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CN1170538C - 供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂 - Google Patents

供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂 Download PDF

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CN1170538C
CN1170538C CNB998083119A CN99808311A CN1170538C CN 1170538 C CN1170538 C CN 1170538C CN B998083119 A CNB998083119 A CN B998083119A CN 99808311 A CN99808311 A CN 99808311A CN 1170538 C CN1170538 C CN 1170538C
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Abstract

本发明是关于法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂用于制备治疗关节病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、幼稚型关节炎、及痛风的医药组合物的发现。

Description

供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂
本发明是关于法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂用于制备治疗关节病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、幼稚型关节炎、及痛风的医药组合物的发现。
在文献“Arthritis and Rheumatism”，40(9)，1997，1636-1643中，Roivanen等人叙述在关节炎的(及在健康的)滑膜中H-酶致癌基因点的突变。在密码子13且不可预料地亦在密码子14中的突变可在患有类风湿性关节炎、骨关节炎及其他关节病的病人的关节炎滑膜中，以及在没有任何接合处疾病的对照滑液中测得。是否突变对接合处疾病的发病原理有任何重要性仍旧未知。
WO-97/21701中叙述可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(I)、(II)及(III)的(咪唑基-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物的制备、配方及制药性质，及可在生物体内代谢成式(I)化合物的式(II)及(III)中间体。式(I)、(II)及(III)的化合物如下所示
Figure C9980831100051
其制药上可接受的酸或碱加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；
R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，
R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经
C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3及R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基噁唑基；
或当处于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团
-O-CH2-O-         (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-    (a-2)，
-O-CH＝CH-         (a-3)，
-O-CH2-CH2-      (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (a-6)；
R4及R5各自独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6
烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6
烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或
当处于相邻位置时，R6及R7可一起形成下式的二价基团
-O-CH2-O-         (c-1)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基
C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6
烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基
C1-6烷基、咪唑基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰
基C1-6烷基、或下式的基团
-O-R10     (b-1)，
-S-R10     (b-2)，
-N-R11R12 (b-3)，
其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、
        C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-
        NR14R15的基团；
R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、
   C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰
   基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰
   基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、
C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6
烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，
或
式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；
其中Alk2为C1-6烷二基；
    R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6
        烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
    R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
    R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或
       Ar2C1-6烷基；
R17为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；
R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R19为氢或C1-6烷基；
Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；
及
Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
WO-97/16443是关于可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(IV)的化合物制备、配方及制药性质，以及可在生物体内代谢成式(IV)化合物的式(V)及(VI)中间体。式(IV)、(V)及(VI)的化合物是如下所示
Figure C9980831100071
Figure C9980831100081
