CN116983301A - 一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。所述药物组合物由沙库巴曲缬沙坦钠和2‑乙酰基吡咯组合而成。本发明首次发现沙库巴曲缬沙坦钠和2‑乙酰基吡咯具有协同作用，可以按特定质量比组成组合物，并且可以进一步制备成片剂，胶囊，颗粒剂等口服固体制剂，用于慢性心衰的治疗。与单独应用沙库巴曲缬沙坦钠相比，具有更优秀的慢性心衰治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
心力衰竭(Heart Failure，HF，简称心衰)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。因为心脏负荷过重、心肌本身、舒张受限或其他任何原因致初始心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药则会诱发或加重HF。
过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活在心衰的发生发展中起重要作用；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。
慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)是心衰的一个缓慢的病理生理进展过程，是几乎所有心血管疾病的最终主要的死亡原因。在过去的几十年里，由于普通人群的预期寿命逐渐延长以及缺血性心脏病患者生存率的大幅度提高，心力衰竭的患病率也在快速上升，致使心力衰竭成为目前全球大部分国家的主要临床和公共卫生问题。
中国35岁以上成年人中，心力衰竭的患病率约为1.3％(约890万人)，部分发达国家的心衰患病率亦在1％～3％之间，70岁以上的老年人群患病率更高达10％。
慢性心力衰竭患者1年的全因死亡率为5.9％，虽与过去几十年相比有所降低，但在所有心血管疾病中，心力衰竭仍然是最常见的死亡原因(62.1％)，且在较为严重的心力衰竭患者中的住院比例相对更高。因此，如何降低慢性心力衰竭患者的死亡率及住院率，改善心力衰竭患者的预后，一直以来都是全世界研究的重点。
慢性心力衰竭的病因种类众多，既包括心脏本身疾病，也包括某些全身性疾病，且在不同收入国家和地区之间疾病谱也有很大不同，但总体上说，超过三分之二的心衰患者可归因于四大常见疾病，即缺血性心肌病、高血压性心脏病、风湿性心脏病和慢性阻塞性肺疾病。
2016年欧洲心脏病学会(ESC)首次提出心力衰竭新的分类方法，2018年《中国慢性心力衰竭诊疗指南》采纳该分类方法，即根据左心室射血分数(Left VentricularEjection Fraction，LVEF)将慢性心力衰竭分为三个类型：LVEF<40％为射血分数降低型心力衰竭(Heart Failure With Reduced Ejection Fraction，HFrEF)(2021年欧洲心脏病学会心衰指南为≤40％)、LVEF≥50％为射血分数保留型心力衰竭(Heart Failure WithPreserved Ejection Fraction，HFpEF)、LVEF介于40％～49％之间为射血分数中间型心力衰竭(Heart Failure With Mid-range Ejection Fraction，HFmrEF)(2021年欧洲心脏病学会心衰指南为41％～49％)。
新近的指南，还将既往LVEF<40％但经治疗后LVEF恢复超过40％的患者称为射血分数恢复型心力衰竭(Heart Failure With Recovered Ejection Fraction，HFrecEF)。
HFpEF的常见特征是心肌细胞肥大、炎症和纤维化，导致心脏不能完全充盈；HFrEF的特点是心肌细胞大量的损伤，导致心脏收缩功能障碍。尽管近年来HFrEF的患病比例相对于HFpEF呈下降趋势，但HFrEF的患病率仍处在较高的水平。
慢性心力衰竭的治疗目标自上世纪末以来已经发生了重大转变，从最初以缓解患者临床症状、提升患者生存质量为目的，逐渐转变为以延缓或防治心肌重构、降低死亡率为主要目标，进而降低心力衰竭患者的再住院率和死亡率。
药物治疗作为心力衰竭最基础的治疗方式，随着对慢性心力衰竭病理生理机制的认识而治疗理念发生相应转变，即由过去的“强心、利尿、扩血管”逐渐演变为以抑制神经内分泌系统激活(主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经-肾上腺髓质系统以及脑啡肽酶-利钠肽系统)和改善心室重构为主的“金三角”、“四重奏”等治疗方案，新认识和新的治疗策略显著提高了慢性心衰患者的生活质量，降低了死亡率。尽管如此，相较于其他心血管疾病，慢性心力衰竭患者的总体预后较差，死亡率仍相对较高，且心衰患者存在反复住院的情况，进一步加重了家庭和社会的负担。
现代观点认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS)是心力衰竭病理生理学的核心特征之一，RAAS的激活与心力衰竭密切相关。其中血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)是这一级联反应的关键分子，最初为机体的代偿性机制，但后期会恶化心力衰竭。
RAAS是心力衰竭神经体液调节机制的基础，针对RAAS开发的药物(如血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker，ARB)显著改善了心力衰竭患者的临床治疗现状。
利钠肽系统(Natriuretic Peptide System，NPS)由一组结构相似的肽类组成，主要包括心房利钠肽(Atrial Natriuretic Peptide，ANP)、脑利钠肽(Brain NatriureticPeptide，BNP)等。利钠肽系统(NPS)通过利钠和促进血管舒张来拮抗RAAS作用，进而抑制心肌肥大和纤维化，表现出多种心脏保护的作用。
