CN116924950A - 一种2-羟基-4-取代硫基丁酸及其衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学化工技术领域，具体公开了一种2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸的制备方法，包括如下步骤：将α‑羟基‑γ‑丁内酯溶于有机溶剂中；然后加入催化剂和硫醇化合物，使α‑羟基‑γ‑丁内酯和硫醇化合物在催化剂的作用下进行催化反应；催化反应完成后加酸溶液进行水解得到2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸粗品，进一步纯化得到2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸产品。将得到2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸进行衍生化反应得到2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸衍生物。本发明所述的方法无需使用剧毒物质氢氰酸，安全环保，利用制备得到的2‑羟基‑4‑取代硫基丁酸及衍生物转化率高，且应用广泛。

Description

一种2-羟基-4-取代硫基丁酸及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及化学化工技术领域，具体涉及一种2-羟基-4-取代硫基丁酸及其衍生物的制备方法。

背景技术

2-羟基-4-取代硫基丁酸中的2-羟基-4-甲硫基丁酸，为蛋氨酸羟基类似物，蛋氨酸羟基类似物又名液体蛋氨酸，具有减缓生命体热应激、减少氮排放、消除自由基的作用。蛋氨酸作为必须氨基酸，是动物饲料中不可或缺的添加剂，可以帮助动物快速成长，增加蛋白质含量和缩短培养周期。蛋氨酸涉及动物体内甲基的转移、磷的代谢以及肾上腺素、肌酸、胆碱和胱氨酸的合成，是构成蛋白质的基本单元之一。蛋氨酸被广泛用于医药、食品、饲料和化妆品等领域，市场需求广泛。

现有工业化蛋氨酸羟基类似物的生产，主要采用氰醇法，由甲硫醇和丙烯醛反应合成3-甲硫基代丙醛，接着与氰化氢反应合成甲硫基丁氰醇，甲硫基丁氰醇水解后获得液体蛋氨酸。如专利号为US2946818A的美国专利公开了一种羟基巯基丁酸的制备方法，如实施例所示，制备α-羟基-γ-巯基丁酸及其碱土金属盐时，在碱性催化剂的存在下，使氢氰酸与β-乙酰硫基丙醛反应而进行，优选在约1％催化剂存在下将过量的氢氰酸添加到丙醛中，生成的氰醇直接用硫酸处理，然后将氰醇水解为相应的α-羟基酸，同时将乙酰硫基水解为相应的游离硫醇和乙酸。然后将反应混合物加热，优选在80℃至110℃之间的温度下进行加热，最后用过量的氢氧化钙或其他碱土金属氢氧化物中和。如此种的工业法制备液体蛋氨酸及其衍生物涉及剧毒氰化物的使用，不利于环保和可持续发展。

2-羟基-4-取代硫基丁酸还包括2-羟基-4-乙硫基丁酸、2-羟基-4-苯硫基丁酸等，其应用广泛，具有较大的市场需求，然而现有技术无法实现安全环保且高产量的批量化生产，同时现有技术中没有关于能适合制备多种2-羟基-4-取代硫基丁酸的方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种安全环保、无需剧毒氰化物参与的2-羟基-4-取代硫基丁酸及衍生物的制备方法。

本发明所所解决的技术问题还在于提高2-羟基-4-取代硫基丁酸及衍生物的产量。

本发明制备得到的2-羟基-4-取代硫基丁酸进一步的应用。

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，包括如下步骤：将α-羟基-γ-丁内酯溶于有机溶剂中；然后加入催化剂和硫醇化合物，使α-羟基-γ-丁内酯和硫醇化合物在催化剂的作用下进行催化反应；催化反应完成后加酸溶液进行水解得到2-羟基-4-取代硫基丁酸粗品，进一步纯化得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品。

优选的，纯化方法为：将2-羟基-4-取代硫基丁酸分离有机相，水相加有机溶剂萃取后合并有机相，加无水硫酸钠干燥，浓缩层析分离，得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品。