其制药上可接受的酸或碱加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6
烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷
基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，
或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基团，
其中Alk1为C1-6烷二基，
  R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或经
    C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2及R3各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、单
-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、
Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三卤甲氧
基、C2-6烯基；或
当位于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团
-O-CH2-O-         (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-   (a-2)，
-O-CH＝CH-        (a-3)，
-O-CH2-CH2-    (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (a-6)；R4及R5各自独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6
烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基
S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧
基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基
C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基
C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基
C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；
R10为氢、C1-6烷基、C1-16烷氧基或卤素；
R11为氢或C1-6烷基；
Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；
Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
1998年3月3日申请的PCT/EP98/01296文献是关于可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(VII)化合物的制备，配方及制药性质，
Figure C9980831100101
其制药上可接受的酸性加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；-A-为下式二价基团，
-CH＝CH-          (a-1)，  -CH2-S-     (a-6)，
-CH2-CH2-      (a-2)，  -CH2-CH2-S-(a-7)，
-CH2-CH2-CH2-(a-3)，  -CH＝N-        (a-8)，
-CH2-O-         (a-4)，  -N＝N-         (a-9)，或
-CH2-CH2-O-    (a-5)，  -CO-NH-        (a-10)；
其中一氢原子是可选择地被C1-4烷基或Ar1取代；R1及R2各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三
卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基
C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单一或二(C1-6
烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar2、Ar2-C1-6烷基、Ar2-氧基、Ar2-C1-6
烷氧基；
或当处于相邻位置时，R1及R2可一起形成下式的二价基团
-O-CH2-O-        (b-1)，
-O-CH2-CH2-O-   (b-2)，
-O-CH＝CH-         (b-3)，
-O-CH2-CH2-     (b-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-(b-5)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (b-6)；R3及R4各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar3-氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤甲基、三卤甲氧基，或
当处于相邻位置时，R3及R4可一起形成下式的二价基团
-O-CH2-O-        (c-1)，
-O-CH2-CH2-O-   (c-2)，或
-CH＝CH-CH＝CH-    (c-3)；R5为下式基团
其中R13为氢、卤素、Ar4、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧
       基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6
       烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6
       烷基；
    R14为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；R6为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、氰基、卤素C1-6烷基、羟基C1-6烷
基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6
烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、
C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、Ar5、Ar5-C1-6烷氧基C1-6烷基；
或下式的基团
  -O-R7         (e-1)，
  -S-R7         (e-2)，
  -N-R8R9      (e-3)，
其中R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar6、Ar6-C1-6烷基、C1-6
      烷氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12
      的基团；
R8为氢、C1-6烷基、Ar7或Ar7C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6
烷基氨基羰基、Ar8、Ar8-C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6
烷基、Ar8-羰基、Ar8-C1-6烷基羰基、氨基羰基-羰基、
C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、
二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、
C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12的基
