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CN116942810A - 抗pd-1抗体和抗egfr抗体组合及其在治疗头颈部鳞癌中的用途 - Google Patents

抗pd-1抗体和抗egfr抗体组合及其在治疗头颈部鳞癌中的用途 Download PDF

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CN116942810A
CN116942810A CN202310462248.9A CN202310462248A CN116942810A CN 116942810 A CN116942810 A CN 116942810A CN 202310462248 A CN202310462248 A CN 202310462248A CN 116942810 A CN116942810 A CN 116942810A
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antibody
seq
amino acid
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Original Assignee
Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd
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Abstract

本发明提供了抗PD‑1抗体和抗EGFR抗体组合及其在治疗头颈部鳞癌中的用途。具体而言，本发明提供一种药物组合，其包含抗PD‑1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段。所述药物组合对于治疗头颈部鳞癌具有较好的疗效。

Description

抗PD-1抗体和抗EGFR抗体组合及其在治疗头颈部鳞癌中的 用途
技术领域
本发明涉及医药用途技术领域，具体涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合，以及其在制备治疗头颈部鳞癌的药物中的用途。
背景技术
头颈部肿瘤是指发生在口、鼻、咽、喉等处的肿瘤，90％以上是鳞状细胞癌及其变体，统称头颈部鳞癌(HNSCC)。
HNSCC是全球第六大常见癌症，2018年新增89万新病例确诊和45万例死亡。HNSCC的发病率继续上升，预计到2030年将增加30％。HNSCC在东南亚和澳大利亚等地区的高患病率与特定含致癌物产品的消费有关，而口咽部HPV感染率的增加导致美国和西欧HNSCC的高患病率。一般来说，男性患HNSCC的风险是女性的2-4倍。非病毒相关HNSCC的中位诊断年龄为66岁，而HPV相关口咽癌和EBV相关鼻咽癌的中位诊断年龄分别为53岁和50岁。
超过65％的头颈部鳞癌在就诊时已是复发或转移性。而局部晚期患者经过治疗后仍有15-40％会复发或转移，5年生存率不到50％。复发或转移性头颈部鳞癌预后差，生存时间短。由于其解剖位置多为重要器官，还会对患者的外貌、基本生理功能、感觉功能和语言功能等产生破坏，从而影响患者的生活质量。
对于头颈部鳞癌(鼻咽癌除外)一线治疗，以铂类为基础的方案(铂类联合氟尿嘧啶类或紫杉类±西妥昔单抗)是目前国内指南推荐的标准治疗。对于一线含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌，目前尚无标准治疗。如PD-L1≥1％者，可使用纳武尤利单抗治疗。但对于未经生物标志物筛选的人群，目前治疗仍以甲氨喋呤、多西他赛等单药化疗为主，缓解率低于10％，总生存6-7个月，疗效十分有限。
目前，对于一线含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌的免疫治疗主要包括免疫调节剂、免疫检查点阻断剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4阻断剂等)、肿瘤疫苗、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞即CIK)等。其中，程序性死亡受体-1(PD-1)是活化的T淋巴细胞表面的免疫球蛋白家族的一个抑制性受体，其配体是B7同源蛋白程序性死亡配体-1(PD-L1)(也称为B7-H1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)(也称为B7-DC)。而PD-1/PD-L1的结合对于下调T细胞激活并维持外周免疫耐受发挥重要作用，因此肿瘤细胞通过表达PD-L1进而与PD-1相互作用抑制T细胞活化，逃避免疫细胞的杀伤。通过对此种免疫检查点的阻断可以增强T细胞繁殖、生存、杀伤活性而达到肿瘤免疫治疗效果。
表皮生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor,EGFR)属于酪氨酸激酶受体家族，癌细胞中EGFR的异常激活可由多种机制诱导，包括基因扩增、点突变、缺失和自分泌配体受体刺激等，通过建立非炎性的肿瘤微环境，降低CD8+T细胞活性，增强Treg细胞的免疫抑制功能，从而促进肿瘤的发生和进展。靶向EGFR的单克隆抗体，可以阻断EGF和其他配体与EGFR的结合，防止EGFR发生二聚合作用，因此抑制这种受体酪氨酸激酶经配体诱导的激活。这引起细胞生长的抑制、细胞凋亡的诱导以及基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子合成的减少。靶向EGFR的单克隆抗体还通过消除细胞表面的受体从而防止与其配体发生相互作用，刺激EGFR的内在化和最终的降解。除此之外，靶向EGFR的单克隆抗体可以介导抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性；该过程既依赖于单抗与EGFR细胞外区的亲和力，也依赖于细胞EGFR的表达水平。
在HNSCC治疗过程中，单独给药治疗效果有一定的局限性，因此，探索更多的有效治疗手段、进一步延长复发或转移性头颈部鳞癌患者的生存，提高其生活质量成为亟待解决的临床需求之一。
发明内容
本发明第一方面提供了一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:1相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:2相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR2，氨基酸序列如SEQ ID NO:3所述或氨基酸序列与SEQ ID NO:3相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR3，氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:4相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:5相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:6相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR3。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:7所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区，和与SEQID NO:8所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:9所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链，和与SEQ IDNO:10所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
本发明的药物组合中的抗PD-1抗体可以是任何能够特异性结合PD-1，并阻断或抑制PD-1与其受体PD-L1结合的抗体。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体选自Nivolumab或其生物类似药、Pembrolizumab或其生物类似药、特瑞普利单抗(Toripalimab)或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药、Zimberelimab或其生物类似药、Penpulimab或其生物类似药、Serplulimab或其生物类似药中的一种或几种；优选为Toripalimab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:11相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:12相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR2，氨基酸序列如SEQ ID NO:13所述或氨基酸序列与SEQ ID NO:13相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR3，氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示或氨基酸序列与SEQID NO:14相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:15相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR2，和氨基酸序列如SEQ IDNO:16所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:16相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR3。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:17所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区，和与SEQID NO:18所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:19所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链，和与SEQ IDNO:20所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示的重链。
本发明的药物组合中的抗EGFR抗体可以是任何能够特异性结合EGFR，并阻断或抑制EGF与其受体EGFR结合的抗体。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体选自Necitumumab或其生物类似药、Nimotuzumab或其生物类似药、Panitumumab或其生物类似药、西妥昔单抗(Cetuximab)或其生物类似药中的一种或几种；优选为Cetuximab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述药物组合，其包含Toripalimab或其生物类似药与Cetuximab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述药物组合，其包含Toripalimab与Cetuximab。
在一个或多个实施方案中，所述药物组合包括1剂所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段(优选Toripalimab)和3剂所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段(优选Cetuximab)，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段分别以独立的制剂的形式或以整体包装的形式提供。优选地，该1剂抗PD-1抗体或其抗原结合片段的制剂含有240mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂中，1剂制剂所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段满足以400mg/m2的日剂量给药，另2剂满足以250mg/m2的日剂量给药，或该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂各自所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段均满足以250mg/m2的日剂量给药。优选地，所述抗PD-1抗体为Toripalimab，所述抗EGFR抗体为Cetuximab。
本发明第二方面提供了上述所述的药物组合在制备用于预防或治疗患者的头颈部鳞癌(HNSCC)的药物中的用途，其包含向受试者施用治疗有效量的如前文任一项所述的药物组合。在一个或多个实施方案中，所述用途中的头颈部鳞癌为复发或转移性头颈部鳞癌，优选为既往接受一线含铂方案化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。在一个或多个实施方案中，所述患者经免疫组化检测PD-L1表达≥1(即：PD-L1 CPS≥1)。在一个或多个实施方案中，所述用途中的头颈部鳞癌根据RECIST v1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
本发明第三方面提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗患者头颈部鳞癌(HNSCC)药物或药盒中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合在制备用于预防或治疗患者头颈部鳞癌药物或药盒中的用途。
本发明第四方面提供了预防或治疗患者的头颈部鳞癌的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合。
本发明第五方面提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合，其用于预防或治疗患者的头颈部鳞癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述头颈部鳞癌为复发或转移性头颈部鳞癌，优选为既往接受过一线含铂方案化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。
在一个或多个实施方案中，所述患者的PD-L1 CPS≥1。
在一个或多个实施方案中，本发明所述头颈部鳞癌根据RECIST v1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为本文任一项实施方案所示的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段为本文任一项实施方案所示的抗EGFR抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次或每三周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重、约10mg/kg个体体重、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量或约480mg固定剂量，每两周或三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，优选为约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的抗EGFR抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每周一次。
在一个或多个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的施用剂量在首个周期施用时为约400mg/m2个体体表面积，在之后的每个给药周期施用时为约200mg/m2或250mg/m2个体体表面积，每周一次施用。
在一个或多个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段或抗EGFR抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
本发明第六方面提供了一种药盒，其包含：
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为Toripalimab或其生物类似药；或
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗EGFR抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为Toripalimab或其生物类似药；所述抗EGFR抗体为Cetuximab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，所述药盒含有：
(I)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中，所述单次药物剂量单元所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约120mg至约480mg的固定剂量，例如约120mg固定剂量、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量、约480mg固定剂量，或所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量足以以约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，、约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重或约10mg/kg个体体重的单次给药剂量给予患者；或
(II)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约120mg至约480mg的固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg固定剂量；和一个或多个单次药物剂量单元的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，其中，所述单次药物剂量单元所包含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量足以以约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，优选约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的单次给药剂量给予患者。
在一个或多个实施方案中，本发明所述的药盒还包含药物使用方法的说明书。
在一个或多个实施方案中，所述药盒含有本文任一实施方案所述的药物组合。
附图说明
图1：根据RECIST v1.1评估的患者肿瘤瘤负荷与基线相比的变化以及疗效评估结果(n＝45)。
图2：根据RECIST v1.1评估的患者肿瘤瘤负荷与基线相比的变化(n＝45)。
具体实施方式
本发明涉及恶性肿瘤治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段或其组合与抗EGFR抗体或其抗原结合片段或其组合。本发明所述的恶性肿瘤为头颈部鳞癌。
术语
为了更易于理解本发明，下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明，否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。因此，例如，提及"一种多肽"包括了两种或更多种多肽等的组合。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如，不良反应可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等)，且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此，它以最广泛含义使用，但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区，重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区，轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言，自N末端至C末端，轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的：Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等人；National Institutes of Health,Bethesda,Md.；第5版；NIH出版号91-3242(1991)：Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等人，(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等人，(1987)J Mol.Biol.196:901-917或Chothia等人，(1989)Nature 341:878-883。
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ链及λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG亚类是本领域技术人员熟知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG和IgG4。
术语“抗体”包括：天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示，否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段；双链抗体；线形抗体；单链抗体分子；纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段：其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，只要其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常，人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环，且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂、生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、鼻咽癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
本文中，术语“肿瘤突变负荷(TMB)”是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。在本发明的一些实施方式中，肿瘤突变负荷(TMB)是通过分析体细胞突变(包括编码基置换和研究的面板序列的巨碱基插入)来估计的。
术语“头颈部鳞癌(HNSCC)”具有其在本领域中的一般含义，并且指发生在口、鼻、咽、喉等处的肿瘤。一般而言，头颈部鳞癌表示头颈部鳞状细胞癌。HNSCC可能由多种因素引起，包括吸烟史，饮酒史，接触致癌物质(如槟榔，空气污染物等)和病毒感染(如HPV(humanpapilloma virus)或EBV(epstein-barr virus))等。在一些实施方案中，HNSCC是早期HNSCC、非转移性HNSCC、原发性HNSCC、晚期HNSCC、局部晚期HNSCC、转移性HNSCC、缓解期HNSCC或复发性HNSCC。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或给与受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
术语“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
术语“EGFR”(表皮生长因子受体，也称为ERBB1或HER1)是上皮生长因子(EGF)进行细胞增殖等信号传导的受体，属于ERBB家族(也称为HER家族)，该家族属于受体酪氨酸激酶(RTK,Receptor tyrosine kinase)。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα(transforming growth factorα)。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，激活它位于细胞内的激酶通路，包括MAPK，Akt和JNK等，诱导细胞增殖。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风险的受试者或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体或融合蛋白。
除非另有明确表示，否则本文所用的“CDR”是指免疫球蛋白可变区是使用Kabat编号系统定义的互补决定区。
“治疗性抗PD-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特定PD-1的成熟形式的抗体。成熟的PD-1无前分泌前导序列，或叫前导肽。术语“PD-1”及“成熟的PD-1”在本文中可互换使用，且除非另有明确定义，或明确能从上下文看出，否则应理解为相同分子。
如本文所述，治疗性抗人PD-1抗体或抗PD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
如本文所述，治疗性抗人EGFR抗体或抗EGFR抗体是指特异性结合至EGFR的单克隆抗体。
本文所述的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不含有其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或生长培养基)。
“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单一受试者，通常为哺乳动物，包括人及其它哺乳动物，比如马、牛、狗或猫。
本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人，Eur.JCancer45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫治疗之前，其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来，出现了很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象，2016年，RECIST工作组对现有的“RECIST v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准，即本文所述的“irRECIST标准”，旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
术语“ECOG”评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ECOG体力状况评分标准记分：0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合疗法后的持续治疗效应。在一些实施方式中，持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍的持续时间。
“组织切片”是指组织样品的单一部分或片，比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织薄片。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗PD-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如，癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.,50:1S-10S(2009))。比如，关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≦42％是抗肿瘤活性的最小水平。认为T/C(％)＝经治疗肿瘤体积中值/对照肿瘤体积中值×100。在一些实施方式中，通过本发明的组合达到的治疗效果是PR、CR、OR、PFS、DFS及OS中的任一个。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度，且包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方式中，对本发明组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一个，其使用RECIST 1.1疗效标准评定。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果，但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用，是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
术语“免疫组化(IHC)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中，在利用抗PD-1抗体治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行PD-L1检测，所述检测使用罗氏的抗人PD-L1抗体SP142(Cat No：M4422)进行染色实验。在一些实施方式中，肿瘤细胞的膜染色强度≥1％被定义为PD-L1阳性。
术语“生物类似药(biosimilar)”，也称为“生物仿制药”或“后续生物制剂(follow-on biologic)”或“后续进入生物制剂(subsedquent entrybiologic)”，是指生物制品，其是由监管机构经批准的产品的实质上相同的副本。
在以下段落中，进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
本文中，“抗PD-1抗体”是指结合PD-1，阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名词或同义词包括：对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；对于PD-L1而言有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；且对于PD-L2而言有PDCD1L2、PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中，PD-1抗体阻断人PD-L1与人PD-1的结合，且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号：NP_005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序列可分别见于NCBI基因座编号：NP_054862及NP_079515。
本文中，当提及“抗PD-1抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体以高特异性和高亲和力结合PD-1，阻断PD-L1/2与PD-1的结合，并抑制PD-1信号转导，从而达到免疫抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗PD-1抗体包括全长抗体本身，以及结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至PD-1，且优选特异性结合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG4恒定区。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用IgG1同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基；轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO:1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:4、5和6所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO:7的轻链可变区，及(b)包含SEQID NO:8的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO:9的轻链，及(b)包含SEQID NO:10的重链的单克隆抗体。
下表A提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗PD-1抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号：
表A：示例性抗PD-1抗体的轻重链CDR
SEQ ID NO:7
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKV SNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO:8
QGQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYEMHWVRQAPIHGLEWIGVIESETGGTAYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITTVATTYYWYFDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:9
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:10
QGQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYEMHWVRQAPIHGLEWIGVIESETGGTAYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITTVATTYYWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗PD-1抗体的人PD-1mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体，包括：特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷，第2期，第372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO:9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG4mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体，如Nivolumab或其生物类似药、Pembrolizumab或其生物类似药、Toripalimab或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药、Zimberelimab或其生物类似药、Penpulimab或其生物类似药、Serplulimab或其生物类似药。
如本文所述的“PD-L1”表达或“PD-L2”表达是指细胞表面上的特定PD-L蛋白质或细胞或组织内的特定PD-L mRNA的任何可检测的表达水平。PD-L蛋白质表达可利用诊断性PD-L抗体在肿瘤组织切片的IHC分析中或通过流式细胞术检测。或者，肿瘤细胞的PD-L蛋白质表达可通过PET成像使用特异性结合至期望PD-L靶标(比如PD-L1或PD-L2)的结合剂检测。
用于在肿瘤组织切片的IHC分析中定量PD-L1蛋白质表达的方法，参见以下但不限于Thompson,R.H.等人，PNAS 101(49)：17174-17179(2004)；Taube,J.M.等人，Sci TranslMed 4，127ra37(2012)；及Toplian,S.L.等人，New Eng.J.Med.366(26):2443-2454(2012)等。
一种方法采用PD-L1表达呈阳性或阴性的简单二元终点，其中阳性结果用显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞的至少1％定义为PD-L1表达呈阳性。
在另一方法中，在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的PD-L1表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为<1％、1％至50％，及随后的50％直至100％。对于肿瘤细胞，若评分<1％，则将PD-L1表达计数为阴性，若评分≥1％则为阳性。
在一些实施方式中，基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较，由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如，对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
抗EGFR抗体
本文中，“抗EGFR抗体”是指结合EGFR，抑制EGF与EGFR结合的任何化学化合物或生物分子。EGFR也称为ERBB1或HER1，Gene ID号为1956，对应蛋白编号有NP_001333826.1、NP_001333827.1、NP_001333828.1、NP_001333829.1、NP_001333870.1、NP_005219.2、NP_958439.1、NP_958440.1、NP_958441.1。
本文中，当提及“抗EGFR抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体以高特异性和高亲和力结合EGFR，阻断EGFR与EGF的结合，继而抑制EGFR的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗EGFR抗体包括全长抗体本身，以及结合EGFR受体并在抑制配体结合和抑制血管内皮细胞增殖和活化方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗EGFR抗体或其抗原结合片段为与西妥昔单抗交叉竞争结合人EGFR的抗EGFR抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗EGFR抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至EGFR，且优选特异性结合至人EGFR。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，重链恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4重链恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG1重链恒定区；轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区，优选为κ轻链。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，EGFR抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO:11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:14、15和16所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，EGFR抗体是特异性结合至人EGFR且包含：(a)包含SEQ ID NO:17的轻链可变区，及(b)包含SEQ ID NO:18的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，EGFR抗体是特异性结合至人EGFR且包含：(a)包含SEQ ID NO:19的轻链，及(b)包含SEQID NO:20的重链的单克隆抗体。
下表B提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗EGFR抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号：
表B：示例性抗EGFR抗体的轻重链CDR
LCDR1 SEQ ID NO:11 RASQSIGTNIH
LCDR2 SEQ ID NO:12 YASESIS
LCDR3 SEQ ID NO:13 QQNNNWPTT
HCDR1 SEQ ID NO:14 NYGVH
HCDR2 SEQ ID NO:15 VIWSGGNTDYNTPFTS
HCDR3 SEQ ID NO:16 ALTYYDYEFAY
SEQ ID NO:17
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIP SRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:18
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:19
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗EGFR抗体的人EGFR mAb包括西妥昔单抗(Cetuximab)，其为包含序列SEQ ID NO:19和20所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG1 mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体选自Necitumumab或其生物类似药、Nimotuzumab或其生物类似药、Panitumumab或其生物类似药、西妥昔单抗(Cetuximab)或其生物类似药中的一种或几种。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体为西妥昔单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗EGFR抗体还包括Necitumumab或其生物类似药、Nimotuzumab或其生物类似药、Panitumumab或其生物类似药、西妥昔单抗(Cetuximab)或其生物类似药。
药物组合
本发明提供了一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段。该药物组合中，所述抗PD-1抗体与抗EGFR抗体可以二者的混合物的形式提供(即为药物组合物的形式)，或者各自均以独立的制剂的形式提供。在一些实施方案中，每个药物组合包括1剂本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和3剂本文所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗EGFR抗体或其抗原结合片段以独立的制剂的形式提供。
在一些实施例中，本发明所述抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO:1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO:7所示轻链可变区和SEQ ID NO:8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO:9所示的轻链和SEQ ID NO:10所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗或其生物类似药。
在一些实施例中，本发明所述抗EGFR抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO:11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:14、15和16所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO:17所示轻链可变区和SEQ ID NO:18所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO:19所示的轻链和SEQ ID NO:20所示的重链的单克隆抗体，更优选为西妥昔单抗或其生物类似药。
如本发明所述，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的，适用于含有抗PD-1抗体或抗EGFR抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
本发明每剂药物中的抗癌活性成分(如本文所述抗PD-1抗体和抗EGFR抗体)的含量通常为这些抗癌活性成分各自单次给药时的量。例如，对于每次240mg的固定剂量的本文所述抗PD-1抗体，每剂药物中可含有240mg的该抗PD-1抗体。当然，例如，对于口服片剂，可将这240mg的抗PD-1抗体分在2片或多片药片中，只要服药时服用所有这些药片以达到240mg的给药剂量即可。对于以约250mg/m2个体体表面积的个体体表面积剂量给药的抗EGFR抗体，每剂药物中抗EGFR抗体的含量应足以满足能以单次250mg/m2个体体表面积的剂量给药。
本文的药物组合中所含的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量满足以本文所述的治疗或预防方法给药。具体而言，本文所述的药物组合中所含的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量满足以约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次的给药频率给药，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量满足以约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每周一次的给药频率给药。优选地，本文所述的药物组合中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量满足以下单次施用剂量：约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重，或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量；所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量满足以下单次施用剂量：约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2，优选为约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积。
在一些实施方案中，所述药物组合包括1剂本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和3剂本文所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗EGFR抗体或其抗原结合片段以独立的制剂的形式提供；其中，该1剂抗PD-1抗体或其抗原结合片段的制剂含有240mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂中，1剂制剂所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段满足以400mg/m2个体体表面积的日剂量给药，另2剂满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药。在另外一些实施方案中，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂各自所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段均满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药。优选地，所述抗PD-1抗体是Toripalimab，所述抗EGFR抗体是Cetuximab。
剂量和给药方案
对于本发明的药物组合的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素，包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或器官的可接近程度。优选地，给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化，符合可接受的副作用水平。因此，每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子和小分子的剂量的指导。参见例如，Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,BiosScientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY；Bach(ed.)(1993)MonoclonalAntibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker，New York,NY；Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348:601-608；Milgrom等人(1999)NewEngl.J.Med.341:1966-1973；Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342:613-619；Ghosh等人(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32；Lipsky等人(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602；Physicians'Desk Reference 2003(Physicians'Desk Reference,57th Ed)；Medical EconomicsCompany；ISBN:1563634457；57th edition(2002年11月)。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行，例如参考本领域中已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素，且其将取决于，例如，患者的临床历史(例如，先前的治疗)，受治疗的癌症的类型和阶段，和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
本发明的药物组合的每一治疗剂可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并行施用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表(例如，化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时，依序施用尤其有用。
在一些实施方案中，至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用，其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明的抗PD-1抗体，可通过连续输注或通过间隔剂量，单次施用剂量范围可为约0.01至约20.0mg/kg个体体重，约0.1至约10.0mg/kg个体体重，约1.0至约10.0mg/kg个体体重，或约120mg至约480mg固定剂量，或约120mg至约360mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重，或者是约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每三周一次向个体施用抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体是特瑞普利单抗，其单次施用剂量选自约约1.0至约10.0mg/kg个体体重，约120mg至约480mg固定剂量，或约120mg至约360mg固定剂量。在一些实施方案中，特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg和约5mg/kg个体体重的剂量、或约120mg、约240mg和约360mg固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，特瑞普利单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注，给药时间为至少30分钟，如约60分钟。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约3mg/kg个体体重的剂量或约240mg固定剂量，每三周一次(Q3W)，通过静脉输注，给药时间为至少30分钟，如约60分钟。
本发明的抗EGFR抗体，可通过连续输注或通过间隔剂量，单次施用剂量范围可为约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2，优选为约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每周一次向个体施用抗EGFR抗体。在一些实施方案中，首次给予抗EGFR抗体的剂量在300mg/m2个体体表面积以上，之后给予的剂量在250mg/m2个体体表面积以上。
在一些实施方案中，本发明的抗EGFR抗体是西妥昔单抗，其单次施用剂量选自约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，或约200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，。在一些实施方案中，西妥昔单抗单次施用剂量选自约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2个体体表面积的剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，西妥昔单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注，给药时间为至少15分钟，如约30分钟。在一些实施方案中，西妥昔单抗是以约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2个体体表面积的剂量，每周一次(QW)，通过静脉输注，给药时间为至少15分钟，如约30分钟。在一些实施方案中，首次给予西妥昔单抗的剂量在300mg/m2个体体表面积以上(如首次剂量为400mg/m2个体体表面积)，之后给予的每次剂量在250mg/m2个体体表面积以上(如之后给予的剂量为250mg/m2个体体表面积或200mg/m2个体体表面积)。
在一些实施方案中，单独施用特瑞普利单抗。
在一些实施方案中，在每个给药周期中，先施用特瑞普利单抗，后施用西妥昔单抗，两者可在同一天施用，也可相差3天内。
在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，Q3W施用，西妥昔单抗是以约250mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的剂量，QW施用。
本发明的抗PD-1抗体和抗EGFR抗体的给药周期可以相同或不同，为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。例如，在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，西妥昔单抗是以约250mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的剂量，每周一次施用。
在一些实施方案中，特瑞普利单抗以约240mg固定剂量，每三周一次施用，西妥昔单抗首次剂量为约400mg/m2个体体表面积，其余每次剂量为约250mg/m2个体体表面积，每周一次施用；优选地，给予特瑞普利单抗至少约60min后给予西妥昔单抗。
治疗方法和用途
本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)药物或药盒中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合在制备预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒中的用途。优选地，所述组合为本文任一实施方案所述的药物组合。
本发明还涉及预防或治疗头颈部鳞癌的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合。优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段以本文任一实施方案所述的剂量和给药方案给药。
本发明还涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合，其用于预防或治疗头颈部鳞癌。优选地，所述组合为本文任一实施方案所述的药物组合。
所述头颈部鳞癌可如前述任一实施方案所述；优选地，所述头颈部鳞癌为复发或转移性头颈部鳞癌，优选为既往接受一线含铂方案化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。进一步地，所述头颈部鳞癌根据RECIST v1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
优选的用于头颈部鳞癌的抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO:1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO:7所示轻链可变区和SEQ ID NO:8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO:9所示的轻链和SEQ ID NO:10所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗或其生物类似药。
优选的用于头颈部鳞癌的抗EGFR抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO:11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO:14、15和16所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO:17所示轻链可变区和SEQ ID NO:18所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO:19所示的轻链和SEQ ID NO:20所示的重链的单克隆抗体，优选为西妥昔单抗或其生物类似药。
优选的用于头颈部鳞癌的所述抗PD-1抗体为Toripalimab或其生物类似药，和所述抗EGFR抗体为Cetuximab或其生物类似药。
更优选的用于头颈部鳞癌的所述抗PD-1抗体为Toripalimab，和所述抗EGFR抗体为Cetuximab。
药盒
本发明还提供药盒，其包含一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为Toripalimab或其生物类似药。
在一些实施方案中，本发明的药盒包含一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗EGFR抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述。
在一些实施方案中，本发明的药盒含有Toripalimab或其生物类似药和Cetuximab或其生物类似药作为药盒中的抗癌活性制剂。
药盒中的抗癌活性成分可独立提供。例如，药盒可含有一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段(优选为Toripalimab)，和抗EGFR抗体或其抗原结合片段(优选为Cetuximab)。优选地，单次药物剂量单元所含有的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约120mg至约480mg的固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg剂量；所述单次药物剂量单元所含有的抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量足以以约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2个体体表面积，优选约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的的单次给药剂量给予患者。
在一些实施方案中，本发明的药盒含有一个本文任一实施方案所述的药物组合，其中，该药物组合含有1剂抗PD-1抗体(优选Toripalimab)或其抗原结合片段和3剂抗EGFR抗体(优选Cetuximab)或其抗原结合片段；其中，该1剂抗PD-1抗体或其抗原结合片段的制剂含有240mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂中，1剂制剂所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段满足以400mg/m2个体体表面积的日剂量给药，另2剂满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药，或该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂各自所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段均满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药。
在一些实施方案中，所述药物组合含有2个以上本文任一实施方案所述的药物组合，其中，每个药物组合包括1剂本文所述的抗PD-1抗体(优选Toripalimab)或其抗原结合片段和3剂本文所述的抗EGFR抗体(优选Cetuximab)或其抗原结合片段，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗EGFR抗体或其抗原结合片段以独立的制剂的形式提供；其中，1个组合中，该1剂抗PD-1抗体或其抗原结合片段的制剂含有240mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂中，1剂制剂所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段满足以400mg/m2个体体表面积的日剂量给药，另2剂满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药，其余组合中的该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂各自所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段均满足以250mg/m2个体体表面积的日剂量给药。
缩略语
贯穿于本发明的说明书及实施例中，使用以下缩略语：
CDR互补决定区
DFS无疾病生存
DOR缓解持续时间
ECOG东部肿瘤协作组
FR框架区
IgG免疫球蛋白G
IHC免疫组织化学
OR总体应答
ORR客观缓解率
OS总生存期
mOS平均总生存期
PD疾病进展
PFS无进展生存期
mPFS平均无进展生存期
PR部分应答
CR完全应答
SD疾病稳定
DLT剂量限制性毒性
MTD最大耐受剂量
AE不良事件
QW每周一个剂量
Q3W每三周一个剂量
QD每天一个剂量
IRC独立审查委员会
TRAE与治疗相关的不良反应
irAE免疫相关性不良事件
SAE严重不良反应
RO受体占位率
HNSCC头颈部鳞癌
RECIST实体肿瘤的疗效评价标准
iRECIST改良的免疫相关实体瘤疗效评价标准
irRECIST免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准
mRECIST改良的实体瘤疗效评价标准
imRECIST实体瘤的免疫治疗疗效评价标准(immune-modified ResponseEvaluation Criteria In SolidTumors)
DOR 缓解持续时间
MSI 微卫星不稳定性
CI 置信区间
DCR 疾病控制率
TTP 至疾病进展时间
HNSCC 头颈部鳞癌
CPS 联合阳性分数
本发明通过以下实施例进一步阐述，但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体联合抗EGFR抗体治疗一线含铂方案化疗失败的复发或转移性HNSCC
1.1研究设计
本研究为开放性、多中心Ib/II期临床研究。其中，Ib期研究阶段主要用于评估特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗一线含铂方案化疗失败的复发或转移性HNSCC的安全性和确定II期推荐剂量(RP2D)；II期研究阶段分为两个队列，即队列A主要用于评估联合方案治疗一线含铂方案化疗失败的复发或转移性HNSCC的有效性和安全性；队列B主要用于评估联合方案治疗既往未接受过针对复发或转移性疾病系统治疗的PD-L1阳性的HNSCC的有效性和安全性。。本发明中涉及的Ⅱ期研究的队列为队列A。
受试药物：抗PD-1抗体特瑞普利单抗注射液(Toripalimab，来源于苏州众合生物医药科技有限公司，规格240mg/6ml/瓶)和西妥昔单抗注射液(Cetuximab，来源于德国默克公司，规格为100mg/20ml/瓶)。
本研究包括筛选期、治疗期和随访期。筛选期不超过28天，完成筛选期检查和评估后，合格的受试者进入研究治疗期。受试者应依照方案规定接受研究治疗，直至出现研究者根据RECIST 1.1标准判断的影像学上表现的疾病进展、不可耐受的毒性反应、受试者主动要求终止研究治疗或撤回知情同意、或研究者判断其需终止治疗、或Toripalimab已达到最长2年的治疗时间(以先发生者为准)。
研究过程中持续收集安全性数据。安全性和耐受性评估依据NCI-CTCAE v5.0标准判断不良事件的发生率和不良事件的严重程度。试验过程中持续评估实验室检查、生命体征、ECOG评分、体格检查、ECG及不良事件。
受试者肿瘤评估分别在筛选时(作为基线)，前12个月内自首次用药开始每6周(±7天)评估一次，之后每9周(±7天)评估一次直至影像学记录的疾病进展(PD)、或研究者根据iRECIST判断的iCPD(对于首次影像学表现为疾病进展，但经研究者判断可继续用药的受试者)、或撤回知情同意、或失访、或开始新的抗肿瘤治疗、或研究终止。受试者因非疾病进展原因出组(包括因AE出组或治疗间隔超窗)，且出组时未发生疾病进展，需继续影像学评估直至疾病进展、死亡、失访或开始新的抗肿瘤治疗。根据研究者的肿瘤评估结果进行受试者用药管理。。
Ⅰb期研究设计
在Ⅰb研究中，入组受试者接受240mg特瑞普利单抗，每三周静脉注射一次。受试者还需接受西妥昔单抗，每周静脉注射一次；第一周期的第1次给药的剂量为400mg/m2，第一周期余下的给药以及之后周期的给药均为250mg/m2(备选剂量为200mg/m2)。每三周为一个治疗周期每周期第1天，先给予特瑞普利单抗治疗，观察约60min后给予西妥昔单抗治疗。具体给药剂量如下表：
首先入组6例受试者，接受初始剂量治疗，以第一个用药周期(21天)作为耐受性观察期。如果<2例受试者出现DLT，则再入组6例受试者(共12例)，以收集足够的联合治疗安全性数据和PK数据。经安全监查委员会(SMC)结合12例受试者的安全性和PK等数据确定是否以该剂量作为II期推荐剂量。
如果在前6例受试者中，≥2例受试者出现DLT，则将剂量调整到备选剂量，再按照上述入组计划进行入组和观察。如果备选剂量组的前6例受试者中，≥2例受试者出现DLT，将由SMC结合已获得的安全性、PK等数据，决定采用其他剂量水平/给药周期进行研究。
Ⅱ期研究设计
参加II期研究阶段的受试者，将以Ib期阶段确定的RP2D，接受特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗。直至出现研究者根据RECIST 1.1标准判断的影像学上表现的疾病进展、不可耐受的毒性反应、受试者主动要求终止研究治疗或撤回知情同意、或研究者判断其需终止治疗、或Toripalimab已达到最长2年的治疗时间(以先发生者为准)。本阶段计划入组的人数包含Ib期阶段同等剂量的12例受试者。
1.2入组标准及情况
入组标准：
1.患者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书；
2.签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁；
3.经组织学或细胞学确诊的发生在口腔、口咽、下咽、喉或鼻旁窦的复发或转移性头颈部鳞癌，已不适合接受手术或放疗等局部治疗；
4.Ib期及II期队列A：既往接受过针对复发转移性疾病的一线含铂类方案化疗，在治疗中或治疗结束后发生进展；或接受含铂类方案作为新辅助或辅助化疗(或放化疗)，在治疗结束后6个月内出现复发或转移。
5.II期队列B：
1)既往未接受过针对复发或转移性疾病的系统治疗。如之前接受系统治疗作为局部治疗的一部分，在治疗结束6个月后出现复发或转移。
2)需提供合格的肿瘤组织样本，并经中心实验室检测为PD-L1表达阳性(阳性定义为联合分数(Combined Positive Score,CPS)≥1)。
6.既往抗肿瘤治疗、外科手术或放疗等所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级(根据NCI-CTCAE 5.0版)或至入组/排除标准所规定的水平。脱发、色素沉着或其他研究者认为对受试者不产生安全性风险，且不影响治疗依从性的毒性除外。
7.可提供既往的肿瘤标本或者新鲜肿瘤组织活检样本。
8.对于口咽癌受试者，可提供既往HPV16检测的报告，或合格的肿瘤组织样本用于检测HPV状态。
9.根据RECIST 1.1评估标准，至少有1个可测量的病灶；
10.预期生存期≥12周；
11.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1分；
12.器官功能指标良好：
13.首次用药前72小时内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间及末次给药后60天内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：
1)未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，
2)自然停经未持续连续的24个月(癌症治疗后闭经不排除有生育能力)(即在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经)。
对于性伴侣为育龄期女性的男性患者，必须同意在研究药物使用期间及末次给药后60天内采用有效避孕措施。
入组情况：
在II期队列A研究部分，共入组45例，包括35例男性(77.8％)和10例女性(22.2％)患者。患者的年龄范围为32～74岁，年龄中位数为59岁。18例(40％)出现远端转移，31例(68.9％)PD-L1 CPS≥1。
表1：入组受试者人口学统计数据
特征 受试者(N＝45)，n(％)
年龄，中值(范围) 59(32-74)
性别：男/女 35(77.8％)/10(22.2％)
远端转移 18(40％)
PD-L1 CPS≥1 31(68.9％)
ECOG:0/1 8(17.8％)/37(82.2％)
1.3研究内容及结果
1.3.1安全性研究
研究方法：
在安全性分析集上进行安全性分析。
根据接受治疗的周期数(患者人数和比例)、用药持续时间(天数)、每例患者接受的累计总剂量(mg)、剂量强度和相对剂量强度汇总描述各研究药物的暴露程度。
不良事件将使用MedDRA25.1进行编码分类。将按首选术语和系统器官分类对治疗期间发生的与治疗相关的不良事件(TRAE)数量和发生率制表。此外，还将相应地总结严重不良事件、3级及以上的不良事件、与研究药物相关的不良事件以及导致研究药物停药或中断的不良事件。相同事件的多次发生将按最大严重程度计数一次。列表表示上述各类不良事件。
将总结研究治疗期间报告的死亡、以及终止治疗后随访期间报告的死亡。
采用描述性统计总结实验室检查、体格检查、生命体征、体重、ECOG体能状态、ECG等基线和治疗期最后一次的访视的测量值及相对基线变化，以及基线后出现异常变化的人数和比例。并列表表示每次访视的测量值。
研究结果：
Ib期研究中没有观察到DLT，因此Ⅰb研究的初始剂量可以作为Ⅱ期试验推荐剂量。截至2023年3月15日，队列A患者中位随访时间为9.6个月。45例(100％)患者发生了TEAE。41例(91.1％)患者发生TRAE，其中最常见的是皮疹(35.6％)、低镁血症(17.8％)、甲状腺功能减退症(17.8％)、痤疮样皮炎(15.6％)、甲沟炎(15.6％)。10例(22.2％)患者发生了3级或以上的TRAE，包括口腔黏膜炎，低镁血症，白细胞计数降低，低钾血症，腔隙性脑梗死，软组织感染，输液相关反应，胃穿孔。11例(24.4％)患者发生irAE，包括免疫相关的皮肤不良反应,甲状腺功能减退，甲状腺功能异常，十二指肠炎，外周水肿，免疫介导性关节炎。没有发生3级或以上的irAE。1例患者因3级输液反应导致西妥昔单抗永久停药，1例患者因5级胃穿孔导致特瑞普利单抗和西妥昔单抗永久停药。7例(15.6％)患者发生了导致死亡的AE，其中1例胃穿孔研究者评估为同研究治疗相关，其余研究者均评估为同研究治疗无关，包括失血性休克，肺栓塞，肿瘤出血(2例)，心肌梗死。7例(15.6％)患者发生了输液反应，其中2例(4.4％)患者发生了同特瑞普利单抗相关的输液反应，5例(11.1％)患者发生了同西妥昔单抗相关的输液反应。1例(2.2％)患者发生了3级的同西妥昔单抗相关的输液反应，没有4级或5级的输液反应发生。
表2：不良事件发生情况统计表(N＝45)
1.3.2抗肿瘤活性研究
研究方法：
本研究的主要终点是ORR，将基于全分析集和疗效可评价分析集对疗效数据进行分析。将分析客观缓解率并采用Clopper-Pearson方法计算ORR的95％置信区间。
使用Kaplan-Meier方法计算中位DoR和PFS、OS，其95％CI使用log-log函数转换达到正态逼近的Brookmeyer-Crowley方法来估计。使用Kaplan-Meier方法估算1年OS率，其95％置信区间用Greenwood公式来估计。
研究结果：
截至2023年3月15日：经研究者评估，其中22例确认达到PR或CR(ORR 48.9％)，13例达到SD(DCR 77.8％)(如图1和图2所示)。其中，相比于PD-L1 CPS＜1的患者，PD-L1 CPS≥1的患者的ORR(51.6％vs 40％)和中位DOR(546天vs 127天)的数值均更优。
表3：疗效统计表
肿瘤缓解评估 受试者(N＝45)，n(％)
完全缓解(CR) 4(8.9％)
部分缓解(PR) 18(40％)
疾病稳定(SD) 13(28.9％)
疾病进展(PD) 7(15.6％)
无法评估(NE) 3(6.7％)
ORR(95％CI) 48.9％(33.7％-64.2％)
DCR(95％CI) 77.8％(62.9％-88.8％)
表4：针对不同PD-L1状态的病人的疗效统计表
PD-L1状态 DCR(95％CI) ORR(95％CI) 中位DOR(天)
CPS＜1 80(44.4,97.5) 40(12.2,73.8) 127(N＝4)
CPS≥1 77.2(58.9,90.4) 51.6(33.1,69.9) 546(N＝16)
总人群 77.8(62.9,88.8) 48.9(33.7,64.2) 546(N＝22)
注：4例患者PD-L1 CPS结果为NA。
1.3.3研究结论
根据研究结果，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗一线含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)耐受性良好，初步显示出优秀的临床效益。

Claims (23)

1.一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:1相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:2相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR2，氨基酸序列如SEQ ID NO:3所述或氨基酸序列与SEQ ID NO:3相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR3，氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:4相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:5相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:6相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR3；
优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列相比具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区，和与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区；
更优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
3.如权利要求2所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:9所示的氨基酸序列相比具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链，和与SEQID NO:10所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链；
优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
4.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体选自Nivolumab或其生物类似药、Pembrolizumab或其生物类似药、特瑞普利单抗(Toripalimab)或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药、Zimberelimab或其生物类似药、Penpulimab或其生物类似药、Serplulimab或其生物类似药中的一种或几种；优选为Toripalimab或其生物类似药。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:11相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:12相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR2，氨基酸序列如SEQ ID NO:13所述或氨基酸序列与SEQ IDNO:13相比具有1、2或3个氨基酸差异的LCDR3，氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:14相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR1，氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:15相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR2，和氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示或氨基酸序列与SEQ ID NO:16相比具有1、2或3个氨基酸差异的HCDR3。
6.如权利要求5所述的药物组合，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:17所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区，和与SEQID NO:18所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区；
优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示的重链可变区。
7.如权利要求6所述的药物组合，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段包含与SEQID NO:19所示的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链，和与SEQ IDNO:20所示氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链；
优选地，所述抗EGFR抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示的重链。
8.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗EGFR抗体选自Necitumumab或其生物类似药、Nimotuzumab或其生物类似药、Panitumumab或其生物类似药、西妥昔单抗(Cetuximab)或其生物类似药中的一种或几种；优选为Cetuximab或其生物类似药。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合中所含的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量满足以约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次的给药频率给药，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量满足以约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每周一次的给药频率给药；
优选地，所述药物组合中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量满足以下单次施用剂量：约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重，或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量；所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量满足以下单次施用剂量：约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2，优选为约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积；
优选地，所述药物组合包括1剂所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和3剂所述的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段分别以独立的制剂的形式提供；
优选地，该1剂抗PD-1抗体或其抗原结合片段的制剂含有240mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂中，1剂制剂所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段满足以400mg/m2的日剂量给药，另2剂满足以250mg/m2的日剂量给药，或该3剂抗EGFR抗体或其抗原结合片段的制剂各自所含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段均满足以250mg/m2的日剂量给药；
优选地，所述抗PD-1抗体是Toripalimab或其抗原结合片段，所述抗EGFR抗体是Cetuximab或其抗原结合片段。
10.如权利要求1-9任一项所述的药物组合在制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述头颈部鳞癌为复发或转移性头颈部鳞癌，优选为既往接受一线含铂方案化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌；优选地，所述患者的PD-L1 CPS≥1。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中，所述头颈部鳞癌根据RECIST v1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
13.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗患者头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的组合在制备用于预防或治疗患者头颈部鳞癌的药物或药盒中的用途；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段如权利要求5-8中任一项所述。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述头颈部鳞癌为复发或转移性头颈部鳞癌，优选为既往接受一线含铂方案化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌；优选地，所述患者的PD-L1 CPS≥1。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中，所述头颈部鳞癌根据RECIST v1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
16.如权利要求13-15中任一项所述的用途，其中，
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量；
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合制备用于预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或为约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量；和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，优选为约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的抗EGFR抗体或其抗原结合片段。
17.如权利要求13-16中任一项所述的用途，其中，
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次或每三周一次；
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合制备用于预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每周一次。
18.如权利要求13-16中任一项所述的用途，其中，
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重、约10mg/kg个体体重、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量或约480mg固定剂量，每两周或三周一次施用；
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合制备用于预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段的施用剂量在首个周期施用时为约400mg/m2个体体表面积，在之后的每个给药周期施用时为约250mg/m2个体体表面积，每周一次施用。
19.如权利要求10-18中任一项所述的用途，其中，
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同；或
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合制备用于预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
20.如权利要求10-19中任一项所述的用途，其中，
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备用于预防或治疗头颈部鳞癌(HNSCC)的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径施用；
所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段组合制备用于预防或治疗头颈部鳞癌的药物或药盒的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗EGFR抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径施用。
21.药盒，其包含：
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；或
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗EGFR抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；优选地，所述抗EGFR抗体或其抗原结合片段如权利要求5-8中任一项所述。
22.如权利要求18所述的药盒，其包含：
(I)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约120mg至约480mg的固定剂量，例如约120mg固定剂量、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量、约480mg固定剂量，或所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量足以以约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重或约10mg/kg个体体重的单次给药量给予患者；或
(II)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元所包含的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约120mg至约480mg的固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg固定剂量；和一个或多个单次药物剂量单元的抗EGFR抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元所包含的抗EGFR抗体或其抗原结合片段的量足以以约100mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，优选为200mg/m2至约500mg/m2个体体表面积，例如约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2或约500mg/m2，优选以约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2或约400mg/m2个体体表面积的单次给药剂量给予患者。
23.如权利要求18所述的药盒，其中，所述药盒含有1个或多个权利要求1-9中任一项所述的药物组合。
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