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CN117064874A - 用于治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物 - Google Patents

用于治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物 Download PDF

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CN117064874A
CN117064874A CN202311019931.1A CN202311019931A CN117064874A CN 117064874 A CN117064874 A CN 117064874A CN 202311019931 A CN202311019931 A CN 202311019931A CN 117064874 A CN117064874 A CN 117064874A
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CN
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carbon
compound
cse
hydrogen
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CN202311019931.1A
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迈克尔·J·凯茨
南杜里·R·普拉巴卡尔
大卫·L·麦考密克
米格尔·穆齐奥
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Iit Institute
University of Chicago
Original Assignee
Iit Institute
University of Chicago
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Abstract

本文描述了新型γ‑和δ‑炔丙基羧酸和酯。新型组合物是CSE的拮抗剂，且可用于调节颈动脉体的活性，从而为睡眠相关呼吸障碍和相关病症提供治疗益处。

Description

用于治疗睡眠呼吸障碍(SDB)的L-PAG衍生物
本申请是申请日为2017年12月20日、申请号为201780086951.7、发明名称为“用于治疗睡眠呼吸障碍(SDB)的L-PAG衍生物”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月20日递交的美国临时专利申请第62/436942号的优先权，其通过引用整体并入本文。
政府支持声明
本发明是在美国国家卫生研究院授予的批准号4UH3 HL123610-03的政府支持下完成的。政府拥有本发明的一定权利。
技术领域
本发明涉及医药、药理学和合成有机化学领域。更具体地，本发明关注涉及用于预防、治疗和/或减轻睡眠相关障碍和病症症状的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂的方法和组合物。
背景技术
睡眠呼吸暂停是一种呼吸系统疾病，其特征是在睡眠期间定期停止呼吸(呼吸暂停)。睡眠呼吸暂停由上呼吸道阻塞引起(阻塞性睡眠呼吸暂停或OSA)或由中枢神经系统产生的呼吸节律中断引起(中枢性睡眠呼吸暂停或CSA)。OSA可以由上呼吸道中脂肪组织的沉积或舌骨、软腭、鼻咽和口咽的特征变化引起。已经在肥胖和非肥胖个体中观察到睡眠呼吸暂停的发展，并且可以通过包括但不限于多导睡眠图的方法来诊断。在CSA中，脑干对二氧化碳水平的变化不太敏感。因此，患有CSA的人的呼吸比正常人较浅且较慢。CSA的原因可能是使用阿片样物质、处于高海拔或存在脑肿瘤，但这些是罕见的。与OSA不同，中枢性睡眠呼吸暂停与肥胖无关。在一种通常发生在新生儿身上、被称为奥丁之诅咒(Ondine's curse)的CSA中，除非他们完全清醒，否则人们可能呼吸不充分或根本不呼吸。睡眠呼吸暂停是一种非常普遍的疾病，约占成年人口的10％(Peppard,2013)。患有睡眠呼吸暂停的患者表现出广泛的异常状态，包括高血压、中风、神经认知和代谢功能障碍以及睡眠中断。
颈动脉体是一种感觉器官，其检测动脉血氧(O2)水平的急剧变化，并反射性地介导全身心脏、血管和呼吸系统对缺氧的反应。尽管颈动脉体感知的机制尚不清楚，但研究表明硫化氢(H2S)可作为颈动脉气体递质，从而增强其对缺氧的感知反应。临床研究表明，增强的颈动脉体化学感受器反射部分有助于呼吸暂停的发生以及由于到达组织的氧气量的间歇性缺乏(缺氧)引起的下游病变。在缺乏血红素加氧酶2(HO-2)的小鼠中观察到夸张的颈动脉体对缺氧的反应，所述血红素加氧酶2是负责产生内源性一氧化碳(CO)的酶。这种作用是由颈动脉体中增强的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)衍生的硫化氢(H2S)信号传导介导的。
持续气道正压通气(CPAP)是OSA目前的治疗选择，并且认为适应性伺服通气对CSA患者是有益的。然而，大量OSA患者对CPAP治疗无反应(McEvoy,2016)。在表现出CSA的心力衰竭患者中进行适应性通气显示了30％的死亡率，对CSA没有明显的益处(Cowie,2015)。未管理的睡眠呼吸暂停患者的估计成本负担非常高；估计在美国每年大约为650亿至1650亿美元。因此，现有证据表明，目前的疗法无法有效预防与OSA或CSA相关的合并症，并强调需要采取替代策略来预防睡眠呼吸暂停和相关病理。需要减弱颈动脉体化学感受器反射的治疗剂，以用于治疗睡眠相关的呼吸障碍，例如OSA和CSA。
发明内容
本文公开了涉及胱硫醚γ-裂解酶(CSE)拮抗剂的方法和组合物，该拮抗剂包括炔丙基(2-丙炔基)和高炔丙基(3-丁炔基)取代的氨基酸和酯。炔丙基取代的和高炔丙基取代的氨基酸和酯减少CSE催化的硫化氢(H2S)的合成。本文公开的CSE拮抗剂可用于治疗、预防或减轻与睡眠有关的呼吸障碍。
在一些实施方案中，方法和组合物涉及引起一种或多于一种生理作用的CSE拮抗剂。在一些实施方案中，其减少或减弱CSE催化的H2S合成。在一些方面，H2S的合成减少导致颈动脉体化学感受器反射的减弱。在其他方面，CSE拮抗剂降低颈动脉体对动脉血氧和/或动脉血二氧化碳的化学敏感性。在一些方面，降低的颈动脉体化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益、钝化了通气不足、降低了血压和/或抑制了颈动脉窦神经活性。在一些实施方案中，CSE拮抗剂改善颈动脉体对缺氧的反应。在进一步的实施方案中，CSE拮抗剂在施用10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、110分钟、120分钟、130分钟、140分钟、150分钟(或其间可衍生的任何范围)之内或之后具有抗呼吸暂停作用。在一些实施方案中，在至少或至多12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时、或30小时(或其间可衍生的任何范围)后ED50剂量的作用完全逆转。此外，在另外的实施方案中，没有由于施用药物导致的任何可见的毒性。
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法包括施用治疗有效量的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂，其中CSE拮抗剂是式(I)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，CSE拮抗剂是由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或前药。
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法包括施用治疗有效量的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂，其中CSE拮抗剂是式(II)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，CSE拮抗剂是由式(II)表示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或前药。
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法包括施用治疗有效量的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂，其中CSE拮抗剂是式(III)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R4和R5各自独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基，或连接形成3元至6元的经取代或未经取代的环烷基或杂环，A和B各自独立地为O、NH、SO2或CH2。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，CSE拮抗剂是由式(III)表示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或前药。
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法包括施用治疗有效量的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂，其中CSE拮抗剂是式(IV)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X和Z各自独立地是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，CSE拮抗剂是由式(IV)表示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或前药。
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法包括施用治疗有效量的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)拮抗剂，其中CSE拮抗剂是式(V)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(V)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一些方面，CSE拮抗剂可以施用于患有或怀疑患有睡眠相关呼吸障碍的个体，睡眠相关呼吸障碍包括以下病症：中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)、陈-施呼吸-中枢性睡眠呼吸暂停(CSB-CSA)、肥胖低通气综合征(OHS)、先天性中枢低通气综合征(CCHS)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、特发性中枢性睡眠呼吸暂停(ICSA)、麻醉诱导的CSA、高原周期性呼吸、慢性高山病、与中风相关的呼吸运动控制受损、上呼吸道阻力综合征(UARS)或与神经系统疾病相关的呼吸运动控制受损。在一些实施方案中，CSE拮抗剂经口、皮下、局部、肌肉内或静脉内施用。
特别考虑的是，具有式(I)、(II)、(III)、或(IV)的任一种的化合物可具有排除在本发明实施方案之外的本文所述的一种或多于一种类型。
一些实施方案涉及式(I)的化合物
