CN116947867A

CN116947867A - 一种嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物的重要中间体的制备方法

Info

Publication number: CN116947867A
Application number: CN202210405023.5A
Authority: CN
Inventors: 姜雪峰; 罗盼红; 丁海林
Original assignee: Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd
Priority date: 2022-04-18
Filing date: 2022-04-18
Publication date: 2023-10-27
Anticipated expiration: 2042-04-18
Also published as: CN116947867B

Abstract

本发明公开了式h所示的一种嘧啶‑4(3H)‑酮类杂环化合物的重要中间体的制备方法，即(3S,4S)‑叔‑丁基4‑((R)‑1,1‑二甲基乙基亚磺酰氨基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸基酯的制备方法，以L‑乳酸甲酯作为原料，经取代、还原、亲核加成、还原和脱保护、合环、氧化、还原胺化等一系列反应合成得到。其中,采用红铝取代现有技术中硼氢化锂和四丁基氟化铵，克服了现有技术中存在的因使用硼氢化锂所带来的风险、使用四丁基氟化铵所带来的后处理困难等问题，且缩短反应步骤，简化反应后处理操作。

Description

一种嘧啶-4(3H)-酮类杂环化合物的重要中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及嘧啶-4(3H)-酮类杂环化合物的重要中间体(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的工业化制备方法。

背景技术

SPH2(Src Homology 2domain-containing Phosphatase 2)是PTPN11(ProteinTyrosine Phosphatase Nonreceptor type 11)基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SPH2包含两个SH2结构域(Src Homology domain)、一个PTP结构域(ProteinTyrosinePhosphatase)和一个C端尾部。在通常情况下，SPH2处于自抑制构象，N-SH2与PTP结合，阻断PTP催化位点的底物通道，从而抑制了PTP的活性。当SH2与双磷酸酪氨酸胎结合时，解除了SH2-PTP的自抑制相互作用，暴露出PTP催化位点，使SPH2处于激活状态，催化酪氨酸的去磷酸化反应。

SPH2广泛表达，作为致癌基因，介导多种致癌细胞信号转导通道的激活，如RAS-ERK、PI3K-AKT通路，促进癌细胞的存活和增值。因此，SPH2的激活与多种疾病的发生密切相关，如白血病，乳腺癌等。SPH2还在PD-1和BTLA的免疫检查点通道中起重要作用，不仅抑制T-细胞活化而且促进T-细胞的失能。因此，SPH2作为一个抗肿瘤的靶点，吸引了众多的关注。但由于PTP催化位点的高度蛋白序列同源性以及PTP催化口袋的高亲水性，导致SPH2催化位点抑制剂的选择性差、细胞通透性差以及生物利用度低。

在现有的技术中，合成此化合物所用的一些试剂如硼氢化锂比较危险，容易吸水易燃；还有四丁基氟化铵，后处理中非常难以除掉。

发明内容

为了简化后处理操作，降低反应危险系数，实现工业化生产。本发明首次提出了一种嘧啶-4(3H)-酮类杂环化合物的重要中间体，即(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯及其工业化合成方法。本发明解决了现有技术存在的两步危险反应的问题。本发明选用红铝取代现有技术中硼氢化锂和四丁基氟化铵，解决了现有技术中存在的因使用硼氢化锂所带来的风险和使用四丁基氟化铵所带来的后处理困难等问题。减少了反应步骤，提高了反应收率，降低了原料成本，有利于放大生产。

本发明提出的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯，其结构如式h所示，

本发明提出的合成方法，以L-乳酸甲酯作为原料，经取代、还原、亲核加成、还原和脱保护、合环、氧化、还原胺化等一系列反应合成(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯。本发明将还原酯基和脱保护基同时进行，且引入了特定的还原剂。本发明提出的优化的合成方法，具有反应时间短，容易操作，危险性较低，适合工业化生产等优点，尤其是采用红铝取代现有技术中硼氢化锂和四丁基氟化铵，解决了现有技术中存在的因使用硼氢化锂所带来的风险和使用四丁基氟化铵所带来的后处理困难等问题。

