CN117050128A - 一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种11β‑羟基‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的制备方法。本发明以醋酸泼尼松为原料，经过酯化、还原、消去三步化学反应，采用特定催化剂、反应条件、后处理方法等工艺条件，实现11β‑羟基‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的清洁生产，本发明三步化学反应均在催化剂和较低温度下进行，避免产生较大杂质，反应液经过简单处理后直接进行下一步操作，有效提升了生产效率，反应收率和产品纯度，具有重要的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法和设备。
背景技术
11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(化学式如下)是合成糖皮质类激素布地奈德、环索奈德、地索奈德等奈德药物的关键中间体，CAS号：3044-42-6。
目前11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法主要有2条路线：一是以泼尼松龙为原料，经过环酯反应、水解反应、酯化反应、消除反应4步化学反应得到。
另一是以醋酸泼尼松为原料，经过酯化反应、还原反应、消除反应3步化学合成得到：
上述两条工艺生产过程产生大量废水、废液、废渣，其中路线一的环酯反应、水解反应、酯化反应，路线二的酯化反应，消去反应采用水析方式析出中间产物，工艺过程产生大量废水；路线二部分中间产物(中间体I及中间体II)还需用溶剂(二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯)精制除去反应中产生的杂质，废液、废渣较多，不利于清洁生产，且收率和纯度较低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法和设备，本发明提供的制备方法不仅能够做到清洁生产，还能提升反应收率和产品纯度。
本发明提供了一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将醋酸泼尼松、乙酸酐、酯化催化剂和甲烷氯化物溶剂在酯化反应釜混合后，进行酯化反应，得到酯化反应液；所述酯化催化剂包括含氮催化剂和含硫催化剂；所述含氮催化剂包括吡啶、三乙胺和乙二胺中的一种或几种；所述含硫催化剂包括对甲苯磺酸、2-璜基苯甲酸和浓硫酸中的一种或几种；
将所述酯化反应液泵入第一酯化反应后处理釜，依次进行第一洗涤和静置分层，所得第一酯化有机相泵入第二酯化反应后处理釜，依次经弱碱性溶液除杂和静置分层，所得第二酯化有机相经干燥剂干燥，得到中间体I的溶液；
将所述中间体I的溶液、亲核性还原剂、还原催化剂和醇溶剂在还原反应釜混合后，在保护气氛下依次进行还原反应，弱酸溶液除杂和静置分层，所得还原有机层泵入还原反应处理釜，依次进行第二洗涤和静置分层，得到中间体II的溶液；所述还原催化剂包括氯化钙和/或氯化镁；
将所述中间体II的溶液泵入消去反应釜浓缩后，与醇溶剂、消去催化剂和KOAc混合，依次进行消去反应、浓缩、萃取和静置分层，得到消去反应有机层；
将所述消去反应有机层泵入消去反应处理釜，依稀进行洗涤和静置分层，所得有机相泵入消去反应釜依次进行浓缩和析晶，得到11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；所述析晶的试剂为醇溶剂；
优选地，所述含氮催化剂和含硫催化剂的质量比为0.02～0.1:0.1～0.5；所述醋酸泼尼松和乙酸酐的质量比为1:0.5～1；所述醋酸泼尼松和含氮催化剂的质量比为1：0.02～0.1。
优选地，所述甲烷氯化物溶剂包括二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述醋酸泼尼松和所述甲烷氯化物溶剂的质量比为1:0.5～1；所述酯化反应的温度为25～35℃，时间为6～8h。
优选地，所述弱碱性溶液包括NaHCO3水溶液；所述NaHCO3水溶液的质量浓度为10％；所述弱碱性溶液除杂为利用弱碱性溶液将第一酯化有机相调节pH值至6～6.5。
优选地，所述消去反应、还原反应和析晶中的醇溶剂均为甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或几种；所述亲核性还原剂包括NaBH4；
所述还原反应的温度为-45～-40℃，保温时间为0.8～1.2h。
优选地，所述消去催化剂包括消去乙酸、甲酸和草酸中的一种或几种；所述消去反应的温度为65～85℃，保温时间为4～6h。
优选地，所述弱酸溶液包括HOAc水溶液，所述HOAc水溶液的质量浓度为30％。
优选地，所述析晶的温度为0～10℃，时间为0.8～1.2h。
优选地，所述析晶后，还包括将析晶后所得固体进行干燥，所述干燥的温度为70～80℃，时间为5～8h。