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(I)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一些方面，α-碳的立体构型可以是(R)或(S)。在其他方面，β-碳的立体构型可以是(R)或(S)。α-碳和β-碳的立体构型可以相同，也可以不同。在一个特定方面，R1、R2和R3分别为氢。
在特定方面，式(I)化合物是以下的至少一种或至多一种：
在其他实施方案中，可以排除这些化合物中的一种或多于一种以作为实施方案。
一些实施方案涉及式(II)的化合物
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(II)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
α-碳、β-碳和γ-碳中的每一个的立体构型可各自独立地为(R)或(S)。在一些实施方案中，α-碳、β-碳和γ-碳中的两个的立体构型不同于第三个手性碳的立体构型。实例(α，β，γ)包括(S，R，S)、(R，S，R)、(S，S，R)、(R，R，S)、(S，R，R)、和(R，S，S)。在其他实施方案中，α-碳、β-碳和γ-碳的立体构型是相同的，例如(R，R，R)和(S，S，S)。
在特定方面，式(II)化合物是以下的至少一种或至多一种：
一些实施方案涉及式(III)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R4和R5各自独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基，或连接形成3元至6元的经取代或未经取代的环烷基或杂环，A和B各自独立地为O、NH、SO2或CH2。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(III)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一些实施方案中，R1是氢。在其他实施方案中，R3是氢。在一个具体的实施方案中，A是NH且B是SO2。在一些方面，R4和R5各自为甲基或苯基。在一些实施方案中，R4和R5一起形成环戊基环。在特定方面，式(III)化合物是以下的至少(或至多)一种：
一些实施方案涉及式(IV)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X和Z各自独立地是氢、卤化物、CN、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(IV)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一个特定的实施方案中，式(IV)的化合物是：
一些实施方案涉及式(V)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在另外的实施方案中，可以排除这些类型中的一种或多于一种。在一些实施方案中，化合物是由式(V)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在特定方面，式(V)化合物是以下的至少(或至多)一种：
在一些实施方案中，治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的方法还包括施用一种或多于一种另外的治疗剂。第二治疗剂可选自碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样物质拮抗剂、中枢神经系统兴奋剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRi)、抗抑郁药、抗高血压药、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、呼吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ-氨基丁酸激动剂和谷氨酸拮抗剂。在更进一步的实施方案中，另外的治疗剂可以是至少一种选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多奈哌齐、纳洛酮、尼古丁、帕罗西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯噻嗪、伊拉地平、螺拉普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬和沙贝鲁唑的治疗剂。
第二治疗剂和/或另外的治疗剂，即第三治疗剂可以以相同的组合物或以单独的组合物施用。在一些实施方案中，施用第一抑制剂或治疗，并施用第二抑制剂或治疗。在一些实施方案中，第二治疗剂在施用CSE拮抗剂的3天内施用。在一些实施方案中，第二治疗剂在施用CSE拮抗剂的24小时内施用。在一些实施方案中，第二治疗剂在施用CSE拮抗剂的3小时内施用。在其他实施方案中，另外的治疗剂可以与CSE抑制剂联合使用，或与CSE抑制剂和第二治疗剂的组合联合使用。
组合物可以任何适当的方式施用。在一些实施方案中，组合物通过经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、经脂质体、局部、经黏膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、局部、经含服、经皮、经阴道、以乳膏、以脂质组合物、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、通过局部灌注、直接浸泡靶细胞、或其任何组合施用。
方法可包括施用组合物，该组合物含有约、至少约、或至多约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、410、420、425、430、440、441、450、460、470、475、480、490、500、510、520、525、530、540、550、560、570、575、580、590、600、610、620、625、630、640、650、660、670、675、680、690、700、710、720、725、730、740、750、760、770、775、780、790、800、810、820、825、830、840、850、860、870、875、880、890、900、910、920、925、930、940、950、960、970、975、980、990、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、6000、7000、8000、9000、10000纳克(ng)、微克(mcg)、毫克(mg)或克的CSE拮抗剂、或其中可衍生的任何范围。
替代地，实施方案可包括向患者或向患者的细胞或组织以一剂或多剂合用的方式提供或施用约、至少约、或至多约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、410、420、425、430、440、441、450、460、470、475、480、490、500、510、520、525、530、540、550、560、570、575、580、590、600、610、620、625、630、640、650、660、670、675、680、690、700、710、720、725、730、740、750、760、770、775、780、790、800、810、820、825、830、840、850、860、870、875、880、890、900、910、920、925、930、940、950、960、970、975、980、990、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、6000、7000、8000、9000、10000纳克(ng)、微克(mcg)、毫克(mg)或克的CSE拮抗剂，或其中可衍生的任何范围。在一些实施方案中，组合物包含约0.1ng至约2.0g的CSE拮抗剂。
替代地，组合物中CSE拮抗剂的浓度为约、至少约、或至多约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、410、420、425、430、440、441、450、460、470、475、480、490、500、510、520、525、530、540、550、560、570、575、580、590、600、610、620、625、630、640、650、660、670、675、680、690、700、710、720、725、730、740、750、760、770、775、780、790、800、810、820、825、830、840、850、860、870、875、880、890、900、910、920、925、930、940、950、960、970、975、980、990、1000mg或mcg/ml或mg/ml，或其中可衍生的任何范围。
如果是液体、凝胶、或半固体组合物，则向患者施用的组合物的体积可以为约、至少约、或至多约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微升(μl)或毫升(ml)，或其中可衍生的任何范围。在一些实施方案中，向患者施用至多约10ml的组合物。
向患者施用或由患者摄入的CSE拮抗剂的量可以基于患者的体重(以千克计)。因此，在一些实施方案中，向患者施用或由患者摄入的一剂或多剂的量为约、至少约、或至多约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、410、420、425、430、440、441、450、460、470、475、480、490、500、510、520、525、530、540、550、560、570、575、580、590、600、610、620、625、630、640、650、660、670、675、680、690、700、710、720、725、730、740、750、760、770、775、780、790、800、810、820、825、830、840、850、860、870、875、880、890、900、910、920、925、930、940、950、960、970、975、980、990、1000微克/千克(kg)或mg/kg，或其中可衍生的任何范围。
可以向患者施用(或由患者摄入)组合物1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次或多于20次，或其中可衍生的任何范围，并且它们可以每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时、每12小时、每13小时、每14小时、每15小时、每16小时、每17小时、每18小时、每19小时、每20小时、每21小时、每22小时、每23小时、每24小时，或者每1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天，或者每1周、每2周、每3周、每4周、每5周，或者每1个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月、每12个月或其中可衍生的任何范围施用。特别考虑的是，组合物可以每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、或每日六次(或其中可衍生的任何范围)施用和/或根据需要施用给患者。或者，组合物可以每2小时、每4小时、每6小时、每8小时、每12小时或每24小时(或其中可衍生的任何范围)施用给患者或由患者摄入。在一些实施方案中，在经历睡眠相关呼吸障碍的症状之后，向患者施用组合物持续一段时间或以一定数量的剂量向患者施用组合物。
在权利要求中使用术语“或”表示“和/或”，除非明确地说明仅指替代选择或替代选择是相互排斥的，尽管公开内容支持仅指替代选择和“和/或”的定义。
术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”是开放式连接动词。因此，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多于一个元素的本发明的方法和系统拥有那些一个或多于一个元素，但不限于仅拥有那些一个或多于一个元素。同样地，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多于一个特征的本发明的方法或系统的元素具有那些一个或多于一个特征，但不限于仅拥有那些一个或多于一个特征。
本文公开的任何方法或系统可以由或基本上由任何所描述的元素和/或特征和/或步骤组成，而不是包含/包括/含有/具有任何所描述的元素和/或特征和/或步骤。因此，在任何权利要求中，可以用术语“由……组成”或“基本由……组成”替换任何上述开放性连接动词，以使给定权利要求的范围从其本来使用开放式连接动词的范围发生变化。
在本申请中，术语“约”用于表明值包括用于确定值所使用的装置和/或方法的误差的标准差。
术语“基本上”被定义为如本领域普通技术人员所理解的在很大程度上但不一定完全是指定的内容(并且完全包括所指定的内容)。在任何公开的实施方案中，术语“基本上”可以用“在[指定的]的[百分比]内”代替，其中百分比包括0.1％、1％、5％和10％。
如本文所用，在说明书中，除非另有明确说明，否则不使用数量词可以表示一个或多于一个。如本文所使用的，在权利要求中，当与单词“包括”结合使用时，不使用数量词可以表示一个或多于一个。如本文所用，“另一个”可以表示至少第二个或更多个。
通过下面的详细描述，本文公开的其它目的、特征和优点会变得明显。然而，应该理解当详细的说明和具体的实施例表明优选实施方案时，仅通过说明给出，因为通过该详细说明，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员变得显而易见。
附图说明
图1A至图1F：HO-2缺失小鼠表现出伴有呼吸暂停和呼吸不足的不规则呼吸。图1A描绘了在未经镇静处理的六个月大雌性野生型(WT)小鼠以及年龄和性别匹配的HO-2-/-小鼠中通过体积描记术监测的呼吸(上图)。体积描记术(底部)包括指示呼吸暂停的箭头(>2次呼吸持续时间的呼吸完全停止)和表示呼吸不足的阴影区域(潮气量减少≥30)。图1C是描绘野生型(WT)和HO-2-/-小鼠中呼吸不足指数(每小时呼吸不足事件的数量)的平均值的图。图1D包括在六个月大雌性野生型(左)小鼠以及年龄和性别匹配的HO-2-/-小鼠(右)中进行500次呼吸的呼吸到呼吸(BBi)与下一个BB间隔(BBi+1)的庞加莱图。图1E是描绘与野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠的呼吸到呼吸间隔的标准偏差1的图。图1F是描绘与野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠的呼吸到呼吸间隔的标准偏差2的图。
图2A至图2C：HO-2缺失小鼠表现出阻塞性和中枢性呼吸暂停。在HO-2缺失小鼠的吸气肋间肌中长期植入电极。在未经镇静处理的HO-2缺失小鼠中，记录吸气肋间肌电活动(I-EMG)、整合的I-EMG，同时通过体积描记术连续监测6小时的呼吸。图2A是HO-2缺失小鼠的呼吸的实例，其显示出呼吸暂停并具有增加的I-EMG活动(阻塞性呼吸暂停)。图2B是HO-2缺失小鼠的呼吸的实例，其显示出呼吸暂停并且完全不存在I-EMG活动(中枢性呼吸暂停)。图2C是描绘在HO-2缺失小鼠中记录6小时期间阻塞性和中枢性呼吸暂停的平均值(平均值±SEM)的图。*表示P<0.05。
图3A至图3D：HO-2缺失小鼠中睡眠期间呼吸暂停的发生率增加。在外科麻醉下植入电极以监测野生型和HO-2缺失小鼠的脑电图(EEG)和颈部肌肉的肌电活动(EMG颈)。在手术恢复后，在未经镇静处理的小鼠中记录6小时内的EEG、EMG颈以及通过体积描记术的呼吸(VT)。如方法和结果所述，识别出清醒、非快速眼动(NREM)和快速眼动(REM)睡眠。图3A是野生型小鼠中清醒下的呼吸(VT)、EEG、EMG颈、NREM和REM睡眠的实例。图3B是HO-2-/-小鼠中清醒下的呼吸(VT)、EEG、EMG颈、NREM和REM睡眠的实例。图3C是描绘在清醒、NREM和REM睡眠下野生型和HO-2-/-小鼠中呼吸暂停(事件/小时)的数量的平均(平均值±SEM)数据的图。图3D是描绘在清醒、NREM和REM睡眠下野生型和HO-2-/-小鼠中的呼吸不足指数(每小时潮气量减少≥30的事件数量)的平均(平均值±SEM)数据的图。*和**分别表示P<0.05和P<0.01。
图4A至图4H：颈动脉化学感受器反射导致HO-2缺失小鼠的呼吸暂停。图4A描绘了HO-2缺失小鼠对常氧(21％ O2)、高氧(90％ O2)和轻度缺氧(15％ O2)的呼吸反应的实例。图4B是描绘每小时呼吸暂停数的平均(平均值±SEM)数据的图，该平均数据表示为暴露于15分钟的高氧(90％ O2)和轻度缺氧(15％ O2)的HO-2缺失小鼠的对照常氧(21％ O2)的百分比。图4C描绘了在未经镇静处理的野生型(WT)小鼠、以及年龄和性别匹配的HO-2-/-小鼠和HO-2-/-+Cse-/-小鼠中通过体积描记术监测的呼吸的实例。箭头指示呼吸暂停(>2次呼吸持续期间的呼吸完全停止)。图4D包括在单个WT小鼠、年龄和性别匹配的HO-2-/-小鼠和HO-2-/-+Cse-/-小鼠中进行500次呼吸的三组呼吸到呼吸(BBi)与下一个BB间隔(BBi+1)的庞加莱图。图4E是描绘呼吸到呼吸(BB)间隔的标准偏差1(SD1)的分析的图。图4F是描绘呼吸到呼吸(BB)间隔的标准偏差2(SD2)的分析的图。图4G是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠和HO-2-/-+Cse-/-小鼠中呼吸暂停数(事件/小时)的平均值的图。图4H是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠和HO-2-/-+Cse-/-小鼠中呼吸不足指数(每小时潮气量减少≥30的事件数量)的平均值的图。**表示P<0.01。
图5A至图5I：CSE抑制剂L-炔丙基甘氨酸(L-PAG)使HO-2缺失小鼠的呼吸正常化。图5A包括通过体积描记术监测未经镇静处理的HO-2-/-小鼠的呼吸的实例，所述小鼠通过腹膜内施用载剂(盐水)或30mg/Kg和90mg/Kg L-PAG进行处理。箭头指示呼吸暂停(>2次呼吸持续期间的呼吸完全停止)。图5B是描绘L-PAG对每小时呼吸暂停数的剂量-反应的平均数据(平均值±SEM)的图，其表示为HO-2缺失小鼠中经载剂处理的对照的百分比。图5C包括用载剂或L-PAG(30mg/kg)处理的单个HO-2-/-小鼠中500次呼吸到呼吸(BBi)与下一个BB间隔(BBi+1)的庞加莱图。图5D是描绘呼吸到呼吸(BB)间隔的标准偏差1(SD1)的分析的平均数据(平均值±SEM)的图。图5E是描绘呼吸到呼吸(BB)间隔的标准偏差2(SD2)的分析的平均数据(平均值±SEM)的图。图5F是描绘通过腹膜内施用载剂或L-PAG(30mg/Kg)进行处理并在L-PAG施用24小时后的HO-2缺失小鼠中每小时呼吸暂停数的平均数据(平均值±SEM)的图。图5G是描绘通过腹膜内施用载剂或L-PAG(30mg/Kg)进行处理并在L-PAG施用24小时后的HO-2缺失小鼠中呼吸不足指数的平均数据(平均值±SEM)的图。图5H是描绘载剂或30mg/kgL-PAG经口施用对HO-2缺失小鼠中每小时呼吸暂停数(H)的影响的平均数据(平均值±SEM)的图。图5I是描绘载剂或30mg/kgL-PAG经口施用对呼吸不足指数(每小时潮气量减少30％的事件数量)的影响的平均数据(平均值±SEM)的图。*和**分别表示P<0.05和P<0.01。
图6A是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠在清醒、NREM或REM睡眠阶段的小鼠群体百分比的图。图6B是描绘5月龄和>6月龄的小鼠之间呼吸暂停指数(事件/小时)的差异的图。
图7A至图7D：野生型小鼠和HO-2缺失小鼠的超声心动图和定量数据。图7A包括WT小鼠和HO-2-/-小鼠的超声心动图。图7B是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠的缩短率的图。图7C是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠的左心室内径(LVID，mm)的图。图7D是描绘WT小鼠和HO-2-/-小鼠的心室壁厚度的图。
图8A至图8C：在HO-2缺失小鼠中呼吸2％ CO2对呼吸暂停的影响。图8A是在含氧量正常的条件下随后进行2％ CO2攻击的HO-2缺失小鼠的体积描记术。图8B是描绘在用2％CO2攻击的HO-2缺失小鼠时呼吸暂停事件数/小时的变化的图。图8C是描绘呼吸暂停数减少25％的图表，其主要是由于中枢性呼吸暂停的减少。
图9A至图9B：颈动脉体对缺氧的反应。图9A包括在野生型、HO-2缺失和HO-2-CSE双敲除小鼠中测量颈动脉体对缺氧的反应。与野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠显示出增强的颈动脉体对缺氧的反应，并且在HO-2-CSE双敲除小鼠中不存在这种效果。图9B是描绘野生型、HO-2缺失和HO-2-CSE双敲除小鼠响应于缺氧的感觉反应(Δimp/s)的图。
图10A至图10B：CSE抑制剂对H2S产生的影响。图10A描绘了在使用小鼠肝匀浆的体外测定中L-炔丙基甘氨酸(L-PAG)对H2S产生的剂量反应。图10B描绘了L-PAG(30μM)对小鼠肝匀浆中CSE和CBS产生H2S的影响。数据表示为来自4个独立实验的平均值±SEM。**P<0.01；n.s.表示不显著。
图11包括全身施用L-PAG和两种CSE抑制剂TRI-101和TRI-102的比较性剂量-反应图。L-PAG的ED50为约30mg/kg，而TRI-101的ED50为约10mg/kg(比L-PAG有效3倍)，TRI-102的ED50为约3mg/kg(比L-PAG有效10倍)。
具体实施方式
睡眠呼吸暂停是一种非常普遍的通常与OSA或CSA或两者组合相关的呼吸障碍。患有睡眠呼吸暂停的患者表现出广泛的合并症，包括高血压。目前可用的疗法在使OSA或CSA患者的呼吸正常化方面具有有限的功效。
最近的一项研究表明了在缺乏血红素加氧酶-2(HO-2)的小鼠中颈动脉体对缺氧的反应过度，血红素加氧酶-2是一种负责产生内源性一氧化碳(CO)的酶，并且这种作用是由颈动脉体中增强的胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)衍生的硫化氢(H2S)信号传导介导的。本文公开的结果包括用HO-2缺失小鼠作为表现出OSA和CSA表型的睡眠呼吸暂停实验模型进行实验。HO-2缺失小鼠表现出OSA和CSA并且睡眠期间呼吸暂停的发生率更高。本文公开的结果表明，通过抑制CSE衍生的H2S产生来校正颈动脉体化学感受器反射可逆地防止HO-2缺失小鼠中的呼吸暂停。所测试的化合物证明，抗呼吸暂停功效的开始是快速的并且在施用后两小时被观察到。此外，ED 50剂量的效果在24小时后完全逆转。此外，在所测试的剂量范围内没有任何死亡或总毒性。本文公开的CSE抑制剂可用作治疗睡眠相关呼吸障碍的治疗剂，该睡眠相关呼吸障碍包括但不限于OSA和CSA。
A.治疗化合物
CSE拮抗剂是用于抑制、减弱或降低CSE蛋白活性的化合物。在一些实施方案中，CSE抑制剂是式(I)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、CN、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环。在一些实施方案中，化合物是由式(I)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一些方面，α-碳的立体构型可以是(R)或(S)。在其他方面，β-碳的立体构型可以是(R)或(S)。α-碳和β-碳的立体构型可以相同，也可以不同。在一个特定方面，R1、R2和R3分别为氢。
在特定方面，式(I)化合物是以下的至少一种：
在一些实施方案中，CSE抑制剂是式(II)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、CN、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在一些实施方案中，化合物是由式(II)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
每个α-碳、β-碳和γ-碳的立体构型可各自独立地为(R)或(S)。在一些实施方案中，α-碳、β-碳和γ-碳中的两个的立体构型不同于第三个手性碳的立体构型。实例(α，β，γ)包括(S，R，S)、(R，S，R)、(S，S，R)、(R，R，S)、(S，R，R)、和(R，S，S)。在其他实施方案中，α-碳、β-碳和γ-碳的立体构型是相同的，例如(R，R，R)和(S，S，S)。
在特定方面，式(II)化合物是以下的至少一种：
在一些实施方案中，CSE抑制剂是式(III)的化合物：
其中R1和R3各自独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R4和R5各自独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基，或连接形成3元至6元的经取代或未经取代的环烷基或杂环，A和B各自独立地为O、NH、SO2或CH2。在一些实施方案中，化合物是由式(III)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。
在一些实施方案中，R1是氢。在其他实施方案中，R3是氢。在一个具体的实施方案中，A是NH且B是SO2。在一些方面，R4和R5各自为甲基或苯基。在一些实施方案中，R4和R5一起形成环戊基环。
在特定方面，式(III)化合物是以下的至少一种：
在一些实施方案中，CSE抑制剂是式(IV)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X和Z各自独立地是氢、卤化物、CN、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环。在一些实施方案中，化合物是由式(IV)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。在一个特定的实施方案中，式(IV)的化合物是：
在一些实施方案中，CSE抑制剂是式(V)的化合物：
其中R1和R3独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，R2为氢、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂环，X是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环，Y是氢、卤化物、腈、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环、或给电子基团。在一些实施方案中，化合物是由式(V)表示的化合物的盐、对映异构体或非对映异构体。在特定方面，CSE抑制剂是以下的至少(或至多)一种：
B.定义
当在化学基团的上下文中使用时，“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氧代”是指＝O；“卤代”独立地是指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH2；“羟基氨基”是指-NHOH；“硝基”是指-NO2；亚氨基是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异氰酸酯”是指-N＝C＝O；“叠氮基”是指-N3；在单价背景下，“磷酸盐”是指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价背景下，“磷酸盐”是指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”是指-SH；“硫代”是指＝S；“磺酰基”是指-S(O)2-；“亚磺酰基”是指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号“-”表示单键，“＝”表示双键；“≡”表示三键。符号表示可选的键，如果存在，则为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，结构包括结构如本领域技术人员所理解的，这样的环原子都不形成一个以上双键的部分。当垂直横跨键绘制时，符号表示该基团的连接点。应注意，通常仅以这种方式表示较大的基团的连接点，以便帮助读者快速且明确地识别连接点。符号表示单键，其中连接到楔形粗端的基团“在页面外”。符号表示单键，其中连接到楔形粗端的基团“在页面内”。符号表示单键，其中构象(例如，R或S)或几何构型(例如，E或Z)未限定。
本申请中所示结构原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与原子键合的氢原子。当基团“R”被描述为环系统上的“浮动基团”时，例如，在下式中：
则R可以取代与任何环原子连接的任何氢原子，包括描绘的、暗含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当基团“R”被描述为稠环系统上的“浮动基团”时，例如，在下式中：
除非另有说明，否则R可以取代连接到任一稠合环中任何环原子上的任何氢。可取代的氢包括所描绘的氢(例如，上式中与氮连接的氢)、暗含的氢(例如，未示出但被理解为存在的上式中的氢)、明确定义的氢和任选的氢，其存在取决于环原子的特性(例如，当X等于-CH-时，与X基团连接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，R可以位于稠环系统的5元环或6元环上。在上式中，紧跟在括号中的基团“R”之后的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，否则该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，其仅受环或环系统的可取代氢原子的最大数量限制。
对于下面的基团和分类，以下括号里的下标进一步定义基团/分类，如下所示：“(Cn)”定义了基团/分类中碳原子的确切数量(n)。“(C≤n)”定义了可以在基团/分类中的碳原子的最大数量(n)，其中对于所讨论的分类，最小数量尽可能小，例如，可以理解为在“烯基(C≤8)”或“烯烃(C≤8)”分类中最小碳原子数为两个。例如，“烷氧基(C≤10)”表示具有1个至10个碳原子(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)或其中可衍生的任何范围(例如，3个至10个碳原子)的烷氧基。(Cn-n')定义了该分类中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n')。类似地，“烷基(C2-10)”表示具有2个至10个碳原子(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)或其中可衍生的任何范围(例如，3个至10个碳原子)的烷基。
如本文所用，术语“饱和的”是指如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键，除非如下所述。该术语不排除碳-杂原子多键，例如碳氧双键或碳氮双键。此外，其不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分存在的碳-碳双键。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“脂族”表示如此修饰的化合物/基团是非环状或环状的，但是是非芳烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以连接在一起形成直链、支链或非芳环(脂环族)。脂族化合物/基团可以是饱和的，即通过单键(烷烃/烷基)连接，或是不饱和的，具有一个或多于一个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多于一个三键(炔烃/炔基)。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“脂族”仅指存在碳原子和氢原子。当该术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷基”是指以碳原子作为连接点的单价饱和脂族基团，具有直链或支链、环的、环状或非环状结构，并且没有除碳和氢之外的原子。因此，如本文所用，环烷基是烷基的子集。基团-CH3(甲基)、-CH2CH3(乙基)、-CH2CH2CH3(正丙基)、-CH(CH3)2(异丙基)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH2(正丁基)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性实例。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷二基”是指以一个或两个饱和碳原子作为连接点的二价饱和脂族基团，具有直链或支链、环的、环状或非环状结构，没有碳碳双键或三键，并且没有除碳和氢之外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-、和是烷二基的非限制性实例。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR'，其中R和R'独立地为氢、烷基，或R和R'一起表示具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)、和＝C(CH3)2。当任何这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-C(O)CH3、-NC(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2或咪唑啉酮取代。以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是经取代的烷基的子集，其中一个或多于一个氢原子被卤素基团取代，并且除了碳、氢和卤素之外不存在其他原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基。术语“氟代烷基”是经取代的烷基的子集，其中一个或多于一个氢原子被氟基团取代，并且除了碳、氢和氟之外不存在其他原子。基团-CH2F、-CF3、和-CH2CF3是氟代烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烯基”是指以碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，具有直链或支链、环的、环状或非环状结构，至少一个非芳香族碳碳双键，没有碳碳三键，并且没有除碳和氢之外的原子。烯基的非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3、和-CH＝CH-C6H5。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烯二基”是指以两个碳原子作为连接点的二价不饱和脂族基团，具有直链或支链、环的、环状或非环状结构，至少一个非芳香族碳碳双键，没有碳碳三键，并且没有除碳和氢之外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-、和是烯二基的非限制性实例。当这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是经取代的烯基的非限制性实例。“烯烃”是指化合物H-R，其中R是烯基。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“炔基”是指以碳原子作为连接点的单价不饱和脂族基团，具有直链或支链、环的、环状或非环状结构，至少一个碳碳三键，并且没有除碳和氢之外的原子。如本文所用，术语炔基不排除存在一个或多于一个非芳香族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。当炔基与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“芳基”是指具有芳香族碳原子作为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或多于一个六元芳环结构的部分，其中环原子都是碳，并且其中该基团不包括除碳和氢之外的原子。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或非稠合的。如本文所用，该术语不排除存在与第一芳环或存在的任何其他芳环连接的一个或多于一个烷基(允许碳数限制)。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“芳二基”是指以两个芳香族碳原子作为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或多于一个六元芳环结构的部分，其中环原子都是碳，并且其中单价基团不包括除碳和氢之外的原子。如本文所用，该术语不排除存在与第一芳环或存在的任何其他芳环连接的一个或多于一个烷基(允许碳数限制)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或非稠合的。芳二基的非限制性实例包括：
当这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。“芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：苯甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当该术语与修饰语“经取代的”一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。经取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基、和2-氯-2-苯基-醚-1-基。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“杂芳基”是指以芳香族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多于一个芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不包括除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的原子。如本文所用，该术语不排除存在与芳环或芳环系统连接的一个或多于一个烷基、芳基和/或芳烷基(允许碳数限制)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或非稠合的。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基、和三唑基。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“杂芳二基”是指以两个芳香族碳原子、两个芳香族氮原子、或一个芳香族碳原子和一个芳香族氮原子作为两个连接点的二价芳香族基团，所述原子形成一个或多于一个芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团不包括除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的原子。如本文所用，该术语不排除存在与芳环或芳环系统连接的一个或多于一个烷基、芳基和/或芳烷基(允许碳数限制)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或非稠合的。杂芳二基的非限制性实例包括：
当该术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“杂环烷基”是指以碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多于一个非芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不包括除碳、氢、氮、氧和硫之外的原子。如本文所用，该术语不排除存在与环或环系统连接的一个或多于一个烷基(允许碳数限制)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或非稠合的。杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基和吡喃基。当术语“杂环烷基”与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语如上所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，除了基团-C(O)R的氧原子被硫原子取代成-C(S)R。当这些术语中的任何一个与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代的酰基的非限制性实例。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，该术语如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-、或-烷二基-O-烷二基-。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“硫代烷基”和“硫代酰基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。当任何这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子被羟基取代。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是烷基，该术语如上所定义。烷基氨基的非限制性实例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'可以是相同或不同的烷基，或者R和R'可以一起代表烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、和N-吡咯烷基。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”和“烷基磺酰基氨基”是指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC6H5。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“酰胺基”(酰基氨基)是指基团-NHR，其中R是酰基，该术语如上所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷基亚氨基”是指二价基团＝NR，其中R是烷基，该术语如上所定义。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当任何这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是经取代的酰胺基的非限制性实例。
当不使用修饰语“经取代的”时，术语“烷基磺酰基”和“烷基亚磺酰基”分别是指基团-S(O)2R和-S(O)R，其中R是烷基，该术语如上所定义。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”和“杂芳基磺酰基”以类似的方式定义。当任何这些术语与修饰语“经取代的”一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
如本文所用，“手性辅基”是指可除去的手性基团，其能够影响反应的立体选择性。本领域技术人员熟悉这些化合物，并且许多是可商购获得的。
当在本说明书和/或权利要求中使用时，术语“有效”表示适于实现希望的、期望的或预期的结果。
当用作化合物的修饰语时，术语“水合物”是指化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，一水合物)、或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子相关的水分子，例如在固体形式的化合物中。
如本文所用，术语“IC50”是指抑制剂量，其为所获得的最大响应的50％。该定量测量值表示抑制给定的生物、生物化学或化学过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子包含与第一化合物相同的组成原子，但是这些原子在三个维度上的构型不同。
组合物可以施用一次或多于一次。在一些实施方案中，组合物施用1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次或多于10次。
“有效量”或“治疗有效量”或“药学有效量”是指当向对象或患者施用来治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的量。在一些实施方案中，向对象施用至少约0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、或100mg/kg(或其中可衍生的任何范围)。
“药学上可接受的”是指其可用于制备通常安全、无毒且既非生物学上的也非其他不期望的药物组合物，并且包括兽医用途以及人类药物用途的可接受的那些。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其为如上所定义的药学上可接受的，并且具有所需的药理学活性。这些盐包括与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如为1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对-氯苯磺酸、经苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应该认识到，形成本发明任何盐的部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐的其他实例及其制备和使用方法见Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth eds.,VerlagHelvetica Chimica Acta,2002)。
“疾病”定义为由任何原因，例如感染、遗传缺陷或环境压力引起的身体部位、器官或系统的病理状况。“健康相关病症”在本文中定义为指身体部位、器官或系统的状况，其可能不是病理性的，但是需要治疗。实例包括与睡眠相关呼吸障碍。该疾病可以是任何疾病，并且非限制性实例包括阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢性睡眠呼吸暂停。
如本文所用，短语“治疗和/或预防”包括施用本发明的组合物、化合物或药剂以预防或延迟疾病的症状、并发症或生化指标的发作，从而缓解或改善症状或阻止或抑制疾病、病症或障碍(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停)的进一步发展。“治疗和/或预防”还指治疗或改善或预防疾病、病症或障碍的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，例如减少、缓解、减轻症状或使疾病状况对于患者更容易忍受；恶化或衰弱的速度减慢；或使得恶化的终点使人不那么虚弱。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括医生检查的结果。因此，短语“治疗和/或预防”包括施用本公开的治疗剂以预防、减轻或减少睡眠呼吸暂停和相关病理的发生。在一些实施方案中，患者可能患有不是由于肥胖或由于体重过重引起的睡眠呼吸暂停，或者患者根据其体重指数不超重或肥胖(当人们的体重指数(BMI，人的体重除以人的身高的平方得到的测量值)超过30kg/m2时，通常认为人是肥胖的，其中25kg/m2至30kg/m2被定义为超重)。
物质/分子的“治疗有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素以及物质/分子在个体中引发所需反应的能力而变化。治疗有效量也是其中物质/分子的治疗有益效果超过任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。通常地但不是必须地，因为在疾病之前或疾病的早期阶段在对象中使用预防剂量，预防有效量将小于治疗有效量。
“个体”或“对象”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于饲养的动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人类和非人类灵长类动物，例如猴)、兔和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，个体或对象是人类。
“减少或抑制”是指导致总体减少20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或多于95％。减少或抑制可以适用于所治疗的障碍的症状、转移癌的存在或大小、或原发肿瘤的大小。
如本文所用的术语“药学上可接受的载剂”是指涉及携带或运输化学试剂的药学上可接受的材料、组成或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
“前药”是指在体内可代谢转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可以具有或可以不具有针对给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以以酯的形式施用，酯通过体内水解转化为羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、喹啉酯、氨基酸的酯等。类似地，包含胺基的化合物可以以酰胺的形式施用，酰胺通过体内水解转化为胺化合物。在一些方面，前药可包括酯和酰胺官能团中的至少一种。
当提及原子时，术语“饱和”是指原子仅通过单键与其他原子连接。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其他原子键合，但那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，它们是彼此的镜像，像是左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立体中心或立构中心，其在带有基团的分子中是任何点，但不一定是原子，使得任何两个基团的交换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但是其他原子也可能是有机化合物和无机化合物中的立体中心。一个分子可以有多个立体中心，从而使它具有很多立体异构体。在立体异构由四面体立体中心(例如，四面体碳)产生的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2n，其中n是四面体立体中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可以是对映体富集的，使得一种对映体以大于50％的量存在。通常，可以使用本领域已知的技术拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于尚未定义立体构型的任何立体中心或手性轴，该立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或作为R和S形式的混合存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，短语“基本上不含其他立体异构体”是指组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％，或最优选≤1％的另一种立体异构体。
C.药物制剂和给药途径
对于需要这种治疗的哺乳动物的给药，治疗有效量的化合物通常与一种或多于一种适合于指定给药途径的赋形剂组合。该化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并将其压片或包封以方便给药。或者，可将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其他赋形剂和给药方式在制药领域是众所周知的。
可用于本发明的药物组合物可以进行常规的制药操作例如灭菌，和/或可以含有常规的药物载剂和赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
本公开的化合物可以通过多种方法施用，包括但不限于经口、舌下给药和通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于给药途径，可以将活性化合物包覆在物质中以保护化合物免受酸和其他可能使化合物失活的天然条件的作用。化合物还可以通过疾病或伤口部位的连续灌注/输注来施用。
为了通过肠胃外给药以外的方式施用治疗化合物，可能需要用物质包覆化合物或将物质与化合物共同给药以防止化合物失活。例如，治疗化合物可以以合适的载剂例如脂质体或稀释剂施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体。
治疗化合物也可以肠胃外、腹膜内、脊柱内或脑内给药。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备分散剂。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且必须是流动的，以达到易于注射的程度。组合物必须在制造和储存条件下是稳定的，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物、和植物油。可以通过以下方式来保持适当的流动性，例如通过使用包衣例如卵磷脂、通过在分散剂的情况下保持需要的粒径、以及通过使用表面活性剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂如糖、氯化钠，或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的延缓吸收。
无菌可注射溶液可以通过以下步骤来制备：将治疗化合物以所需的量，根据需要与上面列举的成分中的一种或成分的组合一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，通过将治疗化合物掺入无菌载剂中来制备分散剂，所述无菌载剂含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，从而由先前的无菌过滤溶液产生活性成分(即治疗化合物)和任何其他所需成分的粉末。
治疗化合物可以经口给药，例如，用惰性稀释剂或可吸收的食用载剂。治疗化合物和其他成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂、或直接掺入对象的饮食中。对于经口治疗给药，治疗化合物可以与赋形剂混合并以可摄入的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。当然，治疗化合物在组合物和制剂中的百分比可以变化。在这种治疗上有用的组合物中治疗化合物的量是将会获得的合适的剂量。
将肠胃外组合物配制成剂量单位形式以便于给药和保持剂量均匀性是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的治疗化合物，经计算与所需药物载剂联合可产生所需治疗效果。本发明的剂量单位形式的说明由以下决定并且直接取决于：(a)治疗化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)复合用于治疗患者所选病症的治疗化合物的技术中所固有的局限性。
治疗化合物也可局部施用到皮肤、眼睛或黏膜。或者，如果需要局部递送至肺部，则可以通过吸入干粉或气溶胶制剂来施用治疗化合物。
活性化合物以足以治疗与患者病症相关的病症的治疗有效剂量来施用。例如，可以在动物模型系统中评估化合物的功效，动物模型系统可以用于预测治疗人类疾病的功效，例如实施例和附图中所示的模型系统。
向对象施用的本公开化合物或包含本公开化合物的组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素确定，例如年龄、性别、体重、病症严重程度、待治疗的疾病类型、先前进行或同时进行的治疗性干预、对象的特发性疾病和给药途径。这些因素可由技术人员确定。负责施用的从业者通常将会确定组合物中活性成分的浓度和个体对象的适当剂量。如果出现任何并发症，可由各个医生调整剂量。
在每天一个或多于一个剂量给药中，有效量通常为约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg、约10.0mg/kg至约150mg/kg，并持续一天或数天(取决于给药方式和上述因素)。其他合适的剂量范围包括每天1mg至10000mg，每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg、和每天500mg至1000mg。在一些具体实施方案中，该量小于每天10000mg，为每天750mg至9000mg。
有效量可小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天或小于10mg/kg/天。或者可以为1mg/kg/天至200mg/kg/天。例如，关于糖尿病患者的治疗，单位剂量可以是与未治疗的对象相比，使血糖降低至少40％的量。在另一个实施方案中，单位剂量是将血糖降低至非糖尿病对象的血糖水平的±10％的水平的量。
在其他非限制性实例中，每次给药的剂量还可包括约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg/体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg/体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg/体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg/kg体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg/体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg/体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更大、以及其中可衍生的任何范围。在本文所列数字的可衍生的范围的非限制性实例中，基于上述数量，可以施用的范围为约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重、约5微克/kg/体重至约500mg/kg/体重等。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可包含例如至少约0.1％的本公开化合物。在其他实施方案中，本公开的化合物可占单位重量的例如约2％至约75％、或约25％至约60％、和其中可衍生的任何范围。
考虑单剂量或多剂量的药剂。本领域普通技术人员仅需要使用常规实验就可确定递送多剂量的所需时间间隔。例如，可以以约12小时的间隔每天向对象施用两次剂量。在一些实施方案中，所述药剂每天施用一次。
可以按例行时间表施用药剂。如本文所用，例行时间表是指预先确定的指定时间段。只要例行时间表是预先确定的，时间表可以包括相同的时间段或者长度不同的时间段。例如，例行时间表可能涉及每天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或其间任何设定天数或周数进行施用。或者，预先确定的例行时间表可以包括第一周每天两次给药，然后几个月每天给药等。在其他实施方案中，本发明提供了可以经口施用的药剂并且其给药时间取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，可以每天早晨和/或每天晚上摄入药剂，无论对象已进食或未进食。
D.组合疗法
本发明的组合物和相关方法，特别是CSE拮抗剂的给药，也可以与第二治疗剂的给药组合使用。在一些实施方案中，CSE拮抗剂和第二治疗剂与另外的治疗剂组合使用。
在CSE拮抗剂治疗之前或之后，可以以数分钟至数周的间隔施用另外的治疗剂。在其他药剂和/或蛋白质或多核苷酸单独给药的实施方案中，通常确保在每次递送的时间之间不会有很长的一段时间，使得药剂和抗原组合物仍然能够发挥对对象有利的组合效果的作用。在这种情况下，预期可以在彼此的约12h至24h内或在彼此的约6h至12h内施用两种形式。在一些情形中，期望明显地延长施用的时间段，其中在各个施用之间经过数天(2、3、4、5、6或7天)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。
有效的联合治疗可以通过包括两种或多于两种治疗剂的单个组合物或药理学制剂，或通过与两种或多于两种不同的组合物或制剂同时施用来实现，其中一种组合物包含CSE拮抗剂，另一种组合物包括另外的治疗剂或药剂。或者，治疗可以在其他药剂治疗之前或之后，以数分钟至数月的间隔进行。
这种联合疗法的非限制性实例包括一种或多于一种本发明化合物与第二治疗剂的组合，第二治疗剂可选自碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样物质拮抗剂、中枢神经系统兴奋剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRi)、抗抑郁药、抗高血压药、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、呼吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ-氨基丁酸激动剂和谷氨酸拮抗剂。在更进一步的实施方案中，另外的治疗剂可以是至少一种选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多奈哌齐、纳洛酮、尼古丁、帕罗西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯噻嗪、伊拉地平、螺拉普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬和沙贝鲁唑的治疗剂。
E.实施例
列出以下实施例以说明本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术，并因此可以被认为构成其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在所公开的具体实施方案中可以做出许多改变，并仍获得类似或相似的结果。
材料和方法
1.动物的准备
实验由芝加哥大学的机构动物护理和使用委员会批准，并且针对年龄匹配的C57/BL6野生型和HO-2-/-小鼠进行。在实验结束时，通过心内注射(0.1mL)安乐死溶液(Beuthanasia-D Special，Schering-Plough)使小鼠安乐死。
2.呼吸测量
通过全身体积描记术(emka Technologies，Falls Church，VA)在室内空气中从上午10:00到下午4:00持续监测呼吸，同时环境温度保持在25±1℃。收集并用数据采集系统(emka Technologies，Falls Church，VA；或PowerLab 8/35，AD Instruments，澳大利亚)储存呼吸信号，并用商业软件(RemLogicTM，Natus)进行离线评分。当在3次或多于3次呼吸的持续时间内完全停止呼吸时，对呼吸暂停进行评分。当潮气量或信号幅度减少30％时，对呼吸不足进行评分，通常在事件结束时突然恢复通气不足呼吸。
3.超声心动图评估左心室的尺寸和功能
使用配备有35MHz换能器的超声成像系统(VisualSonics 770)，在用1.5％异氟醚麻醉的小鼠中完成经胸超声心动图。相应地在不同时间点评估左心室射血分数、收缩末期尺寸(ESD)、舒张末期尺寸(EDD)和壁厚。每次评估测量三个循环，并获得平均值。缩短率(FS)由以下等式计算：FS＝(EDD-ESD)/EDDx100。
4.脑电图(EEG)和肌电图(EMG)的植入
将EEG和颈部EMG的电极植入放置在立体定位架上的用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(90/9mg/kg；腹膜内注射(i.p.))或2％异氟醚麻醉的小鼠中。根据立体定位坐标，将作为硬膜外电极的四个不锈钢螺钉放置在左、右额叶和顶叶皮层上：额叶皮层，距离前囟点中侧1.7mm，距离前囟点前后1.5mm；顶叶皮层，距离人字点中侧1.7mm，距离人字点前后1.0mm。每个螺钉用不锈钢丝连接，随后将其连接到EEG/EMG头部装置(Model 8431，PinnacleTechnology，Lawrence，KS)上。为了监测颈部肌肉活动，将两条与EEG/EMG头部装置连接的不锈钢丝插入颈部肌肉。将头部装置用牙科黏固剂固定在头骨上。
对于涉及记录肋间EMG的实验，将两根不锈钢丝植入肋间肌。电线穿过皮肤下方并连接到固定在头骨上的头部装置上。
缝合所有切口并在手术后每12小时施用丁丙诺啡(0.05mg/kg，S.C.)作为镇痛药直至观察不到疼痛迹象。在EEG/EMG记录之前让小鼠恢复5天。
5.通过EEG/EMG测量呼吸模式
在实验当天，将动物放入体积描记室中，并通过探头将记录电缆连接到头部装置。预放大和过滤EEG/EMG信号(Model 8202，Pinnacle Technology Inc.，Lawrence，KS)。随着呼吸，然后用数据采集系统(PowerLab 8/35，AD Instruments，澳大利亚)收集经调节的EEG/EMG信号。EEG/EMG数据在10秒的时间内用商业软件(RemLogicTM)离线评分。当增加的幅度、低频率(Δ/θ范围)电皮层活动与低水平EMG组合时，对非快速眼动(NREM)睡眠进行评分。当EEG显示θ活动且颈部EMG低时，对REM睡眠进行评分。苏醒表现为高EMG音调、运动伪影和α节律。
6.离体颈动脉体记录
从麻醉小鼠收获的离体颈动脉体记录感觉神经活动。简而言之，用胶原酶处理颈动脉窦神经，并分离出一些神经束。使用抽吸电极(尖端直径约20μm)记录来自一个神经束的动作电位。通常，在给定的神经束中观察到2个至3个不同大小和幅度的动作电位。使用Spike直方图软件(LabChart 7Pro)，选择具有相似高度、持续时间和形状(“单个”单位)的动作电位，用于分析感觉神经活动。为了获得稳定的基线感觉神经活动，首先用常氧平衡培养基浇盖颈动脉体1小时。随后，在常氧下记录基线感觉神经活动5分钟。监测感觉神经对缺氧的反应3分钟。通过血气分析仪(ABL 5)测定培养基中的PO2。通过基线和缺氧期间感觉神经活动之间的差异测量缺氧反应(Δimp/s)。
7.数据分析和统计
除非图例中另有说明，否则所有数据均以平均值±SEM报告。使用单向或双向方差分析(ANOVA)进行统计分析，重复测量，然后进行事后图基(Tukey)检验。用卡方检验分析呼吸暂停的分布。为了分析归一化数据，应用了曼-惠特尼(Mann-Whitney)检验。认为所有p值<0.05都是显著的。
实施例I
HO-2缺失小鼠表现出呼吸暂停和呼吸不足的不规则呼吸
在未经镇静处理的成年(>6个月大)雄性和雌性野生型和HO-2-/-小鼠中通过体积描记术监测呼吸。野生型小鼠表现出相对稳定的呼吸，而HO-2缺失小鼠表现出伴有呼吸暂停(呼吸停止>2次呼吸持续时间)和呼吸不足(潮气量减少≥30％；图1A)的不规则呼吸。通过在野生型和成年HO-2缺失小鼠中在室内空气呼吸期间进行500次呼吸的呼吸到呼吸(BB)间隔(BBn)与随后的间隔(BBn+1)分析来量化不规则呼吸，并呈现为庞加莱图(图1B)。对BB间隔的标准偏差(SD)的分析显示，SD1(代表y轴)和SD2(代表x轴)在HO-2缺失小鼠中显著大于野生型小鼠(图1C至图1D)。
对呼吸暂停数的分析显示大多数HO-2缺失小鼠(70只小鼠中的40只；57％)每小时显示出大于20次呼吸暂停(不包括叹气后呼吸暂停；图1E)。呼吸暂停的发生率为20次至120次呼吸暂停/小时(平均值±SEM)。相反，很少有野生型小鼠(40只小鼠中的2只；5％)显示出严重的呼吸暂停表型(图1E)。与成年小鼠不同，较年幼的HO-2缺失小鼠(6-8周龄)显示较少数量的呼吸暂停(图6B)，这表明呼吸暂停的发生率随年龄增长而增加。
与野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠的呼吸不足指数(每小时呼吸不足事件的数量)更高(图1F)。与野生型小鼠相比，动脉血气分析显示HO-2缺失小鼠的动脉血PO2、O2饱和度降低且PCO2升高(表1)。与年龄匹配的野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠的收缩压、舒张压和平均血压升高(图8)。这些结果表明，与野生型小鼠相比，成年HO-2缺失小鼠表现出具有高发生率的呼吸暂停和呼吸不足的不规则呼吸。
表1常氧条件下WT和HO-2KO小鼠的动脉血气值
实施例2
HO-2缺失小鼠表现出混合的阻塞性和中枢性呼吸暂停
阻塞性呼吸暂停的特征在于气流停止，伴随呼吸运动活动的增加；而中枢性呼吸暂停没有呼吸运动和呼吸运动活动。为了确定呼吸暂停是阻塞性、中枢性还是混合表型，在未经镇静处理的HO-2缺失小鼠中，将吸气肋间肌电活动(I-EMG)作为呼吸运动活动的指标记录，并且通过体积描记术监测呼吸。在给定的小鼠中，在记录六小时期间，存在与指示阻塞性呼吸暂停的I-EMG活动增加相关的呼吸暂停的发生(图2A)，而其他小鼠伴随着表示中枢性呼吸暂停的I-EMG活动的完全缺失(图2B)。平均数据显示，更大比例的呼吸暂停是阻塞性而不是中枢性表型(图2C)。这些发现表明，HO-2缺失小鼠表现出阻塞性和中枢性呼吸暂停的混合表型，并且前者的发生率大于后者。
实施例3
HO-2缺失小鼠的呼吸暂停在睡眠期间发生