优选的，纯化方法为：将2-羟基-4-取代硫基丁酸分离有机相，有机相浓缩得到部分2-羟基-4-取代硫基丁酸产品，将水相脱盐后获得另一部分2-羟基-4-取代硫基丁酸产品。

其中，将2-羟基-4-取代硫基丁酸粗品分离有机相，有机相浓缩后可获得一部分2-羟基-4-取代硫基的丁酸产品，水相进行脱盐后获得另一部分含2-羟基-4-取代硫基的丁酸溶液产品，或水相经有机溶剂萃取浓缩后可获得一部分2-羟基-4-取代硫基的丁酸产品。

进一步地，所述硫醇化合物包括甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、苯硫酚、苄硫醇中的一种。

进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯或甲苯中的一种或几种。

进一步地，所述催化剂为溴化钠、碘化钠、氟化钠、含氟、氯、溴、碘的铁盐、铝盐、镁盐、锌盐、锡盐中的一种。

进一步地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种。

进一步地，所述α-羟基-γ-丁内酯与硫醇化合物的摩尔比为1:1～10。

进一步地，所述α-羟基-γ-丁内酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～10。

进一步地，所述α-羟基-γ-丁内酯与酸溶液的摩尔比为1：0.1～10。

进一步地，所述催化反应的温度为-78～400℃，反应时间为1min～120h，催化反应压力为0.5～100个大气压。

优选的，催化反应的温度为400℃、300℃、200℃、100℃、70℃、40℃、25℃、10℃、0℃、-30℃、-60℃或-78℃；

优选地，反应时间为12～30h。优选为12h，优选为24h。

优选的，催化反应压力为0.5个大气压、1个大气压、10个大气压、40个大气压、50个大气压、70个大气压或100个大气压。

进一步地，所述丁酸的通式为：

其中：甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基中的一种。

一种2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物的制备方法，采用如上任一所述的方法制备得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品，然后将2-羟基-4-取代硫基丁酸产品进行衍生化反应得到2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物。

进一步地，所述衍生化反应包括所述2-羟基-4-取代硫基丁酸的羧基的酰化反应或羟基的醚化反应或羟基的氧化反应或羟基的氧化再氨化反应。

进一步地，所述2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物为羧酸的盐或酯或、或羟基醚化、氧化或氨化化合物。

有益效果：本发明所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸制备方法，无需使用剧毒物质氢氰酸，安全环保，且反应过程中无需转换反应场所，在一个反应锅中即可完成全部反应，制备简单，易于操作，反应效率高，转化效率高，尤其适用于工业化生产，具有巨大的产业价值，能够显著降低2-羟基-4-取代硫基丁酸制备成本。

本发明所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物的制备方法，其通过将如上所示的方法制备的2-羟基-4-取代硫基丁酸进一步衍生化而得到，同样适合工业化加工和生产，具有很好的应用前景。

本发明所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸或衍生物的制备方法，可进一步应用酮酸、酮酸衍生物、氨基酸及氨基酸衍生物等，也可应用于医药、食品、饲料、化妆品领域及高分子材料制备，应用极为广泛，市场前景好。

附图说明

图1为实施例1的核磁氢谱对比图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐述本发明。

为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。

也应理解本文使用的术语仅是为了描述具体实施方式的目的，并不意欲是限制性的。

如本文使用的和除非另作说明，术语“蛋氨酸”是指具有结构的化合物，蛋氨酸衍生物包括但不限于蛋氨酸的酯、酰胺、盐等。

术语“酮基蛋氨酸”是指蛋氨酸中的氨基被羰基取代，具有结构的化合物，酮基蛋氨酸衍生物包括但不限于酮基蛋氨酸的酯、酰胺、盐等。

术语“羟基蛋氨酸”是指蛋氨酸中的氨基被羟基取代，具有结构的化合物，羟基蛋氨酸衍生物包括但不限于羟基蛋氨酸的酯、酰胺、盐等。

如本文使用的和除非另作说明，术语“大约”指的是可测量的值诸如量、时间期间等时，表示包括从给定值±10％的变化，更优选±5％，甚至更优选±1％，和还要更优选±0.1％的变化，只要这种变化适于实施公开的方法。