本发明还提供了一种制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括酯化反应釜1；
与酯化反应釜通过管道连通的第一酯化反应后处理釜2；
与第一酯化反应后处理釜1通过管道连通的第二酯化反应后处理釜3；
与第一酯化反应后处理釜2通过管道连通的还原反应釜4；
与还原反应釜通过管道连通的还原反应处理釜5；
与还原反应处理釜通过管道连通的消去反应釜3；
与消去反应釜通过管道连通的消去反应处理釜7。
本发明提供了一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：将醋酸泼尼松、乙酸酐、酯化催化剂和甲烷氯化物溶剂在酯化反应釜混合后，进行酯化反应，得到酯化反应液；所述酯化催化剂包括含氮催化剂和含硫催化剂；所述含氮催化剂包括吡啶、三乙胺和乙二胺中的一种或几种；所述含硫催化剂包括对甲苯磺酸、2-璜基苯甲酸和浓硫酸中的一种或几种；将所述酯化反应液泵入第一酯化反应后处理釜，依次进行第一洗涤和静置分层，所得第一酯化有机相泵入第二酯化反应后处理釜，依次经弱碱性溶液除杂和静置分层，所得第二酯化有机相经干燥剂干燥，得到中间体I的溶液；将所述中间体I的溶液、亲核性还原剂、还原催化剂和醇溶剂在还原反应釜混合后，在保护气氛下依次进行还原反应，弱酸溶液除杂和静置分层，所得还原有机层泵入还原反应处理釜，依次进行第二洗涤和静置分层，得到中间体II的溶液；所述还原催化剂包括氯化钙和/或氯化镁；将所述中间体II的溶液泵入消去反应釜浓缩后，与醇溶剂、消去催化剂和KOAc混合，依次进行消去反应、浓缩、萃取和静置分层，得到消去反应有机层；将所述消去反应有机层泵入消去反应处理釜，依稀进行洗涤和静置分层，所得有机相泵入消去反应釜依次进行浓缩和析晶，得到11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；所述析晶的试剂为醇溶剂；。本发明以醋酸泼尼松为原料，经过酯化、还原、消去3步化学反应，采用特定催化剂、反应条件、后处理方法等工艺条件，实现11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的清洁生产，本发明三步化学反应液经过简单处理后直接进行下一步操作，有效提升了反应收率和产品纯度，具有重要的工业应用前景。
附图说明
图1为制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置示意图，其中1-酯化反应釜，2-第一酯化反应后处理釜，3-第二酯化反应后处理釜，4-还原反应釜，5-消去反应釜，7-消去反应处理釜。
图2为实施例1中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图；
图3为实施例2中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图；
图4为实施例3中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图；
图5为实施例4中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图；
图6为实施例5中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图。
具体实施方式
本发明提供了一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：
将醋酸泼尼松、乙酸酐、酯化催化剂和甲烷氯化物溶剂在酯化反应釜混合后，进行酯化反应，得到酯化反应液；所述酯化催化剂包括含氮催化剂和含硫催化剂；所述含氮催化剂包括吡啶、三乙胺和乙二胺中的一种或几种；所述含硫催化剂包括对甲苯磺酸、2-璜基苯甲酸和浓硫酸中的一种或几种；
将所述酯化反应液泵入第一酯化反应后处理釜，依次进行第一洗涤和静置分层，所得第一酯化有机相泵入第二酯化反应后处理釜，依次经弱碱性溶液除杂和静置分层，所得第二酯化有机相经干燥剂干燥，得到中间体I的溶液；
将所述中间体I的溶液、亲核性还原剂、还原催化剂和醇溶剂在还原反应釜混合后，在保护气氛下依次进行还原反应，弱酸溶液除杂和静置分层，所得还原有机层泵入还原反应处理釜，依次进行第二洗涤和静置分层，得到中间体II的溶液；所述还原催化剂包括氯化钙和/或氯化镁；
将所述中间体II的溶液泵入消去反应釜浓缩后，与醇溶剂、消去催化剂和KOAc混合，依次进行消去反应、浓缩、萃取和静置分层，得到消去反应有机层；
将所述消去反应有机层泵入消去反应处理釜，依稀进行洗涤和静置分层，所得有机相泵入消去反应釜依次进行浓缩和析晶，得到11β-羟基-孕甾
本发明将醋酸泼尼松、乙酸酐、酯化催化剂和甲烷氯化物溶剂在酯化反应釜混合后，进行酯化反应，得到酯化反应液。
在本发明中，所述甲烷氯化物溶剂包括二氯甲烷和/或三氯甲烷，更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述酯化催化剂包括含氮催化剂和含硫催化剂；所述含氮催化剂包括吡啶、三乙胺和乙二胺中的一种或几种，更优选为三乙胺；所述含硫催化剂包括对甲苯磺酸、2-璜基苯甲酸和浓硫酸中的一种或几种，更优选为浓硫酸。在本发明中，所述含氮催化剂和含硫催化剂中的质量比优选为0.02～0.1:0.1～0.5，更优选为0.05～0.06：0.2～0.4。