为了确定呼吸暂停的发生是否依赖于苏醒-睡眠状态，在未经镇静处理的野生型和HO-2缺失小鼠中同时记录脑电图(EEG)、颈部肌肉的肌电图(EMG)和呼吸。以下标准用于识别苏醒状态、快速眼动(REM)和非REM(NREM)睡眠。苏醒状态的特征在于混合频率的EEG活动，其具有如EMG活动所表现出的低振幅和肌张力。通过θ波的频率(6Hz至9Hz)和肌松弛识别快速眼动(REM)睡眠，并且通过δ频率范围(1-4Hz)中的高振幅慢波和低肌张力来表征非REM(NREM)(图3C至图3D和图6)。
在苏醒状态期间，野生型和HO-2缺失小鼠之间的呼吸暂停和呼吸不足指数的数量相当(图3C至图3D)。在野生型小鼠的NREM和REM睡眠期间，呼吸暂停和呼吸不足指数的数量未改变(图3A和图3C至图3D)。相比之下，HO-2缺失小鼠的NREM和REM中发生呼吸暂停和呼吸不足指数显著增加，并且REM中的呼吸暂停发生率高于NREM睡眠(图3C至图3D)。这些结果表明HO-2缺失小鼠表现出睡眠呼吸暂停。
实施例4
颈动脉体化学感受器反射导致HO-2缺失小鼠的呼吸暂停
研究了导致HO-2缺失小鼠呼吸暂停发生的潜在机制。心肌病可导致伴有呼吸暂停的不规则呼吸。为了确定HO-2缺失小鼠中的呼吸暂停是否由心肌病造成，通过超声心动图来确定心脏功能(图7A)。HO-2缺失小鼠和野生型小鼠之间的缩短率、左心室直径和心室壁厚度都是相当的(图7B至图7D)。这些发现表明，HO-2缺失小鼠的正常心脏功能得以保留，并且呼吸暂停的发生率直接不太可能由心肌病导致。
过度的颈动脉体化学感受器反射与引起伴有呼吸暂停的不规则呼吸有关。因为HO-2缺失小鼠表现出增强的颈动脉体对缺氧的反应，所以确定了颈动脉化学感受器反射增强对呼吸暂停的贡献。颈动脉体的双侧消融导致测试的四只HO-2缺失小鼠的死亡。
研究了高氧(90％ O2持续15分钟)的效果，已知其抑制HO-2缺失小鼠的颈动脉体呼吸活动。与室内空气呼吸相比，高氧使呼吸暂停的发生率降低了80％(图4A至图4B)。高氧导致呼吸暂停的发生率降低是由于阻塞性和中枢性呼吸暂停的减少。用刺激颈动脉体活性的轻度缺氧(15％ O2)攻击HO-2缺失小鼠显著增加了呼吸暂停数，其中阻塞性和中枢性呼吸暂停事件分别增加3倍和2倍(图4A至图4B)。虽然呼吸暂停可能由于中枢化学感受器对CO2的敏感性降低而发生，但是用2％ CO2攻击HO-2缺失小鼠仅导致呼吸暂停数减少25％，这主要是由于中枢性呼吸暂停减少(图8)。总之，这些观察结果表明，颈动脉体化学感受器反射是HO-2缺失小鼠中呼吸暂停发生率增加的主要原因。
实施例5
阻断CSE衍生的H2S产生使HO-2缺失小鼠的呼吸正常化
HO-2缺失小鼠中增强的颈动脉体活性由CSE衍生的H2S介导。因此，通过CSE基因敲低来阻断H2S信号传导应该使颈动脉体功能正常化并使HO-2缺失小鼠恢复稳定呼吸。在HO-2-CSE双敲除小鼠中检查了这种可能性。在野生型小鼠、HO-2缺失小鼠和HO-2-CSE双敲除小鼠中记录颈动脉体对缺氧的反应。与野生型小鼠相比，HO-2缺失小鼠显示出针增强的颈动脉体对缺氧的反应，并且在HO-2-CSE双敲除小鼠中不存在这种效应(图9)。与HO-2缺失小鼠不同，HO-2-CSE双敲除小鼠表现出与野生型小鼠一样的稳定呼吸(图4C至图4G)。这些研究结果表明，通过激活颈动脉体化学感受器反射，CSE衍生的H2S产生促进了HO-2缺失小鼠中伴有呼吸暂停的不规则呼吸。
研究了药理学CSE阻断对HO-2缺失小鼠中稳定呼吸恢复的影响。L-炔丙基甘氨酸(L-PAG)是CSE的抑制剂。体外测定显示，L-PAG抑制CSE衍生的H2S(图10A)。L-PAG的抑制作用对CSE具有选择性，因为胱硫醚-β-合酶的H2S合成未受影响(图10B)。
通过腹膜内途径用增加剂量的L-PAG处理HO-2缺失小鼠，并连续监测呼吸6小时。L-PAG以剂量依赖性方式减少呼吸暂停数并恢复稳定呼吸，其中ED50值为30mg/kg(图5A至图5E)。在30mg/kg下进一步分析L-PAG的抗呼吸暂停作用。在给药后约2小时观察到L-PAG的作用，并且在24小时后呼吸暂停恢复到预注射值(图5F)。L-PAG显著减少了阻塞性和中枢性呼吸暂停的发生(图5G)。L-PAG也降低了呼吸不足指数，这种作用甚至在24小时后仍然存在(图5H)。L-PAG(30mg/kg)的经口给药在减少呼吸暂停和呼吸不足指数方面同样有效(图5I)。L-PAG(30mg/kg)的抗呼吸暂停作用与HO-2缺失小鼠中颈动脉体对缺氧的敏感性显著降低相关(图9B)。测试的任何剂量的L-PAG时都没发生死亡。
实施例6
L-PAG的药代动力学分析
L-PAG在通过腹膜内和经口途径使呼吸正常化方面同样有效的发现促使评估其药代动力学(PK)特性。L-PAG显示出通过腹膜内或经口途径给药时100％的生物利用度。在整个药理学活性范围(10mg/kg至150mg/kg)内经口和腹膜内施用L-PAG的血浆清除概况基本相同。L-PAG血浆水平与(a)L-PAG药理活性的剂量反应参数和(b)逆转该药理活性的动力学的比较，支持以下结论：约12μg/ml至15μg/ml血浆药物水平阈值是维持抗呼吸暂停作用所必需。该血浆药物水平阈值与(a)最小抗呼吸暂停活性的10mg/kg的L-PAG剂量和(b)随时间的抗呼吸暂停活性逆转的动力学中观察到的30mg/kg或高于30mg/kg的L-PAG剂量一致。
实施例7
使用基于机制的方法设计并合成新型L-PAG类似物
基于由HTS鉴定的“命中”的新分子实体(NME)的合成未能产生比L-PAG更有效的药剂。出于这个原因，实施基于机制的方法以基于L-PAG抑制CSE的分子机制来设计L-PAG类似物。NME设计基于L-PAG胺与内部CSE/磷酸吡哆醛(PLP)醛亚胺缀合物的结合，以形成外部L-PAG/PLP醛亚胺缀合物。L-PAGα-质子和L-PAGβ-质子的去质子化产生L-PAG/PLP丙二烯中间体。CSE与L-PAG/PLP丙二烯中间体的结合导致CSE活性的抑制。使用这种方法，设计并合成了一系列药剂。鉴定了两种药剂(称为TRI-101和TRI-102)在抑制HO2-KO小鼠的SDB方面比L-PAG有效3倍和10倍(图11)。全身给药L-PAG和两种当前先导化合物的比较性剂量-反应数据示于图11中。L-PAG的ED50为约30mg/kg，而TRI-101的ED50为约10mg/kg(比L-PAG有效3倍)，TRI-102的ED50为约3mg/kg(比L-PAG有效10倍)。
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Claims (23)

1.胱硫醚-γ-裂解酶CSE拮抗剂在制备用于治疗、预防或减轻有需要的个体的睡眠相关呼吸障碍的制剂中的用途，其中CSE拮抗剂是下式的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体
其中：
R1和R2为氢；
R3为经取代或未经取代的芳基；和
X是氢或氟。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述CSE拮抗剂减少CSE催化的硫化氢H2S的合成。
3.根据权利要求2所述的用途，其中减少H2S的合成导致颈动脉体活性减弱。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述CSE拮抗剂降低颈动脉体的化学敏感性。
5.根据权利要求4所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性是降低动脉血氧敏感性。
6.根据权利要求4所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性是降低动脉血二氧化碳敏感性。
7.根据权利要求5所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益、钝化了通气不足、降低了血压和/或抑制了颈动脉窦神经活性。
8.根据权利要求6所述的用途，其中降低颈动脉体的化学敏感性降低了呼吸机驱动控制系统的环路增益、钝化了通气不足、降低了血压和/或抑制了颈动脉窦神经活性。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述CSE拮抗剂改善颈动脉体对缺氧的反应。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体患有或怀疑患有选自中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)、陈-施呼吸-中枢性睡眠呼吸暂停(CSB-CSA)、肥胖低通气综合征(OHS)、先天性中枢低通气综合征(CCHS)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、特发性中枢性睡眠呼吸暂停(ICSA)、麻醉诱导的CSA、高原周期性呼吸、慢性高山病、与中风相关的呼吸运动控制受损、上呼吸道阻力综合征(UARS)或与神经系统疾病相关的呼吸运动控制受损的睡眠相关呼吸障碍。
11.根据权利要求1至3和10中任一项所述的用途，其中所述制剂还包含选自碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样物质拮抗剂、中枢神经系统兴奋剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRi)、抗抑郁药、抗高血压药、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂、呼吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ-氨基丁酸激动剂和谷氨酸拮抗剂的第二治疗剂。
12.根据权利要求1至3和10中任一项所述的用途，其中所述制剂还包含选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多奈哌齐、纳洛酮、尼古丁、帕罗西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯噻嗪、伊拉地平、螺拉普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬和沙贝鲁唑的另外的治疗剂。
13.根据权利要求1至3和10中任一项所述的用途，其中所述CSE拮抗剂经口、皮下、局部、肌肉内或静脉内施用。
14.根据权利要求1至3和10中任一项所述的用途，其中所述CSE拮抗剂为以下的至少一种：
15.一种下式的化合物或其盐、对映异构体或非对映异构体：
其中：
R1和R2为氢；
R3为经取代或未经取代的芳基；和
X是氢或氟。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中α-碳的立体构型是(R)。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中β-碳的立体构型是(R)。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中α-碳的立体构型是(S)。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中β-碳的立体构型是(S)。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中α-碳和β-碳的立体构型各自是(R)。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中α-碳和β-碳的立体构型各自是(S)。
22.根据权利要求15所述的化合物，其中α-碳和β-碳显示出不同的立体构型。
23.根据权利要求15所述的化合物，其进一步被限定为：
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
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