内源性分泌的利钠肽在体内降解迅速，从而限制了其利钠和血管舒张等生理效应。利钠肽在体内清除的主要途径之一是通过中性内肽酶(Neutral Endopeptidase，NEP)的降解作用。
中性内肽酶(NEP)又称脑啡肽酶(Enkephalinase/Neprilysin)，可裂解多种血管活性肽，这使其成为治疗心力衰竭的新靶点。首个治疗慢性心力衰竭的此类药物是血管紧张素转化酶-脑啡肽酶抑制剂奥马曲拉，但因该药的血管神经性水肿的发生风险显著增加而未能上市应用。由于ARB相较ACEI本身发生血管神经性水肿的风险更低，因此应用ARB类药物取代ACEI，组成血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin ReceptorNeprilysin Inhibitor，ARNI)，开启了该类药物治疗慢性心力衰竭的新篇章。
沙库巴曲缬沙坦钠(结构式如下所示)，化学名称为十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，英文名：Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S,3R)-1-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2′-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water(1/15)。分子量：957.99。是瑞士诺华制药有限公司开发的慢性心衰治疗药物，在国内商品名为诺欣妥，为脑啡肽酶(Neprilysin)抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)缬沙坦的共晶体药物，以钠盐水合物的形式存在，适用于在有慢性心力衰竭患者中降低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该品种于2015年7月获得FDA批准上市，于2015年11月获得欧盟批准上市，并于2017年7月经我国NMPA批准上市。
沙库巴曲缬沙坦钠进入体内后，分解为缬沙坦和沙库巴曲，其中缬沙坦拮抗心力衰竭时血管紧张素II与血管紧张素受体结合产生的不利影响，减少血管收缩和醛固酮的产生，并增加尿钠；沙库巴曲在体内代谢为活性代谢产物LBQ657，阻止利钠肽系统(心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)和其他几种内源性血管扩张剂的降解。在心力衰竭患者中，给予沙库巴曲缬沙坦钠治疗可降低血浆NT-proBNP水平，增加BNP浓度。沙库巴曲缬沙坦钠在心力衰竭患者体内的效应取决于脑啡肽酶抑制剂与缬沙坦两者在体内引起各种效应抵消后的净作用，理论上其有阻断利钠肽NPs降解从而降低交感神经活性、减少利尿剂的用量从而降低低钾血症的风险、减轻引起心肌牵张的容量超负荷以及减少心肌间质纤维化等作用。
长期口服沙库巴曲缬沙坦钠对脑啡肽酶的抑制可以通过增强心脏响应心脏应激和血管容积增加而分泌的利钠肽的活性来促进机体内源性补偿心力衰竭(HF)恶化的能力。不同于任何其它HF疗法，沙库巴曲缬沙坦钠提供了NEP和血管紧张素受体的同时抑制。由于NEP抑制和AT受体阻断(经由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制)导致的利钠肽(NP)活性增加对心血管(CV)系统具有有益于HF患者的补偿作用。
在患有射血分数降低的HF(HFrEF)的成人患者的关键性3期临床(PARADIGM-HF研究，N＝8442)研究中，沙库巴曲缬沙坦钠在推迟CV死亡或HF住院的复合终点首次出现的时间方面优于依那普利(标准治疗)，相对风险降低(RRR)为20％(p＝0.0000002)。此外，沙库巴曲缬沙坦钠在推迟CV死亡的时间方面(20％RRR(p＝0.00004))和在推迟首次HF住院的时间方面(21％RRR(p＝0.00004))优于依那普利。PARADIGM-HF还显示沙库巴曲缬沙坦钠在HF成人患者中通常是安全的和良好耐受的。
2-乙酰基吡咯，英文名为2-Acetyl pyrrole，属于吡咯类衍生物，具有一定的碱性，可与常见的酸性物质结合成盐，常温常压下为浅灰至淡黄色细小结晶，在水中有一定的溶解度(常温274g/L)，易溶于醇类有机溶剂。常用作有机合成和医药化学中间体，多用于有机功能材料分子和含有吡咯结构的生物活性分子的结构修饰和衍生化。此外，该化合物还可以用作食用香精添加剂，用于食品用香料的生产，其FEMA编号为3202。
2-乙酰基吡咯熔点为90℃，沸点为220℃。具有核桃、甘草、烤面包、炒榛子和鱼样的香气。常作为食用香料使用。药理活性方面，具有保肝的作用。
2-乙酰基吡咯天然存在斑斓叶、茶叶、烘过的杏仁、咖啡、烤牛肉、烟草中。
2-乙酰基吡咯化学结构如下：
现有文献和专利等公开技术中，并未公开2-乙酰基吡咯除保肝之外的任何其他的药理活性。
发明内容
鉴于现有技术的中的上述缺陷或不足，申请人对现有一些天然产物做了研究，意在寻找一些具有心血管疾病治疗作用的单体。意外的发现，2-乙酰基吡咯可以和沙库巴曲缬沙坦钠产生协同作用，增强其对模型动物慢性心衰的治疗效果。
本发明首先提供一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，由沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯组成。
本发明所述药物组合物中沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯的质量比为：100:1-50。
优选的，二者的质量比为：100:50。
本发明所述药物组合物中沙库巴曲缬沙坦钠单位制剂用量，以沙库巴曲缬沙坦计为100mg。
其次，本发明提供所述药物组合物的制备方法如下：
取沙库巴曲缬沙坦钠，2-乙酰基吡咯，分别粉碎，过100目筛。按处方量混合，分装，既得。
最后，本发明提供所述沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物用于制备治疗慢性心衰的药物的用途。
所述药物组合物给药途径为口服。
所述药物组合物可以进一步制备成片剂，胶囊，颗粒剂等口服固体制剂。
所述药物组合物通过降低血压起到治疗慢性心衰的作用。
所述药物组合物通过降低血清脑啡肽水平起到治疗慢性心衰的作用。
本发明的有益效果包括：
本发明首次发现沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯具有协同作用，可以按特定质量比组成组合物，并且可以进一步制备成片剂，胶囊，颗粒剂等口服固体制剂。用于慢性心衰的治疗。与单独应用沙库巴曲缬沙坦钠相比，具有更优秀的慢性心衰治疗效果。
具体实施方式
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，本领域或相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本发明中另外要求，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“一种优选地实施方式案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在一种优选地实施方式案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在以下实施例中，除特别说明外，各原料成分均为市售产品。
实施例1沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物的制备(单位：g)
处方：
| 药物 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 沙库巴曲缬沙坦钠 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 2-乙酰基吡咯 | 1 | 10 | 50 | 100 |
| 共计制备 | 1000份 | 1000份 | 1000份 | 1000份 |
说明：处方中沙库巴曲缬沙坦钠，以沙库巴曲缬沙坦钠水合物投料，投料量以沙库巴曲缬沙坦计。
制备方法如下：
取沙库巴曲缬沙坦钠，2-乙酰基吡咯，分别粉碎，过100目筛。按处方量混合，分装，既得。
实验例2沙库巴曲缬沙坦钠组合物对慢性心衰大鼠的影响(参照CN 103356686 B试验)
试验样品的制备：
卡托普利(阳性对照)：取卡托普利原料药，溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成2mg/ml溶液，作为阳性对照药。
沙库巴曲缬沙坦钠组：取沙库巴曲缬沙坦钠水合物原料药，溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成2mg/ml溶液(以沙库巴曲缬沙坦计)。
2-乙酰基吡咯组：取2-乙酰基吡咯原料药，溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成2mg/ml溶液。
沙库巴曲缬沙坦钠组合物：分别取实施例1所得处方1-4组合物，溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中制成2mg/ml溶液(以沙库巴曲缬沙坦计)。
动物分组及给药：
取Wistar大鼠90只，雌雄各半，随机分为9组，每组10只，即
空白对照组，模型组，阳性对照组(卡托普利12.5mg/kg)，沙库巴曲缬沙坦钠组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，2-乙酰基吡咯组(20mg/kg)，实施例1处方1组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方2组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方3组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方4组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)。
除空白对照组外，其余各组动物腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周。第5周起每日按分组灌胃给予对应药物，每日一次，给药21天。
21天后，以20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)，并测定心率、血清脑啡肽水平，记录死亡率等数据。
表1沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n＝10)
由表1试验结果表明沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物(实施例1处方1-3)灌胃给药与单纯灌胃给予沙库巴曲缬沙坦钠相比，在相同剂量下能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与模型组比较，P<0.05)；
沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物(实施例1处方1-3)灌胃给药与单纯灌胃给予沙库巴曲缬沙坦钠相比均显著降低慢性心衰大鼠的血清脑啡肽水平，降低心率，显著保护了动物避免死亡。
而当药物组合物中，沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯的质量比达到(1:1)时，其升高LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的作用和降低血清脑啡肽水平的作用均与单独应用沙库巴曲缬沙坦钠无显著差别。
同时，试验结果表明应用2-乙酰基吡咯与模型组相比并不会升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm，也不会降低心率，死亡率以及脑啡肽水平。
综上所述，合理的推测为沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯二者起到了协同作用，在二者共同作用下，起到了比单独应用沙库巴曲缬沙坦钠更有效的慢性心衰治疗效果，并且仅在质量比100:1-50的比例下，具有此效果。
实施例3对高血压小鼠的急性降压作用(参照CN 104473938 B开展实验)
将高血压模型小鼠按体重随机分组，分别为空白对照组，模型对照组、阳性对照组(卡托普利12.5mg/kg)，沙库巴曲缬沙坦钠组(20mg/kg)，2-乙酰基吡咯组(20mg/kg)，实施例1处方1组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方2组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方3组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)，实施例1处方4组(按沙库巴曲缬沙坦计20mg/kg)使用智能无创血压计进行清醒状态下小鼠尾动脉间接测压，分别测定各组给药前30min和给药后30min、1h、2h、4h、8h和12h的收缩压，每个时间点连续测定三次计算平均值(单位：mmHg)，结果见表2。
表2各化合物或组合物对高血压小鼠的急性降压作用(X±SD)
结果表明，除2-乙酰基-吡咯组和空白对照组，模型对照组外，阳性对照和各实验药物均能显著降低血压，沙库巴曲缬沙坦钠给药30min血压下降至最低点，之后血压快速回升，给药12h后基本回到给药前血压水平，与之相对应，实施例1配方1-3组给药30min后血压下降至最低点，随后血压有所回升，但在12h内血压仍保持在较低水平，说明2-乙酰基吡咯的加入，显著延长了沙库巴曲缬沙坦钠的疗效持续时间。二者在质量比100：1-50的比例下存在显著的协同作用。
而当二者质量比提升到100:100后，模型小鼠血压降低的持续时间则与单纯给予沙库巴曲缬沙坦钠无差异。说明，在这个比例下，二者并无协同作用。
实施例4对高血压小鼠的慢性降压作用(参照CN 104473938 B开展实验)
在实施例3实验的基础上，各组再连续给药15天，随后停药，停药再继续观察15天。
在实验过程中同时观察小鼠的毛色、激惹度、饮水量等一般行为学情况，同时在实验开始后第3天、第9天、第15天、停药后第3天、第9天和第15天测量各组血压，每次同一时间连续三次测量，取平均值(单位：mmHg)，结果见表3。
整个实验期间，正常组小鼠毛色有光泽，双眼灵活，行动敏捷，对周围变化反应灵敏；而模型对照组和2-乙酰基吡咯组小鼠表现出毛发无光泽，成簇，消瘦，饮水量多，提尾，握持颈部时抵抗剧烈、尖叫、暴跳以及同笼小鼠频繁打斗、咬人等攻击行为。模型对照组有1只小鼠在给药4天后死亡，身体有明显伤痕，推测为同笼小鼠撕咬致死。
阳性对照组，沙库巴曲缬沙坦钠组和实施例1处方1-4组，精神状态好转，打斗较少，毛发逐渐有光泽。在给药3天后精神状态明显好转，行动敏捷，对周围变化反应灵敏。
表3各化合物对高血压小鼠的慢性降压作用(X±SD)(给药前数据同实施例3)
结果表明，除空白对照组，模型对照组和2-乙酰基吡咯组外，阳性对照组、沙库巴曲缬沙坦钠组和实施例1处方1-4组在给药后血压均不同程度下降，并在给药期间保持在相对稳定的水平，但是停药后阳性对照和沙库巴曲缬沙坦钠组以及实施例1处方4组均出现反弹，血压上升，令人惊奇的是实施例1处方1-3组合物组在停药后15天内血压虽然有所反弹，但是与阳性对照、单独应用沙库巴曲缬沙坦钠或实施例1处方4相比，更接近与正常血压水平，发明人推测，这是2-乙酰基吡咯和沙库巴曲缬沙坦钠在此质量比例下协同作用的结果。
Claims (10)
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，其特征在于，由沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯的质量比为：100:1-50。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中沙库巴曲缬沙坦钠和2-乙酰基吡咯的质量比为100:50。
4.如权利要求1-3任一所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，沙库巴曲缬沙坦钠单位制剂用量以沙库巴曲缬沙坦计为100mg。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制备方法如下：
取沙库巴曲缬沙坦钠，2-乙酰基吡咯，分别粉碎，过100目筛。混合，分装，既得。
6.如权利要求1-3任一所述药物组合物用于制备治疗慢性心衰的药物的用途。
7.如权利要求1-3任一所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物给药途径为口服。
8.如权利要求1-3任一所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以进一步制备成片剂，胶囊，颗粒剂等口服固体制剂。
9.如权利要求1-3任一所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过降低血压起到治疗慢性心衰的作用。
10.如权利要求1-3任一所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过降低血清脑啡肽水平起到治疗慢性心衰的作用。
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