CN117120057A

CN117120057A - 新型冠状病毒传染病治疗用药物

Info

Publication number: CN117120057A
Application number: CN202380009597.3A
Authority: CN
Inventors: 清水亮辅; 松尾裕美子; 福原章浩; 深尾圭太; 黑田隆之; 登治谦; 石桥彻
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2023-01-18
Publication date: 2023-11-24

Abstract

本发明提供一种用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID‑19)的含有冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的医药组合物。提供一种用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID‑19)的医药组合物，其含有包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体作为有效成分。

Description

新型冠状病毒传染病治疗用药物

技术领域

本发明涉及冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗。尤其涉及用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的含有冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的医药组合物。

背景技术

二十世纪60年代以后直至2018年，报道了6种冠状病毒。其中4种(OC43、229E、NL63及HKU1)所导致的症状是通常的感冒症状、胃肠症状这样的轻症，但2002～2003年在亚洲、加拿大发生的严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus(SARS-CoV))所导致的传染病及2012年以后在中东地区发生的中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus(MERS-CoV))所导致的传染病是人兽共患传染病，有高感染性和对人的高致死性，因此，引起了公共卫生上的重大担忧(非专利文献1)。

原因不明的肺炎在数处集体发生，流行病学调查结果确认到该肺炎是由SARS-CoV-2所引起的(非专利文献1)。

SARS-CoV-2通过位于其外壳表面的刺突蛋白与在作为靶标的宿主细胞的细胞膜表面表达的血管紧张素转化酶2(ACE2)特异性结合，而侵入宿主细胞。ACE2在鼻粘膜上皮细胞、肺胞上皮细胞、小肠的上皮细胞等中表达(非专利文献2)。

SARS-CoV-2所导致的传染病被命名为COVID-19，世界卫生组织(WHO)在2020年1月30日关于COVID-19宣布了“国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)”。之后，根据世界性的感染扩大的情况、病情轻重程度等，在2020年3月11日宣布将COVID-19视为大流行(世界性大流行)(非专利文献3)。最初认为SARS-CoV-2仅从动物感染人类，但逐渐明确了不仅从有症感染者感染人，而且也从无症状、未发病的感染者感染人(非专利文献1)。

COVID-19的主要症状中，发烧、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、咽喉痛、肌肉疼痛、腹泻等与感冒相同的症状多，而且还报道了味觉、嗅觉消失等症状。年轻人的重症化比例低，但老年人、患有心血管系统疾病、呼吸系统疾病、肾病、糖尿病、肥胖、免疫缺陷症等的高风险患者容易重症化，肺炎迅速发展，陷入气短、呼吸困难等，有时需要吸氧，进而需要利用人工呼吸器、体外式膜型人工肺(ECMO)的治疗。血栓栓塞也是COVID-19所导致的重症化的特征，死亡率高。因此，在世界各国引起医疗体系的挤兑、崩溃(非专利文献1)。

2021年12月，累计感染人数(死亡人数)在日本为1,700,000例(18,000例)以上，在世界上为276,000,000例(5,300,000例)以上，扩展到223个国家和地区。报道感染人数超过30万例的国家上升至60个国家(非专利文献4)。

在2021年12月时，疫苗接种正在世界范围内推进，但也发现了引起传染性、致病性的上升、免疫逃逸这样的刺突蛋白变异株，今后也可能成为问题。作为COVID-19治疗药，在日本，批准了作为直接作用型抗病毒剂的瑞德西韦、作为免疫调节剂·免疫抑制剂的地塞米松及巴瑞替尼、作为抗SARS-CoV-2单克隆抗体的卡西瑞单抗(casirivimab)和伊德维单抗(imdevimab)、以及索托维单抗(sotrovimab)、作为RNA蛋白酶抑制剂的莫努匹拉韦(Molnupiravir)，但不能实现终止感染扩大的目的，期望开发出新的治疗药。

2021年11月，在辉瑞公司的网站，报道了在成人的高风险患者中，PAXLOVID(TM)(PF-07321332；利托那韦)与安慰剂相比，减少了89％住院或死亡的风险(非专利文献5)。

此外，2021年12月，PAXLOVID(TM)在美国获得了紧急使用许可，2022年2月10日，Paxlovid(注册商标)组合包装在日本获得了特例批准。

PAXLOVID(TM)(PF-07321332)的结构式如下所示，化学结构与本发明化合物不同(非专利文献6)。

[化学式1]

2021年11月29日，公布了以3CL蛋白酶为靶标的S-217622的非临床试验结果及其化学结构式。另外，公布了在以日本健康成人为对象的单剂量递增试验中，确认了良好的安全性·耐受性。然而，对于新型冠状病毒传染病(COVID-19)感染者的治疗效果及其用法用量没有任何公开(非专利文献7)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：J Clin Med 2020；9:1225

非专利文献2：J Pathol 2004；203:631-7

非专利文献3：World Health Organization.WHO Director-General's openingremarks at the media briefing on COVID-19.11March 2020.[2021年12月19日检索]，网址＜URL:https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-openin g-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020＞

非专利文献4：World Health Organization.Coronavirus Disease(COVID-19)Dashboard.5October 2020.[2022年12月19日检索]，网址＜https://covid19.who.int/＞

非专利文献5："Pfizer’s Novel COVID-19Oral Antiviral TreatmentCandidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89％In Interim AnalysisOf Phase 2/3EPIC-HR Study"，[online]，2021年11月5日，Pfizer Press Release，[2022年9月21日检索]，网址＜URL:https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞

非专利文献6：261st Am Chem Soc(ACS)Natl Meet·2021-04-05/2021-04-16·Virtual,N/A·Abst 243

非专利文献7：AIMECS2021(AFMC International Medicinal ChemistrySymposium 2021)，在线研讨会(online symposium)，2021年11月29日-12月2日

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供具有优异的冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性、用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药组合物。

用于解决课题的手段

本申请的发明人为了解决前述课题而反复进行了研究，结果发现，非专利文献7中记载的冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂通过以特定的用法用量向人施予，从而在不超过NOAEL(No observable adverse effect level(无可观察到的不利影响水平)；无毒性量)的情况下维持有效的血药浓度，对新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗有用，从而完成了本发明。

本发明涉及以下的(1)～(36)。

(1)用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药组合物，其含有包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体作为有效成分。

[化学式2]

(2)上述项目(1)所述的医药组合物，其中，新型冠状病毒传染病(COVID-19)的罹患者为被分类为无症状者、轻症或中症I的罹患者。

(3)上述项目(1)或(2)所述的医药组合物，其用于缩短新型冠状病毒传染病(COVID-19)的病程。

(4)上述项目(1)～(3)中任一项所述的医药组合物，其用于抑制SARS-CoV-2的病毒增殖。

(5)上述项目(1)～(4)中任一项所述的医药组合物，其中，前述医药组合物的每1天的该有效成分的施予量为20mg～2000mg。

(6)上述项目(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(7)上述项目(1)～(5)中任一项所述的医药组合物，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为750mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为250mg。

(8)上述项目(1)～(7)中任一项所述的医药组合物，其中，一天施予一次。

(9)上述项目(1)～(8)中任一项所述的医药组合物，其为口服制剂。

(10)新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗方法，其包括下述工序：将有效量的作为有效成分的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体向需要进行新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗的个体给予。

[化学式3]

(11)上述项目(10)所述的治疗方法，其中，新型冠状病毒传染病(COVID-19)的罹患者为被分类为无症状者、轻症或中症I的罹患者。

(12)上述项目(10)或(11)所述的治疗方法，其用于缩短新型冠状病毒传染病(COVID-19)的病程。

(13)上述项目(10)～(12)中任一项所述的治疗方法，其用于抑制SARS-CoV-2的病毒增殖。

(14)上述项目(10)～(13)中任一项所述的治疗方法，其中，每1天的该有效成分的施予量为20mg～2000mg。

(15)上述项目(10)～(14)中任一项所述的治疗方法，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(16)上述项目(10)～(14)中任一项所述的治疗方法，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为750mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为250mg。

(17)上述项目(10)～(16)中任一项所述的治疗方法，其中，一天施予一次。

(18)上述项目(10)～(17)中任一项所述的治疗方法，其为口服制剂。

(19)作为有效成分的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体在制造用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药中的用途。

[化学式4]

(20)上述项目(19)所述的用途，其中，新型冠状病毒传染病(COVID-19)的罹患者为被分类为无症状者、轻症或中症I的罹患者。

(21)上述项目(19)或(20)所述的用途，其用于缩短新型冠状病毒传染病(COVID-19)的病程。

(22)上述项目(19)～(21)中任一项所述的用途，其用于抑制SARS-CoV-2的病毒增殖。

(23)上述项目(19)～(22)中任一项所述的用途，其中，每1天的该有效成分的施予量为20mg～2000mg。

(24)上述项目(19)～(23)中任一项所述的用途，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(25)上述项目(19)～(23)中任一项所述的用途，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为750mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为250mg。

(26)上述项目(19)～(25)中任一项所述的用途，其中，一天施予一次。

(27)上述项目(19)～(26)中任一项所述的用途，其为口服制剂。

(28)作为有效成分的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体，其用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

[化学式5]

(29)上述项目(28)所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，新型冠状病毒传染病(COVID-19)的罹患者为被分类为无症状者、轻症或中症I的罹患者。

(30)上述项目(28)或(29)所述的包含化合物和富马酸的复合体，其用于缩短新型冠状病毒传染病(COVID-19)的病程。

(31)上述项目(28)～(30)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其用于抑制SARS-CoV-2的病毒增殖。

(32)上述项目(28)～(31)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，每1天的该有效成分的施予量为20mg～2000mg。

(33)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(34)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为750mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为250mg。

(35)上述项目(28)～(34)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，一天施予一次。

(36)上述项目(28)～(35)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其为口服制剂。

另外，本发明涉及以下的(1’)～(10’)。

(1’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(2’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为250mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

(3’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为250mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为100mg。

(4’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为125mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为75mg。

(5’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为150mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为75mg。

(6’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为75mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为50mg。

(7’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为100mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为50mg。

(8’)上述项目(28)～(32)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为6mg/kg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为3mg/kg。

(9’)上述项目(1’)～(8’)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其中，一天施予一次。

(10’)上述项目(1’)～(9’)中任一项所述的包含化合物和富马酸的复合体，其为口服制剂。

发明的效果

本发明的医药组合物中含有的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体发挥对于新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗有效这样的优异的效果。另外，本发明的医药组合物中含有的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体通过以特定的用法用量向人施予，从而能在不超过NOAEL的情况下维持有效的血药浓度，是安全性高的药剂。

附图说明

[图1]表示式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体(Form I)的粉末X射线衍射图案。横轴表示2θ(°)，纵轴表示强度(Count(计数))。

[图2]表示式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体(Form I)的不对称单元中的结构图。

[图3]表示各种用量时的血浆中药物浓度推移的模拟。纵轴表示模拟血浆中的药物浓度。横轴表示药物的首次施予后的经过时间。

[图4]表示2a阶段部分(Phase 2a Part)的轻症/中症及无症状的SARS-CoV-2感染者(Modified intention-to-treat population(改良意向治疗人群)[mITT]人群)中的各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量。纵轴表示病毒效价相对于基线的变化量(log₁₀(TCID₅₀/mL))，横轴表示评价时间点。