团；
其中Alk为C1-6烷二基；
    R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、
       Ar9或Ar9-C1-6烷基；
    R11为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar10或Ar10-C1-6
       烷基；
    R12为氢、C1-6烷基、Ar11或Ar11-C1-6烷基；及Ar1至Ar11为各自独立选自苯基；或经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或
三氟甲基所取代的苯基。
1998年4月17日申请的PCT/EP98/02357文献是关于可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(VIII)化合物的制备、配方及制药性质，
Figure C9980831100121
其制药上可接受的酸加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；R1及R2各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、三卤甲基、三
卤甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基
C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、单一或二(C1-6
烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基或Ar1C1-6烷
氧基；R3及R4各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1氧基、
C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三卤甲基或三卤甲氧基；R5为氢、卤素、C1-6烷基、氰基、卤素C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基；或下式的基团
-O-R10     (a-1)，
-S-R10     (a-2)，
-N-R11R12 (a-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷
   氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；
R11为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基
   氨基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、Ar1
   羰基、Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基-羰基、C1-6烷氧基C1-6
   烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨
   基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，
   或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基团；
   其中Alk为C1-6烷二基；
       R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基-C1-6烷基、
          Ar1或Ar1C1-6烷基；
       R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
       R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷
          基；R6为下式基团
Figure C9980831100141
其中R16为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧
          基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6
          烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6
          烷基或C1-6烷基-S(O)2C1-6烷基；
    R17为氢、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
R7为氢或C1-6烷基但虚线不代表一键；
R8为氢、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；或
R8和R9可一起形成具下式的二价基团
-CH＝CH-          (c-1)，
-CH2-CH2-      (c-2)，
-CH2-CH2-CH2- (c-3)，
-CH2-O-         (c-4)，或
-CH2-CH2-O-    (c-5)；Ar1为苯基；或经1或2个各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基
或三氟甲基的取代基所取代的苯基；Ar2为苯基；或经1或2个各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基
或三氟甲基的取代基所取代的苯基；且Het1为吡啶基；或经1或2个各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧
基或三氟甲基的取代基所取代的吡啶基。
其他有用的法呢基蛋白质转移酶抑制剂具有如下结构式：
这些法呢基蛋白质转移酶抑制剂是通过直接影响肿瘤细胞生长以及间接即通过抑制血管生成以减少肿瘤在生物体内的成长(Rak.J.等人，癌症研究，55，4575-4580，1995)。结果，用这些抑制剂可压制固体肿瘤在生物体内的成长。至少通过抑制血管生成部分抑制肿瘤生长。
不可预料的，现今我们发现在生物体内法呢基蛋白质转移酶抑制剂对抗关节炎的活性；该有利的功效对减轻疾病的严重性以及发病率两方面皆有贡献。
关节炎，特别是类风湿性关节炎，是为已知关节病中具有许多结合处疾病之一。这些疾病的特征是在于接合处的薄膜过度增殖，关节翳的生成，以及软骨及骨头的破坏。关节病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、多关节炎、痛风、流行性多关节炎(罗斯河病毒传染病)、牛皮癣性关节炎、关节强硬性脊椎炎、系统性红斑狼疮；关节病亦可在费尔提(Felty′s)综合征，莱特尔(Reite′s)综合征或斯蒂尔(Stiller′s)综合征中观察到。
目前关节病的治疗法包括药物例如类固醇(例如肾上腺皮质酮)，可减轻-治风湿病疾病的药物(例如硫代苹果酸金钠、氨基甲醛叶酸、羟基氯喹嗪、磺胺水杨嗪)及非类固醇抗炎性药物；卧床休息，损伤的接合处的夹板疗法，接合处的局部热敷及物理治疗法。
本发明涉及至少一种法呢基蛋白转移酶抑制剂在制备治疗关节炎的医药组合物中的用途。
具体说来，本发明关于至少一种法呢基蛋白质转移酶抑制剂在制备治疗关节炎的医药组合物中的用途，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为式(I)化合物的的(咪唑基-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物、或经生物体内代谢产生(I)化合物的式(II)或(III)的化合物，该化合物是如下所示
Figure C9980831100171
其制药上可接受的酸或碱加成盐及其立体异构型式，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6
烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷
基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，