在本发明中，所述醋酸泼尼松和乙酸酐的质量比优选为1:0.5～1，更优选为1:0.7～0.8。在本发明中，所述醋酸泼尼松和所述甲烷氯化物溶剂的质量比优选为1：1.5～3，更优选为1：2～2.5。在本发明中，所述醋酸泼尼松和含氮催化剂的质量比优选为1：0.02～0.1，更优选为1:0.05～0.06。
在本发明中，所述混合优选为将甲烷氯化物溶剂、乙酸酐和含氮催化剂先泵入酯化反应釜进行第一混合，然后于酯化反应釜中加入含硫催化剂、醋酸泼尼松进行第二混合。
在本发明中，所述酯化反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述酯化反应的温度优选为25～35℃，更优选为30℃，保温时间优选为6～8h，更优选为7h。
酯化反应后，本发明将酯化反应所得酯化反应液泵入第一酯化反应后处理釜，依次进行第一洗涤和静置分层，所得第一酯化有机相泵入第二酯化反应后处理釜，依次经弱碱性溶液除杂和静置分层，所得第二酯化有机相经干燥剂干燥，得到中间体I的溶液。
在本发明中，所述水和醋酸泼尼松的质量比优选为1～3：1，更优选为2:1。
在本发明中，所述第一洗涤的试剂优选为水，在本发明中，所述洗涤优选在搅拌条件下进行，在本发明中，所述洗涤的温度优选为20～30℃，时间优选为2h。
在本发明中，所述弱碱性溶液优选包括NaHCO3水溶液，所述NaHCO3水溶液的质量浓度优选为10％。在本发明中，所述弱碱性溶液除杂优选为利用弱酸性溶液将还原有机层调节pH至6～6.5。在本发明中，所述干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述干燥剂和醋酸泼尼松的质量比优选为0.1～0.5:1，更优选为0.2～0.3:1。在本发明中，所述干燥优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述干燥的时间优选为1h。
得到中间体I的溶液后，本发明将所述中间体I的溶液、亲核性还原剂、还原催化剂和醇溶剂在还原反应釜混合后，在保护气氛下依次进行还原反应，弱酸溶液除杂和静置分层，所得还原有机层泵入还原反应处理釜，依次进行第二洗涤和静置分层，得到中间体II的溶液。
在本发明中，所述还原催化剂包括氯化钙和/或氯化镁，更优选为氯化钙。在本发明中，所述亲核性还原剂优选为NaBH4。在本发明中，所述保护气氛优选为氮气。在本发明中，所述醋酸泼尼松和所述亲核性还原剂的质量比优选为1:0.15～0.20，更优选为1:0.16～0.17。在本发明中，所述醋酸泼尼松和醇溶剂的质量比优选为1:2～5，更优选为1:3～4。在本发明中，所述醋酸泼尼松和还原催化剂的质量比优选为1:0.005～0.2，更优选为1:0.05～0.1。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为-45～-40℃，更优选为-41～-43℃，时间优选为0.8～1.2h，更优选为1h。
在本发明中，所述弱酸溶液优选包括HOAc水溶液，所述HOAc水溶液的质量浓度优选为30％。在本发明中，所述弱碱性溶液除杂优选为利用弱酸性溶液将还原有机层调节pH至6～6.5。在本发明中，所述第二洗涤的试剂优选为10wt％NaCl的水溶液；所述洗涤优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述浓缩优选为负压浓缩，所述浓缩的温度优选为35～60℃，更优选为40～50℃，所述浓缩的压强优选为-0.06～-0.09MPa，更优选为-0.06～-0.09MPa。
得到所述中间体II的溶液后，本发明所述中间体II的溶液泵入消去反应釜浓缩后，与醇溶剂、消去催化剂和KOAc混合，依次进行消去反应、浓缩、甲烷氯化物复溶、第三洗涤和静置分层，得到消去反应有机层。
在本发明中，所述浓缩优选浓缩至近干。在本发明中，所述浓缩后得到的甲烷氯化物溶剂优选回收利用。在本发明中，所述醇溶剂优选包括甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或几种，更优选为乙醇。在本发明中，所述消去催化剂优选包括消去乙酸、甲酸和草酸中的一种或几种，更优选为乙酸。在本发明中，所述醋酸泼尼松和KOAc的质量比优选为1:0.45～0.55，更优选为1:0.5。在本发明中，所述醋酸泼尼松和所述醇溶剂的质量比优选为1:5～10，更优选为1:7～8。在本发明中，所述醋酸泼尼松和消去催化剂的质量比优选为1:0.01～0.02，更优选为1:0.015。
在本发明中，所述消去反应的温度优选为65～85℃，更优选为70～80℃，保温时间优选为4～6h，更优选为5h。
在本发明中，所述甲烷氯化物溶剂优选为将中间体II的溶液浓缩后得到的溶剂。
