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CN117070576A - 制备肼类化合物的方法 - Google Patents

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CN117070576A
CN117070576A CN202311335104.3A CN202311335104A CN117070576A CN 117070576 A CN117070576 A CN 117070576A CN 202311335104 A CN202311335104 A CN 202311335104A CN 117070576 A CN117070576 A CN 117070576A
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CN
China
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substituted
atoms
substrate
group
hydrazine
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Application number
CN202311335104.3A
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English (en)
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洪浩
詹姆斯·盖吉
张娜
焦学成
李艳君
黄爱萍
申培立
石诚诚
马天娇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Kailaiying Biotechnology Co ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Kailaiying Biotechnology Co ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
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Publication date
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Priority to CN202410177669.1A priority patent/CN118086417A/zh
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines

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Abstract

本发明提供了一种制备肼类化合物的方法。该方法包括：利用生物酶催化如式Ⅰ所示的底物酮类化合物和如式Ⅱ所示底物肼类化合物进行如下还原反应，得到产物肼类化合物。利用生物酶进行肼类化合物的合成，该合成过程简单、经济，能直接合成多种肼类化合物，且生成物肼类化合物的N原子上存在较少的取代基。并且能够较好地用于工业放大，成本低，纯度高，实现了真正的绿色化学。

Description

制备肼类化合物的方法
技术领域
本发明涉及酶催化反应技术领域，具体而言，涉及一种制备肼类化合物的方法。
背景技术
手性肼类化合物、酰肼、芳香肼、以及其他的肼类化合物是生物、农业和染料领域的非常重要的化合物并有广泛的应用；另外，他们还是合成许多杂环化合物的重要中间体。一些含有肼类结构的化合物具有潜在的药物活性，其中一些在临床上用作药物的活性成分(APIs)。
专利（WO2013083606A1，US2009286812A1）报道了酮与水合肼反应，再加入硼氢化钠的方法，可以生成肼化合物。专利（WO2012069948A1）报道了酮与水合肼在氢气和铂-碳存在下的反应。文献（Angew.Chem., Int. Ed. 2019, 58, 15767）报道了一种在钴和锌催化下还原腙生成肼类化合物的方法。文献（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 5112）报道了在镍催化下还原腙生成肼类化合物的方法。文献（ACS Catal. 2015, 5, 6086−6089）报道了酮和肼在三氟乙酸钯催化下生成肼类化合物的方法。
对于酶催化酮类化合物和肼类化合物反应生成肼类化合物的方法目前没有报道。并且，在现有技术中，用金属催化的方法会有金属残留，依赖配体，并且生成的都是带有芳香基团、苯甲酰基等保护基的肼类化合物，为进一步的反应带来困难。酶催化反应的环境简单且杂质较少。因而，提供一种以酶催化反应制备肼类化合物的方法十分重要。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种制备肼类化合物的方法，以解决现有技术中肼类化合物的N原子上取代基较多，干扰其后续应用效果的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种制备肼类化合物的方法，方法包括：利用生物酶催化如式Ⅰ所示的底物酮类化合物和如式Ⅱ所示底物肼类化合物进行如下还原反应，得到产物肼类化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C4的烷基、C5-C10的环烷基或C5-C10的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C3-C8的取代或未取代的环烷基、C3-C8的取代或未取代的杂环烷基或C9-C15的取代或未取代的苯并环烷基；当环烷基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子或烷基取代；杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O、P、S原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子、苄基或烷基取代；R3选自氢、C1-C4的烷基、C6-C10的芳香基、C1-C4的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