或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基团，
其中Alk1为C1-6烷二基，
  R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或经
    C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3及R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧
基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、
单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2
氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三
卤甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基尪唑基；或
当处于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团
   -O-CH2-O-        (a-1)，
   -O-CH2-CH2-O-  (a-2)，
   -O-CH＝CH-        (a-3)，
   -O-CH2-CH2-     (a-4)，
   -O-CH2-CH2-CH2-(a-5)，或
   -CH＝CH-CH＝CH-    (a-6)；R4及R5各自独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6
烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6
烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、
三卤甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或
当处于相邻位置时，R6及R7可一起形成下式的二价基团
          -O-CH2-O-        (c-1)，或
          -CH＝CH-CH＝CH-   (c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基
C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6
烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单一或二(C1-6烷基)氨基
-C1-6烷基、咪唑基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基
羰基-C1-6烷基、或下式的基团
          -O-R10        (b-1)，
          -S-R10        (b-2)，
          -N-R11R12    (b-3)，
其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6
       烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15
       的基团；
R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6
   烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6
   烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰
   基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、
氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6
烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，
或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；
其中Alk2为C1-6烷二基；
    R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基-C1-6烷
       基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
    R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；
    R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6
       烷基；
R17为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；
R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R19为氢或C1-6烷基；
Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；
及
Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。
在式(I)、(II)及(III)中，R4或R5亦可与咪唑环上的一氮原子连结。在那种情况下氮原子上的氢被R4或R5所取代且当连结至氮原子上时，R4及R5的意义局限于为氢、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1-6烷基S(O)2C1-6烷基。
于前述定义及后文中卤素定义为氟、氯、溴及碘；C1-6烷基定义为具有1至6个碳原子的直链及支链饱和烃基例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C1-8烷基是包括如C1-6烷基所定义的直链及支链饱和烃基以及具有7或8个碳原子的高级同系基，例如，庚基或辛基；C1-12烷基包括C1-8烷基及具有9至12个碳原子的高级同系基例如，壬基、癸基、十一基、十二基；C1-16烷基包括C1-12烷基及具有13至16个碳原子的高级同系基，例如，十三基、十四基、十五基及十六基；C2-6烯基定义为包含一双键且具有2至6个碳原子的直链及支链烃基，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定义为具有1至6个碳原子的二价直链及支链饱和烃基例如，亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其分枝异构物。“C(＝O)”一词是指羰基，“S(O)”是指硫氧基及“S(O)2”是指砜。“天然氨基酸”一词是指通过氨基酸上的羧基与分子上剩余的氨基间通过失去一分子水形成的共价酰胺键连结的天然氨基酸。天然氨基酸的例为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异-白氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸。
如前述制药上可接受的酸或碱加成盐是指可由式(I)、(II)及(III)化合物形成的包含治疗上活性的无-毒性酸式及无-毒性碱式加成盐形式。具有碱性特质的式(I)、(II)及(III)化合物，可通过该碱与适当的酸作用转变为制药上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸例如，氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、萘酸、琥珀酸(即，丁二醇酸)、顺式丁烯二酸、反式丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、棕榄酸等酸。
具有酸性特质的式(I)、(II)及(III)化合物，可通过将该酸与适当的有机或无机碱作用而转变为制药上可接受的碱加成盐。适当的碱性盐形式包含例如，铵盐，碱金属及碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱盐例如，苯噻嗪(benzathine)、N-甲基-D-葡胺(glucamine)、水合胺(hydrabamine)盐，及与氨基酸的盐例如，精氨酸，赖氨酸等。
酸或碱加成盐一词亦包含可由式(I)、(II)及(III)化合物形成的水合物及溶剂添加物形式。此等形式的例如为水合物类，醇化物类等。
于前文中所用的式(I)、(II)及(III)化合物的立体化学异构物形式一词，其定义为由相同原子以相同的键结次序键结形成的所有可能的化合物，但具有不同的可为式(I)、(II)及(III)化合物所具有的不可互换的三维结构式。除非特别说明或指示，化合物的化学表示方法包括所有可能的该化合物所具有的立体化学异构物形式。该混合物可包含该化合物基本分子结构式的所有非对映体及/或对映体。式(I)、(II)及(III)化合物的所有立体化学的异构物形式，不论为纯质或互相掺和的形式皆属于本发明范畴之内。
一些式(I)、(II)及(III)的化合物亦可以互变异构形式存在。此等形式虽然在上述结构式中未明显指出，亦将包含于本发明范畴之内。
于下文中无论何时所用的“式(I)、(II)及(III)化合物”一词意指包含制药上可接受的酸或碱加成盐类以及所有的立体异构物形式。
取代基R18宜在喹啉酮部份的第5或7位上，且当R18在第7位时取代基R19在第8位上。
有兴趣的化合物为这些式(I)的化合物，其中X为氧。
亦为有兴趣的化合物为这些式(I)的化合物，其中虚线代表一键用以形成一双键。
另一类有兴趣的化合物为那些式(I)的化合物，其中R1为氢，C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9的基团，其中Alk1为亚甲基且R9为经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基。
亦有其他有兴趣的化合物为那些式(I)的化合物，其中R3为氢或卤素；且R2为卤素，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三卤甲氧基或羟基C1-6烷氧基。
还有其他有兴趣的化合物为那些式(I)的化合物，其中R2及R3在相邻位置且合在一起可形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)的二价基团。
其他特殊有兴趣的化合物为那些式(I)的化合物，其中R5为氢且R4为氢或C1-6烷基。
另外有兴趣的化合物为那些式(I)化合物，其中R7为氢；且R6为C1-6烷基或卤素，宜为氯，特别是4-氯。
特殊的化合物是为那些式(I)的化合物，其中R8为氢、羟基、卤素C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或式-NR11R12的基团，其中R11为氢或C1-12烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、或式-Alk2-OR13的基团，其中R13为氢或C1-6烷基。
较佳的化合物是为那些化合物，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9的基团，其中Alk1为亚甲基且R9为经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2为卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三卤甲氧基、羟基C1-6烷氧基或Ar1；R3为氢；R4为键结至咪唑上第3位的氮原子的甲基；R5为氢；R6为氯；R7为氢；R8为氢、羟基、卤基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或式-NR11R12的基团其中R11为氢或C1-12烷基且R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基，或式-Alk2-OR13的基团，其中R13为C1-6烷基；R17为氢且R18为氢。
最佳的化合物为：
4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，
6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一氢氯化物。一水合物；
6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；
6-氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立体异构物形式或制药上可接受的酸或碱加成盐；及
(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(实验部分中表1的化合物75)；或其制药上可接受的酸加成盐。
法呢基蛋白质转移酶抑制剂可调配成医药组合物在本领域是已知的；在WO-97/21701中可发现式(I)、(II)及(III)化合物适当的例。制备前述的医药组合物时，特定化合物的有效治疗剂量，可选择地以加成盐的形式，作为活性组份与制药上可接受的载体充分掺和，其形式可依给药制剂形式而广泛变化。这些医药组合物是以适当的单位剂量形式，宜为，例如口服，通过皮肤，或非经肠胃给药；或局部的给药例如经过吸入，喷鼻，滴眼药或经乳剂，凝胶体，推拿按摩等。例如，在制备口服药剂形式的组合物时，任何制药上的介质皆可使用，例如，水、乙二醇，油类，醇类等，通常口服液体制剂中例如，悬浮液，糖浆，酏剂及溶液；或固态载体中例如，淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、分裂剂等粉末、丸剂、胶囊及片剂。因为其给药方式容易，片剂及胶囊代表最方便的口服剂量单位形式，固态制药上的载体是明显使用于其中。对非经肠胃给药的组合物，至少大部份的载体通常包含无菌水，虽然亦可包含其他组份，例如，以增加溶解性。可注射的溶液可例如将载体包括盐液，葡萄糖溶液，或盐液及葡萄糖溶液的混合物制备于其中。包含式(I)化合物的可注射的溶液可调配在油中以延长其作用性。适合此目的的油类为，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂酸甘油酯及这些与其他油的混合物。可注射的悬浮液亦可以将适当的液态载体、悬浮剂等制备于其中。适合作为通过皮肤给药的组合物中，载体是选择地包含穿通强化剂及/或适当的润湿剂，选择地与少量任何适当的天然添加物混合，其添加物不会对皮肤引起任何明显有害效应。该添加物可促进皮肤上施用药物的作用及/或对所想要组合物的制备有帮助。这些组合物可用各种方式施用，例如，作为贴皮膏药，作为点滴用或作为油膏。可引用所有的组合物作为局部施用的适当组合物，通常作为局部用的施用药物例如，乳剂、凝胶、敷药、洗发剂、酊剂、糊浆、油膏、膏药、粉末等。该组合物的施用可通过气溶胶，例如，用推进剂例如，氮、二氧化碳、氟利昂、或不用推进剂，例如，唧筒喷雾剂，点滴药、洗剂，或半固体例如浓稠组合物其可用药签施用。特别是，半固体组合物例如油膏、乳剂、凝胶、软膏等可方便地被使用。
上述的医药组合物以剂量单位形式配制，使给药方便且剂量一致。在本专利说明书及权利要求中所使用的剂量单位形式是以有明确数字的单位作为适合的单位剂量，每单位包含经计算的活性组份预定量与制药上相关需要的载体以产生所要的治疗功效。此等剂量单位形式的例为片剂(包括成型的或包衣片)，胶囊、丸剂、粉末包、扁片、可注射溶液或悬浮液、茶匙、大匙等且为分离重复态。
包含一法呢基蛋白质转移酶抑制剂的医药组合物其治疗的有效剂量宜以口服或非经肠胃方式给药。该治疗的有效剂量为可有效地减轻关节炎严重性的剂量，即减轻接合处的肿胀及柔软度且减轻疼痛，或降低发病率的次数，亦即肿胀与柔软接合处的次数。依据目前的数据，包含(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物75)作为活性组份的医药组合物，其可以每日自10至1500毫克，以单剂或大于一剂分散方式的口服剂量用药。较佳的剂量范围是每日自100至1,000毫克。
使用法呢基蛋白质转移酶抑制剂的关节病治疗法可以很方便地与类固醇(例如肾上腺皮质酮)，减轻-疾病的治风湿病药物(例如硫代苹果酸金钠、氨基甲醛叶酸、羟基氯喹嗪、磺胺水杨嗪)及非类固醇抗炎性药物的治疗药物结合使用；和卧床休息，损伤的接合处的夹板疗法，接合处的局部热敷及物理治疗法合并施用。
本发明亦关于治疗哺乳类关节病的方法，其包括将有效剂量的法呢基蛋白质转移酶抑制剂给药至该哺乳类的步骤。
实验部分
下列表中所示为式(I)化合物的配方及其物理数据，且参考的WO-97/21701中的实例编号，依照这些实例可以制备所指化合物。在药理实例中是阐明式(I)化合物对诱发的关节炎的功效。
表1：
Figure C9980831100251
化合物号 实施例号     R1   R4a   R8   物理数据
 345678910111213147273747515 B.1B.3B.6B.5B.2B.2B.4B.3B.3B.7B.7B.13B.13B.13B.8bB.8bB.3     CH3CH3CH3CH3HHCH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   CH3CH3CH3CH2CH3CH3(CH2)3CH3(CH2)3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   OHOCH3HHHOHOHOCH2COOCH2CH3O(CH2)2N(CH3)2CH3CH2CH3NH2NH2NH2NH2NH2O(CH2)3OH 熔点.233.6℃熔点.140-160℃；.C2H2O4.H2O熔点.165℃；.C2H2O4.H2O熔点.180℃；.C2H2O4.1/2H2O熔点.260℃-熔点.174℃熔点.185℃；.3/2C2H2O4熔点.120℃熔点.210℃；.C2H2O4熔点.196℃；.C2H2O4熔点.220℃.3/2-(E)-C4H4O4.2HCl(A)(+)熔点.135℃
 化合物号 实施例号    R1  R4a    R8     物理数据
 1617181920212223242527282931323356586061656667686970717677 B.3B.3B.2B.4B.2B.4B.3B.8aB.8aB.11B.2B.4B.3B.2B.6B.6B.12B.11B.11B.21B.2B.13B.13B.13B.7B.7*B.4*    CH3CH3HCH3HCH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3-(CH2)2OCH3CH3  CH3CH3CH(CH3)2CH(CH3)2(CH2)2OCH3(CH2)2OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3OCH3(CH2)3OCH3CH3CH3(CH2)2OCH3(CH2)3OCH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3SOCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3    O(CH2)2CH3O(CH2)2O-C6H5OHOHOHOHO(CH2)2OHOHOHCH2-CNOHOHO(CH2)3OCH2CH3OHHH-NHCOCH3-CH2COOCH2CH31-咪唑基-NH-CH3OH-N(CH3)2-NH-(CH2)2OCH3-NH-(CH2)2-OH-CH2Cl-CH2Br-CH2OHOH-CH2OCH3 熔点.180℃；.C2H2O4.3/2(H2O)熔点.144℃；.3/2(C2H2O4)-熔点.254℃熔点.112℃熔点.192℃熔点.198℃熔点.150-200℃；(A)；.C2H2O4熔点150-200℃；(B)；.C2H2O4熔点.154℃-熔点196℃；.H2O熔点.105℃；.3/2(H2O)＞260℃熔点.140℃；.3/2(C2H2O4)熔点.180℃；.HCl.C2H2O4.C2H2O4.3/2(H2O)-熔点.164℃.H2O.2C2H2O4.H2O熔点.160℃熔点.216℃-.2C2H2O4熔点.220℃-.2C2H2O4熔点.150℃.2C2H2O4熔点.166℃
化合物号 实施例号  R1     R4a     R8     物理数据
 7879808182838485868788899091929394 B.13B.20**B.13B.13B.4*B.4B.4B.4B.4B.20B.6B.20B.20B.20B.13  CH3CH3CH3CH3CH3(CH2)2N(CH3)2CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   -NH-OCH3-NH-CONH2-CH2CONH2-NH-OH-NH(CH2)2N(CH3)2OH-CH2N(CH3)2-N(CH3)2NHCOCH2N(CH3)2-NH(CH2)9CH3-NH(CH2)2NH2-NHCOCH2OCH3H-NHCOCH2C6H5-NHCOC6H5-NHCOCONH2-NHC6H5 熔点.170℃.2H2O---.3/2C2H2O4.3/2H2O熔点.200℃.C2H2O4熔点.210℃----.HCl熔点.220℃-.C2H2O4.H2O熔点.170℃熔点.242℃.C2H2O4.H2O熔点.186℃熔点.165℃
*：通过化合物70的官能基变性而制得。
**：通过化合物25的官能基的变性而制得。
表2：
 化合物号 实施例号 R1     R2   R4a   R5   R8     物理数据
  12263034353637384950515253546455575995966263979899100101102103104105 B.1B.5B.1B.6B.1B.6B.1B.1B.1B.13.1B.6B.6B.6B.14B.10B.6B.1B.13B.8aB.8aB.15B.1 1B.1B.13B.1B.13*B.1B.13B.1B.13 CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     HH3-Cl3-Cl3-O-CH2-CH33-O-CH2-CH3C3-O-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-(CH2)3-CH34-O-CH2-CH33-O-CH-(CH3)23-O-(CH2)3-CH33-O-(CH2)2-CH33-O-CH-(CH3)23-OH3-OH3-OH2-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-OCH2CH33-O(CH2)2N(CH3)23-O(CH2)2-OH3-CH2CH33-CH2CH33-(CH2)2CH33-(CH2)2CH33-O-(CH2)2OCH33-CH33-CH33-Br3-Br  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   HH2-CH32-CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   OHHOHHOHHOHOHOHOHOHHHHOHOHHOHNH2NH2NH2OHOHOHNH2OHNH2OHOHNH2OHNH2 熔点.＞250℃熔点.100-110℃熔点.200℃熔点.120-140℃，3/2(C2H2O4).H2O熔点.190℃熔点.160-180℃；.HCl.H2O熔点.210℃C熔点.150-160℃熔点.150-160℃熔点.184.2℃熔点.147.1℃熔点.164.2℃；.3/2(C2H2O4).3/2(C2H2O4)熔点.133.9℃；.C2H2O4.H2O-.HCl.H2O熔点.＞250℃--(A)(B)---熔点.240℃--.3/2(C2-H2O4)熔点.193℃熔点.＞250℃---
 化合物号 实施例号   R1     R2   R4a   R5   R8     物理数据
 106107108109110111112113114115116117160 B.1B.13B.1B.13B.1B.13B.1B.2B.4B.1B.4**B.1   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3     3-O-CF33-O-CF33-C6H53-C6H53-F3-F3-(E)-CH＝CH-CH33-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CN3-CF3  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3CH3CH3   HHHHHHH3-Cl3-Cl3-CH33-CH3HH   OHNH2OHNH2OHNH2OHOHOHOHOHOHOH   -熔点.168℃---熔点.＞250℃熔点.＞250℃------