得到消去反应有机层后，本发明将所述消去反应有机层泵入消去反应处理釜，依稀进行第四洗涤和静置分层，所得有机相泵入消去反应釜依次进行浓缩和析晶，得到11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。
在本发明中，所述第四洗涤的试剂优选为水，所述浓缩优选为浓缩至干。在本发明中，所述析晶的试剂为醇溶剂。在本发明中，所述析晶的温度优选为0～10℃，更优选为4℃，时间优选为0.8～1.2h，更优选为1h。在本发明中，所述析晶优选在搅拌条件下进行。
在本发明中，所述析晶后，优选还包括将析晶后体系进行甩滤、洗涤和干燥。在本发明中，所述甩滤优选为离心甩滤。在本发明中，所述干燥的温度优选为70～80℃，更优选为75℃，时间优选为5～8h，更优选为6h。
如图1所示，本发明还提供了一种制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括酯化反应釜1；
与酯化反应釜1通过管道连通的第一酯化反应后处理釜2；
与第一酯化反应后处理釜通过管道连通的第二酯化反应后处理釜3；
与第一酯化反应后处理釜2通过管道连通的还原反应釜4；
与还原反应釜4通过管道连通的还原反应处理釜5；
与还原反应处理釜5通过管道连通的消去反应釜6；
与消去反应釜通过管道连通的消去反应处理釜7。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括酯化反应釜1。
在本发明中，所述酯化反应釜1的底部设置有出口。在本发明中，所述酯化反应釜1设置有数显温度计。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括与酯化反应釜1通过管道连通的第一酯化反应后处理釜2。在本发明中，所述酯化反应釜1的底部出口通过管道和第一酯化反应后处理釜2连通。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括与第一酯化反应后处理釜通过管道连通的第二酯化反应后处理釜3。在本发明中，所述第一酯化反应后处理釜的底部出口通过管道和第二酯化反应后处理釜3连通。在本发明中，所述第二酯化反应后处理釜3设置有配料罐、滴加罐和pH控制仪。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括与第一酯化反应后处理釜2通过管道连通的还原反应釜4。在本发明中，所述第一酯化反应后处理釜2的底部出口通过管道和还原反应釜4连通。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，与还原反应釜4通过管道连通的还原反应处理釜5。在本发明中，所述还原反应釜4的底部出口通过管道和还原反应处理釜5连通。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括与还原反应处理釜5通过管道连通的消去反应釜6。在本发明中，所述还原反应处理釜5的底部出口通过管道和消去反应釜6连通。在本发明中，所述消去反应釜6设置有冷凝器和溶剂接收罐。
在本发明中，所述制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，包括与消去反应釜6连通的消去反应处理釜7。在本发明中，所述消去反应釜6的底部出口通过管道和消去反应处理釜7连通。
本发明生产方法工艺所用溶剂种类较少，均可回收重复使用；无水析步骤，废水排放大幅降低；中间产物无干燥过程，能耗显著降低；物料在反应釜和管道内转运，避免操作工人接触，废液委托有资质企业进行无害化焚烧处理。而且本发明提供的制备方法具有操作简便，生产周期短，绿色环保等优点。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
用隔膜泵将300Kg二氯甲烷、60Kg醋酸酐、5Kg三乙胺泵入500L酯化反应釜，再加入100Kg醋酸泼尼松，10Kg对甲苯磺酸，热水升温至35℃，搅拌反应6h，取样口取样TLC检测确认反应完全。提前向酯化反应处理釜加入200Kg饮用水，再将酯化反应所得酯化反应液通过隔膜泵转移酯化反应处理釜1，保温30℃搅拌2h后，静置分层。
二氯甲烷层通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜2，搅拌下通过在线pH控制仪滴加10wt.％NaHCO3水溶液，调pH至6.5，静置分层。二氯甲烷层通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜1，加入10Kg无水NaSO4搅拌干燥1h，得到中间体I的二氯甲烷溶液。
将中间体I的二氯甲烷溶液、200Kg甲醇通过隔膜泵泵入1000L还原反应釜，再加入10kg氯化钙，氮气保护下，通液氮降温至-40℃，2h内分6次加入18Kg NaBH4，还原反应1h，取样口取样TLC检测确认反应完全，再通过在线pH控制仪滴加30wt％HOAc水溶液，调pH为6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至还原反应处理釜，再加入10wt.％NaCl水溶液搅拌洗涤1次，静置分层，得到中间体II的二氯甲烷溶液。