[图5]表示2a阶段部分(Phase 2a Part)的轻症/中症及无症状的SARS-CoV-2感染者(mITT人群)中的直至第一次确认SARS-CoV-2病毒效价阴性为止的时间。纵轴表示SARS-CoV-2病毒效价阴性者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图6]表示2a阶段部分(Phase 2a Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(Intention-to-treat population(意向治疗人群)[ITT]人群)中的各时间点时的COVID-19的12种症状总评分相对于基线的变化量。纵轴表示COVID-19的12种症状总评分相对于基线的变化量。横轴表示从施予开始起的天数。

[图7]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的5种症状康复为止的时间。纵轴表示COVID-19的5种症状康复的受试者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图8]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群)中的、直至COVID-19的5种症状康复为止的时间。纵轴表示COVID-19的5种症状康复的受试者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图9]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(mITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间。纵轴表示SARS-CoV-2病毒效价阴性者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图10]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(mITT人群)中的、直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间。纵轴表示SARS-CoV-2病毒效价阴性者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图11]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的12种症状康复为止的时间。纵轴表示COVID-19的12种症状康复的受试者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

[图12]表示3阶段部分(Phase 3Part)的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的14种症状康复为止的时间。纵轴表示COVID-19的14症状康复的受试者的比例(单位：％)。横轴表示从治疗开始起的时间(单位：小时)。

具体实施方式

术语“由……组成”是指仅具有构成要件。术语“包含”是指不限定于构成要件，不排除未记载的要素。

以下，示出实施方式来说明本发明。在本说明书的全文中，只要没有特别说明，单数形式的表达应理解为也包含其复数形式的概念。因此，只要没有特别说明，单数形式的冠词(例如，在英语情况下，“a”、“an”、“the”等)应理解为也包含其复数形式的概念。

另外，本说明书中，只要没有特别说明，使用的术语应理解为以本领域中通常使用的含义使用。因此，只要不是另有定义，本说明书中使用的全部的专业术语及科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。存在冲突时，本说明书(包括定义)优先。

本发明的用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药组合物的特征在于，为含有包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体作为有效成分的医药组合物。

[化学式6]

需要说明的是，本说明书中，有时将本发明的用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药组合物称为新型冠状病毒传染病(COVID-19)治疗剂。

式(I)表示的化合物为(6E)－6－[(6－氯－2－甲基－2H－吲唑－5－基)亚氨基]－3－[(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－3－基)甲基]－1－[(2,4,5－三氟苯基)甲基]－1,3,5－三嗪烷(triazinane)-2,4-二酮((6E)－6－[(6－chloro－2－methyl－2H－indazol－5－yl)imino]－3－[(1－methyl－1H－1,2,4－triazol－3－yl)methyl]－1－[(2,4,5－trifluorophenyl)methyl]－1,3,5－triazinane-2,4-dione)，具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性。另外，式(I)表示的化合物包含以下这样的互变异构体。

[化学式7]

包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体有时形成溶剂合物(例如，水合物等)、共晶体及/或包合物，本说明书中，将它们记载为“复合体”。

本说明书中使用的“共晶体”是指抗衡(counter)分子在同一晶格内规则地排列，可包含任意数目的抗衡分子。另外，所谓共晶体，是指：化合物与抗衡分子的分子间相互作用介由氢键、范德华力等非共价键性且非离子性的化学相互作用的物质。

例如，作为式(I)表示的化合物的共晶体，由式(I)表示的化合物和抗衡分子组成，可包含任意的数目的抗衡分子。优选由式(I)表示的化合物和富马酸组成，可包含任意的数目的富马酸。进一步优选为式(I)表示的化合物和富马酸为1：1的摩尔比的共晶体。

共晶体在下述方面与盐有区别：化合物本质上保持无电荷或中性。

共晶体在下述方面与水合物或溶剂合物有区别：抗衡分子不是水或溶剂。

本说明书中使用的“晶体”是指构成原子、离子、分子等在三维上有规律地排列的固体，与不具有这样的有规律的内部结构的非晶固体有区别。本发明的晶体可以为单晶、双晶、多晶等。

此外，“晶体”有时存在组成相同但晶体中的排列不同的“多晶型”，将它们统称为“晶型”。

晶型及结晶度例如可通过包括粉末X射线衍射测定、拉曼光谱法、红外吸收光谱测定法、水分吸收解吸测定、差示扫描量热测定、溶解特性在内的多种技术来测定。

另外，通过将包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体重结晶，有时形成“多晶型”。

本发明制剂中，可使用这样的各种盐、复合体(水合物、溶剂合物、共晶体、包合物)、多晶型，另外，也可以使用它们中两种以上的混合物。

(粉末X射线衍射(XRPD))

粉末X射线衍射(XRPD)是用于测定固体的晶型及结晶性的灵敏度最好的分析方法之一。若向晶体照射X射线，则在晶格面发生反射，相互干涉，显示与结构的周期对应的有序的衍射线。另一方面，对于非晶固体，通常，在其结构中不具有有序的重复周期，因此，不发生衍射现象，显示无特征的宽XRPD图案(也被称为光晕图案)。

式(I)表示的化合物的晶型可通过粉末X射线衍射图案及特征衍射峰识别。式(I)表示的化合物的晶型可通过特征衍射峰的存在与其他晶型区分。

本说明书中使用的特征衍射峰是从观测到的衍射图案选择的峰。特征衍射峰优选从衍射图案中的约10个、更优选约5个、进一步优选约3个中选择。

在对多种晶体进行区分方面，与峰的强度相比，在该晶体被确认、在其他晶体中未被确认的峰成为对于确定该晶体而言优选的特征峰。如果是这样的特征峰，则一个或两个峰也可以表征该晶体。对进行测定而得到的图进行比较，如果这些特征峰一致，则可以说粉末X射线衍射图案实质上一致。

通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)在±0.2°的范围内可能产生误差，因此，需要理解为粉末X射线衍射的衍射角的值也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的晶体，而且峰的衍射角以±0.2°左右的误差而一致的晶体也被包含在本发明中。

已知以下的表及图中显示的峰的强度通常可根据多种因素、例如相对于X射线束而言的晶体的择优取向的效果、粗大粒子的影响、被分析的物质的纯度或样品的结晶度而发生改变。另外，关于峰位置，也可基于样品高度的变动而发生偏移。此外，使用不同波长进行测定时，根据布拉格公式(nλ＝2dsinθ)，可得到不同的偏移，但这样的通过使用其他波长而得到的其他XRPD图案也被包含在本发明的范围内。

(单晶结构分析)

通过确定晶体的方法之一，可得到该晶体中的结晶学的参数、以及原子坐标(表示各原子的空间位置关系的值)及三维结构模型。参考樱井敏雄著“X射线结构分析的指南”裳华房发行(1983年)，Stout&Jensen著X-Ray Structure Determination：A PracticalGuide,Macmillan Co.,New York(1968)等。在鉴定本发明这样的复合体、盐、光学异构体、互变异构体、几何异构体的晶体的结构时，单晶结构分析是有用的。

式(I)表示的化合物由于具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此作为冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病的治疗及/或预防剂有用。本发明中，提及“治疗剂及/或预防剂”时，也包含症状改善剂。作为冠状病毒3CL蛋白酶参与的疾病，可举出病毒传染病，优选可举出冠状病毒传染病。

作为一个方式，作为冠状病毒，可举出感染人的冠状病毒。作为感染人的冠状病毒，可举出HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2。

作为一个方式，作为冠状病毒，可举出α冠状病毒及/或β冠状病毒，更优选可举出β冠状病毒，进一步优选可举出sarbecovirus。

作为一个方式，作为α冠状病毒，可举出HCoV-229E及HCoV-NL63。特别优选可举出HCoV-229E。

作为一个方式，作为β冠状病毒，可举出HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2。优选可举出HCoV-OC43或SARS-CoV-2，特别优选可举出SARS-CoV-2。

作为一个方式，作为β冠状病毒，可举出β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineageA)、β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)、及β冠状病毒谱系C(β-coronaviruslineage C)。更优选可举出β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineage A)、及β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)，特别优选可举出β冠状病毒谱系B(β-coronaviruslineage B)。

作为β冠状病毒谱系A(β-coronavirus lineage A)，例如可举出HCoV-HKU1及HCoV-OC43，优选可举出HCoV-OC43。作为β冠状病毒谱系B(β-coronavirus lineage B)，例如可举出SARS-CoV及SARS-CoV-2，优选可举出SARS-CoV-2。作为β冠状病毒谱系C(β-coronavirus lineage C)，优选可举出MERS-CoV。

作为一个方式，作为冠状病毒，可举出HCoV-229E、HCoV-OC43、及/或SARS-CoV-2，特别优选可举出SARS-CoV-2。

作为冠状病毒传染病，可举出HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2所导致的传染病。优选可举出HCoV-229E、HCoV-OC43、及/或SARS-CoV-2所导致的传染病，特别优选可举出SARS-CoV-2所导致的传染病。

作为冠状病毒传染病，特别优选可举出新型冠状病毒传染病(COVID-19)。

新型冠状病毒感染者(罹患者)的病情轻重程度分类例如如以下所例示。(参考：新型冠状病毒传染病COVID-19诊疗的指南第6.0版(日本厚生劳动省))

(轻症)

氧饱和度为96％以上。临床状态为：无呼吸器官症状，或仅有咳嗽，无呼吸困难，在任意情况下，均未发现肺炎表现。

(中症I)

氧饱和度为小于96％～大于93％。有呼吸困难，有肺炎表现。

(中症II)

氧饱和度为93％以下。有呼吸不全，需要氧施予。

(重症)

进入ICU或需要人工呼吸器。

上述的分类是日本的病情轻重程度分类的定义，例如，可引用中国、美国NIH的病情轻重程度分类。

另外，所谓无症状的SARS-CoV-2感染者(无症状者)，是指无症状病原体携带者。例如，可举出未确认到COVID-19症状的14种症状的人。

(COVID-19的14种症状：乏力(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧、味觉异常、嗅觉异常、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难)、恶心、呕吐、腹泻)

本说明书中，所谓COVID-19的12种症状，可举出乏力(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难)、恶心、呕吐、腹泻。所谓COVID-19的5种症状，可举出流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、感觉发热或发烧、乏力(疲劳感)。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指抑制无症状的SARS-CoV-2感染者上升至被分类为轻症、中症I、中症II或重症的病情轻重程度。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指抑制无症状的SARS-CoV-2感染者或轻症的SARS-CoV-2感染者上升至被分类为中症I、中症II或重症的病情轻重程度。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指抑制无症状的SARS-CoV-2感染者、轻症的SARS-CoV-2感染者或中症I的SARS-CoV-2感染者上升至被分类为中症II或重症的病情轻重程度。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指抑制无症状的SARS-CoV-2感染者、轻症的SARS-CoV-2感染者、中症I的SARS-CoV-2感染者或中症II的SARS-CoV-2感染者上升至被分类为重症的病情轻重程度。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指通过本发明的药剂的病毒增殖抑制效果，SARS-CoV-2感染者的住院、死亡风险减小。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指通过本发明的药剂的病毒增殖抑制效果，减轻SARS-CoV-2感染者的肺内的炎症。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指通过本发明的药剂的病毒增殖抑制效果，抑制由SARS-CoV-2的病毒感染所引起的肺炎。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指通过本发明的药剂的病毒增殖抑制效果，抑制由SARS-CoV-2的病毒感染所引起的宿主的过度免疫反应。