本发明提出的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯如式h所示，其合成路线如下路线(A)所示，

本发明所述式h的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的工业化合成方法，具体步骤包括如下：

1)在第一有机溶剂中，式a化合物在缚酸剂的作用下与TBSCl反应，得到式b化合物；

2)在第二有机溶剂中，低温下，式b化合物被还原，得到式c化合物；

3)在第三溶剂中，亲核试剂在碱的作用下去进攻式c化合物，反应得到式d化合物；

4)在第四有机溶剂中，还原剂还原式d化合物的同时脱除保护基，得到式e化合物；

5)在第五有机溶剂中，式e化合物在NaH和TsCl的作用下关环，得到式f化合物；

6)在第六有机溶剂和水中，式f化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到式g化合物；

7)在第七有机溶剂中，式g化合物与胺回流下形成的亚胺键经还原，得到式h化合物。

具体地，

所述步骤1)中，所述缚酸剂为三乙胺、DIPEA、咪唑、吡啶等中的一种或几种；优选地，为咪唑。

所述步骤1)中，第一有机溶剂为二氯甲烷。

所述步骤1)中，所述式a化合物与缚酸剂的摩尔比为1：(1-5)；优选地，为1：1.1。

所述步骤1)中，所述反应的温度为0-40℃；优选地，为10℃。

所述步骤2)中，还原剂为DIBALH。

所述步骤2)中，还原反应温度为-60～-65℃；优选地，为-65℃。

所述步骤2)中，第二有机溶剂为二氯甲烷。

所述步骤3)中，所述碱为LDA，由二异丙胺和正丁基锂反应制备得到的LDA。

所述步骤3)中，第三有机溶剂为四氢呋喃。

所述步骤3)中，具体反应步骤为：滴加N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的THF溶液和碱，再滴加式(c)；反应完成后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液，分液；水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干；再用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤浓缩干得到的粗品直接用于下一步反应。

所述步骤4)中，所述还原剂为红铝。

所述步骤4)中，所述还原剂的当量数选择2.0eq～6.0eq；优选地，红铝的当量数为4.0eq。

所述步骤4)中，第四有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯等中的一种或几种。优选为四氢呋喃。

所述步骤4)中，所述反应的温度为-10～50℃；优选地，为10℃。

所述步骤4)中，所述反应的时间为1-5h；优选地，为3h。

所述步骤5)中，所述关环试剂为钠氢和TsCl组合。

所述步骤5)中，第五有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯等中的一种或几种。优选为四氢呋喃。

所述步骤5)中，所述式e化合物、TsCl和NaH的摩尔比为1：(1-2)：(2-8)；优选地，为1：1：2.5。

所述步骤5)具体步骤为：-10℃～-20℃的温度下，将式e化合物和TsCl溶解到第五溶剂中，滴加到NaH的第五溶剂中，完成关环。

所述步骤6)中，所述氧化剂选自DMSO-SO₃-Pyridine，DMSO-(COCl)₂，TEMPO/次氯酸钠和DMP等中的一种；优选地，为TEMPO/次氯酸钠。

所述步骤6)中，第六有机溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃等中的一种或几种，优选地，为二氯甲烷。

所述步骤7)中，所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠等中的一种或几种；优选还原剂为硼氢化钠。

所述步骤7)中，所述还原反应的温度为-25℃～-10℃，优选地，为-15℃。

所述步骤7)中，第七有机溶剂为四氢呋喃。

本发明还提出了一种根据所述路线(A)制备得到的式(h)所示的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯。

本发明创新及有效果效果包括，所述步骤4)中所采用的还原方法，与现有技术中的还原方法相比具有显著优势：如，本发明采用红铝还原，避免了硼氢化锂和四丁基氟化铵的使用，解决了硼氢化锂易燃且价格较贵，四丁基氟化铵较难除去等问题。且，采用红铝还原，控制红铝的当量数，在还原酯基到羟基的同时把TBS保护基脱掉。减少了一步反应，简化了反应后处理操作。且，所述步骤7)采用的还原方法，同样也避免了硼氢化锂的使用，本发明合成方法操作简单，缩短了操作步骤，避免了危险化合物(如硼氢化锂、氢化铝锂)的使用，有利于工业化规模生产。