进一步地，生物酶为亚胺还原酶。
进一步地，亚胺还原酶选自氨基酸序列如SEQ ID NOs：1-15所示的亚胺还原酶中的任意一种。
进一步地，底物酮类化合物中的R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C2的烷基、C5-C6的环烷基或C5-C6的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C5-C6的取代或未取代的环烷基、C5-C6的取代或未取代的杂环烷基或C9-C13的取代或未取代的苯并环烷基；当环烷基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被F原子或甲基取代；杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被Cl原子、苄基或甲基取代。
进一步地，底物肼类化合物中的R3选自氢、C1-C2的烷基、C6的芳香基、C1-C2的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
进一步地，底物酮类化合物包括：、、、、、、、、、或。
进一步地，底物肼类化合物包括：、、、、或。
进一步地，还原反应的反应体系中，底物酮类化合物和底物肼类化合物的摩尔比为10-100:50-200；
进一步地，底物酮类化合物与亚胺还原酶的质量比为1：1-10；
进一步地，还原反应的反应体系中还包括：葡萄糖脱氢酶、D-葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和缓冲液。
应用本发明的技术方案，利用本申请的生物酶，能够进行肼类化合物的合成，该合成过程简单、经济，能直接合成多种肼类化合物，且生成物肼类化合物的N原子上存在较少的取代基。并且能够较好地用于工业放大，成本低，纯度高，实现了真正的绿色化学。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所提到的，现有技术中利用酮类化合物与肼类化合物进行反应，多用金属催化的方法进行肼类化合物的合成。该合成方法会有金属残留，依赖配体，并且生成的都是带有芳香基团、苯甲酰基等保护基的肼类化合物，为进一步的反应带来困难。而酶催化反应的条件较温和，且不会引入较多杂质。此外，生成的肼类化合物中的N原子上不存在或仅存在一个取代基，为该化合物后续的利用提供了便利。因而，本申请提出了一种利用酶催化反应进行肼类化合物合成的方法，以达到高效、工业化生产肼类化合物的目的。
本发明的第一种典型的实施方式中，提供了一种制备肼类化合物的方法，方法包括：利用生物酶催化如式Ⅰ所示的底物酮类化合物和如式Ⅱ所示底物肼类化合物进行如下还原反应，得到产物肼类化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C4的烷基、C5-C10的环烷基或C5-C10的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C3-C8的取代或未取代的环烷基、C3-C8的取代或未取代的杂环烷基或C9-C15的取代或未取代的苯并环烷基；当环烷基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子或烷基取代；杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O、P、S原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子、苄基或烷基取代；R3选自氢、C1-C4的烷基、C6-C10的芳香基、C1-C4的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
在一种优选的实施例中，生物酶为亚胺还原酶。酮类化合物和肼类化合物生成腙，在亚胺还原酶的作用下，NAD(P)H的活性氢对腙的C=N键进行亲核加成，产生氮负离子，再由周边的电正性氨基酸或水分子提供质子，生成肼类化合物，以得到N原子上不存在或只存在一个取代基的产物肼类化合物。其中，在一种优选的实施例中，亚胺还原酶为NAD(P)H依赖型酶。此类酶的催化过程中消耗NAD(P)H供氢，转化为NAD(P)+，此外，为节约成本，利用葡萄糖氧化为相应的葡萄糖酸内酯，将电子转移给NAD(P)+，使得辅酶进行循环利用。
通过对一系列的亚胺还原酶参与酮类化合物和肼类化合物生成肼类化合物的催化反应，以该种酶能否催化肼类化合物的生成为筛选条件，筛选得到一系列亚胺还原酶，以反应转化率排序，选择了其中转化率最高的15个，在一种优选的实施例中，亚胺还原酶选自氨基酸序列如SEQ ID NOs：1-15所示的亚胺还原酶中的任意一种。
利用上述酶进行反应，将底物酮类化合物与肼类化合物生成的腙进行还原，以得到所需的N原子上不存在或只存在一个取代基的产物肼类化合物，能够更为简单方便地进行肼类化合物的合成，以更好地进行化合物后续的应用，且更适用于工业化生产。
SEQ ID NO：1：Aspergillus udagawae
MSSVSIFGLGAMGKALASRFLAEKYKVAVWNRSPEKASPLLEKGATLSHTAVDGINASDLIIICLLDNAAVQATLDSALDRLHGKTIVNLTNGTPDQARKLSDLIVSHGAQYVHGGIMATPSMIGSPHALVLYSGSPDAFNAAEADLSVLANCVFLGEDAGSASLHDLALLSGMYGLFSGFLHATALVKSSTPAVKFLDLLVPWLGAMTEYTKGMAKQIDEGQYASEGSNLAMQLVAVENIIDASAAQQVSADFIRPMKEFMEKAVAAGHGGDDISSLIDFVKST。
