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CN117122564A - 一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法 - Google Patents

一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法 Download PDF

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CN117122564A CN202311249261.2A CN202311249261A CN117122564A CN 117122564 A CN117122564 A CN 117122564A CN 202311249261 A CN202311249261 A CN 202311249261A CN 117122564 A CN117122564 A CN 117122564A
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Hainan Zhuoke Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及医用配制品技术领域，具体公开了一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法。该氟尿嘧啶注射液包括负载氟尿嘧啶的载体、pH调节剂、助溶剂、水。本发明的制备方法为将负载氟尿嘧啶的载体、水、氢氧化钠水溶液混合搅拌溶解后调节pH至8.9～9.4即得。与现有技术相比，本发明制备的氟尿嘧啶注射液具备包封率高、靶向性好等优点，能够极大地提升药物效力，减少副作用。

Description

一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用配制品技术领域，尤其涉及一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶，又名5-氟尿嘧啶，化学式为C4H3FN2O2，是一种嘧啶类似物，属于抗代谢药的一种，主要用于治疗肿瘤。氟尿嘧啶是尿嘧啶的同类物，尿嘧啶是核糖核酸的一个组分。本药是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4h内从血液中消失。它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。约20％以原型从尿排泄出体外，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶代谢的机制所代谢。氟尿嘧啶和6-巯基嘌呤作为最早的抗癌药物，均从海参中提炼。本品口服吸收不完全且难以予测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中。
氟尿嘧啶引起严重的消化道不良反应和骨髓抑制是其存在的最大缺陷。对机体缺乏选择性、血浆半衰期短、生物利用度低等缺点也成为氟尿嘧啶临床应用的瓶颈。为了提高氟尿嘧啶的选择性，减轻不良反应，可以对其进行包封或者负载。
中国专利201310439021.9提供了一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法。所述复方氟尿嘧啶注射液的包封率在65-75％之间，平均粒径≤0.30μm。该发明中的复方氟尿嘧啶注射液的包封率较高，且稳定性良好。该发明的制备方法改变复方氟尿嘧啶注射液处方中脂溶性成分和水溶性成分的混合方式，从而得到比现有技术所制得产品更高的包封率。
中国专利202211427711.8公开了一种复方氟尿嘧啶注射液及其制备方法，该注射液包括如下组分：氟尿嘧啶、pH调节剂、植物提取物、等渗调节剂、注射用水；所述氟尿嘧啶为载体装载的氟尿嘧啶，通过用用胆固醇改性淀粉与海藻酸钠交联而成的载体对氟尿嘧啶进行包封，氟尿嘧啶接载于经表面修饰的淀粉与海藻酸钠交联而成的载体内，可显著提高其溶解度，致密的交联结构具有更好的力学性能，氟尿嘧啶能更好的被包封，并且不容易渗漏，在人体内实现具有靶向性的缓释，质量稳定具有很好的临床用药安全性。
然而现有技术中仍然存在包封率低以及纳米载体负荷不足、靶向性弱的问题，这些缺陷都会影响氟尿嘧啶的效力以及生物利用度，并且会导致副作用影响患者健康，因此研发出一种更为有效安全的负载氟尿嘧啶的形式并将其应用到注射剂中将具有十分重要的意义。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法。
通常，肿瘤细胞外pH值约为6.5～7.2，而正常组织为7.3～7.4；癌细胞内pH值为5.0～6.0，溶酶体pH值为4.0～5.0。因此，将化疗药物包被于具有靶向功能的刺激响应性纳米递送体系中，是实现细胞靶向以及在特定部位释放药物的理想策略。在本发明中，通过异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物对氟尿嘧啶进行负载，其中，聚酰胺-胺与聚乙二醇进行复合后再进一步与2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得到该复合物，该复合物对氟尿嘧啶进行负载后能够在肿瘤的酸性条件下发生状态的变化，从而导致药物的快速释放进入到肿瘤细胞中，从而实现药物的靶向性。聚酰胺-胺由于其树突状的结构及较小的直径从而非常适合用于充当药物载体，然而其内部空间是完全开放的，药物很容易在未达到肿瘤细胞前就提前释放，而聚乙二醇的长链则可以在其外部形成一层保护层，同时可以改变聚乙二醇表面电中性的特质，使其不易发生细胞内吞和溶酶体的逃逸，在与聚乙二醇复合后进一步再与2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯发生迈克尔加成后，在载体表面引入胺基，其具有pH敏感性能够在酸性/碱性下发生亲水/疏水状态的转变，从而实现内部的“闭合”，因此能够达到氟尿嘧啶在肿瘤酸性条件下的定向释放，所得到的氟尿嘧啶载体包封率高、靶向性强，能够极大地提升药物效力，减少副作用。
为实现上述目的，本发明提供了一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.1～0.5重量份的氢氧化钠加入到1～5重量份的水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.3～1.2重量份加入到8～15重量份的水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入氢氧化钠水溶液调节pH至8.9～9.4，搅拌混合均匀，得到的混合液经除菌过滤后灌装得到氟尿嘧啶注射液。