将中间体II的二氯甲烷溶液用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至45℃，负压浓缩至近干，回收溶剂(二氯甲烷)。向消去反应釜中泵入600Kg乙醇、1Kg乙酸，再加入50KgKOAc，通蒸汽升温至80℃，搅拌反应4h，取样口取样进行TLC检测确认反应完全，80℃热水负压浓缩至近干(回收乙醇)后，降温至25℃，泵入300Kg回收二氯甲烷，100Kg饮用水，搅拌洗涤除盐，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至消去反应处理釜，再加入100Kg饮用水，搅拌洗涤1次，静置分层。
有机层(下层)用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至45℃，负压浓缩至近干(回收溶剂)后，再泵入100Kg回收乙醇，然后降温至4℃，搅拌析晶1h。析出物料转入离心机离心甩滤后用10Kg乙醇洗涤反应釜并淋洗滤饼，甩干，滤饼转入真空干燥机80℃干燥6h，得到86.8Kg淡黄色沙状固体即11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。
实施例1中产品11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的收率达86.8％(以醋酸泼尼松质量计)，经HPLC检测，纯度达99.2％。
图2为实施例1中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图，从图2获取的信息见表1。
表1图2中的信息数据
实施例2
用隔膜泵将150Kg三氯甲烷、65Kg醋酸酐、2Kg乙二胺泵入500L酯化反应釜，再加入100Kg醋酸泼尼松，20Kg浓硫酸，热水升温至35℃，搅拌反应8h，取样口取样TLC检测确认反应完全。提前向酯化反应处理釜1加入200Kg饮用水，再将酯化反应液通过隔膜泵转移酯化反应处理釜1，保温20-30℃搅拌2h，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜2，搅拌下通过在线pH控制仪滴加10wt.％NaHCO3水溶液，调pH至6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜1，加入10Kg无水NaSO4搅拌干燥1h，得到中间体I的二氯甲烷溶液。
将中间体I的三氯甲烷溶液、200Kg乙醇通过隔膜泵泵入1000L还原反应釜，再加入5kg氯化镁，通氮气保护下，通液氮降温至-45℃，2h内分6次加入18Kg NaBH4，还原反应1h，取样口取样TLC检测确认反应完全，再通过在线pH控制仪滴加30wt％HOAc水溶液，调pH为6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至还原反应处理釜，再加入10wt.％％NaCl水溶液搅拌洗涤1次，静置分层，得到中间体II的三氯甲烷溶液。
将中间产物3的三氯甲烷溶液用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至50℃，负压浓缩至近干，回收三氯甲烷。向消去反应釜中泵入500Kg甲醇、1Kg甲酸，再加入50Kg KOAc，通蒸汽升温至70℃，搅拌反应6h，取样口取样进行TLC检测确认反应完全，70℃热水负压浓缩至近干，回收溶剂甲醇。降温至30℃，泵入200Kg回收三氯甲烷，100Kg饮用水，搅拌洗涤除盐，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至消去反应处理釜，再加入100Kg饮用水，搅拌洗涤1次，静置分层。有机层(下层)用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温60℃，负压浓缩至近干，回收溶剂三氯甲烷。再泵入100Kg回收甲醇，降温至4℃，搅拌析晶1h。物料转入离心机离心甩滤，5Kg甲醇洗涤反应釜并淋洗滤饼，甩干，滤饼转入真空干燥机75℃干燥6h，得到淡黄色沙状固体(11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)87.3Kg。
实施例2中产品11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的收率达87.3％(以醋酸泼尼松质量计)，经HPLC检测，纯度达99.2％。
图3为实施例2中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图，从图3获取的信息见表2。
表2图3中的信息数据
实施例3