SEQ ID NO：2：Aspergillus lentulus
MSSVSIFGLGAMGTALASRFLEEKYKVAVWNRSPEKASPLLEKGATLSHTALDGINASDLIVICLLDNAAVQATLNSALEHLRGKTIINLTNGTPDQARKLSDLIVSHGAQYVHGGIMATPSMIGSPHALVLYSGSPDAFKTAEADLSVLAKCIFLGEDAGSASLHDLALLSGMYGLFSGFLHATALVRSSTPAVKFVDLLVPWLGAMTEYTKGMAKQIDEGNYASEGSNLGMQLVAIQNIIDASAAQQVSADFIRPMKEFMEKAVVAGHGGDDISSLIDFVKST。
SEQ ID NO：3：Madurella mycetomatis
MATITSIGIGNMGAALATALLKSSSPPMNVTIWNRTASRPQVQSLISAGAIFEPSLAAALASSEVILLCLLDYPAISSVFSQVDASAKPLAGKTILNLTNGTPKQARDMEAFFKSLGAAVYFDGGVMVTPQLVGTPAAFVVLSGETEQAYNERLANAGLLSPVGAVLYIAPDPGAASLVDCAALAAMYGMFIGAFTGIGLLKRQKHERDGEAAGAKAMVDKVMVPVLTALVPYVGLLAEQVDKEAWMDDLGNPLAMQAEGVRNIMQSCEDEGVDGTGLKFLSKLMEKGVKEGFGPGGVAVVAKYLMK。
SEQ ID NO：4：Mesorhizobium sp. L2C084A000
MKLSITVIGTGRMGSALAGSLLQSGYPTTVWNRTRQKTDPLARLGAIAASSVEEAVNAGEIIIVNVSDYEATKALLHSDAIASAIRGKLIVELTSGTPSGAREAAEWCTKHGANYLDGAIMATPDYIGTDAGTILLAGPREAFDTNRDVFRALGGNVQHVGEEPGRANALDSALLAIMWGALFGTLHAIAVSQAEEIELGELARQWSATAPVIDGLVTDLIKRTSAGRFASDNETLSSISAHHGAMQHLLELMQFRGIDRSIVDGYDAIFKRAIAAGHLHDDFAALSHFLATGK。
SEQ ID NO：5：Streptomyces
MGDNRTPVTVIGLGLMGQALAAAFLEAGHTTTVWNRSAGKAEQLVSQGAVQAATPADAVAASELVVVCLSTYDNMHDVIGSLGESLRGKVIVNLTSGSSDQGRETAAWAEKQGVEYLDGAIMITPPGIGTETAVLFYAGTQSVFEKYEPALKLLGGGTTYLGTDHGMPALYDVSLLGLMWGTLNSFLHGVAVVETAGVGAQQFLPWAHMWLEAIKMFTADYAAQIDAGDGKFPANDATLETHLAALKHLVHESEALGIDAELPKYSEALMERVISQGHAKNSYAAVLKAFRKPSE。
SEQ ID NO：6：Streptomyces sp. TOR3209
MHTDLQAVTVIGLGSMGSALAAALLDRGHPLTVWNRSPGKARPLVEKGARLADTPEEAIAASPVTLTCVFDYDVLRTLLGPATGALAGRDLINLTSGSAEQARELDSWLRLHGAGHLDGGIMTTPPGVGDPAMMFLYSGSPSVLDSHRQVLEALGDPVYLGNDPGLASLYDAALLGLMWSTLTGWLHGAALVGADGVEAGAFTPIAVRWLTAVSGFVTTYSAQVDAAEYPGDDATVDVQIATIDHLIHAAQARGIDTGLVALLKATMQRAKAAGHGSDSYASVIEVLRKPSDHA。
SEQ ID NO：7：Streptosporangium roseum
MRDTDVTVLGLGLMGQALAGAFLKDGHATTVWNRSEGKAGQLAEQGAVLASSARDAAEASPLVVVCVSDHAAVRAVLDPLGDVLAGRVLVNLTSGTSEQARATAEWAAERGITYLDGAIMAIPQVVGTADAFLLYSGPEAAYEAHEPTLRSLGAGTTYLGADHGLSSLYDVALLGIMWGTLNSFLHGAALLGTAKVEATTFAPFANRWIEAVTGFVSAYAGQVDQGAYPALDATIDTHVATVDHLIHESEAAGVNTELPRLVRTLADRALAGGQGGLGYAAMIEQFRSPSA。
SEQ ID NO：8：Myxococcus stipitatus
MKPTLTVIGAGRMGSALIKAFLQSGYTTTVWNRTKAKSEPLAKLGAHLADTVRDAVKRSDIIVVNVLDYDTSDQLLRQDEVTRELRGKLLVQLTSGSPALAREQETWARQHGIDYLDGAIMATPDFIGQAECALLYSGSAALFEKHRAVLNVLGGATSHVGEDVGHASALDSALLFQMWGTLFGTLQALAISRAEGIPLEKTTAFIKLTEPVTQGAVADVLTRVQQNRLTADAQTLASLEAHNVAFQHLLALCEERNIHRGVADAMYSVIREAVKAGHGKDDFAILTRFLK。
SEQ ID NO：9：Rhizobium sullae
MKRSITVLGTGRMGSALARALLHAGHRTTVWNRTIQKAEPLAALGATVAPSVLEAVNAAEIIIVNVSDYQATAAIMRNDAIASAVRGKLIVELTSGTPHGAREAAEFWAEHGASYLDGAIMATPDFIGTDAGTILVSGSSQAFDANEDMFRALGGNVQHIGEESGRANALDSALLALMWGALFGTLHAIAVCQAEEIDLGELAQQWNATAPVVEGLVADLIKRTNAGRFASDDETLSSISAHYGAFQHLLELMEAREIDRSVVLGYDAIFQRAIAAGQLHEDFAALSQFLGKSA。
