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CN117137828A - 一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用 - Google Patents

一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117137828A
CN117137828A CN202311112655.3A CN202311112655A CN117137828A CN 117137828 A CN117137828 A CN 117137828A CN 202311112655 A CN202311112655 A CN 202311112655A CN 117137828 A CN117137828 A CN 117137828A
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sodium hyaluronate
solution
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film
freezing
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CN202311112655.3A
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梅廷振
鲁志敏
吕蕾蕾
王晓云
李晓萌
李春明
殷敬华
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Original Assignee
Shanghai Weigao Medical Technology Development Co ltd
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Abstract

本发明提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：将pH≤3的透明质酸钠溶液与增强相组合，进行冷冻、融化和透析，得到所述物理交联凝胶膜，所述增强相包括支撑膜和/或凝胶层。所述物理交联凝胶膜中不使用化学交联剂，通过氢键作用与分子间缠绕形成水凝胶，生物安全性高，并克服了原有凝胶膜力学性能差的特点；所述物理交联凝胶膜中通过使用增强相，可阻隔透明质酸与空气直接接触，起到减缓水分挥发，提高保水能力的作用，便于实现护肤、修复等功能，制备方法仅涉及溶解、冷冻、解冻、浸泡过程，工艺简单、成本低，便于进行规模化、产业化生产。

Description

一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学材料技术领域，具体涉及一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用。
背景技术
湿性愈合理论指出，维持适宜湿度有利于加快细胞生长及移行速度，促进愈合。因此，传统护肤及伤口治疗常依赖各种补水产品，主要包括面膜和各类油性/水性的药膏、乳液以及水胶体敷贴。对于常见面膜产品，主要问题是保湿时间短、游离水过多导致短时间内皮肤过度水合，不适合长时间使用，且面膜布仅作为面膜液载体，面膜液不足后皮肤将与面膜直接接触，表现出不舒适、不服帖的感受。使用时，常因发生面膜液滴落而沾湿衣物，导致使用体验不佳。油性/水性胶状、膏状物，使用时直接涂抹于所需部位，起到阻碍自身水分挥发或补充外来水分的作用，较为便捷。但当需要大面积涂覆时，保湿效果有限、使用过程疼痛明显，且存在造成二次伤害风险的弊端凸显，主要表现在涂抹过程进一步扩大创面和隔离效果不佳而引发感染。
现有的水胶体敷贴产品多由聚丙烯酸酯类、纤维素衍生物、聚氨酯等由人工合成为主的高分子产品，力学性能好，保水性好。但可能存在单体、催化剂或交联剂残留，可能存在刺激性，并影响愈合进程。且材料大多无法降解，创面的新生肉芽组织易长入敷料中，导致更换过程易造成机械性损伤，患者疼痛感明显。现有非化学交联的透明质酸凝胶主要存在力学强度低的问题。因力学强度较差，难以被实际应用。
基于此，较佳的解决方案是制备一种生物相容性好、力学性能佳、保水能力强的凝胶膜。透明质酸钠是人体内一种固有的葡聚糖醛酸成分，无种属特异性。具有抗炎、保湿功能，对自由基的消除作用以及作为营养物质可对内源性透明质酸钠进行补充，从而起到抗老化和美容作用。然而游离的线性透明质酸钠分子存在力学性能差、无法成凝胶等问题。化学交联可解决上述问题，但又引发了交联剂残留、生物相容性下降等更为棘手的问题。通过非化学交联的透明质酸凝胶制备手段已有少量报道，如CN1101405C、CN1433432A、CN1288197C和CN103254447A，主要存在单一透明质酸凝胶力学强度低、有机小分子的残留风险及与其他材料共混后潜在的生物安全性问题。
因此，发明一种针对皮肤修复，具有良好生物相容性，同时具备良好保水能力与力学强度的物理交联凝胶膜是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种物理交联凝胶膜及制备方法和应用，所述物理交联凝胶膜提升透明质酸凝胶力学强度，还具备减缓水分挥发及延长物质缓释的作用，所述制备方法包括冻融循环，不添加任何化学交联剂，具有良好生物相容性。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种物理交联凝胶膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将pH≤3的透明质酸钠溶液与增强相组合，交替进行冷冻和融化，然后透析，得到所述物理交联凝胶膜，所述增强相包括支撑膜和/或凝胶层材料。
所述物理交联凝胶膜的制备方法不使用化学交联剂，通过氢键作用与分子间缠绕形成水凝胶，生物安全性高。物理交联凝胶膜克服了原有物理交联凝胶力学性能差的特点，使用的凝胶层增强相，可阻隔透明质酸与空气直接接触，从而起到减缓水分挥发，提高保水能力的作用。
优选地，所述pH≤3的透明质酸钠溶液的制备方法包括：将透明质酸钠溶解于水，采用盐酸调节pH值至3以下，得到所述pH≤3的透明质酸钠溶液，所述pH≤3，例如可以为0.1、0.2、0.3、0.5、0.7、0.9、1、1.1、1.3、1.5、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，更优选pH≤1.5。
优选地，所述透明质酸钠的分子量为6万-400万道尔顿，例如可以为6万道尔顿、10万道尔顿、50万道尔顿、100万道尔顿、140万道尔顿、150万道尔顿、160万道尔顿、200万道尔顿、216万道尔顿、250万道尔顿、280万道尔顿、300万道尔顿、320万道尔顿、350万道尔顿、380万道尔顿、400万道尔顿、，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述酸包括硝酸、硫酸或盐酸中的任意一种或至少两种的组合。
出于对最终残留量的考虑，更优选为盐酸。
优选地，所述酸的浓度为0.5-1.5mol/L，例如可以为0.5mol/L、0.8mol/L、1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述pH≤3的透明质酸钠溶液中透明质酸钠的质量百分含量为0.5-5wt％，例如可以为0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，更优选0.8-3％。
所述透明质酸钠溶液与凝胶层材料的质量比为(1-10)：(10-1)，例如可以为1：10、2：9、3：8、4：7、5：6、6：5、7：4、8：3、9：2、10：1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述透明质酸钠溶液与支撑膜材料的质量比为(1-1000)：1，例如可以为1：1、5：1、10：1、50：1、100：1、200：1、500：1、800：1、1000：1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述凝胶层材料包括聚乙烯醇、卡拉胶、琼脂、黄原胶、明胶、羧甲基纤维素或卡波姆中的任意一种或至少两种的组合。
所述PVA可以选高粘度型、中粘度型、低粘度型。具体牌号可以为17－99、24－99、26－99、17－88、24－88。
优选地，所述凝胶层材料还包括透明质酸钠、壳聚糖、丙二醇、戊二醇、蓝铜肽、烟酰胺、角鲨烷、甘油、尿囊素、胶原蛋白、γ-聚谷氨酸、霍霍巴油、浓缩生长因子CGF、成纤维细胞生长因子FGF或表皮生长因子EGF中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述支撑膜包括猪小肠黏膜下层组织、猪膀胱基底膜、聚酯纤维、粘胶纤维、蚕丝、聚酯带孔纱网、尼龙66纱网、聚酰胺纱网、细菌纤维素膜、果胶膜或绵质膜布中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述支撑膜的克重为25g/m2。
优选地，所述制备方法具体包括：
(1)将pH≤3的透明质酸钠溶液倒入模具中，进行冷冻和融化，交替重复，期间加入支撑膜和/或凝胶层材料，得到组合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物进行浸泡透析，得到所述物理交联凝胶膜。
对高分子溶液进行冷冻时，水分子会形成众多细小冰晶体，降低了溶液中游离水的含量，使得溶液中高分子浓度局部升高，称为低温浓缩效应。在低温浓缩效应的作用下，分子互相靠近，能够形成规整有序的结合区，在网络交联位点通过静电作用、氢键、链的缠绕等相互作用，使得凝胶形成。最后，处于冻结状态的高分子溶液解冻时，冰晶体逐渐融化，以液态水的方式存在，但冻结过程中形成的分子间交联不会被完全破坏，酸化的透明质酸钠溶液可经冻融制备成凝胶。
优选地，所述模具的形状包括面膜、眼膜、手膜、腿膜、胸膜、颈膜、长方形、三角形、梯形、圆形或椭圆中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述冷冻的温度为-200至-2℃，例如可以为-200℃、-180℃、-150℃、-100℃、-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-18℃、-15℃、-10℃、-5℃、-2℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选-80至-8℃，更优选-40至-10℃。
优选地，步骤(1)所述冷冻的时间为1-168h，例如可以为1h、5h、10h、15h、20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、30h、50h、100h、120h、140h、160h、168h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选4-72h，更优选12-24h。
优选地，步骤(1)所述融化的温度为0-60℃，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、21℃、25℃、28℃、30℃、35℃、40℃、45℃、5℃、55℃、60℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，优选20-30℃。
优选地，步骤(1)所述融化的时间为2-5h，例如可以为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(1)所述冷冻、融化的重复次数为1-9次，例如可以为1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次，优选3-6次。
优选地，步骤(4)所述透析的透析溶液包括水或磷酸盐缓冲溶液。
优选地，所述透析溶液中还包括透明质酸钠、壳聚糖、丙二醇、戊二醇、蓝铜肽、烟酰胺、角鲨烷、甘油、尿囊素、胶原蛋白、γ-聚谷氨酸、霍霍巴油、浓缩生长因子CGF、成纤维细胞生长因子FGF或表皮生长因子EGF中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述制备方法包括：
(1)将透明质酸钠溶于水中，得到透明质酸钠的水溶液；
所述透明质酸钠的水溶液中透明质酸钠的浓度为0.5-5wt％；
(2)将步骤(1)得到的透明质酸钠的水溶液与盐酸混合，调节pH至3以下，得到溶液A；
所述盐酸的浓度为0.5-1.5mol/L；
(3)将步骤(1)得到的溶液A倒入模具中，进行冷冻和融化，交替重复，期间加入支撑膜材料和凝胶层材料，得到混合物；
所述冷冻的温度为-200至-2℃；所述冷冻的时间为1-168h；所述融化的温度为0-60℃；所述融化的时间为2-5h；所述冷冻、融化的重复次数为1-9次；
(4)将步骤(3)得到的组合物在透析溶液中进行透析，得到所述物理交联凝胶膜。
第二方面，本发明提供一种物理交联凝胶膜，所述物理交联凝胶膜采用如第一方面所述制备方法制备得到的。
本发明提供的物理交联凝胶膜具有显著增强的拉伸性能，其拉伸性能具有较大提升的原因是，原有凝胶基质与引入的凝胶层或/和支撑膜界面发生了结合，于是增强相(支撑膜或/和凝胶层)负责承受拉伸载荷、原有基质(主要是透明质酸凝胶)则通过剪切变形实现硬物质间的载荷传递，两者配合从而达到了增强增韧的效果。具体来说：1.在原有基质与凝胶层接触界面处，透明质酸钠分子与聚乙烯醇分子发生扩散，形成含有两相混合的界面层。在冻融过程中该界面转变成两凝胶相的过渡相，使得载荷可有效的传递至增强相中，而作为增强相的聚乙烯醇凝胶力学性能较好，这使得材料整体力学性能有较大提高；2.在含有支撑膜的凝胶中，由于支撑膜本身具有多孔、疏松的结构且力学性能良好。所以在透明质酸冻融形成凝胶的过程中，凝胶填充进入多孔、疏松的结构中，形成的界面接触面积较大，承受拉伸载荷时支撑膜通过其孔洞的形变耗散能量，此时原有透明质酸凝胶也存在剪切形变，由此力学性能得到提高。而当两种增强相同时存在时，该凝胶膜具有更好的力学性能。
第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的物理交联凝胶膜在制备护肤美容产品、创面修复材料、药物缓释材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用，所述物理交联凝胶膜不使用化学交联剂，通过氢键作用与分子缠绕形成水凝胶，生物安全性高，并克服了力学性能差的特点，拉伸强度达到3.5-16.2MPa，所述物理交联凝胶膜中通过使用增强相，可阻隔透明质酸与空气直接接触，起到减缓水分挥发，提高保水能力的作用，保水率为39-81％，在物理交联凝胶膜中添加所需组分，在温度、浓度作用下实现缓慢释放的功能，便于实现护肤、修复等功能，制备方法仅涉及溶解、冷冻、解冻、浸泡过程，工艺简单、成本低，便于进行规模化、产业化生产。
附图说明
图1为本发明一个具体实施方式中提供的物理交联凝胶膜的制备工艺流程图；
图2为本发明一个具体实施方式中提供的物理交联凝胶膜的制备方法示意图；
图3为实施例6、7、9提供的物理交联凝胶膜的药物缓释效果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明实施例及对比例中用到的实验材料如下：
(1)聚乙烯醇，牌号，24-99；
(2)透明质酸钠，牌号，HA-THM；
实施例1
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为220万道尔顿的透明质酸钠1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环原有溶液融化状态时，在上层平铺一层支撑膜(聚酯带孔纱网，涤纶，25g/m2)；(4)从模具中取出，浸泡在磷酸盐缓冲液24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例2
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为220万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环原有溶液融化状态时，在上层平铺一层支撑膜(聚酯带孔纱网，涤纶，25g/m2)。置于-18℃环境中冷冻24小时后取出，此时在冻结的溶液上滴加20克7％聚乙烯醇溶液(PVA，24-99)；(4)从模具中取出，浸泡在纯水中24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例3
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为220万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至长方体模具中(100*100*10mm长*宽*高，亚克力材质)中，静置30分钟去除气泡，放入-80℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融六次。其中，在开始第一次冻融循环时，在原有溶液融化状态时在上层平铺一层支撑膜(聚酯带孔纱网，涤纶，25g/m2)。置于-18℃环境中冷冻24小时后取出，此时在冻结的溶液上滴加20克7％聚乙烯醇溶液(PVA，24-99)；(4)从模具中取出，浸泡在磷酸盐缓冲液24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例4
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为220万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，开始第一次冻融循环时，在原有溶液冻结状态下浇筑20克复配粉凝胶层。复配粉凝胶由0.5wt％卡拉胶与0.5wt％羧甲基纤维素的水溶液组成；(4)从模具中取出，浸泡在含有2wt％烟酰胺的磷酸盐缓冲液中24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例5
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法与实施例1的区别仅在于支撑膜材质由聚酯带孔纱网换做猪小肠黏膜下层SIS，购自Cook Group。
实施例6
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为140万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至长方体模具中(100*100*10mm长*宽*高，亚克力材质)中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环时，在原有溶液融化状态时在上层平铺一层支撑膜(猪小肠黏膜下层SIS，购自CookGroup)，并在溶液冻结状态在上层倒入20克1％卡拉胶溶液(溶解有亚甲基蓝0.1克)；(4)从模具中取出，浸泡在纯水中24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
将含有模型药物的物理交联凝胶膜，贴敷于装有少量生理盐水的玻璃培养皿中(生理盐水质量为20克)，置于37℃的摇床中，通过测定浸出液的吸光度变化，计算药物累计释放率，物理交联凝胶膜的药物缓释效果图如图3所示，显示了具有良好的药物缓释作用。
实施例7
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为140万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至长方体模具中(100*100*10mm长*宽*高，亚克力材质)中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环时，在溶液冻结状态在上层倒入20克1％卡拉胶溶液(溶解有亚甲基蓝0.1克)；(4)从模具中取出，浸泡在纯水中24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例8
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为160万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1.5wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.0；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-80℃环境中冷冻24小时，取出置于30℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环时，在原有溶液融化状态时在上层平铺一层支撑膜(聚酯带孔纱网，涤纶，25g/m2),后置于-18℃环境中冷冻24小时后取出，此时在冻结的溶液上滴加20克7％聚乙烯醇溶液(PVA，24-99)；(4)取出浸泡在纯水中24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
实施例9
本实施例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，并以亚甲基蓝作为模型药物，测试药物在凝胶基质中的缓释功能，所述制备方法包括：
(1)精确称取分子量为140万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至长方体模具(100*100*10mm，长*宽*高，亚克力材质)中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环时，在原有溶液融化状态时在上层平铺一层支撑膜(猪小肠黏膜下层SIS，购自Cook Group)(4)从模具中取出，浸泡在含有1‰亚甲基蓝(与实施例7保持浓度相等)磷酸盐缓冲液24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
对比例1
本对比例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：
(1)精确称取分子量为216万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为1.5；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。(4)从模具中取出，浸泡在磷酸盐缓冲液24小时，期间多次换水。待凝胶pH至中性后，物理交联凝胶膜制备完成。
对比例2
本对比例提供一种物理交联凝胶膜及其制备方法，所述制备方法包括：(1)精确称取分子量为216万道尔顿的透明质酸钠粉末1.0克，溶解于一定量水中，配制成1wt％水溶液；(2)在上述溶液中加入1mol/L盐酸，调节溶液pH为5；(3)将酸化后的80克溶液转移至面膜托盘中，静置30分钟去除气泡，放入-18℃环境中冷冻24小时，取出置于25℃环境中融化4小时，重复冻融三次。其中，在开始第一次冻融循环时，在原有溶液融化状态时在上层平铺一层支撑膜(聚酯带孔纱网，涤纶，25g/m2)；(4)从模具中取出，浸泡在磷酸盐缓冲液24小时，期间多次换水。样品未成形，呈流动的容液状。
对实施例1-9得到的物理交联凝胶膜、对比例1-2得到的凝胶膜进行性能测试，测试方法如下：
(1)拉伸强度：通过轴向拉伸载荷下测定各组样品的拉伸应力-应变曲线，以评价各组样品的力学性能。由于样品不存在屈服过程，故选取试样可加载的最大机械拉伸应力作为最大拉伸强度。本次实验选取凝胶形状为长条形，具体规格为(100mm*30mm*5mm，长*宽*厚)，设备为Instron 3400万能试验机，使用自制夹具固定；
(2)保水率：各组分别取尺寸为100*100*5mm(长*宽*厚)试样，平铺于培养皿中，敞口放置于空气中(若有PVA层，将PVA层置于上层，模拟正常使用情况)，每隔一定时间称量凝胶质量。此时室内温度23±4℃，湿度RH55±10％,凝胶保水率＝(24小时后质量/蒸发前质量)*100％；
表1
本发明公开了一种物理交联的透明质酸复合凝胶膜及制备方法。具体来说，复合凝胶膜由透明质酸凝胶与增强相组成，而增强相可由支撑膜与凝胶层构成。含有支撑膜的复合凝胶，力学性能提升较大，在补水面膜领域有潜在应用；而含有凝胶层的复合凝胶，力学性能有所提升，但保水性能和药物缓释的作用提升显著，在伤口辅料领域有较好应用潜力。因此，可结合实际使用场景，对此复合凝胶的结构进行定制，以满足实际应用的性能需求，可以发现在添加聚乙烯醇后，物理交联凝胶膜的保水效果较原先有显著的提升，表明凝胶层可以有效的阻碍水分挥发，原因是透明质酸保水性能优于聚乙烯醇，当两者凝胶形成复合的膜结构时，上层聚乙烯醇水分挥发时，会在表面脱水形成一层较致密的高分子膜，有效阻隔了下层透明质酸凝胶中的水分挥发，从而起到保水能力增强的作用，添加有支撑膜的物理交联凝胶膜，保水能力与对比例较为接近，未发生显著的变化。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种物理交联凝胶膜及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种物理交联凝胶膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将pH≤3的透明质酸钠溶液与增强相组合，交替进行冷冻和融化，然后透析，得到所述物理交联凝胶膜，所述增强相包括支撑膜和/或凝胶层材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH≤3的透明质酸钠溶液的制备方法包括：将透明质酸钠溶解于水，采用酸调节pH值至3以下，得到所述pH≤3的透明质酸钠溶液；
优选地，所述透明质酸钠的分子量为6万-400万道尔顿；
优选地，所述酸包括硝酸、硫酸或盐酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述酸的浓度为0.5-1.5mol/L；
优选地，所述pH≤3的透明质酸钠溶液中透明质酸钠的质量百分含量为0.5-5wt％；
优选地，所述透明质酸钠溶液与凝胶层材料的质量比为(1-10)：(10-1)；
优选地，所述透明质酸钠溶液与支撑膜的质量比为(1-1000)：1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶层材料包括聚乙烯醇、卡拉胶、琼脂、黄原胶、明胶、羧甲基纤维素或卡波姆中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述凝胶层材料还包括透明质酸钠、壳聚糖、丙二醇、戊二醇、蓝铜肽、烟酰胺、角鲨烷、甘油、尿囊素、胶原蛋白、γ-聚谷氨酸、霍霍巴油、浓缩生长因子CGF、成纤维细胞生长因子FGF或表皮生长因子EGF中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述支撑膜包括猪小肠黏膜下层组织、猪膀胱基底膜、聚酯纤维、粘胶纤维、蚕丝、聚酯带孔纱网、尼龙66纱网、聚酰胺纱网、细菌纤维素膜、果胶膜或绵质膜布中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：
(1)将pH≤3的透明质酸钠溶液倒入模具中，进行冷冻和融化，交替重复，期间加入支撑膜和/或凝胶层材料，得到组合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物进行浸泡透析，得到所述物理交联凝胶膜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述冷冻的温度为-200至-2℃；
优选地，步骤(1)所述冷冻的时间为1h-168h；
优选地，步骤(1)所述融化的温度为0-60℃；
优选地，步骤(1)所述融化的时间为2-5h；
优选地，步骤(1)所述冷冻、融化的重复次数为1-9次。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述透析的透析溶液包括水或磷酸盐缓冲溶液；
优选地，所述透析溶液中还包括透明质酸钠、壳聚糖、丙二醇、戊二醇、蓝铜肽、烟酰胺、角鲨烷、甘油、尿囊素、胶原蛋白、γ-聚谷氨酸、霍霍巴油、浓缩生长因子CGF、成纤维细胞生长因子FGF或表皮生长因子EGF中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将透明质酸钠溶于水中，得到透明质酸钠的水溶液；
所述透明质酸钠的水溶液中透明质酸钠的浓度为0.5-5wt％；
(2)将步骤(1)得到的透明质酸钠的水溶液与盐酸混合，调节pH至3以下，得到溶液A；
所述盐酸的浓度为0.5-1.5mol/L；
(3)将步骤(1)得到的溶液A倒入模具中，进行冷冻和融化，交替重复，期间加入支撑膜材料和凝胶层材料，得到混合物；
所述冷冻的温度为-200至-2℃；所述冷冻的时间为1-168h；所述融化的温度为0-60℃；所述融化的时间为2-5h；所述冷冻、融化的重复次数为1-9次；
(4)将步骤(3)得到的组合物在透析溶液中进行透析，得到所述物理交联凝胶膜。
9.一种物理交联凝胶膜，其特征在于，所述物理交联凝胶膜采用如权利要求1-8任一项所述制备方法制备得到的。
10.一种如权利要求9所述的物理交联凝胶膜在制备护肤美容产品、创面修复材料、药物缓释材料、冻干海绵中的应用。
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