用隔膜泵将300Kg二氯甲烷、60Kg醋酸酐、5Kg吡啶泵入500L酯化反应釜，再加入100Kg醋酸泼尼松，15Kg 2-璜基苯甲酸，热水升温至35℃，搅拌反应8h，取样口取样TLC检测确认反应完全。提前向酯化反应处理釜加入200Kg饮用水，再将酯化反应液通过隔膜泵转移酯化反应处理釜，保温20℃搅拌2h，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜，搅拌下通过在线pH控制仪滴加10wt.％NaHCO3水溶液，调pH至6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜，加入10Kg无水NaSO4搅拌干燥1h，得到中间体I的二氯甲烷溶液。
将中间体I的二氯甲烷溶液、200Kg甲醇通过隔膜泵泵入1000L还原反应釜，再加入10Kg氯化钙，通氮气保护下，通液氮降温至-40℃，2h内分6次加入18KgNaBH4，还原反应1h，取样口取样TLC检测确认反应完全，再通过在线pH控制仪滴加30wt％HOAc水溶液，调pH为6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至还原反应处理釜，再加入10wt.％NaCl水溶液搅拌洗涤1次，静置分层，得到中间体II的二氯甲烷溶液。
将中间体II的二氯甲烷溶液用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至35℃，负压浓缩至近干，回收二氯甲烷。向消去反应釜中泵入500Kg叔丁醇、2Kg草酸，再加入50KgKOAc，通蒸汽升温至75℃，搅拌反应5h，取样口取样进行TLC检测确认反应完全，80℃热水负压浓缩至近干，回收溶剂叔丁醇。降温至25℃，泵入300Kg回收二氯甲烷，100Kg饮用水，搅拌洗涤除盐，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至消去反应处理釜，再加入100Kg饮用水，搅拌洗涤1次，静置分层。有机层(下层)用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至40℃，负压浓缩至近干，回收溶剂(二氯甲烷)可重复使用。再泵入100Kg甲醇，降温至4℃，搅拌析晶1h。析出物料转入离心机离心甩滤，10Kg甲醇洗涤反应釜并淋洗滤饼，甩干，滤饼转入真空干燥机75℃干燥6h，得到淡黄色沙状固体(11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)88.5Kg。
实施例3中产品11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的收率达88.5％(以醋酸泼尼松质量计)，经HPLC检测，纯度达99.0％。
图4为实施例3中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图，从图4获取的信息见表3。
表3图4中的信息数据
实施例4
用隔膜泵将200Kg三氯甲烷、65Kg醋酸酐、2Kg乙二胺泵入500L酯化反应釜，再加入100Kg醋酸泼尼松，20Kg对甲苯磺酸，热水升温至30℃，搅拌反应6h，取样口取样TLC检测确认反应完全。提前向酯化反应处理釜加入200Kg饮用水，再将酯化反应液通过隔膜泵转移酯化反应处理釜1，保温20℃搅拌2h，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜，搅拌下通过在线pH控制仪滴加10wt.％NaHCO3水溶液，调pH为6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜，加入10Kg无水NaSO4搅拌干燥1h，得到中间体I的二氯甲烷溶液。
将中间体I的三氯甲烷溶液、200Kg甲醇通过隔膜泵泵入1000L还原反应釜，再加入5Kg氯化镁，通氮气保护下，通液氮降温至-40℃，2h内分6次加入18Kg NaBH3，还原反应1h，取样口取样TLC检测确认反应完全，再通过在线pH控制仪滴加30wt％HOAc水溶液，调pH为6，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至还原反应处理釜，再加入10wt％NaCl水溶液搅拌洗涤1次，静置分层，得到中间体II的三氯甲烷溶液。
将中间体II的三氯甲烷溶液用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至60℃，负压浓缩至近干，回收溶剂三氯甲烷。向消去反应釜中泵入500Kg甲醇、1Kg甲酸，再加入50KgKOAc，通蒸汽升温至65℃，搅拌反应6h，取样口取样进行TLC检测确认反应完全，60℃热水负压浓缩至近干，回收溶剂甲醇。降温至25℃，泵入200Kg回收三氯甲烷，100Kg饮用水，搅拌洗涤除盐，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至消去反应处理釜，再加入100Kg饮用水，搅拌洗涤1次，静置分层。有机层(下层)用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至50℃，负压浓缩至近干，回收溶剂三氯甲烷。再泵入80Kg回收甲醇，降温至4℃，搅拌析晶1h。析出物料转入离心机离心甩滤，5Kg甲醇洗涤反应釜并淋洗滤饼，甩干，滤饼转入真空干燥机80℃干燥6h，得到淡黄色沙状固体(11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)89.3Kg。
