CN117202906A

CN117202906A - 前驱亨廷顿病的治疗

Info

Publication number: CN117202906A
Application number: CN202280028924.5A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·海登; 米甲·杰瓦
Original assignee: Prenia Neurotherapy Co ltd
Current assignee: Prenia Neurotherapy Co ltd
Priority date: 2021-04-14
Filing date: 2022-04-14
Publication date: 2023-12-08
Also published as: AU2022259074A1; EP4322946A1; CA3214354A1; EP4322946A4; IL307462A; JP2024514148A; US20240197708A1; WO2022219637A1

Abstract

本文公开了治疗受试者的前驱HD的方法，其中该受试者在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复，其中该方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物。

Description

前驱亨廷顿病的治疗

发明领域

本发明提供了治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中该受试者在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复，其中该方法包括施用包含普利多匹定(pridopidine)或其药学上可接受的盐的组合物。

发明背景

亨廷顿病

亨廷顿病(HD)是具有常染色体显性遗传模式的罕见的致命的神经退行性紊乱。该疾病的特征是进行性运动异常、认知衰退、精神和行为症状。HD的体征和症状经过多年逐渐发展，通常导致在30岁和50岁之间基于特征性运动症状(‘运动发作’)的诊断。随着疾病进展，患者在症状发作的15年-30年内经历功能衰退、残疾增加、独立性丧失和过早死亡。这种逐渐恶化是神经退行性过程贯穿患者的一生发生的证据。

HD是由亨廷顿蛋白(Htt)基因的外显子1中CAG重复的数目的增加引起的。具有35个或更低的CAG重复长度的受试者(非携带者)没有发展HD的风险。36个及以上的CAG重复长度与疾病相关。较高的重复长度与较早的疾病发作和更严重的疾病进展相关。

基因携带者HD发作前的广泛神经退化可以使用脑中的特定成像测量和通过测量生物流体生物标志物的水平来监测。通过脑，并且特别是在纹状体亚结构尾状核和壳核中，可以看到脑体积的减小。

HD被分为显现前阶段和显现阶段。

携带HD基因扩增(≥36个CAG重复长度)的不符合疾病临床诊断标准的受试者被称为“显现前(premanifest)”。显现前HD受试者不具有临床诊断，因为这些受试者尚未显现出足够的运动症状以做出诊断。

HD的显现前阶段被分为两个单独且不同的阶段：症状前阶段和前驱阶段。处于症状前阶段的受试者在临床上与健康、年龄匹配的个体无法区分，并且不展示出HD的任何特征。

前驱受试者不同于症状前受试者，并且展示出不明显的指示可检测到的神经解剖学变化(即脑及其亚结构尾状核和壳核的体积的减小)的运动、认知或精神体征或特征。这些特征在症状前受试者中没有被观察到(图1)。然而，前驱受试者保持完整的功能能力。

显现HD患者不同于前驱受试者(图2)。显现HD基于作为HD的定义特征的运动体征被正式诊断。舞蹈症是最明显的运动症状，在显现患者中是明显的，但在前驱受试者中没有观察到。此外，HD显现患者示出其他运动特征的损害，包括运动过度或运动迟缓，以及粗大运动协调技能的损害，言语困难，步态和姿势缺陷。显现HD患者还示出认知功能和功能能力的显著衰退。(图2)。

目前可用的治疗

仅存在两种被批准的用于治疗显现HD中的舞蹈症的药物，丁苯那嗪(Xenazine)和氘代丁苯那嗪(Austedo)。这两种药物共享共同的作用机制，阻断VMAT2(囊泡单胺转运蛋白2)将多巴胺摄取到突触囊泡中，中断多巴胺的转运和降解。重要的是，这些药物仅可以在舞蹈症显现时对其进行治疗，并且不能预防舞蹈症的出现。目前不存在针对前驱受试者的可以改善症状或者延迟或预防HD的显现的被批准的药物或治疗。

申请人已经表明，普利多匹定维持早期HD中的功能能力、改善或减轻早期HD中功能能力的衰退(早期HD指的是处于其HD的早期阶段的显现患者)，如美国专利第10,322,119号和美国专利第11,207,310号中公开的。如上文提及的，前驱受试者不展示出功能能力的衰退，这在显现HD患者中是明显的。

对于开发药物来延迟HD的显现或者改善、维持前驱阶段中的症状或减轻前驱阶段中症状的衰退以延迟疾病的发作，存在显著的未满足的需求。前驱阶段可以持续多年，其特征不同于显现HD，并且不导致显现HD的诊断。

普利多匹定

普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基-哌啶)(先前被称为ACR16)是一种选择性且高亲和力的σ-1受体(S1R)激动剂(Ki＝0.57μM)。

发明概述

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中受试者在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述前驱受试者具有13的统一亨廷顿病评定量表—总功能能力(UHDRS-TFC)。在其他实施方案中，所述前驱受试者具有1、2或3而不是4的诊断置信度水平(DCL)(这证实了HD的诊断)。在其他实施方案中，所述前驱受试者的特征是运动功能的损害，包括评分在5和10之间的总运动量表(TMS)。在其他实施方案中，所述前驱受试者具有独立性评分(IS)≥90％。在另一种实施方案中，前驱受试者是HD综合分期系统(HD-ISS)中的阶段1或阶段2。

在一种实施方案中，用于在本发明的方法中使用的组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和化合物1：

或化合物4：

或其组合；或其药学上可接受的盐。

在一种实施方案中，方法包括施用在10mg/天-225mg/天之间的普利多匹定或药学上可接受的盐。

在一种实施方案中，组合物包含化合物1、化合物4、其组合或其药学上可接受的盐，其中化合物1或化合物4具有相对于普利多匹定0.001％-1.0％的重量百分比。

附图简述

被视为本发明的主题被特别地指出并且在说明书的结论部分中被明确地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，通过参考以下详细描述，本发明关于配置(organization)和操作方法两者与本发明的目的、特征和优点一起可以被最好地理解，在附图中：

图1：展示前驱HD受试者和症状前HD基因携带者之间临床差异的表。如所公开的，全脑体积表示为相对于年龄匹配的对照或症状前受试者的总颅内体积和损失的百分比。将尾状核和壳核体积除以颅内体积，并且乘以1000。反向眼跳错误测试评价抑制反射响应(反射抑制)的能力，较高的评分指示较大的损害。使用统一亨廷顿病评定量表-总运动评分(UHDRS-TMS)的眼运动的子项目来测量眼运动。Stroop单词阅读(SWR)测试检查抑制认知干扰的能力，较低的评分指示较大的损害。连线测试(trail making test)A通过测量连接一组编号的点所花费的时间来评价决策和视觉注意力，较高的评分指示较大的损害。在语义流畅性任务中，参与者被要求在1分钟内从给定的类别中列出尽可能多的对象，较低的评分指示较大的损害。在音位流畅性任务中，参与者被要求列出尽可能多的以特定字母开头和结尾的单词，较低的评分指示较大的损害。在非言语流畅性任务中，参与者被要求在5分钟内画尽可能多的图画，较低的评分指示较大的损害。在发现变化测试(spot the changetest)中，展示了校正到猜测总数的正确数(k)。较低的值指示恶化。k＝(H+CR-1)N，其中H＝#命中，CR＝#正确拒绝，N＝#显示的项目＝5。症状检查表-90-修订版工具有助于评价广泛范围的心理问题和精神病理学症状。BDI-Beck抑郁问卷-一种广泛使用的自我报告问卷，评估抑郁的严重程度，较高的评分指示较严重的抑郁。BHS-Beck绝望量表-测量绝望的三个主要方面：对未来的感觉；失去动力；和期望，并且可以用作自杀倾向的指标；较高的评分指示较严重的状况。

