳基或1,3-苯并二噁烷基被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基；
R5选自氢、氰基、三氟甲基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或甲磺酰基；
A1选自-NH-、-O-、-S-或-N(CH3)-；
A2选自-NH-、-O-、-CH2-、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基或者5～8元芳环或杂芳环，所述C3～C6环烷基、杂环烷基、5～8元芳环或杂芳环的任意位置被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、硝基、甲氧基或乙氧基；
A3选自： 其中，R6、R7或R8分别独立地选自氢、甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基或甲氧羰基。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
n选自0、1、2、3或4；
R1选自氢或卤素；
R2或R3分别独立地选自氢、甲基、氟或乙基；当R2、R3不同时，与R2、R3相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R4选自：其中，Y1或Y2分别独立地代表N、CH或CH-R9，R9选自氢、三氟甲基、甲基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲磺酰基、2,2-二氟乙基或4-三氟甲基苯基；
R5选自氢、甲基或三氟甲基；
A1选自-NH-或-O-；
A2选自：其中，X1、X2或X3各自独立地选自CH或N，R10选自一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、氰基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、硝基、甲氧基或乙氧基；
A3选自：
3.根据权利要求1或2所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
R1选自氢或氟；
R2或R3分别独立地选自氢或甲基；
A2选自：-CH2-、
A3选自：
4.根据权利要求1或2所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，所述结构中：
R4选自：
5.根据权利要求1或2所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
2-甲基-8-((6-氧代-6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)己基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-1)，
2-甲基-8-((2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-2)，
2-甲基-8-((1-氧代-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-3)，
2-甲基-8-((3-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-4)，
2-甲基-8-((4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-5)，
2-甲基-8-((5-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-6)，
2-甲基-8-((3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-7)，
8-((4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧丁基)氨基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-8)，
2-甲基-8-((4-氧代-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-9)，
2-甲基-8-((5-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-10)，
8-((5-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-11)，
8-((5-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-12)，
2-甲基-8-((5-氧代-5-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-13)，
2-甲基-8-((5-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(I-14)，
8-((5-(4-(2，2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(I-15)。
6.根据权利要求1或2所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸。
7.一种权利要求1～6任一所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
化合物(II)与化合物(III)，经取代、水解、酰化、脱保护反应得到化合物(I)；
其中，m、n、A1、A2、Y1、Y2、R1、R2、R3、R5、R7、R8、R10的定义如权利要求1～5任一所述；
将相应的酸与以上方法制备的化合物(I)成盐，即得所述化合物的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～6任一所述喹唑啉-4(3H)-酮类化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1～6任一所述的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物或者权利要求8所述的药物组合物在制备PARP7抑制剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为抗肿瘤药物。
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