本说明书中，所谓抑制重症化，是指降低顺序量表(Ordinal Scale)(将临床病情轻重程度分类为8个等级的顺序尺度)的恶化率。具体而言，是指治疗开始以后首次抑制顺序量表恶化至3以上。

本说明书中，所谓病程的缩短，是指缩短直至症状康复或症状恢复为止的时间，间接包含COVID-19症状(14症状)总评分改善。

本说明书中，所谓病程的缩短，是指缩短直至症状康复或症状恢复为止的时间，间接包含COVID-19症状(12症状)总评分改善。

本说明书中，所谓病程的缩短，是指缩短直至症状康复或症状恢复为止的时间，间接包含COVID-19症状(5种症状)总评分改善。

作为一个实施方式，本发明的医药组合物用于向具有至少一种重症化风险因素的感染者施予，抑制COVID-19症状的重症化。

作为一个实施方式，可举出将本发明的医药组合物向SARS-CoV-2感染者中的具有至少一种如下所示的重症化风险因素的感染者施予。

·50岁以上

·肥胖(BMI为30kg/m²以上)

·心血管疾病(包括高血压、先天性心脏病在内的心血管系统疾病)

·慢性肺病(包括哮喘、间质性肺病)

·1型或2型糖尿病

·慢性肾病(包括透析患者)

·慢性肝病

·免疫抑制状态(例：恶性肿瘤治疗、骨髓或器官移植、免疫缺陷、控制不良的HIV、AIDS、镰状红细胞贫血、地中海贫血、免疫抑制剂的长期施予)

·慢性阻塞性肺病(COPD)

·血脂异常

·吸烟

·实体器官移植后的免疫缺陷

·妊娠

·患有神经发育疾病、复杂病情的患者(例如：大脑性麻痹、先天性疾病)

·医疗依赖度高的患者(例如：气管切开、胃造瘘、正压通气)

作为一个实施方式，将本发明的医药组合物用于患有SARS-CoV-2所导致的肺炎的患者。

作为一个实施方式，可举出将本发明的医药组合物向SARS-CoV-2感染者中的具有至少一种如下所示的临床状态的感染者施予。

·安装ECMO(体外式膜型人工肺)的患者

·安装人工呼吸器的患者

·进入ICU中的患者

·氧饱和度(SpO₂)93％(室内空气)以下或需要吸氧的患者

·氧饱和度(SpO2)低于94％(室内空气，海平面)

·PaO2/FiO2低于300mmHg

·呼吸频率为30次/分钟以上

·肺浸润为50％以上

(式(I)表示的化合物的制造法)

式(I)表示的化合物例如可通过下文所示的合成方法来制造。关于萃取、纯化等，进行通常的有机化学实验中进行的处理即可。可参考本领域中已知的方法合成。关于萃取、纯化等，进行通常的有机化学实验中进行的处理即可。

式(I)表示的化合物可参考本领域中已知的方法制造。例如，可参考WO2010092966、WO2012020749、WO2013089212、WO2014200078、WO2012020742及WO2013118855等制造。

(化合物的鉴定方法)

NMR分析在400MHz进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃进行测定。另外，在表示NMR数据的情况下，存在未记载测定的全部峰的情况。

说明书中RT表示LC/MS：液相色谱法/质谱法中的保留时间，在以下的条件下进行测定。

(测定条件1)

柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液，[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：用3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，将100％溶剂[B]维持0.5分钟。

(粉末X射线衍射图案的测定)

按照日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，进行得到的晶体的粉末X射线衍射测定。测定条件如下所示。

(装置)

Rigaku Corporation制SmartLab

(操作方法)

测定法：反射法

使用波长：CuKα线

管电流：200mA

管电压：45kV

试样板：铝

X射线的入射角：2.5°

采样宽度：0.02°

检测器：HyPix-3000(二维检测模式)

(单晶结构分析的测定和分析方法)

单晶结构分析的测定条件及分析方法如下所示。

(装置)

Rigaku Corporation制XtaLAB P200 MM007

(测定条件)

测定温度：25℃

使用波长：CuKα线

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

(数据处理)

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

对数据进行洛伦兹及偏光校正、吸收校正。

(晶体结构分析)

使用直接法程序ShelXT(Sheldrick,G.M.，2015)进行相位确定，使用ShelXL(Sheldrick,G.M.，2015)，实施全矩阵(full-matrix)最小二乘法进行精修。非氢原子的位移参数全部以各向异性进行精修。使用ShelXL的默认参数通过计算引入氢原子，作为骑原子(riding atom)处理。全部氢原子以各向同性参数进行精修。

图2的制图中使用PLUTON(Spek，1991)/ORTEP(Johnson，1976)。

式(I)表示的化合物的合成例如下所示。

[化学式8]

工序1化合物18的合成

将化合物4(926mg，4.04mmol)、乙腈(7.41mL)、碳酸钾(726mg，5.25mmol)及2,4,5-三氟苄基溴(1000mg，4.44mmol)混合。将反应溶液于80℃搅拌40分钟，放置冷却后，用乙酸乙酯稀释。过滤不溶物后，浓缩滤液，得到化合物18的粗产物(1.51g，4.04mmol，收率：定量)。

LC/MS(ESI)：m/z＝374，RT＝2.54min，LC/MS测定条件1

工序2化合物19的合成

将化合物18(1.51g，4.04mmol)和TFA(3.02mL)混合。将反应溶液于室温搅拌4小时，静置一夜。减压馏去TFA，向残余物中添加甲苯，进行共沸。向残余物中添加异丙基醚，进行混悬后，进行过滤，得到化合物19(1.22g，3.84mmol，收率95％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝318，RT＝1.68min，LC/MS测定条件1

工序3化合物20的合成

将化合物19(200mg，0.63mmol)、DMF(1.8mL)、碳酸钾(261mg，1.89mmol)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(159mg，0.946mmol)混合。将反应溶液于60℃搅拌2小时，添加饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，进行过滤，进行浓缩。将残余物用异丙基醚、己烷、乙酸乙酯及氯仿的混合溶剂混悬，进行过滤。将残余物、DMF(1.8mL)、碳酸钾(261mg，1.89mmol)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(159mg，0.946mmol)混合。将反应溶液于60℃搅拌6小时，添加饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，进行过滤，进行浓缩。将残余物用异丙基醚、己烷、乙酸乙酯及氯仿的混合溶剂混悬，进行过滤，得到化合物20(116mg，0.281mmol，收率45％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝413，RT＝1.84min，LC/MS测定条件：1

工序4式(I)表示的化合物的合成

将化合物20(115mg，0.279mmol)、THF(2.30mL)及6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(60.8mg，0.335mmol)混合。于0℃向反应溶液中滴加LHMDS(558μL，0.558mmol)。将反应溶液于0℃搅拌2.5小时，于室温搅拌40分钟，添加饱和氯化铵水溶液。用氯仿萃取，将有机层浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化残余物，得到式(I)表示的化合物(61.8mg，0.116mmol，收率42％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.96(s,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,2H),7.48(br s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(m,1H),5.35(s,2H),5.17(s,2H),4.21(s,3H),3.89(s,3H).

LC/MS(ESI)：m/z＝532，RT＝1.70min，LC/MS测定条件1

向化合物(I)表示的化合物1170mg中添加富马酸278mg(1.1eq)及乙酸乙酯5.85mL，在室温下搅拌45分钟。过滤固体，进行干燥，由此，得到式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体(1369.4mg，94.6％)。

式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的单晶结构分析的结果如下所示。

R1(I＞2.00s(I))为0.0470，由最终的差分傅里叶确认既没有电子密度的缺失也没有误置。

将结晶学的数据示于表1。

[表1]

此处，体积表示单位晶格体积，Z表示单位晶格中的分子数。

另外，将非氢原子的原子坐标示于表2～表3。此处，所谓U(eq)，是指等效各向同性位移参数。

原子分数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数U(eq)为正交化的Uij张量的迹线的1/3。(Fractional Atomic Coordinates(×10⁴)and EquivalentIsotropic Displacement ParametersU(eq)is defined as 1/3of thetrace of the orthogonalized UIJ tensor.)[表2]

原子	x	y	z	U(eq)
					Cl36	8115.3(9)	8341.6(8)	5010.7(5)	79.9(3)
F32	8958.5(19)	7981.3(17)	307.5(9)	78.5(5)
					O35	7267(2)	5961.4(16)	1399.9(10)	56.3(5)
O34	5322(3)	4254.8(16)	4098.2(11)	63.3(5)
					O38	3536(2)	9367.5(19)	8936.3(12)	64.2(5)
N12	6506(2)	7056.8(18)	2611.0(12)	44.2(5)
					F33	13870(2)	7642(2)	1402.1(13)	100.3(7)
N16	5475(2)	6174.4(18)	3988.1(12)	48.2(5)
					N14	6120(3)	5115.3(18)	2713.0(12)	47.3(5)
N9	2815(3)	8924(2)	7397.8(13)	55.4(6)
					N10	5772(3)	8146(2)	3856.1(13)	55.1(6)
N1	1276(3)	8864(2)	7324.6(14)	60.2(6)
					F31	12197(3)	7751(3)	3084.6(13)	124.9(9)
N23	3644(3)	4434(2)	1818.7(15)	64.5(6)
					N20	3122(3)	4249(2)	1061.4(15)	64.9(6)
C11	6673(3)	6043(2)	2193.8(15)	44.7(6)
					C9	5879(3)	7178(2)	3527.6(15)	44.2(6)
C10	5619(3)	5119(2)	3639.3(15)	48.4(6)
					N22	5784(3)	3621(2)	814.1(15)	67.8(7)
039	6151(3)	8893(3)	8285.8(15)	109.2(10)
					C12	6985(3)	8068(2)	2049.4(15)	47.2(6)
C20	5248(3)	4044(2)	1633.9(16)	50.7(6)
					C7	5022(3)	8298(2)	4770.9(15)	50.8(6)
C4	3693(3)	8762(2)	6554.3(16)	49.4(6)
					C13	8823(3)	7976(2)	1872.6(16)	48.8(6)
C5	5385(3)	8700(2)	6267.8(17)	56.4(7)
					C19	6380(3)	4009(2)	2279.5(17)	54.5(7)
C14	9741(3)	7934(2)	1013.2(16)	54.7(7)
					C3	2685(3)	8593(2)	5965.2(17)	54.4(7)
C6	6015(3)	8469(2)	5392.0(16)	54.3(7)
					C23	5121(4)	9287(3)	8898.3(18)	62.1(7)
O41	1842(3)	4874(3)	3529.1(18)	119.8(10)
					C8	3370(3)	8376(2)	5054.8(17)	57.4(7)
C24	5542(3)	9730(3)	9679.7(17)	61.9(7)
					C18	9684(4)	7917(3)	2570.7(18)	67.1(8)
C15	11431(3)	7827(3)	831.3(19)	67.8(8)
					C16	12217(3)	7760(3)	1541(2)	67.9(8)
C2	1134(4)	8667(3)	6497.1(18)	67.4(8)