实施例4中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的收率达89.3％(以醋酸泼尼松质量计)，经HPLC检测，纯度达99.1％。
图5为实施例4中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图，从图5获取的信息见表4。
表4图5中的信息数据
实施例5
用隔膜泵将300Kg二氯甲烷、65Kg醋酸酐、5Kg乙二胺泵入500L酯化反应釜，再加入100Kg醋酸泼尼松，10Kg对甲苯磺酸，热水升温至35℃，搅拌反应8h，取样口取样TLC检测确认反应完全。提前向酯化反应处理釜加入200Kg饮用水，再将酯化反应液通过隔膜泵转移酯化反应处理釜，保温30℃搅拌2h，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜2，搅拌下通过在线pH控制仪滴加10wt％NaHCO3水溶液，调pH为6.5，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至酯化反应处理釜，加入10Kg无水NaSO4搅拌干燥1h，得到中间体I的二氯甲烷溶液。
将中间体I的二氯甲烷溶液、300Kg乙醇通过隔膜泵泵入1000L还原反应釜，再加入10Kg氯化钙，通氮气保护下，通液氮降温至-40℃，2h内分6次加入18Kg NaBH4，还原反应1h，取样口取样TLC检测确认反应完全，再通过在线pH控制仪滴加30wt.％HOAc水溶液，调pH为6，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至还原反应处理釜，再加入10wt.％NaCl水溶液搅拌洗涤1次，静置分层，得到中间体II的二氯甲烷溶液。
将中间体II的二氯甲烷溶液用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至35℃，负压浓缩至近干，回收溶剂二氯甲烷。向消去反应釜中泵入500Kg甲醇、1Kg甲酸，再加入50KgKOAc，通蒸汽升温至70℃，搅拌反应5h，取样口取样进行TLC检测确认反应完全，70℃热水负压浓缩至近干，回收溶剂甲醇。降温至20℃，泵入300Kg回收二氯甲烷，100Kg饮用水，搅拌洗涤除盐，静置分层。有机层(下层)通过隔膜泵转移至消去反应处理釜，再加入100Kg饮用水，搅拌洗涤1次，静置分层。有机层(下层)用隔膜泵转移至消去反应釜，热水升温至40℃，负压浓缩至近干，回收溶剂二氯甲烷。再泵入80Kg甲醇，降温至4℃，搅拌析晶1h。析出物料转入离心机离心甩滤，10Kg甲醇洗涤反应釜并淋洗滤饼，甩干，滤饼转入真空干燥机70℃干燥6h，得到淡黄色沙状固体(11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)89.5Kg。
实施例5中产品11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的收率达89.5％(以醋酸泼尼松质量计)，经HPLC检测，纯度达99.2％。
图6为实施例5中11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的HPLC检测图，从图6获取的信息见表5。
表5图6中的信息数据
对比例：
中国专利CN 104262440中的制备为：
向三口反应瓶中投入醋酸泼尼松100g，三氯甲烷500ml，醋酸酐250ml和对甲苯磺酸5g，搅拌升温至回流，保温反应14～16h，反应毕，降温到25℃左右，滴加水200ml终止反应，减压浓缩至渐干，加水1000ml，搅拌30min，过滤水洗至中性，烘干得化合物II 109g，即1,4,-二烯-3,11,20-三酮孕甾-17α,21-二醋酸酯；重量收率：109％左右，HPLC含量：99％。
向三口反应瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物II 50g，无水氯化锌30g，搅拌下完全溶清，降温至10～15℃左右，分批缓慢向反应液中加入硼氢化钾固体8g，反应完毕，加冰醋酸调PH＝6～7，加完搅拌10min，复测PH未有变化，开始40～50℃负压浓缩溶剂至干，加水500ml析晶，搅拌分散固体，过滤，固体水洗为中性，烘干，得化合物III 48.5g，即11β-羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17α,21-二醋酸酯；重量收率97％，HPLC纯度98％。
向三口反应瓶中加入二甲基甲酰胺250ml，搅拌通入氮气，加入化合物III 50g，无水醋酸钾26.5g，升温至60℃反应7～10h，反应毕。降温至室温，将反应液倒入预先冷却至0℃的3000ml冰水中。0～5℃搅拌12h，静置1h，过滤，冰水洗至中性，抽虑，烘干得化合物IV35g，即11β-羟基孕甾-1,4,16(17)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；重量收率：70％，HPLC含量：96％左右。