图2：呈现前驱HD受试者和显现HD患者之间的临床差异的表。如所公开的，全脑体积表示为相对于年龄匹配的对照或症状前受试者的总颅内体积和损失的百分比。反向眼跳错误测试评价抑制反射响应(反射抑制)的能力，较高的评分指示较大的损害。快速敲击测试评价精细运动功能的精确度，较高的可变性指示较大的损害，SD-标准差。使用预校准的力传感器测量舌伸出力，可变性表示为对数变异系数。Stroop单词阅读(SWR)测试检查抑制认知干扰的能力，较低的评分指示较大的损害。符号数字模态测试(SDMT)检查专注和决策，较低的评分指示较大的损害。连线测试通过测量连接一组点(数字(A)或数字和字母的混合(B))所花费的时间来评价决策和视觉注意力，较高的评分指示较大的损害。信息采样(珠子任务)通过计数抽取的珠子数目来评估患者在做出决定之前收集了多少信息。UPSIT-宾夕法尼亚大学气味识别测试-一种常见的、可靠的识别气味的测试，较低的评分指示较大的损害。在情绪识别任务中，要求参与者从人脸图片中识别情绪，并且评价正确答案的数目；较低的评分指示较大的损害。视觉物体和空间感知(VOSP)任务组评估物体识别和感知处理。参与者被要求识别15种动物或物体的剪影，并且计数正确答案的数目。较低的评分指示较大的损害。在发现变化测试中，展示了校正到猜测总数的正确数(k)。较低的值指示恶化。k＝(H+CR-1)N，其中H＝#命中，CR＝#正确拒绝，N＝#显示的项目＝5。

将理解，为了图示的简单和清楚，在附图中示出的要素不一定按比例绘制。例如，为了清楚，要素中的某些要素的尺寸可以相对于其他要素被放大。此外，在认为合适的情况下，参考数字可以在附图中被重复以指示对应的或类似的要素。

本发明的详细描述

在以下的详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述众所周知的方法、程序和部件，以免使本发明模糊。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及化合物1-7中的至少一种化合物或其药学上可接受的盐的组合物；其中化合物1-7由以下结构表示：

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中受试者在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及化合物1、化合物4、其组合或其药学上可接受的盐的组合物。

在本文公开的方法、组合物和用途的一些实施方案中，普利多匹定、化合物1或化合物4的药学上可接受的盐选自由以下组成的组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、D,L-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、龙胆酸盐(gentisate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、蔗糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐或双羟萘酸盐(即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、高氯酸盐、阿康酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐(embonate)、庚酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐。在其他实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在另一种实施方案中，组合物包含普利多匹定盐酸盐。

技术人员将理解，前驱HD受试者指的是在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复的受试者，并且具有区别于如图1中定义的症状前受试者的特征。前驱受试者没有显现HD的临床诊断所要求的体征和症状。

HD阶段的诊断和临床评估

许多临床和诊断措施用于评估HD的体征和症状。这些措施区分了症状前HD阶段、前驱HD阶段和显现HD阶段。例如，统一亨廷顿病评定量表(UHDRS)评估运动、功能、认知和行为领域。诊断置信度评分或水平(DCL)与HD导致的运动损害的置信度的水平相关。

DCL

在另一种实施方案中，前驱HD受试者具有1、2或3的诊断置信度水平(DCL)。

前驱受试者的临床评估包括诊断置信度评分或水平(DCL)，其评价临床医生对运动体征代表HD的看法，从0(无运动异常)到4(≥99％运动异常可能是由于HD)。在DCL阶段0，受试者不具有运动障碍，因此被认为是症状前。DCL阶段1、2和3被认为是前驱。在DCL阶段1，临床医生认为运动异常不是HD特有的(低于50％的置信度)。在DCL阶段2，前驱运动异常可能是HD的体征(50％-89％的置信度)。在DCL阶段3，运动异常可能是HD的结果，具有90％-98％的置信度，并且在此阶段，认知体征和行为体征也可能是明显的，导致显现HD的诊断。在DCL阶段4，临床医生有99％或更多的信心认为运动体征和症状是HD的结果，并且可以在没有另外的认知和行为缺陷的情况下做出HD的正式诊断。该模型是有利的，因为在疾病的异质性的背景下，运动症状相对稳健并且易于识别。

在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在亨廷顿蛋白基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱HD的方法，使得患者在至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年或至少10年的时间段内维持1-3的DCL。在另一种实施方案中，被治疗的受试者维持DCL阶段1-3持续超过10年的时间段。

在另一种实施方案中，被治疗的受试者的DCL降低1个增量。在另一种实施方案中，被治疗的受试者的DCL降低2个增量。在另一种实施方案中，被治疗的受试者的DCL降低3个增量。在另一种实施方案中，被治疗的受试者的DCL降低至0。

疾病负担评分(DBS)/CAG年龄乘积(C4P)评分

显现HD的临床发作年龄是可变的，并且受HTT基因中CAG重复扩增长度的影响。类似地，CAG重复长度影响疾病进展的速度。疾病负担评分(DBS)和CAG年龄乘积(CAP)评分两者均使用以下等式作为年龄和CAG重复长度的函数来计算：DBS或CAP＝年龄×(CAG-L)。L是在30-35的范围内的恒定值，其将CAG长度锚定在大约与HD病理学相关的分布的下端。通常使用的值是35.5和33.66。在一些情况下，CAP评分被归一化。

该评分提供了个体暴露于突变HTT基因毒性作用的长度和严重程度的指数。DBS评分或CAP评分用于传达来自具有一系列年龄和CAG重复长度的患者队列的纵向数据。

若干研究报告了参与者的DBS评分或CAP评分。剑桥队列研究报告了症状前受试者(n＝9)和前驱受试者(n＝10)的小队列的DBS评分分别是181.5±38.1和296.1±60.9(Mason等人，Predicting clinical diagnosis in Huntington′s disease：An imagingpolymarker.Ann Neurol.2018年3月；83(3)：532-543)。在TRACK-HD研究中，症状前受试者(n＝60)和前驱受试者(n＝58)的DBS评分分别是237.9±31.4和312.8±32.5(Tabrizi等人，Biological and clinical manifestations of Huntington′s disease in thelongitudinal TRACK-HD study：cross-sectional analysis of baseline data.LancetNeurol.2009年9月；8(9)：791-801)。转化为显现HD时的DBS评分或CAP评分通常超过400(Ross等人，Huntington disease：natural history，biomarkers and prospects fortherapeutics.Nat Rev Neurol.2014年4月；10(4)：204-16.doi.10.1038/nrneurol.2014.24.Epub 2014年3月11日)。

最近创建的HD综合分期系统(ISS)基于不同的临床标志定义具体的阶段，并且区分症状前HD患者、前驱HD患者和显现HD患者。

HD综合评分系统(HD-ISS)

在另一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是1或2的ISS阶段。

HD-ISS是基于证据的分期系统，适用于HD的所有阶段。ISS定义了标志评估和截止值，以确定疾病阶段的关键转变。HD-ISS具有4个不同的阶段。ISS阶段0(症状前)包括所有HD基因携带者，对于这些携带者，没有可检测到的与HD相关的病理学标志物、体征或症状的变化。在ISS阶段1(前驱)，可以检测到指示神经退化和特定体征发作的病理学变化，特别是尾状核和壳核脑亚结构的体积的变化。ISS阶段2(前驱)被定义为存在明确的临床体征和症状(认知和运动两者)，但没有任何功能能力的衰退。ISS阶段3(显现)伴随着功能能力的衰退。