*：通过化合物54的官能基变性而制得。
**：通过化合物104的官能基变性而制得。
表3：
Figure C9980831100291
 化合物号 实施例号     R1   R8     物理数据
  394041  B.4B.4B.4  CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)CH2-2-喹啉基CH2CONHCH(COOCH3)(CH2CH(CH3)2)   HHOH   熔点.240℃(S)熔点.240℃；.2HCl熔点.＞260℃(S)
表4：
Figure C9980831100301
 化合物号  实施例号     R2     R4   R5a   R6   R8     物理数据
42434445464748118 B.6B.10B.5B.6B.5B.5B.9B.4 HHH3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl HHHHHHH3-CH3 HHCH3HCH2CH3CH3CH3CH3 4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl HOHHHHHOHOH 熔点.170℃；.C2H2O4.1/2 H2O熔点.180℃；.H2O熔点.152℃熔点.175℃；.C2H2O4熔点.132℃；.C2H2O4熔点.115℃；.3/2C2H2O4熔点.230℃熔点.222℃
表5：
 化合物号 实施例号     -R2-R3-     R6     R8
    119120121122123   B.1B.13B.1B.13B.1     -O-CH2-O--O-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH2-CH2-O--O-CH＝CH-     4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl     OHNH2OHNH2OH
表6：
Figure C9980831100312
表7：
Figure C9980831100313
化合物号  实施例号   R1     R17   R18   R19   R8 物理数据
 129130131132133134135136137  B.17B.4B.17B.4B.17B.4B.18B.4B.13   HCH3HCH3HCH3HCH3CH3     CNCNCNCNCNCNCH3CH3CH3   HHHHHHHHH   HHHHHHHHH   HHOHOH-CH2CN-CH2CNOHOHNH2 -熔点.202℃---熔点138℃--熔点.＞250℃
 Co.No.  Ex.No.  R1     R17   R18   R19   R8   物理数据
 138139140141142143144145146147148149150151161  B.18B.4B.18B.4B.13B.13B.17B.4B.1B.13B.1B.1B.1B.1B.1  HCH3HCH3CH3CH3HCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3     C6H5C6H5C6H5C6H5C6H5Cl-COOCH2CH3-COOCH2CH3HHHHHHH   HHHHHHHH8-CH38-CH37-Cl7-CH35-CH38-OCH37-CH3   HHHHHHHHHHHHHH8-CH3   HHOHOHNH2NH2OHOHOHNH2OHOHOHOHOH   -.3/2(C2H2O4)熔点.180℃-------.H2O----熔点.255℃
表8：
Figure C9980831100321
 Co.No  Ex.No.     R2   R3     R6   R7   R8 物理数据
 152153154155156157158  B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1   3-OCH2CH33-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HHHHHH5-Cl   4-OCH2CH3H4-CH34-OCH34-CF32-C14-Cl   HHHHH4-ClH   OHOHOHOHOHOHOH .3/2(C2H2O4)------
*：R6及R7合在一起在苯基部份上的3及4位间形成二价基团
药理实验
实例1：
预防性处理
将已在弗洛德氏(Freund′s)辅助剂中0天及21天经完全乳化的胶原型II使用于DBA1/J公鼠皮肤内使其产生免疫。实验鼠的处理是自第20天开始(10动物/处理组)。公鼠(6小时的时间间距)每日予以口服两次载体[DMSO：eremophor：0.9％NaCl溶液，1∶1∶8(v∶v∶v)]或每千克中含100毫克剂量的化合物75。每周三次将关节炎症状记录下来。动物一直用药物处理到第36天，在第37天杀掉实验动物，收集其血液做抗-胶原抗体分析，进行放射照相且脚爪被固定作为组织学评估。化合物并未显示出任何毒性现象且无致死率。
经训练的实验人员在正常区间评估关节炎症状的严重性及发病率，事先并不知道何只动物是经载体或药物处理。
表9中所示为平均关节炎的计数。每一脚爪的计数范围是自0(正常)至2(最大的红及肿)。将4只脚爪的计数加总且其平均作为每组10只动物的计数(＝关节炎的平均计数)。化合物75明显地遏止关节炎的计数。
表9：关节炎的平均计数
免疫后的天数   载体(2x)     化合物75-100mpk(2x)
    2224272931343637     0.000.281.534.234.655.084.954.90     0.000.050.600.901.030.800.750.80
表10中所示为关节炎的发病率。载体组的发病率为每组中有9或10支动物发病。化合物75处理的实验组为每10只动物中有7或8支发病。
表10：关节炎的发病率(受影响动物的百分比)
免疫后的天数   载体(2x)     化合物75-100mpk(2x)
    2224272931343637     030609090100100100     020408070607060
表11中为发生关节粘连的观察归纳结果作为关节病的进展。每一脚爪皆如下计数：0为无关节粘连，1为有关节粘连。再次将4支脚爪的结果加总且其平均作为10支动物的计数。实验终结时，载体组(3.1)的关节粘连计数清楚地高于以化合物75所处理者(1.2)。
表11：关节粘连的计数
免疫后的天数   载体(2x)     化合物75-100mpk(2x)
    2224272931343637     0.000.000.702.202.302.903.703.10     0.000.000.300.801.101.201.401.20
表12中为关节粘连的发病率。载体组中的发病率为90至100％，但在化合物75所处理的动物组中仅有60％的发病率。
表12：关节粘连的发病率(受影响动物的百分比)
免疫后的天数   载体(2x)     化合物75-100mpk(2x)
    2224272931343637     00508090100100100     00105050506060
表13中说明以载体及化合物处理的实验动物中受影响脚爪的平均数；化合物75可降低其数量。
表13：受影响脚爪的平均数
免疫后的天数   载体(2x)     化合物75-100mpk(2x)
    2224272931343637     0.000.401.602.802.803.303.203.20     0.000.200.801.301.701.201.301.30
结论是将以化合物75以每日可服两次给药到患了由胶原型II诱发关节病的实验动物时，其平均关节炎的计数降低；其有利的功效为其严重性的减轻(每爪的计数较低)且发病率降低(受影响脚爪数较低)。
实验2：
治疗性处理