优选的，所述负载氟尿嘧啶的载体是氟尿嘧啶与异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物在进行负载后所得到的。
进一步优选的，所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法包括如下步骤：
S1将聚乙二醇和4-二甲氨基嘧啶、乙醛酸、二环己基碳二亚胺在溶剂中混合、搅拌，再经后处理得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺、无水硫酸钠加入到溶剂中混合，惰性气氛下加入聚乙二醇衍生物，加热搅拌，后处理得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物、聚乙二醇、三水合三氯化铑、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯在溶剂中混合，加热搅拌后，降温透析，再经后处理得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶加入到酸性PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物，用NaOH水溶液调节pH至弱碱性，搅拌进行包封，用HCl水溶液调节pH至中性，过滤，冷冻干燥后得到负载氟尿嘧啶的载体。
最优选的，所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
S1将聚乙二醇4～15重量份加入到25～50重量份的二氯甲烷中，再加入0.1～0.5重量份4-二甲氨基吡啶、0.5～2.5重量份乙醛酸、3.5～6.5重量份的二环己基碳二亚胺，室温下搅拌16～28h，过滤，滤液减压浓缩后加水分散，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后倒入乙醚中，降温至0～5℃有沉淀出现，过滤，残余物干燥后得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺2.5～5.5重量份、无水硫酸钠1～4重量份加入到35～65重量份的甲醇中，惰性气氛下加入步骤S1中的聚乙二醇衍生物0.01～0.1重量份，加热至70～80℃后搅拌10～20h，降至室温过滤，残余物经乙醚洗涤后干燥得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物1.5～3.5重量份加入到15～30重量份的水中，再加入聚乙二醇2～4重量份、三水合三氯化铑0.01～0.05重量份、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯1～3重量份，加热至45～55℃后搅拌6～10h，降至室温后透析(＜7500Da)3d后，残余物经甲醇洗涤后冷冻干燥得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶0.5～1.0重量份加入到500～1000重量份的pH＝4～5的PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物0.25～0.6重量份，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8～8.5，搅拌1～3h进行包封，用0.1mol/L HCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物冷冻干燥后得到负载氟尿嘧啶的载体。
进一步的，所述过滤滤膜直径为0.2μm。
进一步的，所述除菌过滤的温度≤35℃，过滤压差≤0.3MPa，过滤流速≤69.8L/h。
本发明的有益效果：
1、在本发明中，通过异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物对氟尿嘧啶进行负载，其中，聚酰胺-胺与聚乙二醇进行复合后再进一步与2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯进行迈克尔加成得到该复合物，该复合物对氟尿嘧啶进行负载后能够在肿瘤的酸性条件下发生状态的变化，从而导致药物的快速释放进入到肿瘤细胞中，从而实现药物的靶向性。
2、相比现有技术，本发明所得到的氟尿嘧啶载体包封率高、靶向性强，能够极大地提升药物效力，减少副作用。
具体实施方式
聚酰胺-胺，PAMAM-G4.0，CAS号：163442-67-9，来源上海舜纳生物科技。
实施例1
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.8g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
S1将聚乙二醇(PEG-2000)9.5g加入到30mL二氯甲烷中，再加入0.25g 4-二甲氨基吡啶、1.25g乙醛酸、5.5g二环己基碳二亚胺，室温下搅拌18h，过滤，滤液在35℃，－0.9MPa下减压浓缩后加水分散，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后倒入乙醚中，降温至0℃有沉淀出现，过滤，残余物40℃干燥8h后得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺3.5g、无水硫酸钠3g加入到50mL甲醇中，惰性气氛下加入步骤S1中的聚乙二醇衍生物0.05g，加热至75℃后搅拌14h，降至室温过滤，残余物经乙醚洗涤后40℃干燥8h得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物2.5g加入到25mL水中，再加入聚乙二醇(PEG-2000)3g、三水合三氯化铑0.02g、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯2g，加热至53℃后搅拌8h，降至室温后透析(＜7500Da)3d后，残余物经甲醇洗涤后－30℃，10Pa冷冻干燥48h得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶1g加入1LpH＝4的PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物0.6g，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8，搅拌3h进行包封，用0.1mol/LHCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物在－30℃，10Pa冷冻干燥48h后得到负载氟尿嘧啶的载体。