本发明中所用到的简称对应全称对应表，如下：

	缩写	全称
			1	DIBALH	二异丁基氢化铝
2	TBSCl	叔丁基二甲基氯硅烷
			3	TEMPO	2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物
4	nBuLi	正丁基锂
			5	TsCl	对甲苯磺酰氯
6	DIPEA	N,N-二异丙基乙胺
			7	EA	乙酸乙酯
8	THF	四氢呋喃
			9	DCM	二氯甲烷

具体实施方式

结合以下具体实施例，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

本发明所述式h的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的工业化合成，如以下路线(A)所示：

实施例1

化合物b的合成：

向100L反应釜中，加入L-乳酸甲酯(7kg，67.2mol)、咪唑和DCM(25L,3.5V)，搅拌溶清后氮气置换，降温到10℃时分批加入TBSCl(11.1kg，73.9mol)，加完后搅拌半小时，TLC检测原料反应完全。

向反应液中加入冰水(1V)，搅拌分液。水相用DCM(2V)萃取，合并有机相分别用水和饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，直接进行下一步反应，ESI-MS：m/z＝219(M+H)⁺正确。

实施例2

化合物c的合成：

向100L反应釜中，加入本发明实施例1合成的化合物b的DCM(30L)溶液，再补加10～30L DCM，氮气保护下降温至-65℃，滴加DIBALH(15.8kg，27.5mol)，控温小于-60℃。滴完后搅拌1h。TLC检测原料反应完全。

将反应液加入到2N的硫酸水溶液(2V)中，搅拌2h后分液，水相用DCM萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，接收液再浓缩一遍得到12.7kg无色液体，两步收率约100％，ESI-MS：m/z＝189(M+H)⁺正确。

实施例3

化合物d的合成：

向100L反应釜中，加入二异丙胺(66.3mol)和THF(4V)，氮气置换三次，降温至-20℃，滴加nBuLi(26.5L，66.3mol)，控温小于-10℃，滴完搅拌1h。接着滴加N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的THF溶液，控温小于-10℃，滴完搅拌1.5h。接着滴加本发明实施例2合成的化合物c，控温小于-10℃，滴完搅拌1h。TLC检测原料反应完全。

向反应液中滴加饱和氯化铵溶液(2V)，搅拌2小时，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干。再用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩干得到30kg棕黄色油状物，收率约100％，ESI-MS：m/z＝446(M+H)⁺正确。

实施例4

化合物e的合成：

向100L反应釜中，加入本发明实施例3合成的化合物d(9.8kg，22mol)和THF(4V)，氮气置换三次，降温至-10℃，滴加红铝溶液(66mol)，控温小于10℃，滴完搅拌1h。TLC检测原料反应完全。

将反应液加到20％氯化钠溶液(2V)，搅拌2小时，分液。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干。再用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩干得到11.7kg黄色油状物，收率60％，ESI-MS：m/z＝290(M+H)⁺正确。

实施例5

化合物f的合成：

向50L反应釜中，加入NaH(345g，8.5mol)和THF(10V)，氮气置换三次，降温至-15℃，滴加本发明实施例4合成的化合物e(1.0kg，3.4mol)的THF(4V)溶液，有气泡生成，控温小于-5℃，滴完搅拌半小时。接着再滴加TsCl(3.4mol)的THF(3V)溶液，也有气泡生成，滴完搅拌半小时TLC检测原料反应完全。

降至-20℃，滴加氯化铵水溶液(100ml)，有大量气体产生。接着再滴加水溶液(3L)，滴加完，体系变稀，不再有气泡产生，此时反应淬灭完成。继续搅拌2小时后静置分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相浓缩干，再用DCM溶解，水洗涤两次。直接用于下一步反应，ESI-MS：m/z＝272(M+H)⁺正确。