SEQ ID NO：10：Sinorhizobium sp. Sb3
MQPAISVLGMGRMGTALAYALLKAGHPTTVWNRTPAKAAPLAAAGAEVAASVRNAVAASEVVIVNVSDYQATQSLLRDKEVAGALEGRLIIELTSGTPDGGREAHGWAQRQGARYLDGAILATPDFIGTEAGTLLVSGPSGVFEESRNVLGALGGNVQFIGEDPGLANALDSAVLALMWGALFGALQSIAVCRAEAIDLGVLARQWTATAPVVEGLVSDLIKRSAAGRYDADAETLSSVSPHYSAFHHLVDLMEARGIDR。TITGGYEAIFRRAIEAGHLHDDFASLSQFMGQPA。
SEQ ID NO：11：unclassified Micromonospora
MSDPNADRPPVTVVGLGLMGQALAAAFLKGGHPTTVWNRSPEKAERLVADGAVLADTLESAVTASPLVIVCVSDYDAVHELIRPVESALAGRVLVNLTTATSTQARETAEWAAQRNIPYLDGAIMAIPPVIGTDGAVLLYSGHKSAFEAHESTLKAIAPAATTYLEEDHGLSSLYDMALLGIMWGILNGFLHGAALLGTAKVKAETFAPLANTMISAITEYVTAYAPQVDEGRYEATDATMTVHQAAMEHLAEESEHLGIHSELPRFFKTLADRAVADGHAENSYAAMIELFRKPTA。
SEQ ID NO：12：Nectria haematococca
MATPQALTFLGLGNMGSALVQTLLKASHRVTIWNRTVDRPQVKAAVEAGAILEVDVQTAISRNNIIVICLLDYSSIKTALAGISASALDGKTIVNLTNGTPKQAREMAAWTASHSAKHYFDGAVMVTPQMIGGPQSFFVVSGQTSEAFKPIASLLEPIGRPEYLGTAIDAAARYDLAALSSMFGMFSGMFVAMALLKKGHTKTDEKLEPVVSGSLNPFLGALIPYNGLLARSWDDKAWDDNLGNPIGMQVQALRNILEACRDDGMDDGFLKNLTTVMEGVVKDRGENGGIAVIGEYLLNGRLTKE。
SEQ ID NO：13：bacterium
MREPIVSAHTERAVESRGADRGSAVTVIGLGSMGSALAGAVLEAGYPTTVWNRTAGKAEPLVRRGAARAATVAEAVSASPTVIACVLDYRALREILSTAGDALAGRTVVNLTNGTPTEARETAAWVEGHGARYLDGGIMAVPEMIGGAESLVLYSGSAEAFETVEPVLRRFGSAMYLGADPGLASLHDLALLAGMYGLFAGFLHAVALVGTEGVRATEFTSSLLIPWLQAMTATLPEAAAQIDAGDYAATGSRLDMQAVALANIVEASRSQGIRPDLMLPIQALVERRVAKGGGGEDIAAVVEEVRG。
SEQ ID NO：14：Ensifer adhaerens
MKPSISVLGTGRMGSALARALLQAGYRTVVWNRTSEKAEPLAALGATVAPTVRQAIDASGIVIVNVSDYAATSTLLRASDVTPGLRGKLIVELTSGTPEGARETSQWTAAHGARYLDGAILATPDFIGTDAGTILLSGALEPFAANEDVFRALGGNVQHIGTEPGLANALDSAVLALMWGALFGGLHAIAVCRAEEIDLGELGRQWAATAPVVEGLVADLIKRTSAGRFVSDAETLSSISPHYGAFQHLKELMEARRIDRTVVDGYDAIFRRAIASGHLHDDFAALSQFMGKAEQP。
SEQ ID NO：15：Aeromonas veronii
MRHLSVIGLGAMGSALATTLLKAGHPVTVWNRSAAKAAPLQALGATLAPSVGAAIAASDITLVCVDNYAVSQLLLDEASDAVAGKLLVQLSTGSPQGARALESWSHARGARYLDGAILCFPAQIGTSDASIICSGASAAFSEAEPVLSLLAPTLDHVAEAVGAAAAQDCAVAAYFAGGLLGALHGALICEAEGLPVAKVCAQFSELSPILGGDVAHLGKTLASGDFDHPYASLKTWSAAISRLAGHATDAGIDSRFPRFAADLFEEGVAQGFGQQEVSALIKVLRARNGAAQ。
任何能够利用上述酶进行生成肼类化合物的还原反应的酮类化合物底物均适用于本申请，在一种优选的实施例中，底物酮类化合物中的R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C2的烷基、C5-C6的环烷基或C5-C6的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C5-C6的取代或未取代的环烷基、C5-C6的取代或未取代的杂环烷基或C9-C13的取代或未取代的苯并环烷基；当环烷基或苯并环烷基被取代时，环烷基或苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被F原子或甲基取代；杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O原子取代，当杂环烷基被取代时，杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被Cl原子、苄基或甲基取代。