将已在弗洛德氏辅助剂中0天及21天经完全乳化的胶原型II使用于DBA1/J公鼠皮肤内使其产生免疫。实验鼠的处理是自第30天开始(10只动物/处理组；动物是以随机化处理使在起始时具有相近似的关节炎症状)。实验鼠每日予以口服载体[DMSO：cremophor：0.9％NaCl溶液，1∶1∶8(v∶v∶v)]或每千克中含100毫克剂量的化合物75。每周三次将关节炎症状记录下来。动物一直被药物处理到第49天，在第50天杀掉实验动物，收集其血液做抗-胶原抗体分析，且进行放射照相。化合物并未显示出任何毒性现象且无致死率。
经训练的实验人员在有规则区间评估关节炎症状的严重性及发病率，事先并不知道何只动物是经载体或药物处理。
表14中所示为平均关节炎的计数。每一脚爪的计数范围是自0(正常)至2(最大的红及肿)。将4只脚爪计数加总且其对每组10只动物进行平均(＝关节炎的平均计数)。化合物75明显地遏止关节炎的计数。
表14：关节炎的平均计数
免疫后的天数     载体     化合物75-100mpk
    22242829313436384143454850     0.000.003.754.084.985.184.804.734.884.183.282.552.33     0.000.033.504.254.033.803.003.203.452.151.331.580.88
表15中所示为关节炎的发病率。处理起始时的发病率为100％。载体组的发病率在处理终结时降低至80％，而用化合物75处理的实验组其发病率为60％。
表15：关节炎的发病率(受影响动物的百分比)
免疫后的天数     载体     化合物75-100mpk
    22242829313436384143454850     0090100100100100100100100809080     01090100100100909090901006060
表16中为发生关节粘连的观察归纳结果作为关节病的进展。每一脚爪皆如下计数：0为无关节粘连，1为有关节粘连。再次将4只脚爪的结果加总且对10只动物进行平均。起始时关节粘连发生在约第30天。在整个处理过程中，药物处理组的关节粘连低于载体处理组者。
表16：关节粘连的计数
免疫后的天数     载体     化合物75-100mpk
    22242829313436384143454850     0.000.000.000.001.403.003.103.002.603.002.602.901.20     0.000.000.000.000.802.502.402.601.702.201.902.100.80
表17为关节粘连的发病率。载体处理组与药物处理组之间无明显差异。
表17：关节粘连的发病率(受影响动物的百分比)
免疫后的天数     载体     化合物75-100mpk
    22242829313436384143454850     00009010010010080100809040     00006090901007080809040
表18中所示为以载体及化合物所处理的实验动物中的受影响脚爪的平均数；化合物75可降低其数量。
表18：受影响脚爪的平均数
免疫后的天数     载体     化合物75-100mpk
    22242829313436384143454850     0.000.002.202.502.903.003.002.903.002.702.502.501.90     0.000.102.402.702.802.602.202.602.402.201.901.501.20
表19中所示为实验鼠的个别放射照相计数说明。每一脚爪的计数范围是自0(正常)至2(整个脚爪变形)。将4只脚爪的计数加总起来。
表19：实验鼠的个别放射照相计数
    载体     化合物75-100mpk
    0.51.51.255.005.252.54.07.06.56.5     3.04.752.02.52.51.00.00.05.252.0
    4.04.5     2.32.25
平均：中值：
结论，实验鼠口服化合物75，可确立关节炎症状(放射照相上可观察到脚爪肿大，关节粘连的发生及接合处的恶化)减轻。
实验3：乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)-诱发路易鼠的关
       节炎
将SPF品种的路易实验公鼠(Charles河；225-275克)在标准实验条件下(21±2℃；65±15％相对湿度；明-暗循环设定为1 2小时)分开关在小笼中。乳酪分枝杆菌(以热杀菌且悬浮于5毫克/毫升石蜡油中；0.05毫升)在实验鼠尾巴做皮肤培养。经过14天的培养，后爪及胫骨与跖的接合处(∑_14)的直径(_)与起始直径(∑_0)比较且有明显肿胀的鼠(Δ_14-0≥6.0毫米)被分派至各种不同的处理组(n＝6；其一为中等程度，一为中间情况，及一为高度增加)。
在第14天及经过一周处理后在第21天秤体重及量脚爪直径。饮食消耗量亦作测量且在第21天记录死亡的动物数。在第21天脚爪肿胀表示为处理开始(第14天)的起始发炎百分比。每一实验阶段皆包括对照动物组实验。给药方式是将试验的化合物掺入饮食内。为此目的，化合物与粉碎的丸剂依比例混合以提供适当的每日剂量。在实验期间掺入药物的饮食给药是随意。真实剂量的计算是将饮食消耗量与在饮食中的试验化合物浓度相乘。
以控制数据系列的频率分布为基础(n＝181)，确立对药物-诱发功效的全-或-无的准则。在对照组动物中，平均体重在第一周实验期变化为降低7克。在186只对照鼠中仅有8只(4.3％)显示其体重降低超过21克，其是被当作分枝杆菌-引发体重降低恶化的准则。在186只对照鼠中仅有5只(2.7％)显示其体重增加超过10克，其是被当作与分枝杆菌-引发体重降低的准则。在同组的对照鼠中，第21天的脚爪肿大平均为第14天起始值时的117％。仅有4只实验鼠(2.1％)显示其肿大百分比低于80％，其是被当作抗炎活性的标准。16只对照的实验鼠(8.6％)显示其肿大百分比大于150％，其是被当作前-炎活性趋势的标准。5只对照的实验鼠(2.7％)显示其肿大百分比大于170％，其是被当作前-炎活性的标准。
表20中为不同剂量的化合物75的归纳结果
剂量(毫克/千克)   #     体重改变％          肿胀改变％
  #＜-21％   #＞10％   平均 #＜80％ #＞150％ #＞170％ 平均
    1608040   666     440     000  -24％-19％-9％     330     000     000 79％86％94％
#：动物数

Claims (6)

1.至少一种法呢基蛋白质转移酶抑制剂用于制备治疗关节病的医药组合物中的用途，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂为如下所示的式(I)化合物：
Figure C998083110002C1
其立体异构型式，其制药上可接受的酸或碱加成盐，其中虚线表示一选择键；
X为氧；
R1为氢，C1-12烷基；
R2，R3和R16各自独立为氢、卤基；
R4及R5各自独立为氢、C1-6烷基；
R6及R7各自独立为氢、卤基；
R8为下式的基团：
             -N-R11R12           (b-3)，
其中R11为氢、C1-12烷基；
    R12为氢、C1-6烷基；
R17为氢；
R18为氢；以及
R19为氢。
2.如权利要求1的用途，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂是为式(I)化合物且其中虚线表示一键。
3.如权利要求1的用途，其中的化合物为(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其制药上可接受的酸加成盐。
4.如权利要求1的用途，其中有效治疗剂量的医药组合物是口服或非经肠胃给药。
5.如权利要求1的用途，其中医药组合物是以每日自100至1,500毫克，以单剂或多于一剂细分方式的剂量口服给药。
6.如权利要求1的用途，其中关节病为类风湿性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、多关节炎、痛风、流行性多关节炎、牛皮癣性关节炎、关节强硬性脊椎炎、系统性红斑狼疮；或在费尔提综合征，莱特尔综合征或斯蒂尔综合征中观察到的关节病。
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