对照例1
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；氟尿嘧啶0.5g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
实施例2
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.8g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
将氟尿嘧啶1g加入1L pH＝4的PBS缓冲液中，再加入聚酰胺-胺0.6g，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8，搅拌3h进行包封，用0.1mol/L HCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物在－30℃，10Pa冷冻干燥48h后得到负载氟尿嘧啶的载体。
实施例3
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.8g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
S1将聚乙二醇(PEG-2000)9.5g加入到30mL二氯甲烷中，再加入0.25g 4-二甲氨基吡啶、1.25g乙醛酸、5.5g二环己基碳二亚胺，室温下搅拌18h，过滤，滤液在35℃，－0.9MPa下减压浓缩后加水分散，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后倒入乙醚中，降温至0℃有沉淀出现，过滤，残余物40℃干燥8h后得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺3.5g、无水硫酸钠3g加入到50mL甲醇中，惰性气氛下加入步骤S1中的聚乙二醇衍生物0.05g，加热至75℃后搅拌14h，降至室温过滤，残余物经乙醚洗涤后40℃干燥8h得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将氟尿嘧啶1g加入1LpH＝4的PBS缓冲液中，再加入聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物0.6g，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8，搅拌3h进行包封，用0.1mol/L HCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物在－30℃，10Pa冷冻干燥48h后得到负载氟尿嘧啶的载体。
实施例4
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.8g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
S1将聚乙二醇(PEG-2000)9.5g加入到30mL二氯甲烷中，再加入0.25g 4-二甲氨基吡啶、1.25g乙醛酸、5.5g二环己基碳二亚胺，室温下搅拌18h，过滤，滤液在35℃，－0.9MPa下减压浓缩后加水分散，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后倒入乙醚中，降温至0℃有沉淀出现，过滤，残余物40℃干燥8h后得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺3.5g、无水硫酸钠3g加入到50mL甲醇中，惰性气氛下加入步骤S1中的聚乙二醇衍生物0.05g，加热至75℃后搅拌14h，降至室温过滤，残余物经乙醚洗涤后40℃干燥8h得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物2.5g加入到25mL水中，再加入聚乙二醇(PEG-2000)3g、三水合三氯化铑0.02g、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯2g，加热至53℃后搅拌8h，降至室温后透析(＜7500Da)3d后，残余物经甲醇洗涤后－30℃，10Pa冷冻干燥48h得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶0.6g加入1LpH＝4的PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物0.6g，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8，搅拌3h进行包封，用0.1mol/L HCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物在－30℃，10Pa冷冻干燥48h后得到负载氟尿嘧啶的载体。
实施例5
一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，包括如下步骤：
将0.15g氢氧化钠加入到1.5mL水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.8g加入到10mL水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，加入0.09g 3mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，搅拌混合均匀，得到的混合液经0.2μm的滤膜除菌过滤后在30℃，0.3MPa，69.5L/h灌装得到氟尿嘧啶注射液。
所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法，包括如下步骤：
S1将聚乙二醇(PEG-2000)9.5g加入到30mL二氯甲烷中，再加入0.25g 4-二甲氨基吡啶、1.25g乙醛酸、5.5g二环己基碳二亚胺，室温下搅拌18h，过滤，滤液在35℃，－0.9MPa下减压浓缩后加水分散，再加入二氯甲烷萃取，合并有机相后倒入乙醚中，降温至0℃有沉淀出现，过滤，残余物40℃干燥8h后得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺3.5g、无水硫酸钠3g加入到50mL甲醇中，惰性气氛下加入步骤S1中的聚乙二醇衍生物0.05g，加热至75℃后搅拌14h，降至室温过滤，残余物经乙醚洗涤后40℃干燥8h得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物2.5g加入到25mL水中，再加入聚乙二醇(PEG-2000)3g、三水合三氯化铑0.02g、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯2g，加热至53℃后搅拌8h，降至室温后透析(＜7500Da)3d后，残余物经甲醇洗涤后－30℃，10Pa冷冻干燥48h得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶1.5g加入1LpH＝4的PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物0.6g，用0.1mol/LNaOH水溶液调节pH＝8，搅拌3h进行包封，用0.1mol/L HCl水溶液调节pH至中性，有沉淀出现，过滤，残余物在－30℃，10Pa冷冻干燥48h后得到负载氟尿嘧啶的载体。
测试例1
取体型相同健康小鼠(18～20g)70只注射0.2mL 2×107/mL H22癌细胞悬液，饲喂7d后分为7组，每组10只，实验组以20mg/kg/d的剂量注射氟尿嘧啶注射液，空白对照组注射等量生理盐水，连续注射7d后将小鼠处死，解剖取出肿瘤并称重，每组取平均值，计算得出肿瘤抑制率。
表1氟尿嘧啶注射液抗癌效果
试验方案 肿瘤重量/g 肿瘤抑制率/％
空白对照 2.10±0.11 -
对照例1 0.75±0.05 64.28
实施例1 0.21±0.03 90.0
实施例2 0.55±0.04 73.81
实施例3 0.46±0.06 78.10
实施例4 0.31±0.07 85.24
实施例5 0.33±0.04 84.28
通过对照例1与实施例1的对比可以发现，对氟尿嘧啶进行包封负载于载体中能够极大地抑制肿瘤的生长，这可能是由于实施例1的载体不仅能够达到较高的包封率，并且负载氟尿嘧啶的载体能够通过聚乙二醇链及表面的响应型基团实现氟尿嘧啶的定向释放，靶向性高因此疗效好，不仅能够提高氟尿嘧啶的生物利用性还能够降低副作用。实施例2中采用聚酰胺-胺对氟尿嘧啶进行包封后由于聚酰胺-胺内部的通道是完全开放的，因此氟尿嘧啶无法实现对于肿瘤的靶向性，并且药物很有可能提前释放，而实施例3中的聚酰胺-胺-聚乙二醇复合物通过聚乙二醇链能够在对氟尿嘧啶进行包封后的纳米载体表面形成一层保护层，但是其同样不能实现在不同环境下的定向释放，因此实施例2～3的抑瘤效果不如实施例1。实施例4～5中在对氟尿嘧啶进行负载时，所用的氟尿嘧啶、异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺的比例与实施例1不同，这会导致包封效果发生差异，从而影响最终的释放量，因此表现出抑瘤率的不同。
测试例2
将对照例及实施例中所制备的氟尿嘧啶注射液加入到到透析袋(截留分子量＜7500Da)，然后浸泡于15mLPBS(pH6.5或7.4)溶液中，在37℃振荡，转速为100rpm。在不同时间点取3mL透析袋外的释放液，并补充等量的PBS溶液。测定各时间点释放的氟尿嘧啶，并计算累计释放率。
表2氟尿嘧啶体外释放测试
通过对照例1与实施例1的对比可以发现，对照例1中未对氟尿嘧啶进行包封负载，因此其在不同pH条件下都能快速释放，从而不能实现对肿瘤细胞的定向释放。而实施例1中在酸性条件下氟尿嘧啶的释放更为迅速，这可能是由于所制备的载体具有pH敏感性能够在酸性/碱性下发生亲水/疏水状态的转变，从而实现内部的“闭合”，因此能够达到氟尿嘧啶在肿瘤酸性条件下的定向释放，从不同pH环境下氟尿嘧啶的释放情况也能证明这一点，氟尿嘧啶在碱性环境下释放量明显更小，释放速度也更慢，而实施例2～3中的载体由于不具备响应型基团因此同样不能实现不同酸碱性条件下状态的变化，从而不能实现不同pH下的定向释放。实施例4～5与实施例1中释放量的差异则主要与包封时氟尿嘧啶、异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺的质量比有关。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将0.1～0.5重量份的氢氧化钠加入到1～5重量份的水中搅拌溶解得到氢氧化钠水溶液；负载氟尿嘧啶的载体0.3～1.2重量份加入到8～15重量份的水中，再加入上述氢氧化钠水溶液，搅拌溶解后，用氢氧化钠水溶液调节pH至8.9～9.4，搅拌混合均匀，得到的混合液经除菌过滤后灌装得到氟尿嘧啶注射液。
2.如权利要求1所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述负载氟尿嘧啶的载体是氟尿嘧啶与异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物在进行负载后所得到的。
3.如权利要求2所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述负载氟尿嘧啶的载体的制备方法包括如下步骤：
S1将聚乙二醇和4-二甲氨基嘧啶、乙醛酸、二环己基碳二亚胺在溶剂中混合、搅拌，再经后处理得到聚乙二醇衍生物；
S2将聚酰胺-胺、无水硫酸钠加入到溶剂中混合，惰性气氛下加入聚乙二醇衍生物，加热搅拌，后处理得到聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S3将聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物、聚乙二醇、三水合三氯化铑、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯在溶剂中混合，加热搅拌后，降温透析，再经后处理得到异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物；
S4将氟尿嘧啶加入到酸性PBS缓冲液中，再加入异丙基氨基甲基-聚乙二醇-聚酰胺-胺复合物，用NaOH水溶液调节pH至弱碱性，搅拌进行包封，用HCl水溶液调节pH至中性，过滤，冷冻干燥后得到负载氟尿嘧啶的载体。
4.如权利要求1所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述过滤滤膜直径为0.2μm。
5.如权利要求1所述的氟尿嘧啶注射液的制备方法，其特征在于：所述除菌过滤的温度≤35℃，过滤压差，过滤流速≤69.8L/h。
6.一种氟尿嘧啶注射液，其特征在于：由权利要求1-5任一项所述的方法制备而成。
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