任何能够利用上述酶进行生成肼类化合物的还原反应的肼类化合物底物均适用于本申请，在一种优选的实施例中，底物肼类化合物中的R3选自氢、C1-C2的烷基、C6的芳香基、C1-C2的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
在一种优选的实施例中，底物酮类化合物包括：、、、、、、、、、或。
在一种优选的实施例中，底物肼类化合物包括：、、、、或。
任何利用亚胺还原酶进行肼类化合物合成反应的底物及酶的加入量均适用于本申请，从提高反应效率的角度来看，在一种优选的实施例中，在还原反应的反应体系中，底物酮类化合物和底物肼类化合物的摩尔比为10-100:50-200；底物酮类化合物与亚胺还原酶的质量比为1：1-10。
利用亚胺还原酶催化底物酮类化合物和底物肼类化合物生成N原子上不存在或仅存在一个取代基的产物肼类化合物的过程中还需要提供电子的化学物质，任何能够提供电子的化学物质均适用于本申请，在一种优选的实施例中，上述还原反应的反应体系中还包括：葡萄糖脱氢酶、D-葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和缓冲液。在一种优选的实施例中，缓冲液为Tris-HCl，Tris-HCl的浓度为100mM，Tris-HCl的pH值为7.5-10.0。
上述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸能够为本申请的肼类化合物的合成反应提供还原氢，同时能够通过参与葡萄糖脱氢酶催化D-葡萄糖生成葡萄糖酸内酯的反应，完成其辅酶循环，以减少反应的成本消耗，如下反应式所示。
任何能够完成肼类化合物合成反应的反应条件均适用于本申请，从还原反应效率及消耗的能耗角度考虑，在一种优选的实施例中，还原反应的时间为16-20h；还原反应的温度为20-40℃。在该反应温度和时间条件下，反应效率高，且能耗相对更少。任何能够完成肼类化合物合成反应的酸碱环境均适用于本申请，从适于反应物进行还原反应的条件考虑，在一种优选的实施例中，还原反应的pH值为7.5-10。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
注意：下述对生成物肼类化合物的转化率进行检测的方法包括GC检测与HPLC检测，所得的数据均能够表示本申请的制备方法中所用酶催化反应的转化率。其检测方法的选择以生成物的状态而定，若生成物沸点较低则应用GC检测，若生成物的沸点较高则应用HPLC检测。
下述标注了产物手性构型的实施例为可生成单一手性产物的实施例，具有单一手性的肼类化合物是一类非常重要的结构单元，存在于药物、农用化学品，天然产物以及手性催化剂中，具有广泛的应用和重要意义。
实施例1：
以底物环己酮为例，将100多种不同来源的酶进行筛选反应，反应条件是：10mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（环己酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5），再加入3.92 mg葡萄糖脱氢酶（GDH），21.6 mg D-葡萄糖（D-Glu），1.33 mg烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，1.53 mg烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，3.92 mg (20 mmol) 环己酮，20 mg (200 mmol) 水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，25℃震荡反应16 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，12000rpm离心10min，用乙酸乙酯萃取后GC检测转化率。检测结果表明有些酶可以催化此反应，有些酶则没有催化活性，不同来源的酶催化效率差别较大，下表1是筛选出的能够催化此反应转化率最高的15个酶的转化率数据。
表1：
。
实施例2：
以底物环己酮为例，对反应的酶量(来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)进行优化，反应条件是：10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液，底物酮类化合物与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:1、1:3、1:5、1:7、1:10，加入3.92mg 葡萄糖脱氢酶（GDH），21.6 mg D-葡萄糖（D-Glu），1.33 mg 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，1.53 mg 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，3.92 mg (20 mmol) 环己酮，20 mg (200 mmol)水合肼，100 mM pH 9.0 的Tris-HCl 缓冲液补齐至2 mL，25℃震荡反应16 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，12000rpm离心10min，用乙酸乙酯萃取后GC检测转化率。各酶量的反应转化率如下表2所示，可以看出在质量比为1：5时转化率为85%，继续增加酶量转化率提升不明显。
表2：
。
实施例3：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（丙酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:8） (亚胺还原酶来源unclassified Micromonospora WP_096761538.1)，再加入11.5 mgGDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，11.5 mg (100 mmol) 丙酮，12 mg(120 mmol) 水合肼，100 mM Tris-HCl pH 8.5补齐至2 mL，30℃震荡反应20 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，12000rpm离心10min，用乙酸乙酯萃取后GC检测转化率为13%。