表1使用疾病负担评分(DBS)或CAG年龄乘积(CAP)评分、DCL和HD综合分期系统(HD-ISS)总结了症状前阶段、前驱阶段和显现阶段之间的差异。

表1-症状前HD阶段、前驱HD阶段和显现HD阶段的不同的临床诊断。

*CAP：CAG年龄乘积，CAP＝年龄×(CAG-L)。L是在30-35的范围内的恒定值，其将CAG长度锚定在大约与HD病理学相关的分布的下端。DBS-＝年龄×(CAG-35.5)

此外，还有一些前驱阶段所独有的临床量表，即由亨廷顿病前期功能评定量表工作组(FuRST-pHD)开发的量表，特别地用于评估前驱HD受试者的变化。

特定用于评价前驱HD中的疾病进展的临床工具

亨廷顿病前期功能评定量表工作组(FuRST-pHD)

FuRST-pHD是一种基于患者报告结果的量表，对显现前HD的变化敏感。FuRST被设计成对特别是前驱HD的变化敏感，诸如工作能力、社会互动和金融交易。七个访谈问题区分前驱HD和显现早期HD。这些包括单脚平衡(前驱的0.51相对于显现的1.56)、行走时的平衡(0.44相对于1.17)、精细运动能力(0.16相对于1.28)、复杂运动行为(0.18相对于0.9)、书写(0.49相对于1.55)、笨拙(0.55相对于1.29)和功能影响(0.44相对于1.24)(Vaccarino等人，Assessment of motor symptoms and functional impact in prodromal and earlyhuntington disease.PLoS Curr.2011年6月14日；2：RRN1244)。

独立性评分(IS)

UHDRS-IS包括UHDRS功能评估的一部分(亨廷顿研究小组，1996)。这是一种评定量表，其中患者的独立性程度以百分比给出，从10％(管饲，全床护理)到100％(不需要特殊护理)。评分必须以0或5结尾(例如，10％、15％、20％等)。

在一种实施方案中，前驱HD受试者具有IS≥90％。在另一种实施方案中，前驱HD受试者具有IS≥95％。在另一种实施方案中，前驱HD受试者具有等于95％的IS。在另一种实施方案中，前驱受试者具有等于100％的IS。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中受试者在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过在前驱HD受试者中维持或改善或减缓UHDRS-独立性量表(UHDRS-IS)中相对于基线的变化下降来测量的。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出IS的5％的改善。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持相同的IS持续6个月的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持相同的IS持续1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持相同的IS持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出的IS的恶化相比于在相同的时间段内在未治疗的受试者中观察到的恶化少5％。通过维持IS，可以延迟显现HD的诊断。

运动功能

前驱HD受试者具有使其区别于症状前受试者的不明显的运动行为特征和认知特征，但缺乏临床诊断显现HD所必需的明确的运动症状。

运动功能通常通过UHDRS的总运动评分(UHDRS-TMS)来评估。

TMS

在另一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是运动功能的损害，包括具有在5和10之间的评分的总运动量表(TMS)。在另一种实施方案中，前驱受试者的特征是运动功能的损害，包括具有10的评分的总运动量表(TMS)。在另一种实施方案中，评分为9。在另一种实施方案中，评分为8。在另一种实施方案中，评分为7。在另一种实施方案中，评分为6。在另一种实施方案中，评分为5。

在另一种实施方案中，前驱受试者的特征是无意识的手指轻弹、轻度损害和眼水平追踪下降(Wild,E.J.和S.J.Tabrizi(2014).Huntington's Disease.Premanifest andEarly Huntington’sDisease,Oxford University Press)。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中受试者在亨廷顿蛋白(HTT)基因中具有至少36个CAG重复，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过在前驱HD受试者中维持或改善或减缓运动功能衰退来测量的。

例如，可以通过UHDRS总运动评分(TMS)、排除舞蹈症的UHDRS TMS或排除肌张力障碍的UHDRS TMS、或排除舞蹈症和肌张力障碍两者的修正的运动评分(mMS)来测量运动能力。在TMS量表中，较低的值指示较好的运动功能。因此，TMS的降低指示运动功能的改善。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出至少1个单位、至少2个单位、至少3个单位、至少4个单位或至少5个单位的UHDRS-TMS改善。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出TMS的在5个单位至10个单位之间的改善。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持TMS持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持TMS持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持TMS持续超过15年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的TMS的降低比未治疗的匹配的受试者在相同的时间段内展示出的降低少至少1个单位。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的TMS的恶化比未治疗的匹配的受试者在相同的时间段内的恶化少5个单位-10个单位。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的TMS的恶化比未治疗的受试者在相同的时间段内观察到的恶化少超过10分。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出将GAITrite步幅长度的可变性维持持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者将GAITrite步幅长度的可变性维持持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者将GAITrite步幅长度的可变性维持持续超过15年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出至少1％、至少5％、至少10％或至少20％的GAITrite步幅长度可变性的降低。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的GAITrite步幅长度可变性的降低比未治疗的受试者在相同的时间段内展示出的恶化少至少1％。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的GAITrite的恶化比未治疗的受试者在相同的时间段内的衰退少5％-10％。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出的GAITrite的恶化比未治疗的受试者在相同的时间段内观察到的恶化少超过10％。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的前驱亨廷顿病的方法，其中受试者在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过维持或改善或减缓步态和平衡评分的相对于基线的变化下降来测量的，步态和平衡评分如在前驱HD受试者中通过UHDRS-总运动评分(UHDRS-TMS)域步态、串联行走和后退牵拉测试(retropulsion pull test)的总和所定义的。

前驱HD受试者另外展示出定量运动评估的变化，如下文详述的。

定量运动(Q运动)

Q运动是对特定运动功能的客观评估，它利用预先校准且与温度无关的力传感器和三维位置传感器来提供标准化、无偏的测量。Q运动已经被用于检测显现HD队列、前驱HD队列和显现前HD队列中的运动体征。Q运动是一种与脑体积的变化、以及UHDRS的总功能能力(TFC)部分和TMS部分相关的敏感量度。

在另一种实施方案中，与健康对照相比，前驱HD受试者具有降低的Q运动手指敲击速度频率、降低的Q运动手指敲击发作间间隔、降低的Q运动手指敲击敲击间间隔、降低的Q运动峰值间间隔、降低的Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、降低的Q运动手敲击发作间间隔、降低的握力、降低的舌力或其任何组合。

区分前驱受试者和症状前受试者以及显现HD患者的可量化运动评估是快速手指敲击。在该测定中，参与者被要求用他们的食指在敲击设备上以最高可能的速度在两个听觉提示之间敲击。测量敲击持续时间、发作间间隔、敲击间间隔和峰值间间隔的可变性。在TRACK-HD研究中，前驱受试者在所有这些测量中展示出与症状前受试者的显著差异(所有p<0.05)。类似地，前驱受试者展示出与显现HD患者的显著差异(所有p<0.0001)(Bechtel等人，Tapping linked to function and structure in premanifest and symptomaticHuntington disease.Neurology.2010年12月14日；75(24)：2150-60)。

在另一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是与健康对照相比舌力可变性的显著降低。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔、降低的握力、舌力或其任何组合方面不示出恶化超过1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔、降低的握力、舌力或其任何组合方面示出至少1％的改善。在其他实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出至少2％、至少3％、至少4％、至少5％或10％的改善。

在一种实施方案中，通过治疗前驱受试者的本文描述的特征，显现HD的症状的发作被延迟至少6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年。在另一种实施方案中，通过治疗本文描述的症状，显现HD发作被延迟10年-15年。在另一种实施方案中，通过治疗本文描述的症状，显现HD的发作被延迟超过15年。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括改善运动功能的损害，如通过Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔或其任何组合来测量的。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出至少1％、至少5％、至少10％或至少15％的Q运动测量的改善。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出Q运动测量的在15％至25％之间的改善。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔或其任何组合的Q运动测量方面维持/不示出下降，持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔或其任何组合的Q运动测量方面维持/不示出下降，持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔或其任何组合的Q运动测量方面维持/不示出下降，持续超过15年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动手指敲击速度频率、Q运动手指敲击发作间间隔、Q运动手指敲击敲击间间隔、Q运动峰值间间隔、Q运动使掌心向下/使掌心向上的手敲击频率、Q运动手敲击发作间间隔或其任何组合的Q运动测量方面展示出较少的恶化，其比未治疗的受试者在相同的时间段内少至少5％。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动测量中展示出较少的恶化，其比未治疗的受试者在相同的时间段内的恶化少5％-20％。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动测量中展示出的恶化比未治疗的受试者在相同的时间段内观察到的恶化少20％-50％。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在Q运动测量中展示出的恶化比未治疗的受试者在相同的时间段内观察到的恶化少≥50％。

眼运动功能

与症状前HD患者和显现HD患者相比，前驱HD受试者在反向眼跳错误率方面示出差异。在反向眼跳测试中，个体将眼睛注视集中在静止的物体上，并且刺激提供在一侧。个体被要求在与所提供的刺激相反的方向上进行扫视(双眼的快速的、同时的运动)。当个体未能抑制对刺激的反射性扫视时，就发生了错误。反向眼跳测试既要求有意识的运动，也要求抑制看刺激的反射性响应的能力。反向眼跳错误指示脑亚结构壳核、辅助运动区和额叶眼区的功能障碍，较高的错误率指示恶化。

在TRACK-HD研究中，症状前HD受试者与健康对照在反向眼跳错误率方面没有差异(-0.5％p＝0.88)。然而，与症状前HD受试者相比，前驱HD受试者展示出显著增加的错误率(恶化)(相对于症状前，前驱+8.17％，p＝0.03)。反向眼跳错误率也区分前驱HD受试者与早期显现HD患者，其中与前驱相比，显现患者示出错误率的显著增加(恶化)(相对于前驱，显现HD+14.16％，p＝0.0002)。因此，前驱受试者与症状前受试者和显现HD患者在他们的反向眼跳错误率方面都不同(Tabrizi等人，Biological and clinical manifestations ofHuntington’s disease in the longitudinal TRACK-HD study:cross-sectionalanalysis of baseline data.Lancet Neurol.2009年9月；8(9)：791-801)。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在至少6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段内在反向眼跳错误率方面没有展示出恶化。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在5年-15年的时间段内在反向眼跳错误率方面没有展示出恶化。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面没有展示出恶化持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面展示出至少1％、至少2％、至少3％、至少4％或至少5％的降低(具有改善)。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面展示出在5％和10％之间的降低(改善)。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面展示出超过10％的降低(改善)。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的药物组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面展示出比未治疗的前驱受试者在相同的时间段内少1％、2％、3％、4％或5％的恶化。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者在反向眼跳错误率方面展示出较少的恶化，其比未治疗的前驱受试者在相同的时间段内少5％-10％。在一些实施方案中，在用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者中观察到的恶化比在相同的时间段内在未治疗的前驱受试者中观察到的恶化少超过10％。

眼运动

在前驱(n＝35)和症状前(n＝35)HD受试者的队列中研究了眼异常，并且与非携带者对照(n＝27)进行了比较。使用UHDRS-TMS量表中的眼追踪项目测量眼追踪，该量表从0(正常)到4(不能执行，最严重)评级。症状前受试者和非携带者对照示出类似的受影响的眼水平追踪频率(分别为5.7％相对于3.7％)。另一方面，与非携带者对照相比，显著更高百分比的前驱受试者展示出眼追踪的恶化(17.1％)(p＝0.004)。类似地，竖直追踪示出了类似的频率，症状前组中22.9％受到影响，并且非携带者组中22.2％受到影响。相对于非携带者，前驱HD具有42.9％的受影响的受试者的显著更高的频率，p＝0.075(Winder JY，RoosRAC.Premanifest Huntington’s disease:Examination of oculomotor abnormalitiesin clinical practice.PLoS One.2018年3月1日；13(3)：e0193866)。

认知

在认知量度方面，前驱HD受试者与症状前受试者和显现HD患者不同

前驱受试者的认知域可以通过例如由以下测试组成的认知评估成套测试(cognitive assessment battery)(CAB)来测量：符号数字模态测试；有节奏的敲击；剑桥一触式长袜测试(缩写)；情绪识别；连线B；Hopkins言语学习测试。

在一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是通过HD认知评估成套测试(cognitiveassessment battery)(CAB)复合测试评估的认知变化，HD认知评估成套测试(cognitiveassessment battery)(CAB)复合测试：有节奏的敲击、剑桥一触式长袜测试、情绪识别、连线测试A和B、Hopkins言语学习测试、地图搜索、气味识别、发现变化、线方向的判断、快速敲击和蒙特利尔认知评估(MoCA)评分，其中评分指示与健康对照相比的恶化。

前驱受试者的认知域也可以通过Hopkins言语学习测试-修订版(HVLT-R)来测量。前驱受试者的认知域可以另外通过有节奏的敲击测试、蒙特利尔认知评估(MoCA)量表或符号数字模态测试(SDMT)来测量。前驱受试者的认知域可以另外通过连线测试B(TMT-B)、圆圈追踪—直接、圆圈追踪—间接或其组合来测量。

还提供了一种改善、预防衰退或延迟前驱HD受试者的认知衰退的方法。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述方法包括改善、预防衰退或延迟前驱HD受试者的认知衰退。

符号数字模态测试(SDMT)

用于评估认知衰退的最敏感的量度中的一种是符号数字模态测试(SDMT)。参与者被提供有对应于数字1-9的一行符号，并且参与者的任务是在仅包含符号的行中书写或口头报告正确的数字。SDMT测量视觉空间注意力、处理速度和工作记忆。

在正式HD诊断前后对HD基因携带者进行的多项自然史研究中，基线值和SDMT的纵向下降区分了症状前HD患者、前驱HD患者和显现HD患者。

在HD-年轻成人研究(YAS)中的症状前HD受试者展示出与非HD携带者类似的SDMT值(59.7相对于60.7，p＝0.62)。

在一项调查认知灵活性的研究中，评价了前驱受试者(n＝16)和显现HD患者(n＝22)之间的SDMT差异。HD显现患者的评分明显差于前驱受试者(20.7±10.4相对于50.8±8.2，p<0.0001，较低的值指示较高的严重程度)(Heim等人，Time will tell:Decisionmaking in premanifest and manifest Huntington’s disease.Brain Behav.2020年11月；10(11)：e01843)。

与非携带者对照相比，症状前受试者在任何神经精神或神经认知量度方面与年龄匹配的非携带者对照没有差异。

SDMT的纵向下降是认知衰退的敏感量度。与健康对照相比，前驱受试者(n＝46)展示出-4.11的相对于基线的显著年度变化(CI 95％-6.73至-1.49，p＝0.003)。症状前受试者(n＝58)没有示出与健康对照的任何差异(p＝0.346)(Tabrizi等人，Predictors ofphenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stageHuntington’s disease in the TRACK-HD study:analysis of 36-month observationaldata.Lancet Neurol.2013年7月；12(7)：637-49；Tabrizi等人，Potential endpoints forclinical trials in premanifest and early Huntington’s disease in the TRACK-HDstudy:analysis of 24month observational data.Lancet Neurol.2012年1月；11(1)：42-53)。

在一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是认知功能的损害，包括符号数字模态测试(SDMT)评分高于40；Stroop单词阅读(SWR)评分高于80；圆圈追踪直接测试中的环长度大于6.6(logcm)；圆圈追踪间接测试中的环长度大于5.4(logcm)；与健康对照相比，发现变化5sec差异数正确评分(Δ)降低-0.4至-1.5；或其任何组合。

本发明另外提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过维持或改善或减缓SDMT测试中的下降来测量的。

在一种实施方案中，施用了包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物的前驱受试者维持SDMT评分超过6个月、超过1年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持SDMT评分持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SDMT评分1分-20分的改善。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SDMT评分改善高达5分。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SDMT评分改善5分-10分。在一些实施方案中，SDMT评分改善10分-15分。在其他实施方案中，SDMT评分改善15分-20分。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SDMT评分改善20分-30分。在一些实施方案中，SDMT评分改善30分-40分。

在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SDMT评分下降每年减缓至少1分。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SDMT评分下降每年减缓至少2分。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SDMT评分下降每年减缓至少3分。在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SDMT评分下降每年减缓1分-10分。

Stroop单词测试

本发明另外提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过维持或改善或减缓Stroop单词测试中相对于基线的变化下降来测量的。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持SWR评分超过6个月、超过1年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持SWR评分持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SWR评分的1分-20分的改善。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SWR评分改善高达5分。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SWR评分改善5分-10分。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SWR评分改善10分-15分。在其他实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的SWR评分改善15分-20分。在一些实施方案中，SWR评分改善高达20分。

在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SWR评分下降每年减缓至少1分。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SWR评分下降每年减缓至少2分。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SWR评分下降每年减缓至少3分。在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出SWR评分下降每年减缓1分-10分。

言语流畅性和非言语流畅性

在瑞典队列(Swedish cohort)中，在症状前HD受试者(n＝16)和前驱HD受试者(n＝16)中研究了言语流畅性和非言语流畅性，并且与非携带者对照(n＝38)进行了比较。在音位流畅性测试中，参与者被要求在3分钟的时间段内产生尽可能多的以S开头并且以A结尾的单词，并且计数单词和错误的总数。在语义流畅性测试中，参与者被要求在1分钟的时间段内说尽可能多的水果和蔬菜两个类别的单词。计数单词的数目。使用设计流畅性测试评价非言语流畅性。参与者被要求在5分钟内画出尽可能多的不能代表真实物体的独特图画。计数符合这些规则的图画的数目。症状前HD携带者在音位(27.6±8.9相对于32.2±9.6，p＝0.322)和语义流畅性(24.2±5.5相对于24.9±7.0，p＝1)方面示出与非携带者对照没有差异。另一方面，前驱受试者在音位流畅性(20.1±10.2相对于32.2±9.6，p<0.001)和语义流畅性(19.7±4.9相对于24.9±7.0，p<0.022)方面示出相比非携带者对照显著的恶化(Robins Wahlin等人，Non-Verbal and Verbal Fluency in Prodromal Huntington’s Disease.Dement Geriatr Cogn Dis Extra.2015年12月18日；5(3)：517-29)。

视觉感知

视觉感知缺陷存在于显现HD中，并且可以区分前驱HD受试者和显现HD患者。使用动物剪影测试和物体剪影测试在前驱HD受试者(n＝22)、显现HD患者(n＝22)和非携带者对照(n＝18)中评估视觉感知。计数正确答案的数目；较低的评分指示恶化。在任一测试中，前驱HD受试者没有示出与非携带者对照的任何差异。然而，前驱HD受试者在动物剪影测试(12.2±1.6相对于9.2±1.9，p<0.001)和物体剪影测试(10.3±3.5相对于7.2±3.1，p＝0.001)两者中与显现HD患者显著不同(Coppen等人，Visual Object Perception inPremanifest and Early Manifest Huntington’s Disease.Arch ClinNeuropsychol.2019年11月27日；34(8)：1320-1328)。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱HD受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过复合统一亨廷顿病评定量表(cUHDRS)，TFC、TMS、SDMT和SWR的UHDRS临床量度来测量的。

行为异常

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述方法包括改善前驱HD受试者的行为异常。在一种实施方案中，行为异常包括抑郁情绪、自杀意念、焦虑、易激惹、愤怒或攻击行为、情感淡漠、持续思维或行为、强迫行为、偏执思维或妄想、幻觉、迷失行为或其任何组合。

在一种实施方案中，问题行为评估评分(PBA-S)包括抑郁情绪、自杀意念、焦虑、易激惹、愤怒或攻击行为、情感淡漠、持续思维或行为、强迫行为、偏执思维或妄想、幻觉和迷失行为。在PBA-s中，较高的评分指示恶化。

在一种实施方案中，前驱HD受试者具有包括易激惹和情感淡漠的行为变化，包括与健康对照相比的问题行为评估(PBA)情感淡漠评分差异在0.5-1之间，或者与健康对照相比的PBA易激惹评分在1.3-1.8之间。

前驱受试者的行为和/或精神状态也可以通过易激惹的问题行为评估来测量。前驱受试者的行为和/或精神状态还可以通过缺乏主动性或情感淡漠的问题行为评估来测量。前驱受试者的行为和/或精神状态也可以通过问题行为评估简表情感淡漠子项目来测量。前驱受试者的行为和/或精神状态也可以通过情感淡漠评价量表(AES)来测量。前驱受试者的行为和/或精神状态可以通过强迫的问题行为评估来测量。前驱受试者的行为和/或精神状态也可以通过迷失行为的问题行为评估来测量。在一些实施方案中，前驱受试者的行为和/或精神状态通过问题行为评估简表情感淡漠子项目或问题行为评估简表(PBA-S)来测量。PBA-S评价以下项目的严重程度和频率：抑郁情绪、自杀意念、焦虑、易激惹、愤怒或攻击行为、情感淡漠、持续思维或行为、强迫行为、偏执思维或妄想、幻觉和迷失行为。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持总PBA-s评分超过6个月、超过1年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持PBA-s易激惹评分持续超过10年。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持总PBA-s评分超过6个月、超过1年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持PBA-s易激惹评分持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出PBA-s评分0.5个单位-10个单位的改善。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的PBA-s评分改善高达1个单位。在另一种实施方案中，PBA-s评分改善1个单位-5个单位。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的PBA-s评分改善5个单位-10个单位。

在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出PBA-s评分下降每年减缓至少0.5个单位。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出PBA-s评分下降每年减缓至少1个单位。

在参与PREDICT-HD纵向观察试验的症状前HD受试者(n＝207)和前驱HD受试者(n＝284)中比较了抑郁。使用Beck抑郁问卷II(BDI-II)和Beck绝望量表(BHS)测量抑郁，这两种量表都是常用的自评量表。在两种量度中都观察到两组之间的显著差异(p<0.05)，指示前驱HD受试者中更严重的抑郁和无助感(Epping等人,Characterization of depressionin prodromal Huntington disease in the neurobiological predictors of HD(PREDICT-HD)study.J Psychiatr Res.2013年10月；47(10)：1423-31)。

本发明还提供了一种预防或延迟前驱HD受试者的行为和/或精神状态的衰退的方法。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持总BDI评分或BHS评分超过6个月、超过1年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持BDI评分或BHS评分持续超过10年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出BDI评分或BHS评分的0.5个单位-10个单位的改善。在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的BDI评分或BHS评分改善高达1个单位。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者的BDI评分或BHS评分改善1个单位-5个单位。在一些实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者的BDI评分或BHS评分改善5个单位-10个单位。

在一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出BDI评分或BHS评分下降每年减缓至少0.5个单位。在另一种实施方案中，与未治疗的受试者相比，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者示出BDI评分或BHS评分下降每年减缓至少1个单位。