[表3]

原子	x	y	z	U(eq)
					C17	11360(4)	7806(3)	2405(2)	75.0(9)
C21	4400(4)	3767(3)	485.7(19)	70.6(8)
					O43	-464(4)	4618(4)	3203.2(19)	154.2(15)
C1	9(4)	8943(3)	8139(2)	81.7(10)
					C26	307(4)	4766(4)	3745(2)	93.6(12)
C25	-384(4)	4909(4)	4700(2)	92.1(11)
					C22	1397(4)	4562(4)	963(3)	102.7(13)

接下来，将氢原子的原子坐标示于表4。此处，所谓U(iso)，是指各向同性位移参数。另外，表4的氢原子的编号与键合的非氢原子的编号关连而标注。

氢原子的坐标和各向同性位移参数(Hydrogen AtomCoordinatesand Isotropic Displacement Parameters)

[表4]

原子	x	y	z	U(iso)
					H38	3370.9	9206.88	8452.86	96
H16	5092.25	6215.55	4554.71	58
					H12A	6452.59	8783.45	2347.49	57
H12B	6603.63	8119.01	1479.7	57
					H5	6053.99	8811.71	6658.45	68
H19A	6229.72	3381.57	2741.61	65
					H19B	7509.94	3824.57	1962.58	65
H41	2202.36	4700.41	3007.94	180
					H8	2702.01	8287.11	4656.27	69
H24	6652.83	9619.42	9719.44	74
					H18	9115.24	7953.15	3160.4	81
H15	12010.7	7800.84	243.55	81
					H2	176.44	8593.16	6310.6	81
H21	4344.44	3553.57	-79.51	85
					H1A	260.69	8258.79	8539.89	122
H1B	-1049.48	8985.26	7978.29	122
					H1C	-14.15	9635.57	8433.78	122
H25	-1486.76	4863.66	4886.06	110
					H22A	719.4	4375.73	1521.91	154
H22B	1225.91	4127.33	499	154
					H22C	1105.77	5390.24	801.98	154

此外，将原子间键长(单位：埃)示于表5。

[表5]

式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体在不对称单元中存在1分子式(I)表示的化合物和1分子富马酸。将由式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的X射线结构分析得到的分子结构示于图2。

需要说明的是，表2～表3及表5中的非氢原子的编号分别对应于图2中记载的编号。

如表5所示，N10-C9的键长约为N16-C9的键长约为

由于N10-C9的键长(约)比N16-C9的键长(约)短，因此，富马酸共晶体I型的式(I)表示的化合物鉴定为亚氨基结构：

[化学式9]

另外，示出式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的粉末X射线衍射的结果。

粉末X射线衍射图案中，在衍射角(2θ)：7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°及24.6±0.2°处确认到峰。

上述粉末X射线衍射图案中，衍射角(2θ)：9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°及24.6±0.2°的峰是作为式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的特别的特征。

式(I)表示的化合物具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此，作为病毒传染病的治疗及/或预防剂有用。

此外，式(I)表示的化合物具有作为药物的有用性，优选具有下述中的任意一种或多种优异的特征。

a)对CYP酶(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)显示高生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学。

c)代谢稳定性高。

d)对于CYP酶(例如，CYP3A4)，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。

e)不具有诱变性。

f)心血管系统的风险低。

g)显示高溶解性。

h)蛋白未结合率(fu值)高。

i)具有高的冠状病毒3CL蛋白酶选择性。

j)具有高的冠状病毒增殖抑制活性。例如，在人血清(HS)或人血清白蛋白(HSA)添加下，具有高冠状病毒增殖抑制活性。

作为冠状病毒增殖抑制剂，例如，可举出在后述的CPE抑制效果确认试验(SARS-CoV-2)中、例如EC₅₀为10μM以下、优选1μM以下、更优选100nM以下的方式。

另外，式(I)表示的化合物的晶体·复合体(共晶体)具有作为医药的有用性，优选具有下述中的任意一种或多种优异的特征。

A)显示高生物利用度、适度的清除率、高AUC、高最高血药浓度等、良好的药代动力学。

B)显示高溶解性、高化学稳定性、低吸湿性。

本发明的医药组合物可通过口服、肠胃外的任意方法施予。作为肠胃外施予的方法，可举出经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内施予等。

口服施予的情况下，按照常规方法，制备成内用固形制剂(例如，片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如，混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任意的剂型施予即可。片剂可以为糖衣片、薄膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、口腔片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可以为干式糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释胶囊剂。

肠胃外施予的情况下，可通过注射剂、点滴剂、外用剂(例如，滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶冻剂、霜剂、贴剂、巴布剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任意的剂型合适地施予。注射剂可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳剂。

根据需要可在有效量的式(I)表示的化合物中混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂而制成医药组合物。此外，该医药组合物也可通过适当变更式(I)表示的化合物的有效量、剂型及/或各种医药用添加剂而制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的医药组合物。例如，儿童用医药组合物可向新生儿(出生后小于4周)、婴儿(出生后4周～小于1岁)、幼儿(1岁以上且小于7岁)、儿童(7岁以上且小于15岁)或15岁～18岁的患者施予。例如，老年人用医药组合物可向65岁以上的患者施予。

本发明的医药组合物(包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的医药组合物)的施予量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、施予途径等的基础上设定，在口服施予的情况下，通常为0.05～200mg/kg/天，优选为0.1～100mg/kg/天的范围内。肠胃外施予的情况下，虽然根据施予途径而存在较大差异，但通常为0.005～200mg/kg/天，优选为0.01～100mg/kg/天的范围内。将其以1天1次～分成数次施予即可。

例如，对于体重40kg以上、6岁以上且小于12岁的儿童、12岁以上的儿童及成人，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予375mg，第2天至第5天1天1次口服施予125mg。

例如，对于体重30kg以上且低于40kg、6岁以上且小于12岁的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予250mg，第2天至第5天1天1次口服施予125mg。

例如，对于体重30kg以上且低于40kg、6岁以上且小于12岁的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予250mg，第2天至第5天1天1次口服施予100mg。

例如，对于体重20kg以上且低于30kg、6岁以上且小于12岁的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予125mg，第2天至第5天1天1次口服施予75mg。

例如，对于体重20kg以上且低于30kg、6岁以上且小于12岁的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予150mg，第2天至第5天1天1次口服施予75mg。

例如，对于体重15kg以上且低于20kg的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予75mg，第2天至第5天1天1次口服施予50mg。

例如，对于体重15kg以上且低于20kg的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予100mg，第2天至第5天1天1次口服施予50mg。

例如，对于体重15kg以上且低于20kg的儿童，以式(I)表示的化合物计，可以第1天1天1次口服施予6mg/kg，第2天至第5天1天1次口服施予3mg/kg。

式(I)表示的化合物出于增强该化合物的作用或减少该化合物的施予量等目的例如可与其他新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗药(包括作为该治疗药而已被批准的药剂、及开发中或今后开发的药剂)(以下，称为联用药剂)组合使用。此时，式(I)表示的化合物和联用药剂的施予时机没有限制，可以将它们向施予对象同时施予，也可隔开时间差而施予。此外，式(I)表示的化合物和联用药剂可以以包含各活性成分的2种以上的制剂的形式施予，也可以以包含它们的活性成分的单一制剂的形式施予。

联用药剂的施予量可以以临床上使用的用量为基准适当选择。另外，式(I)表示的化合物与联用药剂的配合比可根据施予对象、施予途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，施予对象为人的情况下，相对于式(I)表示的化合物1重量份而言，使用0.01～100重量份的联用药剂即可。

如以下的实施例中说明的那样，本发明提供治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)及/或减轻由新型冠状病毒传染病(COVID-19)所引起的症状的方法。

另外，本发明具有在将本发明的医药组合物向人施予时实质上不产生副作用的优点。

此外，提供减轻从新型冠状病毒传染病(COVID-19)恢复后持续的症状(LongCOVID，例如，疲倦感、疲劳感、呼吸困难感等)的方法。

实施例

以下，基于实施例来说明本发明，但本发明不受这些实施例等的任何限制。

试验例1：使用了人TMPRSS2表达Vero E6细胞(Vero E6/TMPRSS2细胞)的细胞病变效应(Cytopathic effect)(CPE)抑制效果确认试验

＜操作步骤＞

·受试试样的稀释、分注

预先用DMSO将受试试样稀释至适度的浓度，制作3倍梯度稀释系列后，分注至96孔板中。

·细胞及SARS-CoV-2的稀释、分注

将VeroE6/TMPRSS2细胞(JCRB1819，1.5×10⁴个细胞/孔)和SARS-CoV-2hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020、hCoV-19/Japan/QK002/2020、hCoV-19/Japan/QHN001/2020、hCoV-19/Japan/QHN002/2020、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021、hCoV-19/Japan/TY7-503/2021、hCoV-19/Japan/TY8-612/2021、hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021、hCoV-19/Japan/TY33-456/2021、hCoV-19/Japan/TY28-444/2021、hCoV-19/Japan/TY26-717/2021、hCoV-19/Japan/TY38-871/2021、hCoV-19/Japan/TY40-385/2022、hCoV-19/Japan/TY41-721/2022、hCoV-19/Japan/TY41-716/2022、hCoV-19/Japan/TY41-703/2022、hCoV-19/Japan/TY41-702/2022、hCoV-19/Japan/TY41-796/2022、hCoV-19/Japan/TY41-795/2022、hCoV-19/Japan/TY41-686/2022(30-3000TCID₅₀/孔)在培养基(MEM，2％FBS，青霉素-链霉素)中混合，并分注至容纳有受试试样的孔中后，在CO₂培养箱中培养3天或4天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0的分注及发光信号的测定

将培养3天后的板恢复至室温后，将CellTiter-Glo(注册商标)2.0分注至各孔，用板混合机进行混合。放置一定时间后，用酶标仪(plate reader)测定发光信号(Lum)。

＜各测定项目值的计算＞

·50％SARS-CoV-2感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)计算

设x为化合物浓度的对数值，设y为％效力(Efficacy)时，通过以下的Logistic回归方程拟合抑制曲线，计算代入y＝50(％)时的x值作为EC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％效力＝{(样品-病毒对照)/(细胞对照-病毒对照)}*100％

(％Efficacy＝{(Sample-virus control)/(cell control-virus control)}*100％)

细胞对照(cell control)：细胞对照孔的平均Lum(the average of Lum of cellcontrol wells)

病毒对照(virus control)：病毒对照孔的平均Lum(the average of Lum ofvirus control wells)

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中间点处的曲线斜率

本质上如上所述地对式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体进行试验。结果如下所示。

[表6]

试验例2

对SARS-CoV-23CL蛋白酶的抑制活性试验

＜材料＞

·市售的重组SARS-CoV-23CL蛋白酶

·市售的底物肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(序列号：1)

·内标肽(Internal Standard peptide)

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(序列号：2)

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln可参考文献(Atherton，E.；Sheppard，R.C.，“In Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical Approach”，牛津大学的IRL出版社出版(IRL Press at Oxford University Pres)1989.及Bioorg.Med.Chem.，第5卷，第9号，1997年，第1883-1891页等)合成。以下示出例子。

使用Rink酰胺树脂，通过Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(树脂)-OαOtBu(Lys侧链被Boc保护，Thr侧链被叔丁基保护，Ser侧链被叔丁基保护，Glu的C末端OH被叔丁基保护，Glu侧链的羧酸与树脂缩合)。N末端Dabcyl基的修饰是将4-二甲基氨基偶氮苯-4’-羧酸(Dabcyl-OH)用EDC/HOBT在树脂上缩合。最终脱保护及从树脂切出通过用TFA/EDT＝95：5进行处理来进行。然后，通过反相HPLC进行纯化。

·RapidFire Cartridge C4 typeA

＜操作步骤＞

·检测缓冲液(assay buffer)的制备

本试验中，使用由20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％BSA组成的检测缓冲液。

·受试试样的稀释、分注

预先将受试试样用DMSO稀释至适度的浓度，制作3倍梯度稀释系列后，分注至384孔板中。

·酶和底物的添加、酶反应

向准备的化合物板中，添加8μM的底物及6nM的酶溶液，于室温进行3小时孵育。然后，添加反应终止液(0.072μM内标(Internal Standard)，0.1％甲酸，10％乙腈)，使酶反应终止。

·反应产物的测定

对于反应完成后的板，使用RapidFire System 360及质谱仪(Agilent，6550iFunnel Q-TOF)进行测定。作为测定时的流动相，使用A溶液(75％异丙醇，15％乙腈，5mM甲酸铵)和B溶液(0.01％三氟乙酸，0.09％甲酸)。

通过质谱仪检测的反应产物使用RapidFire Integrator进行计算，作为产物面积(Product)面积(area)值。另外，同时也计算检测的内标(Internal Standard)，作为内标(Internal Standard)面积(area)值。

＜各测定项目值的计算＞

·P/IS的计算

通过下述式，计算前项目中得到的面积值，计算P/IS。

P/IS＝产物面积(Product area)值/内标面积(Internal Standard area)值

·50％SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制浓度(IC₅₀)计算

设x为化合物浓度的对数值，设y为％抑制(Inhibition)时，通过以下的Logistic回归方程拟合抑制曲线，计算代入y＝50(％)时的x值作为IC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)＾Hill}

％抑制＝{1-(样品–对照(-))/对照(+)-对照(-))}*100

(％Inhibition＝{1-(Sample-Control(-))/Control(+)-Control(-))}*100)

对照(-)：无SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和试验底物的孔的平均P/IS比

(Control(-)：the average of P/IS ratio in the wells without SARS-CoV-23CL protease and test substance)

对照(+)：有SARS-CoV-2 3CL蛋白酶且无试验底物的孔的平均P/IS比

(Control(+)：the average of P/IS ratio in the wells with SARS-CoV-23CL protease and without test substance)

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中间点处的曲线的斜率

式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体：0.0132μM

试验例3-1第一阶段临床试验

全部试验基于医药品临床试验的实施基准(GCP)实施。第一阶段临床试验由第1部分至第7部分构成，第1部分中，对将式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体单次施予和反复施予时的安全性、耐受性、及药代动力学进行确认。

以下，示出第1部分的次要目的和次要评价项目的一部分。

[表7]

在试验药施予日的前一天(Day-1)，将通过筛选检查判断为合格的受试者随机分配至活性药物组(式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的用量参见下表)或安慰剂组中的任一组。Day 1在空腹时将试验药(活性药物或安慰剂)单次施予。

(结果)

第一阶段中的单次施予时的t_1/2,z的结果如下所示。

[表8]

几何平均(变异系数)

如上述表所示，在所有的施予量组中，半衰期均超过40小时，表明式(I)表示的化合物的半衰期长。

另外，第一阶段试验中，未报告不能否定因果关系的严重不良事件。

试验例3-2 500mg空腹时单次施予的预测

对于将日本国内第1阶段试验中的受试药500mg(混悬剂)向日本健康成人男性6例空腹时单次口服施予时的施予336小时之前的血浆中的受试药浓度，假设药代动力学为线性，利用叠加法，模拟图3的用法用量中的血浆中药物浓度推移。根据使用SARS-CoV-2感染小鼠模型进行的药代动力学/药效学分析，推定使病毒效价降低2log和3log的人最高血浆中浓度(C_max)分别为14.1μg/mL及23.0μg/mL。另外，为了从施予第一天起就达到发挥期待药效所需要的血浆中药物浓度，设定负荷用量。根据上文，作为第2/3阶段试验的用法用量，设定为：设想能得到为使病毒效价降低2log以上所需的暴露的负荷用量375mg(第1天)、维持用量125mg(第2天～第5天)1天1次，反复施予5天；设想能充分得到为使病毒效价降低3log所需要的曝露的负荷用量750mg(第1天)、维持用量250mg(第2天～第5天)1天1次，反复施予5天。认为在设定的用法用量下，可维持发挥药效所需要的血浆中浓度，而不超过在使用猴进行的毒性试验中得到的NOAEL(75.2～77.6μg/mL)。

试验例4临床试验(Ph2/3试验)

通过以安慰剂为比较对象的随机分组的双盲比较试验，实施向仅具有轻症/中症及无症状/轻度症状的SARS-CoV-2感染者反复口服施予受试药(有效成分：式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体)时的有效性及安全性的评价。

2a阶段部分(Phase 2a Part)的主要评价项目为轻症/中症及无症状的SARS-CoV-2感染者共有的、各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量，对受试药的抗病毒效果进行确认。

2b阶段部分(Phase 2b Part)的主要评价项目为：轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的、首次施予开始(Day 1)起至120小时(Day 6)的、COVID-19的12种症状总评分的单位时间的变化量、及Day 4的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量，对受试药的临床症状改善效果及抗病毒效果进行确认。

3阶段部分(Phase 3Part)的主要评价项目为轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的直至COVID-19的5种症状康复为止的时间，通过受试者本人用4个等级(0：无，1：轻度，2：中度，3：重度)来评价COVID-19的5种症状从而对有效性进行验证。

2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的主要评价项目为无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者中的、COVID-19症状发病/恶化的受试者的比例，受试者本人用4个等级(0：无，1：轻度，2：中度，3：重度)来评价COVID-19的12种症状，受试者本人用3个等级(0：与通常一样，1：与通常相比，感觉不到，2：完全感觉不到)来评价味觉异常及嗅觉异常，从而对有效性进行验证。

3阶段部分(Phase 3Part)及2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的主要的次要评价项目为Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量、及直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间，对抗病毒效果进行验证。

轻症/中症的SARS-CoV-2感染者选择完全符合下述基准的患者。

(a)12岁以上且小于70岁的男性或女性患者。

(b)登记前120小时以内被诊断为SARS-CoV-2阳性的人。

(c)从COVID-19发病至登记的时间为120小时以内的人。

(d)在登记时具有作为COVID-19所导致的以下的症状(COVID-19的12种症状)中的任一种的、且为中度(COVID-19症状评分：2)以上的症状(不包括在COVID-19发病前就存在的症状)的人。

全身症状：疲劳感、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热

呼吸器官症状：流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难)

消化器官症状：恶心、呕吐、腹泻

无症状的SARS-CoV-2感染者选择完全符合下述基准的患者。

(a)12岁以上且低于70岁的男性或女性患者。

(b)在登记前120小时以内被诊断为SARS-CoV-2阳性的人。

(c)无症状(2a阶段部分(Phase 2a Part))：在登记前2周以内，未发现以下的COVID-19症状(不包括在SARS-CoV-2感染前就存在的症状)的人。

全身症状：疲劳感、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热、味觉异常、嗅觉异常

消化器官症状：恶心、呕吐、腹泻

无症状/仅轻度症状(2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part))：在随机分组前2周以内、不具有中度(COVID-19症状评分：2)以上的COVID-19所导致的以下的症状(COVID-19的12种症状)的人(不包括在COVID-19发病前就存在的症状)。

全身症状：乏力(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧

消化器官症状：恶心、呕吐、腹泻

试验药的施予方法

(i)受试药

250mg片：片剂中包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体，以式(I)表示的化合物计，包含250mg。

125mg片：片剂中包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体，以式(I)表示的化合物计，包含125mg。

(ii)安慰剂

安慰剂-D片：在外观上不能与上述250mg片区分、且不包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的片剂。

安慰剂-B片：在外观上不能与上述125mg片区分、且不包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的片剂。

施予量及施予方法

2a阶段部分(Phase 2a Part)中，将被判断为合格的轻症/中症或无症状的SARS-CoV-2感染者的受试者以1：1：1的比率随机分配至受试药的375/125mg组、受试药的750/250mg组、安慰剂组中的某一组。

分别地，在2b阶段部分(Phase 2b Part)及3阶段部分(Phase 3Part)中，将被判断为合格的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的受试者以1：1：1的比率随机分配至受试药的375/125mg组、受试药的750/250mg组、安慰剂组中的某一组，在2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)中，将被判断为合格的无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者的受试者以1：1：1的比率随机分配至受试药的375/125mg组、受试药的750/250mg组、安慰剂组中的某一组。

受试药的用法为1天1次，反复口服施予5天。375/125mg组中，作为负荷用量，在Day1服用375mg，作为维持用量，在Day 2～5服用125mg。750/250mg组中，作为负荷用量，在Day1服用750mg，作为维持用量，在Day 2～5服用250mg。

各施予组的试验药

375/125mg组

在Day 1，分别施予3片125mg片及安慰剂-D片，在Day 2～5，分别1天1片施予125mg片及安慰剂-D片。

750/250mg组

在Day 1，分别施予3片250mg片及安慰剂-B片，在Day 2～5，分别1天1片施予250mg片及安慰剂-B片。

安慰剂组

在Day 1，分别施予3片安慰剂-D片及安慰剂-B片，在Day 2～5，分别1天1片施予安慰剂-D片及安慰剂-B片。

需要说明的是，“Day 1”表示施予第一天，“Day 2～Day 5”表示从施予第一天开始数的第2天～第5天。

有效性的主要评价项目(2a阶段部分(Phase 2a Part))

2a阶段部分(Phase 2a Part)的有效性的主要评价项目为轻症/中症及无症状的SARS-CoV-2感染者共有的、各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量。定义为各时间点时的SARS-CoV-2病毒效价的观测值的相对于基线的绝对变化量。

有效性的主要评价项目(2b阶段部分(Phase 2b Part)：轻症/中症的SARS-CoV-2感染者)

针对轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的、2b阶段部分(Phase 2b Part)的有效性的主要评价项目为COVID-19的12种症状总评分的首次施予开始(Day 1)起至120小时(Day 6)的单位时间的变化量、及Day 4的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量。COVID-19的12种症状总评分为将针对COVID-19的12种症状(乏力[疲劳感]、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短[呼吸困难]、恶心、呕吐、腹泻)、分别在受试者日志中以4个等级(0：无，1：轻度，2：中度，3：重度)进行评价而得到的评分相加而得到的评分。对于在各时间点观测的COVID-19的12种症状总评分相对于基线的变化量，算出首次施予开始(Day 1)起至120小时(Day 6)的AUC除以AUC计算时的评价时间(单位：小时)而得到的结果作为单位时间的变化量。

有效性的主要评价项目(3阶段部分(Phase 3Part)：轻症/中症的SARS-CoV-2感染者)

针对轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的3阶段部分(Phase 3Part)的有效性的主要评价项目为直至COVID-19的5种症状康复为止的时间。定义为试验药施予开始时间点起至COVID-19的5种症状(流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、感觉发热或发烧、乏力(疲劳感))完全恢复的时间点的时间。

COVID-19症状在受试者日志中用4个等级(0：无，1：轻度，2：中度，3：重度)进行评价，其恢复按照以下的规则判定，其状态至少持续24小时。

关于在COVID-19发病前就存在、且受试者判断在基线(施予前检查)时间点恶化的原有症状，相对于基线时间点的病情轻重程度需要有改善或维持。

基线时的病情轻重程度为重度→中度，轻度，或无

基线时的病情轻重程度为中度→轻度，或无

基线时的病情轻重程度为轻度→轻度，或无

关于在COVID-19发病前就存在、且受试者判断在基线(施予前检查)时间点未恶化的原有症状，需要使基线时间点的病情轻重程度维持或改善。

基线时的病情轻重程度为重度→重度、中度，轻度，或无

基线时的病情轻重程度为中度→中度，轻度，或无

基线时的病情轻重程度为轻度→轻度，或无

关于上述以外的症状、即COVID-19发病前不存在、在基线(施予前检查)时间点或其后出现的症状，需要症状消失。

基线时的病情轻重程度为重度，中度，或轻度→无

有效性的主要评价项目(2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)：无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者)

针对无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者的第2/3阶段试验中的2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的有效性的主要评价项目为COVID-19症状发病/恶化的受试者的比例。定义为在受试者日志的评价期间、COVID-19的12种症状或味觉异常及嗅觉异常中的任一种发病/恶化的受试者的比例。

对于COVID-19症状而言，在受试者记录的受试者日志中，对于味觉异常及嗅觉异常，用0～2(0：与通常一样，1：与通常相比，感觉不到，2：完全感觉不到)的3个等级进行评价，对于COVID-19的12种症状，用0～3(0：无，1：轻度，2：中度，3：重度)的4个等级进行评价，其发病按照以下的规则判定。

味觉异常及嗅觉异常

味觉异常及嗅觉异常的评分从“0：与通常一样”恶化至“1：与通常相比，感觉不到”或“2：完全感觉不到”、或从“1：与通常相比，感觉不到”恶化至“2：完全感觉不到”

感觉发热、咳嗽、气短(呼吸困难)的3种症状

某一症状的评分从基线时恶化1个等级以上的情况：

基线时的病情轻重程度为无→恶化至轻症、中度或重度

基线时的病情轻重程度为轻度→恶化至中度或重度

基线时的病情轻重程度为中度→恶化至重度

(COVID-19症状的发病判定对象中不包括基线时的病情轻重程度为重度的情况)

疲劳感、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、恶心、呕吐、腹泻的9种症状

在同一时间点，2种以上的症状的评分从基线时恶化1个等级以上，其状态至少持续24小时的情况：

基线时的病情轻重程度为无→恶化至轻症、中度或重度

基线时的病情轻重程度为轻度→恶化至中度或重度

基线时的病情轻重程度为中度→恶化至重度

有效性的主要的次要评价项目

第2/3阶段试验中的3阶段部分(Phase 3Part)及2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的有效性的主要的次要评价项目为Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量、及直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间。直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间定义为试验药施予开始时间点起至SARS-CoV-2的病毒效价第一次未到达检测限为止的时间。

主要评价项目的分析(2a阶段部分(Phase 2a Part))

针对轻症/中症的SARS-CoV-2感染者人群、无症状的SARS-CoV-2感染者人群、及它们的合并人群，分别以mITT人群为对象，计算各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量的汇总统计量。此外，对将轻症/中症和无症状的SARS-CoV-2感染者合并后的人群，应用van Elteren检验，以双侧显著性水平5％，对受试药的各用量组与安慰剂组之间的各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价进行比较。van Elteren检验中使用的层使用了轻症/中症的SARS-CoV-2感染者人群、及无症状的SARS-CoV-2感染者人群。

主要评价项目的分析(2b阶段部分(Phase 2b Part)：轻症/中症的SARS-CoV-2感染者)

作为主分析，ITT1人群中，以首次施予开始(Day 1)的COVID-19的12种症状总评分为1以上的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者为对象，应答单位时间的变化量，应用以从COVID-19发病起至随机分组为止的时间(小于72小时，72小时以上)、及是否接种SARS-CoV-2疫苗、基线时的COVID-19的12种症状总评分为协变量的协方差分析，对受试药的各用量组与安慰剂组之间进行成对比较。另外，作为针对Day 4的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量的主分析，以ITT1人群中的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者为对象，应答SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量，应用以从COVID-19发病起至随机分组为止的时间(小于72小时，72小时以上)、及是否接种SARS-CoV-2疫苗、基线时的SARS-CoV-2的病毒效价为协变量的协方差分析，对受试药的各用量组与安慰剂组之间进行成对比较。

主要评价项目的分析(3阶段部分(Phase 3Part)：轻症/中症的SARS-CoV-2感染者)

作为主分析，ITT人群中，以从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者人群为对象，使用以是否接种SARS-CoV-2疫苗为层的Peto-Prentice的分层广义Wilcoxon检验，以单侧显著性水平0.025，针对直至COVID-19的5种症状康复为止的时间，在受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。作为主要评价项目的主要的次要分析，以ITT人群中的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者人群为对象，进行与主分析同样的分析。此时，除了是否接种SARS-CoV-2疫苗之外，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间(小于72小时、72小时以上)也包含在层中。

主要评价项目的分析(2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)：无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者)

作为主分析，以ITT人群中的无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者人群为对象，使用以是否接种SARS-CoV-2疫苗为层的Mantel-Haenszel检验，以双侧显著性水平5％，针对COVID-19症状发病/恶化的受试者的比例，在受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。

主要的次要评价项目的分析(3阶段部分(Phase 3Part)及2b/3阶段部分(Phase2b/3Part))

Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量：

主分析分别针对轻症/中症的SARS-CoV-2感染者、无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者进行。轻症/中症的SARS-CoV-2感染者中，3阶段部分(Phase 3Part)的ITT人群中，以从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群为对象，作为针对Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量的主分析，应答SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量，应用以是否接种SARS-CoV-2疫苗，及基线时的SARS-CoV-2的病毒RNA量为协变量的协方差分析，对受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。作为主要的次要分析，以ITT人群为对象实施同样的分析。此时，除了是否接种SARS-CoV-2疫苗及基线时的SARS-CoV-2的病毒RNA量之外，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间(小于72小时、72小时以上)也包含在协变量中。无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者中，以2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的ITT人群为对象，作为针对Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量的主分析，应答SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量，应用以是否接种SARS-CoV-2疫苗，及基线时的SARS-CoV-2的病毒RNA量为协变量的协方差分析，在受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。

直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间：

主分析分别针对轻症/中症的SARS-CoV-2感染者、无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者进行。轻症/中症的SARS-CoV-2感染者中，3阶段部分(Phase 3Part)的mITT人群中，以从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群为对象，使用以是否接种SARS-CoV-2疫苗为层的分层log-rank检验，以单侧显著性水平0.025，针对直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间，在受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。作为主要的次要分析，以mITT人群为对象实施同样的分析。此时，除了是否接种SARS-CoV-2疫苗之外，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间(小于72小时、72小时以上)也包含在层中。无症状/仅具有轻度症状的SARS-CoV-2感染者中，以2b/3阶段部分(Phase 2b/3Part)的mITT人群为对象，使用以是否接种SARS-CoV-2疫苗为层的分层log-rank检验，以单侧显著性水平0.025，针对直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间，在受试药的125mg组与安慰剂组之间进行比较。

主要评价项目的结果

(1)各时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量(2a阶段部分(Phase 2a Part))

在2a阶段部分(Phase 2a Part)中，将69例随机分组，其中22例(其中1例为未施予例)分配至375/125mg组，23例分配至750/250mg组，24例分配至安慰剂组。69例中，基线的RT-PCR为阳性的病例数为44例，其中检测出基线的病毒效价的病例数为40例。该40例的构成为375/125mg组14例、750/250mg组13例、安慰剂组13例。需要说明的是，这些人群的例数及其明细是基于在2022年1月17日时间点之前能获得的RT-PCR测定结果及病毒效价测定结果计算的。

作为2a阶段部分(Phase 2a Part)的最终结果，在69例中，基线的RT-PCR为阳性的病例数为47例，其中，检测出基线的病毒效价的病例数为43例。该43例的构成为375/125mg组15例、750/250mg组14例、安慰剂组14例。

用Visit表示试验方案中规定的来院日，与给药日(Day)的对应关系及容差如下所述。Op V是指可选的来院日(Optional Visit)，表示任选的来院日。

[表9]

以改良意向治疗人群(Modified intention-to-treat population)(随机，并且基线的RT-PCR和病毒效价均为阳性的所有受试者)为对象，将SARS-CoV-2病毒效价相对于基线的变化量的各组的平均值的推移示于图4。本分析中，将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者、及无症状的SARS-CoV-2感染者包含在分析中，仅示出作为必须来院日的Visit。另外，病毒效价低于检测下限(0.8log₁₀(TCID₅₀/mL))时，该病毒效价的值作为0.8log₁₀(TCID₅₀/mL)处理。375/125mg组中，在Visit 3(给药开始后第4天)的时间点，750/250mg组中，在Visit 2(给药开始后第2天)及Visit 3(给药开始后第4天)的时间点，以显著性水平0.05与安慰剂组相比，病毒效价在统计学上显著减少。需要说明的是，在2022年1月17日时间点之前能获得的RT-PCR测定结果及病毒效价测定结果中，在375/125mg组中，在Visit 3(给药开始后第4天)以后的全部时间点，在750/250mg组中，在Visit 2(给药开始后第2天)以后的全部时间点，发现与安慰剂组相比，病毒效价减少的倾向。

另外，各时间点时的病毒效价的阳性患者的比例如下所示。

在Day4的时间点，相对于安慰剂组中的病毒效价为0.8以上的阳性患者的比例，750/250mg组中，减少80％，在375/125mg组中，减少63％。在Day6的时间点，相对于安慰剂组中的病毒效价为0.8以上的阳性患者的比例，在750/250mg组中，减少54％，在375/125mg组中，减少100％。

在Day4及Day6的时间点，在750/250mg组及375/125mg组两方中，与安慰剂组相比，观察到病毒效价为阳性的患者比例低的倾向。因此表明，通过服用本发明的医药组合物，能快速减少将具有感染性的病毒排出的患者。

次要评价项目的结果

(1)直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间(2a阶段部分(Phase2a Part))

将直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间示于以下的表10及图5。

2a阶段部分(Phase 2a Part)的69例中，示出375/125mg组15例、750/250mg组13例、安慰剂组14例中的结果。

[表10]

[分层log-rank检验中，将受试者层(轻症/中症，无症状/仅轻度)作为分层因素]

如表10所示，在375/125mg组中，与安慰剂组相比，中值短，为49.8小时，对于直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间，观察到显著差异(p＝0.0159)。在750/250mg组中，与安慰剂组相比，中值短，为48.4小时，对于直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间，观察到显著差异(p＝0.0205)。

另外，如图5所示，在安慰剂组中，直至50％的患者的病毒效价成为阴性为止的时间为治疗开始起经过大约4.6天(111.1小时)后。与此相对，在750/250mg组及375/125mg组中，直至50％的患者的病毒效价成为阴性为止的时间为治疗开始起经过大约2.6天后(61.3～62.7小时)。因此，确认了直至50％的患者的病毒效价首次成为阴性的时间缩短约2天。

(2)各时间点时的COVID-19的12种症状总评分相对于基线的变化量(2a阶段部分(Phase 2a Part))

将各时间点时的COVID-19的12种症状总评分相对于基线的变化量示于图6。

2a阶段部分(Phase 2a Part)的69例中，示出以轻症/中症的受试者为对象的375/125mg组13例、750/250mg组12例、安慰剂组14例的结果。

如图6所示，发现在375/125mg组及750/250mg组中，在Day 2(施予1次后)以后的所有时间点，与安慰剂组相比，COVID-19的12种症状总评分的数值改善的倾向。

(3)抑制重症化效果(2a阶段部分(Phase 2a Part))

2a阶段部分(Phase 2a Part)的69例中，以轻症/中症的受试者为对象，在施予开始后的任意时间点顺序量表(Ordinal scale)(将临床的病情轻重程度分类为8个等级的顺序尺度，表11)的评分首次恶化至3以上的受试者的比例示于表12。

[表11]

[表12]

	375/125mg组	750/250mg组	安慰剂组
				恶化率	0.0％	0.0％	14.3％
恶化例数/分析对象例数	0/13	0/12	2/14

如表12所示，375/125mg组及750/250mg组中，未发现施予开始后顺序尺度(Ordinal scale)首次恶化至3以上的病例。

主要评价项目的结果

(1)Day4的时间点时的SARS-CoV-2的病毒效价相对于基线的变化量(2b阶段部分(Phase 2b Part))

在2b阶段部分(Phase 2b Part)中，将428例随机化，作为ITT人群的基线时检测到SARS-CoV-2的病毒效价的病例数为341例。该341例的构成为375/125mg组114例、750/250mg组116例、安慰剂组111例。

将Day4的时间点时的SARS-CoV-2病毒效价相对于基线的变化量(ITT人群)按组别示于下表。

[表13]

如上述表所示，在375/125mg组及750/250mg组中，与安慰剂组相比，在Day4的时间点，确认了病毒效价在统计学上显著减少(p＜0.0001)。因此表明，通过施予本发明的医药组合物，显示显著优异的抗病毒效果。

另外，Day4时间点时的病毒效价为1.1以上的阳性患者的比例如下所示。

安慰剂组中，病毒效价的阳性患者的比例为50.5％，与此相对，在375/125mg组中，病毒效价的阳性患者的比例为1.9％，在750/250mg组中，病毒效价的阳性患者的比例为5.4％。

Day4的时间点，在375/125mg组及750/250mg组的两方中，发现与安慰剂组相比，病毒效价为阳性的患者比例明显低的倾向。因此表明，通过服药本发明的医药组合物，能快速减少将具有感染性的病毒排出的患者。

(2-a)从基线至120小时的COVID-19的12种症状总评分的单位时间的变化量(2b阶段部分(Phase 2b Part))

在2b阶段部分(Phase 2b Part)的341例中，在基线及施予开始以后均观测到COVID-19的12种症状总评分，并且基线的COVID-19的12种症状总评分为1以上的病例数为332例，该332例的构成为375/125mg组109例、750/250mg组113例、安慰剂组110例。

将从基线至120小时的COVID-19的12种症状总评分的单位时间的变化量(ITT人群)示于下表。

[表14]

如上表所示，在375/125mg组及750/250mg组中，与安慰剂组相比，虽然确认到数值的减少倾向，但未确认到在统计学上的显著差异。

(2-b)从基线至120小时的COVID-19的症状的次总评分的单位时间的变化量(2b阶段部分(Phase 2b Part))

将上述(2-a)中示出的COVID-19的12种症状分类为5种(急性症状、主要临床症状、呼吸器官症状、全身症状及消化器官症状)，将分析(ITT人群)的结果示于下表。

急性症状：咽喉痛、咳嗽、感觉发热或发烧

主要临床症状：流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、寒战/出汗、感觉发热或发烧

全身症状：疲倦感(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧

消化器官症状：恶心、呕吐、腹泻

[表15-1]

[表15-2]

[表15-3]

[表15-4]

[表15-5]

如上述表所示，12种症状中，本试验中聚集的人群中的作为特征性症状的呼吸器官症状(流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难))中，在375/125mg组及750/250mg组中，与安慰剂组相比，确认到显著改善效果(375/125mg组：p＝0.0153，750/250mg组：p＝0.0032)。

有效性的结果以在有效性的验证中使用的375/125mg组的结果为中心来进行说明。

主要评价项目的结果

(1)直至COVID-19的5种症状康复为止的时间(3阶段部分(Phase 3Part))

3阶段部分(Phase 3Part)中的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者的ITT人群中，作为主要的分析对象人群的从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群为375/125mg组347例、安慰剂组343例，ITT人群为375/125mg组603例、安慰剂组600例。

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的5种症状康复为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表16及图7。

[表16]

5种症状(流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、感觉发热或发烧、乏力(疲劳感))

[a]+:最大值包含删失数据。

[b]分层因素:是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述表所示，轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的直至COVID-19的5种症状康复为止的时间与安慰剂组相比，在375/125mg组中，作为中值，观察到24.3小时(约1日)的缩短。另外，显示出在统计学上的显著差异(Peto-Prentice的分层广义Wilcoxon检验：单侧p＝0.0204)。

因此表明，通过施予本发明的医药组合物，显示出显著优异的临床症状改善效果。

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群)中的、直至COVID-19的5种症状康复为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表17及图8。

[表17]

[a]+:最大值包含删失数据。

[b]分层因素:从COVID-19发病起至随机分组为止的时间[小于72小时，72小时以上]，是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述表所示，对于轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群)中的直至COVID-19的5种症状康复为止的时间，未确认到显著性差异。需要说明的是，直至COVID-19的5种症状康复为止的时间与安慰剂组相比，375/125mg组中，作为中值的数值，显示10.6小时的缩短。

主要的次要评价项目的结果

(1)Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量相对于基线的变化量(3阶段部分(Phase3Part))

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群的中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、Day 4中的病毒RNA量相对于基线的变化量示于以下的表18。

[表18]

单位:log₁₀拷贝/mL(copies/mL)

SARS-CoV-2的病毒RNA量的定量下限值:2.08log₁₀拷贝/mL

SARS-CoV-2的RT-PCR为阴性时，按照2.27log10拷贝/mL处理，SARS-CoV-2的病毒RNA量低于定量下限值时，按照2.08log₁₀拷贝/mL处理

[a]协变量:基线的SARS-CoV-2的病毒RNA量,是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

[b]分层因素:是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述表所示，Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量的变化量的调整后推定值与安慰剂组相比，在375/125mg组中，显示约1.5log₁₀(拷贝/mL)的减少，确认到显著差异(协方差分析：单侧p<0.0001)。

因此表明，通过施予本发明的医药组合物，显示出显著优异的抗病毒效果。

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群)中的、Day 4中的病毒RNA量相对于基线的变化量示于以下的表19中。

[表19]

单位:log₁₀拷贝/mL

SARS-CoV-2的病毒RNA量的定量下限值:2.08log₁₀拷贝/mL

SARS-CoV-2的RT-PCR为阴性时，按照2.27log₁₀拷贝/mL处理，SARS-CoV-2的病毒RNA量低于定量下限值时，按照2.08log₁₀拷贝/mL处理

[a]协变量:基线的SARS-CoV-2的病毒RNA量，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间[小于72小时，72小时以上]，是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述表所示，Day 4的SARS-CoV-2的病毒RNA量的变化量的调整后推定值与安慰剂组相比，在375/125mg组中，显示1.2log₁₀(拷贝/mL)的减少。

(2)直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间(3阶段部分(Phase 3Part))

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(mITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表20及图9。

[表20]

[a]+:最大值包含删失数据。

[b]分层因素:是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述所示，直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间与安慰剂组相比，在375/125mg组中，作为中值，观察到29.1小时(约1日)的缩短，确认到在统计学上的显著差异(分层log-rank检验：单侧p＜0.0001)。

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(mITT人群)中的、直至第一次确认病毒效价阴性为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表21及图10。

[表21]

[a]+:最大值包含删失数据。

如上述所示，直至第一次确认SARS-CoV-2的病毒效价阴性为止的时间与安慰剂组相比，在375/125mg组中，作为中值，观察到37.5小时(约1.5日)的缩短。

次要评价项目的结果

(1)直至COVID-19的12种症状康复为止的时间(3阶段部分(Phase 3Part))

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的12种症状康复为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表22及图11。

[表22]

12种症状(乏力(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难)、恶心、呕吐、腹泻)

[a]+:最大值包含删失数据。

[b]分层因素:是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述所示，直至COVID-19的12种症状康复为止的时间与安慰剂组相比，在375/125mg组中，作为中值，观察到34.0小时(约1.5日)的缩短倾向。

(2)直至COVID-19的14种症状康复为止的时间(3阶段部分(Phase 3Part))

将轻症/中症的SARS-CoV-2感染者(ITT人群中，从COVID-19发病起至随机分组为止的时间小于72小时的人群)中的、直至COVID-19的14种症状康复为止的时间及其Kaplan-Meier曲线示于以下的表23及图12。

[表23]

14症状(乏力(疲劳感)、肌肉疼痛或身体疼痛、头痛、寒战/出汗、感觉发热或发烧、流鼻涕或鼻塞、咽喉痛、咳嗽、气短(呼吸困难)、恶心、呕吐、腹泻、味觉异常、嗅觉异常)

[a]+:最大值包含删失数据。

[b]分层因素:是否接种SARS-CoV-2疫苗[是，否]

如上述所示，直至COVID-19的14种症状康复为止的时间与安慰剂组相比，在375/125mg组中，作为中值，观察到44.1小时(约2日)的缩短。

不良事件的发生频率

在2a阶段部分(Phase 2a Part)中，没有死亡、严重不良事件及导致施予中断的不良事件。

另外，2b阶段部分(Phase 2b Part)中，没有导致死亡的不良事件。在安慰剂组中，观察到2件严重不良事件，但在活性药物组中，并未观察到。导致施予中断的不良事件在375/125mg组(活性药物组)中确认到2例，均判断为与试验药有因果关系。

3阶段部分(Phase 3Part)中，没有导致死亡的不良事件。严重不良事件在375/125mg组及安慰剂组中分别确认到1例，均判断为与试验药没有因果关系。在导致施予中断的不良事件中，375/125mg组的湿疹及呕吐、750/250mg组的皮疹(2件)、安慰剂组的肌肉无力及感觉减退被判断为与试验药有因果关系，但均在试验药的施予中断后减轻或恢复。

试验例5儿童临床试验

通过基于以安慰剂为比较对象的随机分组的双盲比较试验，实施向6岁以上且小于12岁的轻症/中症的SARS-CoV-2感染者反复口服施予受试药(有效成分：式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体)时的安全性及药代动力学的评价。

本试验的主要评价项目中，作为安全性，为不良事件、临床检查、生命体征(vitalsigns)，作为药代动力学，为Day 2及Day 6的血浆中浓度。

选择完全符合下述基准的患者。

(a)6岁以上且小于12岁的男性或女性患者。

(b)在登记前72小时以内被诊断为SARS-CoV-2阳性的人。

(c)从COVID-19发病至登记的时间为72小时以内的人。

(d)在登记时，具有一种以上作为COVID-19所导致的以下的症状(COVID-19的12种症状)中的任一种的、且为中度(COVID-19症状评分：2)以上的症状(不包括在COVID-19发病前就存在的症状)的人。

消化器官症状：恶心、呕吐、腹泻

(e)体重20kg以上的人。

试验药的施予方法

(i)受试药

25mg片：片剂中包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体，以式(I)表示的化合物计，包含25mg。

(ii)安慰剂

安慰剂-A片：在外观上不能与上述25mg片区分、且不包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的片剂。

施予量及施予方法

将被判断为合格的受试者在各体重类别中以2：1的比率随机分配至受试药组、安慰剂组中的某一组。

受试药的用法为1天1次，反复口服施予5天。在40kg以上的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用375mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用125mg。在30kg以上且低于40kg的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用250mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用125mg。另外，在20kg以上且低于30kg的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用125mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用75mg。

进而，也举出以下的用量。

在40kg以上的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用375mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用125mg。在30kg以上且低于40kg的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用250mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用100mg。另外，在20kg以上且低于30kg的体重类别中，作为负荷用量，在Day 1，服用150mg，作为维持用量，在Day2～5，服用75mg。

按体重类别的试验药

受试药组

40kg以上

在Day 1，施予3片125mg片，在Day 2～5，1天1片施予125mg片。

30kg以上且低于40kg

在Day 1，施予2片125mg片，在Day 2～5，1天1片施予125mg片。

20kg以上且低于30kg

在Day 1，施予1片125mg片，在Day 2～5，1天3片施予25mg片。

进而，也举出以下的用量。

40kg以上

在Day 1，施予3片125mg片，在Day 2～5，1天1片施予125mg片。

30kg以上且低于40kg

在Day 1，施予2片125mg片，在Day 2～5，1天4片施予25mg片。

20kg以上且低于30kg

在Day 1，施予125mg片及25mg片各1片，在Day 2～5，1天3片施予25mg片。

安慰剂组

40kg以上

在Day 1，施予3片安慰剂-B片，在Day 2～5，1天1片施予安慰剂-B片。

30kg以上且低于40kg

在Day 1，施予2片安慰剂-B片，在Day 2～5，1天1片施予安慰剂-B片。

20kg以上且低于30kg

在Day 1，施予1片安慰剂-B片，在Day 2～5，1天3片施予安慰剂-A片。

进而，也举出以下的用量。

40kg以上

30kg以上且低于40kg

在Day 1，施予2片安慰剂-B片，在Day 2～5，1天4片施予安慰剂-A片。

20kg以上且低于30kg

在Day 1，施予安慰剂-B片及安慰剂-A片各1片，在Day 2～5，1天3片施予安慰剂-A片。

安全性的主要评价项目

不良事件、临床检查、生命体征

药代动力学的主要评价项目

Day 2及Day 6的受试药的血浆中浓度

主要评价项目的分析：安全性

将不良事件按照基于ICH MedDRA的器官类别大分类和基本语进行分类。在由eCRF报道的不良事件中，将首次试验药施予以后出现的不良事件用于安全性的分析。

按照每种施予量将TEAE、死亡、其他严重TEAE、导致施予中断的TEAE的出现例数及其比例汇总。通过Clopper-Pearson法计算它们的出现比例的95％置信区间。报道的不良事件的件数也一并示出。将与试验药的因果关系被判断为“相关”的不良事件作为副作用，与TEAE同样地汇总。

在随机化后，针对预定的测定时间点的观测值和各时间点的相对于基线的变化量，按照每个施予组计算汇总统计量。对于定性的临床检查数据，关于检查类别，制成基线与预定的测定时间点的偏移表。

在随机化后，针对预定的测定时间点的观测值和各时间点的相对于基线的变化量，按照每个施予组计算汇总统计量。

主要评价项目的分析：以药代动力学PK浓度人群为对象，按照体重类别及第x天(Day)，与从即将采血前的试验药施予开始直至采血为止的经过时间一起，制作式(I)表示的化合物的血浆中浓度的列表。另外，在Day 2及Day 6，将采血时间为施予后经过24小时的时间点的血浆中的式(I)表示的化合物的浓度累积，以N、Mean、SD、变异系数、几何平均值及其变异系数、中值、最小值、最大值进行汇总。

试验例6家庭内预防施予临床试验

本试验是以约2040例有症状的COVID-19首次发病患者的家庭内一同居住者为对象的随机化、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照比较试验。将受试者以1：1随机分配至受试药的375/125mg组或安慰剂组。为在Day 10之前感染SARS-CoV-2(在中心检查机构确认RT-PCR阳性)、出现COVID-19症状的受试者的比例。

有症状的COVID-19首次发病患者选择符合下述的基准的患者。

·无年龄限制

·是在取得同意前的6个月内，家庭内一同居住者中的最初的COVID-19患者

·是从取得同意起24小时以内确认到1种以上COVID-19症状的人

·在随机化的72小时前采集的气道样本中为SARS-CoV-2阳性的人

家庭内一同居住者选择符合下述的基准的受试者。

·12岁以上

·通过使用气道样本进行的SARS-CoV-2检查进行筛选时为SARS-CoV-2阴性的人

·未被试验责任(负责)医师判断为感染了SARS-CoV-2的人

·与首次发病患者一同居住，与同一个一同居住家庭共同生活至试验结束的人

试验药的施予方法

(i)受试药

(ii)安慰剂

安慰剂片：在外观上不能与上述125mg片区分、不包含式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体的片剂。

施予量及施予方法

将有症状的COVID-19首次发病患者以1：1的比率随机分配至受试药组、安慰剂组中的某一组。

受试药的用法为1天1次，反复口服施予5天。作为负荷用量，在Day 1，服用375mg，作为维持用量，在Day 2～5，服用125mg。

施予5天试验药后，以10天为随访期。

各施予组的试验药

受试药组

在Day 1，施予3片125mg片，在Day 2～5，1天1片施予125mg片。

安慰剂组

在Day 1，施予3片安慰剂片，在Day 2～5，1天1片施予安慰剂片。

主要评价项目为在Day 10之前感染SARS-CoV-2(在中心检查机构确认RT-PCR阳性)、出现COVID-19症状的受试者的比例。

所谓在Day 10之前感染SARS-CoV-2(由中心检查机构确认RT-PCR阳性)、出现COVID-19症状的受试者，被定义为mITT人群中的、满足以下2个基准中的两者的受试者。

·通过由中心检查机构作出的RT-PCR阳性判断确认在试验药首次施予后Day 10之前感染SARS-CoV-2

·在试验药首次施予后Day 10之前出现COVID-19症状(参见下述定义)

受试者出现COVID-19症状的定义满足以下的基准中的任意1种以上：

·确认到下述任意1种以上的症状(或在基线确认到COVID-19样症状的情况下，该症状恶化)：(a)发烧或(b)气短或呼吸困难

·确认到下述7种中的2种以上COVID-19症状24小时以上(或在基线确认到COVID-19样症状的情况下，该症状恶化)：(1)流鼻涕或鼻塞、(2)咽喉痛、(3)咳嗽、(4)感觉发热、(5)乏力、(6)味觉异常、(7)嗅觉异常

主要评价项目的分析：关于主要分析，利用使用鲁棒方差的校正泊松回归模型。推定受试药组相对于安慰剂组的风险比，使用校正泊松回归模型计算风险比为1的零假设(null hypothesis)的p值、及风险比的95％置信区间(CI)。模型包含首次发病患者出现COVID-19症状起至进入受试者组为止的时间(小于48小时，48小时以上)及地理地域(北美、南美、欧洲、非洲、日本、日本以外的亚洲)作为协变量。

制剂例

以下所示的制剂例只不过是示例，并非意图对发明的范围进行任何限制。

(制剂例1)混悬剂

向式(I)表示的化合物的原药中，添加例如注射用水，制成混悬剂。

(制剂例2)片剂

向式(I)表示的化合物的原药中，添加作为添加剂的例如D-甘露糖醇、硬脂酸镁，制成片剂。

(制剂例3)片剂

向以式(I)表示的化合物计125mg(式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体152.3mg)中，添加作为添加剂的D-甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、轻质硅酸酐、结晶纤维素、硬脂酸镁，制成片剂。

(制剂例4)片剂

向以式(I)表示的化合物计25mg(式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体30.46mg)中，添加作为添加剂的D-甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、轻质硅酸酐、结晶纤维素、硬脂酸镁，制成片剂。

(制剂例5)颗粒剂

向式(I)表示的化合物的原药中，添加作为添加剂的例如D-甘露糖醇、硬脂酸镁，制成颗粒剂。

(制剂例6)颗粒剂

向以式(I)表示的化合物计125mg(式(I)表示的化合物的富马酸共晶体I型晶体152.3mg)中，添加作为添加剂的D-甘露糖醇、粉末还原麦芽糖糖稀(麦芽糖醇)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、三氯蔗糖，制成颗粒剂。

产业上的可利用性

认为本发明的新型冠状病毒传染病(COVID-19)的治疗方法及其中使用的治疗用医药组合物通过向患者施予规定量的作为活性成分的包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体，从而显示优异的治疗效果。另外，是通过以特定的用法用量施予、能在不超过NOAEL的情况下、维持有效的血药浓度、且安全性高的COVID-19治疗用医药组合物。

Claims

1.用于治疗新型冠状病毒传染病(COVID-19)的医药组合物，其含有包含式(I)表示的化合物和富马酸的复合体作为有效成分，

[化学式1]

2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，新型冠状病毒传染病(COVID-19)的罹患者为被分类为无症状者、轻症或中症I的罹患者。

3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其用于缩短新型冠状病毒传染病(COVID-19)的病程。

4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其用于抑制SARS-CoV-2的病毒增殖。

5.如权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物的每1天的该有效成分的施予量为20mg～2000mg。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为375mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为125mg。

7.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，治疗第1天的该有效成分的施予量为750mg，治疗第二天至治疗第五天的该有效成分的施予量分别为250mg。

8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其中，一天施予一次。

9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其为口服制剂。