实施例4：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10） (亚胺还原酶来源Nectria haematococca XP_003047297.1)，再加入5.48 mgGDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，5.48 mg (20 mmol) 3-环戊基-3-氧代丙腈，20 mg (200 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，25℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为46%，得到的产物主要是S构型的产物。
实施例5：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:6） (亚胺还原酶来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)，再加入15.68 mgGDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，15.68 mg (80 mmol) 环己酮，9.6mg (96 mmol) 水合肼，100 mM Tris-HCl pH 8.0补齐至2 mL，20℃震荡反应16 h。取500uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，12000rpm离心10min，用乙酸乙酯萃取后GC检测转化率为67%。
实施例6：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10）(亚胺还原酶来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)，再加入14.6 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，14.6 mg (50 mmol) beta-四氢萘酮，5 mg (50 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 7.5补齐至2 mL，35℃震荡反应18 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为18%。
实施例7：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10）(亚胺还原酶来源Madurella mycetomatis KXX80955.1)，再加入3.64 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，3.64 mg (10 mmol) 6,8-二氟-3,4-二氢-1H-2-萘酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 7.5补齐至2 mL，30℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为55%。
实施例8：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:8）(亚胺还原酶来源Madurella mycetomatis KXX80955.1)，再加入8.12 mg GDH，21.6mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，8.12 mg (20 mmol) 1-苄基-3甲基-4-哌啶酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 10.0补齐至2 mL，40℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为27%。
实施例9：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5）(亚胺还原酶来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)，再加入5.12 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，5.12 mg (20 mmol) 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，30℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为79%。
实施例10：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:8）(亚胺还原酶来源Madurella mycetomatis KXX80955.1)，再加入6.72 mg GDH，21.6mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，6.72 mg (20 mmol) 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 8.0补齐至2 mL，30℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为68%。