实施例6

化合物g的合成：

向100L反应釜中，加入本发明实施例5合成的化合物f(6.8mol)，水(10V)，溴化钾(0.36mol)和DCM(15V)。降温至0℃，加入TEMPO(0.14mol)。接着滴加次氯酸钠水溶液(6V)，控温小于5℃，滴加完后搅拌半小时。TLC检测原料反应完全。

向反应液中加入亚硫酸钠固体，直到体系变成无色，继续搅拌1小时，分液。水相用DCM萃取，合并有机相浓缩干，过柱得到7.6kg黄色油状物，两步收率70％，ESI-MS：m/z＝270(M+H)⁺正确。

实施例7

化合物h的合成：

向100L反应釜中，加入本发明实施例6合成的化合物g(3.4kg，12.6mol)，R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(19mol)，钛酸四乙酯(作用为络合和脱水)(50.4mol)和THF(10V)，加热回流12小时，TLC检测原料完全转化成亚胺。降温至-10℃，加入甲醇(1.3V)。接着分批加入硼氢化钠(3.3mol)，控温小于-5℃，有大量气泡生成，滴加完后搅拌半小时。TLC检测亚胺完全转化成胺。

将反应液倒入EA和冰的过饱和氯化铵水溶液中，搅拌体系变成白色粘稠液，继续搅拌1小时，静置分液。将上层有机相抽出，下层固体过滤，滤饼用EA洗涤两次，合并有机相浓缩干，过柱得到3.7kg白色固体，收率35％，ESI-MS：m/z＝375(M+H)⁺正确。纯度和EE值均大于98.0％。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims

1.一种式h所示的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法，其特征在于，以L-乳酸甲酯作为原料，经取代、还原、亲核加成、还原和脱保护、合环、氧化、还原胺化，反应合成(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯；所述式h化合物的合成路线如下路线(A)所示，

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成反应包括步骤如下：

2)在第二有机溶剂中，低温下，所述式b化合物被还原，得到式c化合物；

3)在第三溶剂中，亲核试剂在碱的作用下去进攻所述式c化合物，反应得到式d化合物；

4)在第四有机溶剂中，还原剂还原所述式d化合物的同时脱除保护基，得到式e化合物；

5)在第五有机溶剂中，所述式e化合物在NaH和TsCl的作用下关环，得到式f化合物；

6)在第六有机溶剂和水中，所述式f化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到式g化合物；

7)在第七有机溶剂中，所述式g化合物与胺回流下形成的亚胺键经还原，得到式h所示的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA、咪唑、吡啶中的一种或几种；和/或，所述第一有机溶剂为二氯甲烷；所述式a化合物与缚酸剂的摩尔比为1：(1-5)；所述反应的温度为0-40℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述还原反应的温度为-60～-65℃；和/或，所述还原反应的还原剂为DIBALH；和/或，所述第二有机溶剂为二氯甲烷。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，滴加N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的THF溶液和碱，再滴加式(c)；反应完成后，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液，分液；水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干；再用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤浓缩干得到的粗品直接用于下一步反应。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述碱为LDA，其由二异丙胺和正丁基锂反应制备得到；所述第三溶剂为四氢呋喃。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述还原剂为红铝；在还原式(d)中酯基到羟基的同时TBS保护基被脱除；和/或，所述还原剂的当量数选择范围为2.0eq～6.0eq和/或，所述第四有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种；和/或，所述反应的温度为-10～50℃；所述步骤4)中，所述反应的时间为1-5h。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中，-10℃～-20℃的温度下，将式e化合物和TsCl溶解到第五溶剂中，滴加到NaH的第五溶剂中，完成关环；和/或，所述第五有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种；和/或，所述式e化合物、TsCl和NaH的摩尔比为1：(1-2)：(2-8)。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6)中，所述氧化剂选自DMSO-SO₃-Pyridine、DMSO-(COCl)₂、TEMPO/次氯酸钠和DMP中的一种；和/或，所述第六有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或几种。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤7)中，所述还原剂选自硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种；和/或，所述第七有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种；和/或，所述反应的温度为-25℃～-10℃。

11.如权利要求1-10之任一项方法制备得到的式h所示的(3S,4S)-叔-丁基4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯。