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CN117088854A - 一种三嗪二酮类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 - Google Patents

一种三嗪二酮类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 Download PDF

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CN117088854A
CN117088854A CN202310567575.0A CN202310567575A CN117088854A CN 117088854 A CN117088854 A CN 117088854A CN 202310567575 A CN202310567575 A CN 202310567575A CN 117088854 A CN117088854 A CN 117088854A
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赵苗苗
杨俊然
杜振兴
王捷
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开涉及一种三嗪二酮类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及(S)‑6‑((1‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)乙基)氨基)‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮的不同盐型、盐的晶型及其制备方法，本公开提供的(S)‑6‑((1‑(2‑氟‑5‑甲基苯基)乙基)氨基)‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮的盐的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种三嗪二酮类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种三嗪二酮类衍生物的可药用盐，具体的，涉及(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐，以及其晶型和制备方法。
背景技术
肥厚型心肌病(HCM)是一种与基因突变相关的显性遗传性心肌疾病。全球发病率约为0.2％，是导致35岁以下年轻人猝死的最重要原因(Tuohy,CV.et al.,Eur J HeartFail,22,2020,228-240)。临床上表现出来的特征为左室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。现临床上对于肥厚型心肌病的治疗多采用β-阻断剂和钙离子通道阻断剂来降低心脏收缩，缓解症状。但这些治疗都是治标不治本。HCM进展到晚期只能进行心脏移植(Ramaraj,R.Cardiol Rev,16,2008,172-180)。因而找到一种针对HCM发病根源的治疗方法非常迫切。
现有研究发现70％的HCM病人都是由于肌节蛋白基因突变导致的。其中5-7％的病人中发现多个位点突变。现已确定约70多个致病突变，但这些突变大多都具有家族特异性，仅有少数几个热点被确定，例如MYH7 R403Q和R453C突变(Frey,N.et al.,Nat RevCardiol,9,2011,91-100；Sabater-Molina,M.et al.,Clin Genet,93,2018,3-14)。针对基因突变致病机率的研究发现MYH7基因突变病人约占30％。相比较于其他肌节蛋白基因，MYH7会导致疾病早发以及更严重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，在肌肉运动中起重要作用。其分子形状如豆芽状，由两条重链和多条轻链构成。肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反应，产生能量促使横桥滑动，进行肌肉收缩。研究结果表明MYH7基因突变会导致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(SRX)比例降低，肌球蛋白和肌动蛋白间的横桥增加，从而导致心脏收缩功能异常(Green,EM.et al.,Science,351,2016,617-621；Sommese,RF.etal.,Proc Natl Acad Sci U S A,110,2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治疗肥厚型心肌病的重要靶点。
申请号为WO2022105852的申请中提供了一系列三嗪二酮类衍生物并进行了结构表征，其中包括(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。另外，该申请还对(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮进行了生物学评价，结果显示化合物对肌球蛋白ATPase酶具有很好的抑制作用。
药用活性成分的晶型结构往往影响到药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好物化稳定性的晶型。
发明内容
本公开提供了一种肌球蛋白抑制剂的盐、盐的晶型及其制备方法和应用。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐，所述的可药用盐选自钠盐、钙盐和二乙胺盐。
在一些实施方案中，所述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与碱的化学配比为3:1-1:2。
在一些实施方案中，所述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与碱的化学配比为2:1-1:1。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的制备方法，包括(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与碱反应的步骤，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、和二乙胺。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.4、8.1、12.4、14.5、18.1和20.5处有特征峰；可选地，在4.9、7.4、8.1、11.8、12.4、14.5、18.1、20.5、21.2和22.3处有特征峰；可选地，在4.9、7.4、8.1、10.5、11.8、12.4、14.5、15.9、18.1、20.0、20.5、21.2、22.3、22.7和23.5处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.3、11.9、13.1、15.0、17.4、19.2和21.0处有特征峰；可选地，在8.3、8.8、10.6、11.9、13.1、15.0、17.4、19.2、21.0和23.8处有特征峰；可选地，在8.3、8.8、10.6、11.9、12.2、13.1、15.0、17.4、19.2、20.6、21.0、23.8、24.1和27.9处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.2、11.3、14.5、18.1和22.8处有特征峰；可选地，在7.2、7.9、11.3、14.5、16.8、18.1、22.8和24.0处有特征峰；可选地，在4.7、7.2、7.9、11.3、14.0、14.5、16.8、18.1、22.8、23.3、24.0和25.2处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钙盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.9、10.5、15.2、17.9和34.1处有特征峰；可选地，在5.9、10.5、15.2、16.8、17.9、21.9、23.9和34.1处有特征峰；可选地，在5.9、7.6、10.5、12.0、15.2、16.8、17.9、21.9、23.9、27.4和34.1处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.0、12.2、16.0、17.9和20.5处有特征峰；可选地，在9.1、11.0、12.2、14.5、16.0、17.9、20.5和21.3处有特征峰；可选地，在7.6、8.5、9.1、11.0、12.2、13.2、14.5、16.0、17.9、20.5、21.3和25.3处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.0、13.2、14.7、16.2、20.5和21.4处有特征峰；可选地，在11.0、13.2、14.7、16.2、18.1、20.5、21.4和22.6处有特征峰；可选地，在8.6、11.0、13.2、14.7、16.2、18.1、19.0、20.5、21.4、22.6和25.8处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.7、10.9、12.8、18.3、20.5和21.3处有特征峰；可选地，在8.7、10.9、11.2、12.8、14.9、16.2、18.3、20.5、21.3和22.6处有特征峰；可选地，在8.7、10.9、11.2、12.2、12.8、13.4、14.9、16.2、18.3、19.0、20.5、21.3和22.6处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐IV晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.5、12.3、12.9、14.6、18.0和19.6处有特征峰；可选地，在6.2、8.5、9.1、12.3、12.9、14.6、18.0、19.6、20.4和22.9处有特征峰；可选地，在6.2、8.5、9.1、11.2、12.3、12.9、14.6、16.3、18.0、19.6、20.4、21.6、22.9和25.9处有特征峰。
一些实施方案中，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.1、12.3、14.6、17.9、19.4和22.9处有特征峰；可选地，在7.7、9.1、12.3、13.5、14.6、17.9、18.6、19.4、21.6和22.9处有特征峰；可选地，在6.2、7.7、9.1、12.3、13.5、14.6、16.4、17.9、18.6、19.4、21.6、22.9和26.4处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
另一方面，本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐I晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂A和氢氧化钠-水溶液混合，加入正庚烷析晶；所述的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮-水溶液中的至少一种。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐II晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与乙酸乙酯和氢氧化钠溶液混合，析晶。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐III晶型的制备方法，包括将钠盐I晶型或钠盐II晶型加热。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钙盐I晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂B和氢氧化钙混合，析晶；所述的溶剂B选自丙酮-水溶液、乙醇中的至少一种。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐I晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与乙酸乙酯和二乙胺水溶液混合，加入正庚烷析晶。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐II晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溶剂C和二乙胺溶液混合，加入正庚烷析晶，收集固体；所述的溶剂C选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醇中的至少一种。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐III晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与四氢呋喃和二乙胺水溶液混合，加入正庚烷析晶。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐IV晶型的制备方法，包括将(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与四氢呋喃和二乙胺水溶液混合，加入正庚烷析晶。
本公开提供一种(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐V晶型的制备方法，包括将二乙胺盐I晶型、II晶型和III晶型加热。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与肌球蛋白调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；可选地，选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；可选地，所述疾病或病症为肥厚型心肌病(HCM)。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐I晶型XRD谱图。
图2为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐II晶型XRD谱图。
图3为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钠盐III晶型XRD谱图。
图4为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮钙盐I晶型XRD谱图。
图5为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐I晶型XRD谱图。
图6为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐II晶型XRD谱图。
图7为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐III晶型XRD谱图。
图8为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐IV晶型XRD谱图。
图9为(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮二乙胺盐V晶型XRD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：：θ/2θ，扫描范围：3-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，25-300℃(或25-400℃)，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮制备(参照申请号为WO2022105852的申请中实施例16的制备方法)
第一步
4-异氰氧基四氢-2H-吡喃1b
15℃下，向二(三氯甲基)碳酸酯(11.9g，40.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的无水二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加四氢-2H-吡喃-4-胺1a(10.0g，100.0mmol，上海韶远科技股份有限公司)和N,N-二异丙基乙胺(28.4g，220.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的无水二氯甲烷(120mL)溶液。室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1b粗品。粗品无需纯化直接用于下一步。
第二步
6-(1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1d
-10℃下，向化合物1c(10.5g，95.2mmol)和化合物1b粗品的无水N,N-二甲基乙酰胺(120mL)溶液中，缓慢滴加1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(15.2g，100.0mmol，上海韶远科技股份有限公司)。反应在0℃下搅拌1小时。随后，反应在0℃下，加入羰基二咪唑(23.2g，142.8mmol，上海毕得科技有限公司)和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(21.7g，142.8mmol，上海韶远科技股份有限公司)。反应在60℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中加入二氯甲烷，搅拌，过滤，收集滤饼，减压干燥，得到标题产物1d(16.6g，两步产率：63.4％)。MS m/z(ESI):264.1[M+1]。
第三步
(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
将(R)-N-(2-氟-5-甲基苯甲亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e(6.90g，28.59mmol，采用专利申请“WO2020092208A1”说明书中第56页中间体3B公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷中(100mL)，氮气置换三次。反应冷却到-60℃，滴加3M甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(19.1mL，57.18mmol)。氮气保护下，反应在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)，分出有机相。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(BostonPhlex C18 150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)，得到标题产物1f(5.60g，产率：76.1％)。MS m/z(ESI):258.0[M+1]。
第四步
(S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐1g
将化合物1f(670mg，2.60mmol)溶于乙醇中(10mL)，冷却到0℃，滴加氯化亚砜(620mg，5.21mmol)。反应在室温搅拌1小时。减压浓缩，得到标题产物1g粗品(493mg，产率：99.9％)。粗品无需纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):153.9[M+1]。
第五步
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1
将化合物1d(425mg，1.61mmol)和化合物1g(297mg，1.94mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，120℃反应搅拌16小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Boston PhlexC18150*30mm,5μm，洗脱体系：水(10mmol碳酸氢铵)、乙腈，20-95％乙腈，20分钟梯度洗脱，流速：30mL/min)，得到产物1(310mg，产率：55.1％)，即(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。
MS m/z(ESI):349.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(brs,1H),7.28-7.05(m,4H),5.22(m,1H),4.64(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.45-1.39(m,5H)。
实施例2.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对肌球蛋白ATP酶活性的抑制效应
以下方法用来测定化合物对肌球蛋白ATP酶活性的抑制效应，实验方法简述如下：
1、实验材料及仪器
a.心肌肌动蛋白(Cytoskeleton，AD99)
b.肌球蛋白马达蛋白S1片段(Myosin Motor Protein S1 Fragment)(Cytoskeleton，CS-MYS03)
c.ATP(Sigma，A7699-1G)
d.UltraPureTM 1M Tris-HCl缓冲液,pH 7.5(Thermo，15567027)
e.CytoPhosTM磷酸盐检测生物试剂盒(Cytoskeleton，BK054)
f.氯化镁溶液(Sigma，68475-100ML-F)
g.氯化钾溶液(Sigma，60142-100ML-F)
h.EGTA(Sigma，E3889-100G)
i.96孔板(Corning，3697)
j.U型底96孔板(Corning，3795)
k.酶标仪(BMG，PHERAstar)
l.恒温培养箱(上海博迅，SPX-100B-Z)
2、实验步骤
心肌肌动蛋白1.61μM，肌球蛋白马达蛋白S1片段0.07μM与不同浓度的小分子化合物(首浓度100μM，3倍梯度稀释9个浓度)混合，37℃孵育1小时。再加入ATP 120μM，37℃孵育2小时。最后每孔加入CytoPhosTM磷酸盐检测生物试剂盒中的检测溶液(70μL/孔)，室温孵育10min。用酶标仪读取650nM波长的OD值，根据标准曲线计算Pi的量，数据使用GraphPad软件处理，根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度即IC50值。
结论：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对肌球蛋白ATP酶的抑制活性的IC50为1.06μM，对肌球蛋白ATP酶具有很好的抑制作用。
实施例3.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对SD大鼠灌胃重复给药14天的毒代动力学评价
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃给予待测化合物后不同时刻血浆和给药溶液中的药物原形的浓度。研究(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮在SD大鼠体内的毒代动力学行为，评价其毒代动力学特征。
2、实验方案
2.1试验药品
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮、化合物MYK-461(WO2014205223A1的实施例1)。
2.2实验动物
SD大鼠24只，雌雄各半，平均分为6组，每组4只，每组雌雄各半，由维通利华实验动物有限公司提供。
2.3药物配制
称取一定量(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入15％ PEG400和85％(10％ TPGS+1％ HPMCK100LV)配置成淡黄色均匀混悬溶液。
称取一定量化合物MYK-461，加入0.5％ MC配置成无色澄明溶液。
2.4给药
灌胃给药，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的给药剂量分别为5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，给药体积分别均为10mL/kg。化合物MYK-461的给药剂量分别为0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，给药体积分别均为10mL/kg。
3、操作
第1天于给药后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶采血0.2mL，第7天和第14天于给药前和给药后0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1min(4℃)，1h内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2h进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆20μL，加入50μL内标溶液((S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的内标：维拉帕米100ng/mL；化合物MYK-461的内标：喜树碱100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(3700转/分钟)，血浆样品取上清液1μL进行LC/MS/MS分析。
4、毒代动力学参数结果
表1化合物在SD大鼠体内的毒代动力学参数
结论：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮对SD大鼠灌胃重复给药14天后在SD大鼠体内的蓄积不明显，而化合物MYK-461在SD大鼠体内蓄积严重，增加了用药风险。显然，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮较化合物MYK-461具有明显的毒代动力学优势。
实施例4.钠盐I晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL乙酸乙酯和80μL 2M氢氧化钠-水溶液搅拌，加入2mL正庚烷后搅拌析晶，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐I晶型，XRD谱图如图1，其特征峰位置如表2所示。钠离子含量为5.87％，DSC谱图显示吸热峰峰值237.38℃、255.03℃、305.29℃、310.96℃。TGA谱图显示30-220℃失重2.27％，220-330℃失重15.92％。
表2钠盐I晶型峰位置
实施例5.钠盐I晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.2mL 10％水/丙酮和16μL 2M氢氧化钠-水溶液搅拌，加入400μL丙酮，挥发析晶得到目标产物。
经X-射线粉末衍射检测，该产物为钠盐I晶型。
实施例6.钠盐II晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL乙酸乙酯和96μL 1.7M氢氧化钠-乙醇/水溶液搅拌析晶，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐II晶型，XRD谱图如图2，其特征峰位置如表3所示。钠离子含量为5.83％，DSC谱图显示吸热峰峰值92.78℃、159.08℃、207.51℃，放热峰峰值229.58、246.70℃。TGA谱图显示30-110℃失重1.02％，110-200℃失重0.88％，200℃-280失重2.64％。
表3钠盐II晶型峰位置
实施例7.钠盐III晶型的制备
将钠盐I晶型加热至270℃(或钠盐II晶型加热至240℃)，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐III晶型，XRD谱图如图3，其特征峰位置如表4所示。
表4钠盐III晶型峰位置
实施例8.钙盐I晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入11.7mg氢氧化钙和2mL10％水/丙酮打浆2天，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钙盐I晶型，XRD谱图如图4，其特征峰位置如表5所示。钙离子含量为10.19％，DSC谱图显示吸热峰峰值133.05℃。TGA谱图显示30-140℃失重7.29％。DVS检测显示在正常存储条件下(即室温、60％RH)，该样品吸湿增重约为0.48％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为0.64％；在极端条件下(即90％RH)，吸湿增重约为1.16％。且DVS检测后复测晶型未转变。
表5钙盐I晶型峰位置
实施例9.钙盐I晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入11.7mg氢氧化钙和1mL乙醇打浆4天，过滤后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为钙盐I晶型。
实施例10.二乙胺盐I晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL乙酸乙酯和80μL 2M二乙胺水溶液搅拌后溶清，加入2mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为二乙胺盐I晶型，XRD谱图如图5，其特征峰位置如表6所示。二乙胺根离子含量为11.07％，DSC谱图显示吸热峰峰值111.41℃、178.53℃、187.36℃。TGA谱图显示30-150℃失重5.97％。
表6二乙胺盐I晶型峰位置
实施例11.二乙胺盐II晶型的制备
称取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.2mL四氢呋喃和16μL 2M二乙胺水溶液溶清，加入400μL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为二乙胺盐II晶型，XRD谱图如图6，其特征峰位置如表7所示。二乙胺根离子含量为10.72％，DSC谱图显示吸热峰峰值108.46℃、126.10℃、186.10℃。TGA谱图显示30-150℃失重10.12％。
表7二乙胺盐II晶型峰位置
实施例12.二乙胺盐II晶型的制备
称取20mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.4mL 乙酸乙酯和32μL 2M二乙胺乙醇溶液搅拌后溶清，加入1.6mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为二乙胺盐II晶型。
实施例13.二乙胺盐II晶型的制备
称取20mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.4mL乙醇和32μL 2M二乙胺乙醇溶液搅拌后溶清，加入1.6mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为二乙胺盐II晶型。
实施例14.二乙胺盐II晶型的制备
称取20mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.4mL丙酮和32μL 2M二乙胺乙醇溶液搅拌后溶清，加入1.6mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为二乙胺盐II晶型。
实施例15.二乙胺盐III晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL四氢呋喃和80μL 2M二乙胺水溶液溶清，加入2mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为二乙胺盐III晶型，XRD谱图如图7，其特征峰位置如表8所示。二乙胺根离子含量为11.42％，DSC谱图显示吸热峰峰值112.13℃、136.77℃、191.75℃。TGA谱图显示30-150℃失重7.57％。
表8二乙胺盐III晶型峰位置
实施例16.二乙胺盐IV晶型的制备
称取50mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL四氢呋喃和80μL 2M二乙胺水溶液溶清，加入2mL正庚烷析晶，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为二乙胺盐IV晶型，XRD谱图如图8，其特征峰位置如表9所示。二乙胺根离子含量为9.83％，DSC谱图显示吸热峰峰值135.91℃、190.22℃。TGA谱图显示30-150℃失重3.50％。
表9二乙胺盐IV晶型峰位置
实施例17.二乙胺盐V晶型的制备
将二乙胺盐I、II、III晶型加热至150℃，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为二乙胺盐V晶型，XRD谱图如图9，其特征峰位置如表10所示。
表10二乙胺盐V晶型峰位置
实验例1.钙盐I晶型的影响因素稳定性研究
将钙盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92.5％ RH)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表11钙盐I晶型的影响因素稳定性
结论：影响因素实验表明：在光照、高温(40℃、60℃)、高湿(75％ RH、92.5％ RH)条件下30天，钙盐I晶型的物理化学稳定性均良好。
实验例2.钙盐I晶型的长期/加速稳定性研究
将钙盐I晶型，分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表12钙盐I晶型的长期/加速稳定性
结论：长期加速实验表明：在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下6个月，钙盐I晶型的物理化学稳定性均良好。

Claims (17)

1.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐，其中所述的可药用盐选自钠盐、钙盐和二乙胺盐。
2.一种根据权利要求1所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的制备方法，包括(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与碱反应的步骤，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钙和二乙胺。
3.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与碱的化学配比为3:1-1:2，优选2:1-1:1。
4.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.4、8.1、12.4、14.5、18.1和20.5处有特征峰；优选在4.9、7.4、8.1、11.8、12.4、14.5、18.1、20.5、21.2和22.3处有特征峰，更优选在4.9、7.4、8.1、10.5、11.8、12.4、14.5、15.9、18.1、20.0、20.5、21.2、22.3、22.7和23.5处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.3、11.9、13.1、15.0、17.4、19.2和21.0处有特征峰，优选在8.3、8.8、10.6、11.9、13.1、15.0、17.4、19.2、21.0和23.8处有特征峰，更优选在8.3、8.8、10.6、11.9、12.2、13.1、15.0、17.4、19.2、20.6、21.0、23.8、24.1和27.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
6.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钠盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.2、11.3、14.5、18.1和22.8处有特征峰，优选在7.2、7.9、11.3、14.5、16.8、18.1、22.8和24.0处有特征峰，更优选在4.7、7.2、7.9、11.3、14.0、14.5、16.8、18.1、22.8、23.3、24.0和25.2处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
7.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的钙盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.9、10.5、15.2、17.9和34.1处有特征峰，优选在5.9、10.5、15.2、16.8、17.9、21.9、23.9和34.1处有特征峰，更优选在5.9、7.6、10.5、12.0、15.2、16.8、17.9、21.9、23.9、27.4和34.1处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
8.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.0、12.2、16.0、17.9和20.5处有特征峰；优选在9.1、11.0、12.2、14.5、16.0、17.9、20.5和21.3处有特征峰；更优选在7.6、8.5、9.1、11.0、12.2、13.2、14.5、16.0、17.9、20.5、21.3和25.3处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
9.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.0、13.2、14.7、16.2、20.5和21.4处有特征峰；优选在11.0、13.2、14.7、16.2、18.1、20.5、21.4和22.6处有特征峰；更优选在8.6、11.0、13.2、14.7、16.2、18.1、19.0、20.5、21.4、22.6和25.8处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
10.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.7、10.9、12.8、18.3、20.5和21.3处有特征峰；优选在8.7、10.9、11.2、12.8、14.9、16.2、18.3、20.5、21.3和22.6处有特征峰；更优选在8.7、10.9、11.2、12.2、12.8、13.4、14.9、16.2、18.3、19.0、20.5、21.3和22.6处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
11.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐IV晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.5、12.3、12.9、14.6、18.0和19.6处有特征峰；优选在6.2、8.5、9.1、12.3、12.9、14.6、18.0、19.6、20.4和22.9处有特征峰；更优选在6.2、8.5、9.1、11.2、12.3、12.9、14.6、16.3、18.0、19.6、20.4、21.6、22.9和25.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
12.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的二乙胺盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.1、12.3、14.6、17.9、19.4和22.9处有特征峰；优选在7.7、9.1、12.3、13.5、14.6、17.9、18.6、19.4、21.6和22.9处有特征峰；更优选在6.2、7.7、9.1、12.3、13.5、14.6、16.4、17.9、18.6、19.4、21.6、22.9和26.4处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
13.一种根据权利要求4-12任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
14.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)权利要求1所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐或权利要求4-13任一项所述的晶型；和
ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐或权利要求4-13任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
16.根据权利要求1所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐或权利要求4-13任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的晶型、或根据权利要求14所述的组合物在制备治疗与肌球蛋白调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求1所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐或权利要求4-13任一项所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的可药用盐的晶型、或根据权利要求14所述的组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自射血分数保留的舒张性心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、限制型心肌病、舒张功能障碍、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分数心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心衰(HFmREF)、主动脉瓣狭窄、炎性心肌病、勒夫勒心内膜炎、心肌心内膜纤维化、浸润性心肌病、血色素沉着症、法布瑞氏症、糖原贮积病、先天性心脏病、法洛四联症、左心室肥厚、难治性心绞痛和恰加斯病；可选地，选自缺血性心脏病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸润性心肌病、先天性心脏病和左心室肥厚；可选地，所述疾病或病症为肥厚型心肌病(HCM)。
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