实施例11：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:8）(亚胺还原酶来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)，再加入4 mg GDH，21.6mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，4 mg (20 mmol) 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，30℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为81%。
实施例12：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5）(亚胺还原酶来源Aspergillus udagawae XP_043147525.1)，再加入13.44 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，13.44 mg (60 mmol) 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮，10 mg (100 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，30℃震荡反应16h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，充分震荡混匀后，用乙酸乙酯萃取后GC检测转化率为57%。
实施例13：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5）(亚胺还原酶来源Mesorhizobium sp. L2C084A000 WP_023809753.1)，再加入19.6mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，19.6 mg (100 mmol) 环己酮，52.8 mg 叔丁氧羰基肼(200 mmol)，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，30℃震荡反应18 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为91%。
实施例14：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5）(亚胺还原酶来源bacterium (compost metagenome) PZN88780.1)，再加入19.6 mgGDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，19.6 mg (100 mmol) 环己酮，66.4mg 苄氧羰基肼(200 mmol)，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，30℃震荡反应18 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为32%。
实施例15：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10）(亚胺还原酶来源是Streptosporangium roseum WP_012887675.1)，再加入5.48mg GDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，5.48 mg (20 mmol) 3-环戊基-3-氧代丙腈，20 mg (200 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，25℃震荡反应16 h。取500 uL体系用500 uL乙腈终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，HPLC检测转化率为8%，得到的产物主要是R构型的产物。
此反应共筛选了95种不同来源的亚胺还原酶，其中仅有4种可以生成R构型的产物，来源是Streptosporangium roseum WP_012887675.1的酶转化率最高8%，来源是Myxococcus stipitatus WP_015347361.1的酶转化率是0.8%，来源是Sinorhizobium sp.Sb3 WP_063893400.1的酶转化率是1%，来源是Streptomyces buecherae WP_176163827.1的酶转化率是0.5%。本申请中的其他实施例中未检测到为R构型的产物。
实施例16：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10）(亚胺还原酶来源是Myxococcus stipitatus WP_015347361.1)，再加入7.2 mgGDH，21.6 mg Glu，1.33 mg NAD+，1.53 mg NADP+，7.2 mg (50 mmol) 2-丁酮()，12mg (120 mmol)水合肼，100 mM Tris-HCl pH 8.5补齐至2 mL，37℃震荡反应16 h。取500uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，GC检测转化率为15%。
实施例17：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:6）(亚胺还原酶来源是Aeromonas veronii)，再加入3.92 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33mg NAD+，1.53 mg NADP+，3.92 mg (20 mmol) 环己酮（），35.2 mg (200 mmol) 叔丁基肼()，100 mM Tris-HCl pH 9.0补齐至2 mL，37℃震荡反应16 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，GC检测转化率为65%。
