CN1170362A - 有抗子宫、卵巢和乳腺肿瘤增生活性的查耳酮及其酯 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然或合成查耳酮及其与饱和或不饱和的、含有达22个碳原子的直链或支链脂肪酸形成的酯在治疗和预防子宫、卵巢和乳腺肿瘤中的应用,也涉及含它们的组合物。诸如异帘布偶姻、帘布偶姻、2－羟基鱼藤精、2′,4′－二羟基查耳酮、4,2′,4′－三羟基查耳酮这样的查耳酮对Ⅱ型雌激素受体有显著的亲合性,同时对子宫、卵巢和乳腺肿瘤细胞系有抗增生活性。这些分子被证明在治疗和预防这类肿瘤时都是有用的。
Description
本发明涉及查耳酮化合物及其与饱和或不饱和的、含有达22个碳原子的直链或支链脂肪酸形成的酯在治疗和预防子宫、卵巢和乳腺肿瘤中的应用，也涉及含它们的组合物。
最近，一些类黄酮被证实具有抗癌活性(Cancer Research 48，5754，1988) 和在一些肿瘤中的化学预防活性(J.Nat.Prod.53，23，1990)。尤其是一种广泛存在于植物中的类黄酮-檞皮酮，除了与传统的化学疗法具有协同活性外，还显示出一些对人类血癌细胞(Br.J.of Haematology 75，489，1990)和其它细胞系(Br.J.Cancer 62，942，1990-1nt.J.Cancer 46，1112，1990-CancerChemother.Pharmacol.28，255，1991-Gynecologic Oncology 45，13，1991，1992)的增生的抑制活性。尽管还不知道这种对增生的抑制作用的机理，它似乎与这种类黄酮和II型雌激素受体的相互作用有关(J.Steroid Biochem.30，71，1988)。Clark(J.Biol.Chem.253，7630，1978)首先于1978年对大鼠子宫内的这些位点进行了描述，它们尽管显示出相同的类固醇和组织专一性，但与“真正的”雌激素受体(ER)有明显的不同，因为它们的浓度比ER高，而且对于雌二醇来说有比ER(kD：0.2-1nM)低的表观亲和离解常数(kD：10-20nM)。
现在我们惊奇地发现，具有查耳酮结构的化合物即异帘布偶姻(isocordoin)、4-羟基鱼藤精(4-hydroxy derricin)、2-羟基鱼藤精、3-羟基鱼藤精、2′，4′-二羟基查耳酮、4′，2′，4′-三羟基查耳酮和帘布偶姻(cordoin)对II型雌激素受体有显著的亲合性，比已知产品的亲合性要高很多，同时它们对子宫、卵巢和乳腺肿瘤细胞系有明显的抗增生活性。
上述的化合物结构如下所示：
R1 R2 R3 R4 R5S1 异帘布偶姻 H H 异戊二烯基 H HS2 4-羟基鱼藤精 Me OH 异戊二烯基 H HS3 2-羟基鱼藤精 Me H 异戊二烯基 OH HS4 3-羟基鱼藤精 Me H 异戊二烯基 H OHS5 2′，4′-
二羟基查耳酮 H H H H HS6 4，2′，4′-
三羟基查耳酮 H OH H H HS7 帘布偶姻 异戊二烯基 H H H H
在化学结构上与上述物质严格相关的其它查耳酮，如具有如下所示结构的4-羟基帘布偶姻和二氢帘布偶姻，对上述受体没有亲合性。
查耳酮 R1 R2 R3S8 4-羟基帘布偶姻 异戊二烯基 OH HS9 二氢帘布偶姻 异戊二烯基 H H
因而本发明的一方面提供了式(I)化合物在制备具有抗癌活性的药物中的应用，尤其是在处理表达II型雌激素受体的肿瘤时的应用。
另外，本发明的另一方面还提供了式(I)化合物与饱和或不饱和的、含有达22个碳原子的直链或支链脂肪酸形成的酯。特别优选的是与乙酸、丁酸、棕榈酸或西门木烯酸(ximeninic acid)形成的酯。
本发明的酯可以通过口服给药，它们似乎是作为查耳酮I的原药进行作用。
最后，本发明提供了含有作为活性成分的化合物I或其酯以及合适的赋形剂的药物组合物。
通过由II Farmaco，30，449-55，1975；II Farmaco，32，261-69，1977；II Farmaco，30，326-42，1975报导的传统方法可以制备化合物(I)。
化合物I对II型雌激素受体的亲合性以及它对卵巢肿瘤细胞的抗增生活性在下表中进行了报导。
表-对II型雌激素受体的结合亲合性和在体外对OVCA 433癌细胞的抗增生活性查耳酮 IC50 ..(uM) IC50 …(uM)S1 1.2 1.2S2 17.0 10.6S3 4.2 18.0S4 5.0 12.1S5 2.5 0.6S6 5.0 3.2S7 6.0 4.2
..对细胞增生具有50％抑制作用时的浓度。
…从受体中置换出50％的标记的雌二醇(40nM)时的浓度。
雌激素受体结合已经在卵巢和其它器官的肿瘤细胞上进行了评价。细胞在单层的培养物中生长，所用培养基是在极限必需培养基中加入小牛血清和200单位/ml的青霉素以保持培养基无菌。为了使测试具有重复性，每周用胰蛋白酶处理细胞并且以8×10-4的密度将其置于培养皿上，在含有5％的CO2的气氛中和一定湿度下、在37℃下培养。为了测定化合物的活性，将在最少量的培养基中浓度为1×10-5/ml的细胞置于孔中(Falcon 3046，Becton Dickinson NY)中。24小时以后，用新鲜培养基替换旧的培养基并且将溶解于纯乙醇中的查耳酮加入。用载体类似地处理对照组，只是其中不含有被检测的活性组分。上述的处理方法在72小时的检测时间内每隔24小时重复一次。24小时后，单独使用纯量的标记雌二醇(3H-E240Ci/mmol Amershan UK)或在100倍的二乙基己烯雌酚存在的情况下在4℃下将细胞培养2.5小时。在培养结束时，用新鲜培养基将细胞快速冲洗并用1M的NaOH培养30分钟。由闪烁仪测定放射性并且由含有和不含有二乙基己烯雌酚的制剂之间的差别来计算结合专一性。根据传统的方法，结果表示为每个细胞的结合位点数。对细胞增生的抑制作用的评价是通过对对照组和处理组的生长情况进行直接细胞计数来进行的。
本发明的化合物对体内细胞增生的抑制，是在文献中所说的一般条件下，通过测量植入无胸腺小鼠体内的肿瘤的大小来证实的。用1至100mg/kg的剂量对动物进行处理显示，所观察的肿瘤有明显的减小，直至在大部分个体中完全消失。对人而言，化合物I比已知的药物如他莫昔芬对卵巢、乳腺和子宫肿瘤有更高的活性。
在上述的检测中，异帘布偶姻、帘布偶姻和2′，4′-二羟基查耳酮的酯显示出十分显著的活性。
本发明的化合物可被优选地口服或灌注给药；对于口服给药，天然或合成磷脂被证明十分有用，因为它们与查耳酮形成了稳定的脂溶性络合物；中链甘油三酯和相关的赋形剂也被证明是有用的。本发明化合物的使用剂量可在很宽的范围内变化，例如从10至300mg/天，主要通过口服给药。
下列实施例进一步说明了本发明。
实施例I-西门木烯酸帘布偶姻酯的制备
在60-70℃下，7g 4-O-异戊二烯基-2-羟基苯乙酮与7g苯甲醛在10g哌啶和70ml乙醇中反应。36小时后，在真空下将溶剂除去，剩余物用经过2N HCl充分清洗的100ml苯溶解。将苯除去后，将剩余物在硅胶柱中提纯，获得3.5g帘布偶姻。将得到的帘布偶姻在20ml无水吡啶中与3g氯化西门木烯酸反应。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷将产品抽提出来。从甲醇中结晶后得到4.2g西门木烯酸帘布偶姻酯，其熔点为164-166℃。
实施例II-棕榈酸异帘布偶姻酯的制备
在60℃下，将10g 3-C-异戊二烯基雷琐苯乙酮和10g对羟基苯甲醛溶解于15g哌啶和200ml纯乙醇中并保持4个小时。将溶剂除去后，将剩余物悬浮于50ml 2N HCl中并用二氯甲烷抽提产品。将氯化的溶剂除去后，用硅胶提纯剩余物，得到4.1g异帘布偶姻，其熔点为160-1℃。将该产物在30ml无水吡啶中与8g棕榈酰氯反应。将反应混合物用水稀释并用硅胶提纯后，得到6.2g二棕榈酰异帘布偶姻，其熔点为131-132℃。
实施例III-乙酸帘布偶姻酯、乙酸异帘布偶姻酯以及丁酸帘布偶姻酯、丁酸异帘布偶姻酯的制备
这些产品是根据实施例I和II、分别使用相应酸的氯化物或酸酐制备的。(乙酸帘布偶姻酯熔点131-3℃；丁酸帘布偶姻酯熔点124-6℃)。
实施例IV-异帘布偶姻与二棕榈酰磷脂酰胆碱的络合物的制备。
将3.08g异帘布偶姻悬浮于30ml的二氯甲烷中并加入7.9g二棕榈酰磷脂酰胆碱，在搅拌下反应1小时。当试剂完全溶解后，将反应混合物浓缩至较小体积并将该浓缩物倒入50ml正己烷中。将析出的固体物质过滤并在40下真空干燥过夜，得到7.2g磷脂异帘布偶姻络合物，其熔点为70℃。
Claims (6)
1.异帘布偶姻、帘布偶姻、4-羟基鱼藤精、2-羟基鱼藤精、3-羟基鱼藤精、2′，4′-二羟基查耳酮、4，2′，4′-三羟基查耳酮及其与饱和或不饱和的、含有达22个碳原子的直链或支链脂肪酸形成的酯在制备对II型雌激素受体具有抗癌活性和拮抗活性的药物中的应用。
2.异帘布偶姻、帘布偶姻、4-羟基鱼藤精、2-羟基鱼藤精、3-羟基鱼藤精、2′，4′-二羟基查耳酮、4，2′，4′-三羟基查耳酮与饱和或不饱和的、含有达22个碳原子的直链或支链脂肪酸形成的酯。
3.根据权利要求2的酯，其中的酸选自乙酸、丁酸、棕榈酸、西门木烯酸。
4.根据权利要求2或3的帘布偶姻或异帘布偶姻酯。
5.异帘布偶姻、帘布偶姻、4-羟基鱼藤精、2-羟基鱼藤精、3-羟基鱼藤精、2′，4′-二羟基查耳酮、4，2′，4′-三羟基查耳酮与天然或合成磷酯的络合物。
6.药物组合物，它含有作为活性成分的异帘布偶姻、帘布偶姻、4-羟基鱼藤精、2-羟基鱼藤精、3-羟基鱼藤精、2′，4′-二羟基查耳酮、4，2′，4′-三羟基查耳酮或权利要求2-4中的酯或权利要求5中的络合物以及合适的赋形剂。
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