对比例中三步反应使用的溶剂种类多(三氯甲烷、醋酸酐、二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺)，使用量大，其中二甲基甲酰胺废水较难处理；中间体后处理采用大量水析晶方式处理，工艺废水较多(约100Kg废水/kg产物)；每一步物料需干燥再进行下一步反应(能消，工时)，且产物纯度仅96％和收率。与其比较，本发明采用的不出料连续生产工艺及设备具备明显的环保，节能，高效，成本低等特点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将醋酸泼尼松、乙酸酐、酯化催化剂和甲烷氯化物溶剂在酯化反应釜混合后，进行酯化反应，得到酯化反应液；所述酯化催化剂包括含氮催化剂和含硫催化剂；所述含氮催化剂包括吡啶、三乙胺和乙二胺中的一种或几种；所述含硫催化剂包括对甲苯磺酸、2-璜基苯甲酸和浓硫酸中的一种或几种；
将所述酯化反应液泵入第一酯化反应后处理釜，依次进行第一洗涤和静置分层，所得第一酯化有机相泵入第二酯化反应后处理釜，依次经弱碱性溶液除杂和静置分层，所得第二酯化有机相经干燥剂干燥，得到中间体I的溶液；
将所述中间体I的溶液、亲核性还原剂、还原催化剂和醇溶剂在还原反应釜混合后，在保护气氛下依次进行还原反应，弱酸溶液除杂和静置分层，所得还原有机层泵入还原反应处理釜，依次进行第二洗涤和静置分层，得到中间体II的溶液；所述还原催化剂包括氯化钙和/或氯化镁；
将所述中间体II的溶液泵入消去反应釜浓缩后，与醇溶剂、消去催化剂和KOAc混合，依次进行消去反应、浓缩、萃取和静置分层，得到消去反应有机层；
将所述消去反应有机层泵入消去反应处理釜，依稀进行洗涤和静置分层，所得有机相泵入消去反应釜依次进行浓缩和析晶，得到11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯；所述析晶的试剂为醇溶剂；
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述含氮催化剂和含硫催化剂的质量比为0.02～0.1:0.1～0.5；所述醋酸泼尼松和乙酸酐的质量比为1:0.5～1；所述醋酸泼尼松和含氮催化剂的质量比为1：0.02～0.1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述甲烷氯化物溶剂包括二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述醋酸泼尼松和所述甲烷氯化物溶剂的质量比为1:0.5～1；所述酯化反应的温度为25～35℃，时间为6～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱性溶液包括NaHCO3水溶液；所述NaHCO3水溶液的质量浓度为10％；所述弱碱性溶液除杂为利用弱碱性溶液将第一酯化有机相调节pH值至6～6.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述消去反应、还原反应和析晶中的醇溶剂均为甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或几种；所述亲核性还原剂包括NaBH4。
所述还原反应的温度为-45～-40℃，保温时间为0.8～1.2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述消去催化剂包括消去乙酸、甲酸和草酸中的一种或几种；所述消去反应的温度为65～85℃，保温时间为4～6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱酸溶液包括HOAc水溶液，所述HOAc水溶液的质量浓度为30％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为0～10℃，时间为0.8～1.2h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶后，还包括将析晶后所得固体进行干燥，所述干燥的温度为70～80℃，时间为5～8h。
10.一种制备11β-羟基-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的装置，其特征在于，包括酯化反应釜(1)；
与酯化反应釜通过管道连通的第一酯化反应后处理釜(2)；
与第一酯化反应后处理釜(1)通过管道连通的第二酯化反应后处理釜(3)；
与第一酯化反应后处理釜(2)通过管道连通的还原反应釜(4)；
与还原反应釜通过管道连通的还原反应处理釜(5)；
与还原反应处理釜通过管道连通的消去反应釜(6)；
与消去反应釜通过管道连通的消去反应处理釜(7)。
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