实施例18：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:10）(亚胺还原酶来源是Ensifer adhaerens)，再加入7.84 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33mg NAD+，1.53 mg NADP+，7.84 mg (40 mmol) 环己酮（），43.2 mg (200 mmol) 苯肼()，100 mM Tris-HCl pH 8.5补齐至2 mL，37℃震荡反应16 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，GC检测转化率为11%。
实施例19：
10 mL的反应瓶中，加入亚胺还原酶酶液（底物酮与酶液中的亚胺还原酶的质量比为1:5）(亚胺还原酶来源是Aeromonas veronii)，再加入15.68 mg GDH，21.6 mg Glu，1.33mg NAD+，1.53 mg NADP+，15.68 mg (80 mmol) 环己酮（R1和/或R2由杂环化合物取代的酮类化合物），30.4 mg (200 mmol) 2-羟乙基肼（），100 mM Tris-HCl pH9补齐至2 mL，37℃震荡反应16 h。取500 uL体系用100 uL 0.1 M 氢氧化钠溶液终止反应，充分震荡混匀后，12000rpm离心10min，GC检测转化率为76%。
上述实施例3-19中的各反应物、酶、生成物种类及转化率信息于下表3中进行了汇总。
表3：
。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：提供一种在亚胺还原酶的催化下，酮类化合物和肼类化合物直接反应生成N原子上不存在或仅存在一个取代基的肼类化合物的方法，该合成过程简单、经济，能直接合成多种肼类化合物。此外，该技术方案条件温和，原料及催化剂易得且成本低，操作简单，对环境友好，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备肼类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
利用生物酶催化如式Ⅰ所示的底物酮类化合物和如式Ⅱ所示底物肼类化合物进行如下还原反应，得到产物肼类化合物；
，
其中，R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C4的烷基、C5-C10的环烷基或C5-C10的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C3-C8的取代或未取代的环烷基、C3-C8的取代或未取代的杂环烷基或C9-C15的取代或未取代的苯并环烷基；
当所述环烷基或所述苯并环烷基被取代时，所述环烷基或所述苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子或烷基取代；
所述杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O、P、S原子取代，当所述杂环烷基被取代时，所述杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被卤素原子、苄基或烷基取代；
R3选自氢、C1-C4的烷基、C6-C10的芳香基、C1-C4的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物酶为亚胺还原酶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述亚胺还原酶选自氨基酸序列如SEQ IDNOs：1-15所示的亚胺还原酶中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物中的R1、R2各自独立地选自氢、氰基、C1-C2的烷基、C5-C6的环烷基或C5-C6的取代或未取代的杂环烷基；或者R1和R2相结合共同形成C5-C6的取代或未取代的环烷基、C5-C6的取代或未取代的杂环烷基或C9-C13的取代或未取代的苯并环烷基；
当所述环烷基或所述苯并环烷基被取代时，所述环烷基或所述苯并环烷基上的一个或多个H原子任意地被F原子或甲基取代；
所述杂环烷基上的一个或多个C原子任意地被N、O原子取代，当所述杂环烷基被取代时，所述杂环烷基上的一个或多个H原子任意地被Cl原子、苄基或甲基取代。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底物肼类化合物中的R3选自氢、C1-C2的烷基、C6的芳香基、C1-C2的羟烷基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物包括：、、、、、、、、、或。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述底物肼类化合物包括：、、、、或。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的反应体系中，所述底物酮类化合物和所述底物肼类化合物的摩尔比为10-100:50-200。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述底物酮类化合物与所述亚胺还原酶的质量比为1：1-10。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的体系中还包括：葡萄糖脱氢酶、D-葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和缓冲液。
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