成像和流体生物标志物区分前驱HD受试者与症状前HD基因携带者和显现HD患者

成像生物标志物

前驱受试者展示出独特的成像生物标志物，该成像生物标志物将他们与症状前受试者和显现HD患者区分开，即尾状核和壳核脑亚结构的体积变化。

脑体积

在一种实施方案中，前驱HD受试者具有选自以下的神经成像异常：总脑体积的减少、尾状核体积的减少、壳核体积的减少、白质体积的减少、灰质体积的减少、室体积的增加或其任何组合。在另一种实施方案中，前驱受试者具有总脑体积的减少。在另一种实施方案中，前驱受试者具有尾状核体积的减少。在另一种实施方案中，前驱受试者具有壳核体积的减少。在另一种实施方案中，前驱受试者具有白质体积的减少。在另一种实施方案中，前驱受试者具有灰质体积的减少。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，如通过维持或增加或减缓总脑体积、尾状核体积、壳核体积、白质体积、灰质体积的减少所测量的，或如通过维持或减少或减缓室体积的增加所测量的。在一种实施方案中，总脑体积的减少是约1％-4％。在另一种实施方案中，总脑体积的减少是2％。在一种实施方案中，尾状核体积的减少是约10％-25％。在一种实施方案中，当除以颅内体积并且乘以1000时，壳核的体积小于4.3。在一种实施方案中，当除以颅内体积并且乘以1000时，壳核的体积小于6。在一种实施方案中，壳核体积的减少是约10％-25％。在一种实施方案中，与健康对照相比，白质体积的减少在15mL-25mL之间。在一种实施方案中，与健康对照相比，灰质体积的减少在15mL-25mL之间。在一种实施方案中，与健康对照相比，室体积的增加高达25mL。

功能连接性

功能连接性也区分前驱HD受试者和症状前受试者。

默认模式网络(DMN)是一组脑区域，这些脑区域在脑不从事认知任务时是活跃的，并且在脑从事认知任务时是失活的。它对于认知处理至关重要，并且可以通过静息状态fMRI(rs-fMRI)进行评估。

DMN功能的改变与若干种神经退行性疾病中的认知衰退相关，所述若干种神经退行性疾病即ALS、AD和额颞痴呆(FTD)。在HD中，异常的任务相关的脑激活模式在前驱HD受试者的早期观察到，但在症状前受试者中没有观察到。

在一种实施方案中，前驱HD受试者具有默认模式网络(DMN)连接性的降低。

在远未发作(far from onset)(症状前)的显现前受试者和接近发作(close toonset)(前驱)的显现前受试者之间比较了映射到DMN的脑区域(楔前叶和下顶叶)的功能连接性。根据疾病负担评分(DBS)将组分层。组间的中值DBS显著不同(症状前的224±44相对于前驱的364±43，p＝0.001)。前驱HD受试者示出在后扣带回/楔前叶中(PCC，p＝0.006)和在双侧下顶叶中(左侧，p＝0.005；右侧，p＝0.006)降低的左尾状核功能连接性。在症状前受试者和非HD携带者之间没有发现显著差异(Pini等人，Striatal connectivity in pre-manifest Huntington’s disease is differentially affected by diseaseburden.Eur J Neurol.2020年11月；27(11)：2147-2157)。

葡萄糖代谢

葡萄糖代谢区分前驱〕HD受试者与症状前受试者和显现HD受试者

在一些实施方案中，本文提供了治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱HD的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述方法包括增强摄取葡萄糖代谢进入脑中。在一种实施方案中，脑区域包括尾状核、壳核或其任何组合。在另一种实施方案中，脑区域包括尾状核。在另一种实施方案中，脑区域包括壳核。在另一种实施方案中，脑区域包括尾状核和壳核。

通过氟脱氧葡萄糖(FDG)的摄取评估的并且通过正电子发射断层扫描([18F]FDG-PET)测量的脑葡萄糖代谢通常用作测定疾病进展的敏感量度。相对FDG分布是区域突触活动的间接标志物，通常用于神经退行性疾病的研究。在前驱HD受试者中，在前纹状体、尾状核和壳核中观察到减少的代谢。在症状前受试者中没有观察到根据FDG-PET的葡萄糖代谢的变化。

在一项研究中，在12名前驱HD受试者中进行了超过44个月的葡萄糖代谢的纵向研究。在基线时，在尾状核和壳核中(0.74±0.05相对于对照的0.93±0.02，p<0.005)以及在扣带回皮质中(0.88±0.01相对于对照的0.99±0.02，p<0.0001)，区域代谢与对照相比减少了。在纹状体(p<0.005)和丘脑(p<0.01)中区域代谢逐渐下降(Feigin等人，Thalamicmetabolism and symptom onset in preclinical Huntington’s disease.Brain.2007年11月；130(Pt 11)：2858-67.doi：10.1093/brain/awm217.Epub 2007年9月24日)。

使用FDG-PET在非携带者对照(n＝11)、前驱HD受试者(n＝13)和该疾病早期阶段的显现HD患者(n＝10)中评估尾状核中的区域脑葡萄糖利用。前驱受试者的葡萄糖利用略低于非携带者对照的葡萄糖利用(分别是7.2±1.08mg/100gm/min相对于8.2±1.0mg/100gm/min)，并且在HD患者中显著更低(4.9±0.6mg/100gm/min，p<0.001)(Hayden等人，Positron emission tomography in the early diagnosis of Huntington’sdisease.Neurology.1986年7月；36(7)：888-94)。

使用FDG-PET在症状前受试者(n＝8)、前驱受试者(n＝7)和显现HD患者(n＝18)以及18名正常对照中评估代谢变化。在大多数症状前受试者(7/8，88％)中，纹状体中的FDG分布是正常的。然而，仅4/7(57％)的前驱受试者具有正常的FDG分布，其中3/7(43％)展示出轻度低代谢。当与健康对照(p<0.001)和前驱受试者(p<0.001)相比时，显现HD患者展示出显著的低代谢(López-Mora等人，Striatal hypometabolismin premanifest andmanifest Huntington’s disease patients.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2016年11月；43(12)：2183-2189.doi：10.1007/s00259-016-3445-y.Epub 2016年6月28日)。

在一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是葡萄糖到尾状核中的摄取的减少；葡萄糖到苍白球中的摄取的减少；与健康对照相比，葡萄糖到壳核中的摄取的减少；葡萄糖到纹状体中的摄取的减少。

流体生物标志物

神经丝轻链水平(Neurofilament light level)

生物流体(即脑脊液(CSF)、血液、血清和血浆)中的神经丝轻链蛋白(NfL)水平可以用作前驱HD中神经退化的生物标志物。因此，HD前驱受试者的血浆或血清或血液或CSF中的NfL浓度可以提供用于评估和预测具有前驱HD的患者的神经损坏的手段。在TRACK-HD队列中评估血浆和CSF中的NfL水平。在非携带者对照(n＝97)中，血浆NfL水平平均为18.11±25.61pg/mL。在症状前HD携带者(n＝58)中，血浆NfL水平平均为28.36±22.24pg/mL(相对于对照p<0.0001)。在前驱HD受试者(n＝46)中，NfL水平平均为39.39±14.19pg/mL(相对于症状前p<0.0001)。在疾病早期阶段的显现HD患者(n＝66)中，NfL水平平均为52.18±20.52pg/mL(相对于前驱p<0.0001)(Byrne等人，Neurofilament light protein in bloodas a potential biomarker of neurodegeneration in Huntington’s disease:aretrospective cohort analysis.Lancet Neurol.2017年8月；16(8)：601-609)。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述方法包括维持、防止或减缓Nfl的增加。在另一种实施方案中，方法包括维持或降低Nfl水平。在另一种实施方案中，方法包括防止Nfl的增加。在另一种实施方案中，方法包括减缓Nfl的增加。在另一种实施方案中，方法包括降低NfL的水平。

在一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是25pg/mL-50pg/mL的血液中的神经丝(NfL)水平，以及高达2000pg/mL的CSF中的神经丝(NfL)水平。

在另一种实施方案中，前驱HD受试者具有在血浆、血清或脑脊液(CSF)中的神经丝轻链(NfL)水平的增加。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持NfL水平持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持NfL水平持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持NfL水平持续超过15年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％的血浆NfL水平降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出血浆NfL水平的10％-20％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出血浆NfL水平的20％-30％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出血浆NfL水平的30％-40％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出血浆NfL水平的40％-50％的降低。

神经炎症

在一种实施方案中，前驱HD受试者的特征是增加的神经炎症、小胶质细胞激活、星形细胞激活、IL6水平升高或其任何组合。

在另一种实施方案中，前驱HD受试者具有增加的神经炎症、小胶质细胞激活、星形细胞激活或其组合。在另一种实施方案中，前驱受试者具有增加的神经炎症。在另一种实施方案中，前驱受试者具有小胶质细胞激活。在另一种实施方案中，前驱受试者具有星形细胞激活。在另一种实施方案中，前驱受试者具有增加的神经炎症和小胶质细胞激活和/或星形细胞激活。

炎性生物标志物白细胞介素-6(IL-6)的CSF水平区分前驱HD受试者和症状前基因携带者。

免疫系统涉及HD发病机制，并且促炎细胞因子IL-6的CSF水平在HD中升高。这种升高被认为是有助于HD发病机制的早期事件。

HD-YAS研究比较了症状前HD基因携带者和非携带者对照的CSF中的IL-6水平，并且发现两组之间没有差异(基因携带者和对照分别是0.98log pg/mL相对于1.01log pg/mL，p＝0.68)。

在非携带者对照(n＝14)和前驱HD受试者(n＝3)之间比较了IL-6的CSF水平，前驱受试者中IL-6水平相对于对照显著升高(0.9log pg/mL相对于0.7log pg/mL，p＝0.041)(Scahill等人，Biological and clinical characteristics of gene carriers farfrom predicted onset in the Huntington’s disease Young Adult Study(HD-YAS):across-sectional analysis.Lancet Neurol.2020年6月；19(6)：502-512)。

在一些实施方案中，本文提供了一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱受试者的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述方法包括减少前驱受试者的神经炎症。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持IL-6水平持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持IL-6水平持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持IL-6水平持续超过15年。

在一些实施方案中，根据流体生物标志物的增加的水平来区分前驱受试者和症状前基因携带者。在一些实施方案中，根据生物标志物的降低的水平来区分前驱受试者和显现HD患者。

在一种实施方案中，生物标志物是CSF中的YKL-40。在一种实施方案中，生物标志物是CSF或血浆中的IL-8。在一种实施方案中，生物标志物是CSF中的神经颗粒素。在一种实施方案中，生物标志物是CSF中的tau。在另一种实施方案中，生物标志物是血浆中的tau。在一种实施方案中，生物标志物是CSF中磷酸化的tau。在另一种实施方案中，生物标志物是血浆中磷酸化的tau。在一种实施方案中，生物标志物是CSF中的GFAP。在一种实施方案中，生物标志物是脑啡肽原。在另一种实施方案中，生物标志物是血浆中的GFAP。在一种实施方案中，生物标志物是总Htt蛋白。在另一种实施方案中，生物标志物是突变Htt(mHtt)。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物的水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物水平的10％-20％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物水平的20％-30％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物水平的30％-40％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出流体生物标志物水平的40％-50％的降低。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者维持流体生物标志物水平持续6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持流体生物标志物水平持续10年-15年的时间段。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者维持流体生物标志物水平持续超过15年。

在一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物的水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出流体生物标志物水平的10％-20％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的前驱受试者展示出流体生物标志物水平的20％-30％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出流体生物标志物水平的30％-40％的降低。在另一种实施方案中，用包含普利多匹定的组合物治疗的受试者展示出流体生物标志物水平的40％-50％的降低。

在本文公开的方法的一些实施方案中，前驱受试者在亨廷顿蛋白基因中具有至少36个CAG重复。

在一些实施方案中，向在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的前驱HD受试者施用包含普利多匹定的组合物防止HD的临床发作。

在一种实施方案中，HD的临床发作包括降低的功能能力(TFC<13)，运动功能的损害(TMS>20和DCL阶段＝4)，行为问题(即，通过PBA-S量表或其他监管认可的临床量表测量的抑郁、焦虑)，人格变化，步态和平衡的损害，认知衰退(通过SDMT、SWR、HD-CAB或其他常见临床测试即简易精神状态检查所测量的)，不自主运动，眼运动功能的衰退(即反向眼跳错误率)，全脑体积、尾状核体积或壳核体积的减少，NfL和IL-6水平的增加或其任何组合。

在一种实施方案中，用于在本发明的方法中使用的组合物包含普利多匹定或药学上可接受的盐和化合物1：

化合物4：

其组合或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，组合物包含普利多匹定或药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物4或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文描述的方法包括施用在10mg/天-225mg/天之间的普利多匹定或药学上可接受的盐。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在10mg/天-100mg/天之间的每日剂量施用。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在10mg/天-45mg/天之间的每日剂量施用。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在20mg/天-60mg/天之间的每日剂量施用。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在70mg/天-150mg/天之间的每日剂量施用。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在45mg/天-225mg/天之间的每日剂量施用。在其他实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐以在90mg/天-225mg/天之间的每日剂量施用。

在一种实施方案中，药物组合物每天施用一次(qd)、每天施用两次(bid)或每天施用三次。在另一种实施方案中，在每次施用时，等量的药物组合物被施用。在一种实施方案中，以至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时间隔施用剂量。

在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.001％-10％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.001％-1.0％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.01％-0.1％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.05％-0.2％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.05％-0.3％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.05％-0.4％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.05％-0.5％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.1％-0.3％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.1％-0.3％的重量百分比。在一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.2％-0.5％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.1％-0.9％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.2％-0.8％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.3％-0.7％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.4％-0.6％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定1％-3％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定2％-5％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定4％-7％的重量百分比。在另一种实施方案中，化合物1、化合物4或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定5％-10％的重量百分比。

术语

如本文使用的并且除非另外说明，否则以下术语中的每一个应当具有下文阐述的定义。

冠词“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”是非限制性的。例如，“方法(the method)”包括短语的含义的最广泛定义，其可以是多于一种方法。

“向受试者施用”或“向(人类)患者施用”意指向受试者/患者给予、分配或施加药物(medicine)、药物(drug)或治疗，以缓解、治愈或减少与状况(例如，病理学状况)相关的症状。施用可以是周期性施用。

如本文使用的，如以毫克测量的普利多匹定的“量”或“剂量”指的是制品中存在的普利多匹定的毫克数，与制品的形式无关。“90mg普利多匹定的剂量”意指制品中普利多匹定碱的量是90mg，与制品的形式无关。因此，当呈盐的形式，例如普利多匹定盐酸盐时，由于另外的盐离子的存在，提供90mg普利多匹定的剂量所必需的盐形式的重量将大于90mg。

如本文使用的，“普利多匹定”意指普利多匹定碱或其药学上可接受的盐，以及衍生物，例如普利多匹定和盐的富含氘的形式。富含氘的普利多匹定和盐及其制备方法的实例可以在美国申请公布第2013-0197031号、第2016-0166559号和第2016-0095847号中找到，这些申请中的每一篇的全部内容据此通过引用并入。在某些实施方案中，普利多匹定是药学上可接受的盐，诸如HCl盐或酒石酸盐。优选地，在如本文描述的本发明的任何实施方案中，普利多匹定呈其盐酸盐的形式。

“富含氘”意指在化合物的任何相关位点处的氘的丰度大于一定量的化合物中在该位点处天然存在的氘的丰度。氘的天然存在的分布为约0.0156％。因此，在“富含氘”的化合物中，氘在其任何相关位点处的丰度都大于0.0156％，并且可以在从大于0.0156％到100％的范围内。富含氘的化合物可以通过用氘交换氢或者用富含氘的起始材料合成该化合物来获得。

药学上可接受的盐

根据本发明的用于使用的活性化合物可以以适合于预期施用的任何形式提供。合适的形式包括本发明的化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐和前药(predrug)或前药(prodrug)形式。

药学上可接受的加成盐的实例包括，但不限于，无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、L-酒石酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这样的盐可以通过本领域熟知和描述的程序形成。

药物组合物

尽管根据本发明的用于使用的化合物可以以原料化合物的形式施用，但优选的是将活性成分，任选地呈生理学上可接受的盐的形式的活性成分，与一种或更多种辅料(adjuvant)、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物助剂一起引入到药物组合物中。

在实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及由此的一种或更多种药学上可接受的载体，和任选的本领域已知的和使用的其他治疗成分和/或预防成分。载体必须是在与制剂的其他成分相容的意义上“可接受的”且对其接受者是无害的。

本发明的药物组合物可以通过适合期望的疗法的任何方便的途径施用。优选的施用途径包括口服施用，特别是呈片剂、胶囊、多颗粒(珠、颗粒剂(granule)、微型片剂)、粉末或液体形式，以及肠胃外施用，特别是皮肤、皮下、肌肉内或静脉内注射。在一些实施方案中，药物组合物是固体口服剂型。

在一些实施方案中，药物组合物是包含至少一种药学上可接受的速率控制赋形剂的延长释放制剂或改性释放制剂。速率控制赋形剂的非限制性实例包括氢化蓖麻油、聚环氧乙烷、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、乙烯醇聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、单硬脂酸甘油酯及其混合物。在实施方案中，速率控制赋形剂的总量是剂型总重量的从约8％至约70％，剂型总重量的从约10％至约50％，或剂型总重量的从约20％至约50％，剂型总重量的从约30％至约50％，或剂型总重量的从约30％至约40％。在一些实施方案中，改性释放制剂如WO 2015/112601中公开的。

在一些实施方案中，药物组合物被配制为立即释放制剂。在一些实施方案中，立即释放制剂如WO 2019/046568中描述的。

在一些实施方案中，本发明的方法利用药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及化合物1-7中的至少一种化合物或其药学上可接受的盐；其中化合物1-7由以下结构表示：

在一些实施方案中，本文描述的方法利用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物3或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物4或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物5或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物6或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐和化合物7或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及化合物1和化合物4或其药学上可接受的盐。

在一种实施方案中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7或其药学上可接受的盐中的每一种具有相对于普利多匹定0.001％-10％的重量百分比，相对于普利多匹定0.001％w/w-1.0％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定0.005％w/w-0.01％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定0.01％w/w-0.1％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定0.05％w/w-0.5％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定0.05％w/w-0.3％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定0.1％w/w-1％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定1％w/w-5％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定1w/w-10％w/w的重量百分比；相对于普利多匹定5％w/w-10％w/w的重量百分比。

在一些实施方案中，本发明的方法利用药物组合物，该药物组合物包含普利多匹定或其药学上可接受的盐以及化合物1-7中的至少一种化合物或其药学上可接受的盐；其中普利多匹定和/或化合物1-7或其盐是富含氘的。富含氘的普利多匹定和盐及其制备方法的实例可以在美国申请公布第2013-0197031号、第2016-0166559号和第2016-0095847号中找到，这些申请中的每一篇的全部内容据此通过引用并入。

关于用于配制和施用的技术的另外的细节可以在最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。

实施例

实施例1：使用普利多匹定的前驱HD的治疗

在一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中评价了普利多匹定用于治疗前驱HD的效力。参与者以1：1随机接受普利多匹定45mg bid(n＝50)或安慰剂(n＝50)持续52周的时间段。纳入标准是HTT基因中≥36个CAG重复，2或3的DCL，5-10的UHDRS-TMS，13的TFC，40-60的符号数字模态测试(SDMT)评分，并且CAP评分[年龄×(CAG-33.66)]≥250。

普利多匹定的效力通过运动评估、结构和功能成像、代谢成像(FDG-PET)、流体生物标志物水平以及认知和精神评估进行评估。

与安慰剂相比，普利多匹定45mg bid在运动量度TMS和Q运动手指敲击方面展示出维持、改善或更少的衰退。与安慰剂相比，普利多匹定治疗的患者在纹状体结构尾状核和壳核的体积以及总脑体积和皮质厚度方面未展示出减少或展示出较少的减少。

与安慰剂相比，普利多匹定治疗的患者还示出室体积的减少或维持或者室体积的较小的增加。

与安慰剂治疗的参与者相比，接受普利多匹定45mg bid的参与者在DMN和功能连接性方面示出维持或较少的恶化。如通过HD-CAB成套测试所评估的，在认知评估中，与安慰剂相比，普利多匹定45mg bid改善或维持或示出较少的恶化。如通过SDMT评估的，在认知评估中，与安慰剂相比，普利多匹定45mg bid改善、维持或示出较少的衰退。与安慰剂相比，普利多匹定治疗在PBA-s总评分和PBA-s情感淡漠评分方面展示出改善或较少的恶化。

此外，相对于安慰剂，普利多匹定展示出CSF和/或血浆中流体生物标志物NfL、磷酸-tau和脑啡肽原的水平的降低或维持。

在试验的进程中，与安慰剂组相比，普利多匹定组中较少的参与者进展为显现HD。

这些数据展示出，普利多匹定45mg bid有效用于治疗前驱HD并且延迟导致显现HD的诊断的症状发作。

尽管本发明的某些特征已经在本文中被说明和描述，但是许多修改、替换、变化和等效物现在将由本领域普通技术人员想到。因此，将理解的是，所附权利要求意图覆盖落在本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。

Claims

1.一种治疗在亨廷顿蛋白(Htt)基因中具有至少36个CAG重复的受试者的前驱亨廷顿病(HD)的方法，其中所述方法包括施用包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述前驱HD受试者具有13的统一亨廷顿病评定量表—总功能能力(UHDRS-TFC)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述前驱HD受试者具有1、2或3的诊断置信度水平(DCL)。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述前驱HD受试者的特征在于包括在5和10之间的评分的总运动量表(TMS)的运动功能的损害。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述前驱HD受试者具有IS≥90％。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述前驱HD受试者在HD综合分期系统(HD-ISS)中处于阶段1或阶段2。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述前驱HD受试者具有在40和60之间的符号数字模态评分(SDMT)。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用在10mg/天-225mg/天之间的普利多匹定或药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述组合物包含另外的化合物1：

或化合物4：

或其组合；或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求9所述的方法，其中化合物1或化合物4具有相对于普利多匹定0.001％-1.0％的重量百分比。

11.根据权利要求10所述的方法，其中化合物1或化合物4具有相对于普利多匹定0.05％-0.5％的重量百分比。

12.根据权利要求9所述的方法，其中化合物1或化合物4具有相对于普利多匹定0.05％-0.3％的重量百分比。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、D,L-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、高氯酸盐、阿康酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、山梨酸盐或硬脂酸盐。