以下实施例中加入的原料试剂或使用的仪器或操作步骤均是本领域普通技术人员可常规确定的内容。

实施例1

本实施例所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸为2-羟基-4-乙硫基丁酸，一锅法合成2-羟基-4-乙硫基丁酸的方法，包括如下步骤：

1)在反应器中放置500mgα-羟基-γ-丁内酯，加入10mL二氯甲烷，将该反应器置于冰水混合物中搅拌，使α-羟基-γ-丁内酯充分溶解；

2)加入1.306g三氯化铝作为催化剂，搅拌30min后，加入0.630g纯度为98％的乙硫醇，反应24小时；

3)加入1mL 1mol/L的盐酸溶液，搅拌1h得到粗品；

4)将粗品纯化：分离有机相，水相加二氯甲烷萃取3次(10ml/次)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，浓缩层析分离得到目标产物。以α-羟基-γ-丁内酯计算的转化率为95％，分离产率为90％。

本实施例的反应式如下:

如图1所示，在氘代氯仿溶液中，三氯化铝与α-羟基-γ-丁内酯的酯基活化作用可从核磁氢谱对比图中明显看出，羟基峰合亚甲基峰都发生了偏移，加入2倍当量乙硫醇反应两小时后亚甲基上的氢向着高场移动，原料基本消耗完毕。

实施例2

本实施例所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸为液体蛋氨酸，一锅法合成液体蛋氨酸的方法，包括如下步骤：

1)在反应器中放置500mgα-羟基-γ-丁内酯，加入10mL二氯甲烷，将该反应器置于-30℃冷浴中搅拌，使α-羟基-γ-丁内酯充分溶解；

2)加入1.306g三氯化铝作为催化剂，搅拌30min后，加入0.491g纯度为98％的甲硫醇，反应24小时；

3)加入1mL 1mol/L的盐酸溶液，室温搅拌1小时得到粗品；

4)将粗品纯化：分离有机相，水相加二氯甲烷萃取4次(10ml/次)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，浓缩层析分离得到目标产物，以α-羟基-γ-丁内酯计算的转化率为93％，分离产率为86％。

本实施例的反应式如下:

实施例3

1)在反应器中放置500mgα-羟基-γ-丁内酯，加入10mL二氯甲烷，将该反应器置于冰水混合物中搅拌，使α-羟基-γ-丁内酯充分溶解；

2)加入1.306g三氯化铝作为催化剂，搅拌30min后，加入0.560g纯度为98％的苯硫酚，反应24小时；

3)加入1mL 1mol/L的盐酸溶液，搅拌1小时得到粗品；

4)将粗品纯化：分离有机相，水相加二氯甲烷萃取4次(10ml/次)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，浓缩层析分离得到目标产物，以β-羟基-γ-丁内酯计算的转化率为88％，分离产率为83％。

本实施例的反应式如下:

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (15)

1.一种2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将α-羟基-γ-丁内酯溶于有机溶剂中；然后加入催化剂和硫醇化合物，使α-羟基-γ-丁内酯和硫醇化合物在催化剂的作用下进行催化反应；催化反应完成后加酸溶液进行水解得到2-羟基-4-取代硫基丁酸粗品，进一步纯化得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品。

2.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，纯化方法为：将2-羟基-4-取代硫基丁酸粗品分离得到有机相和水相，将水相加有机溶剂萃取后合并有机相，合并后的有机相加无水硫酸钠干燥，浓缩层析分离，得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品。

3.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，纯化方法为：将2-羟基-4-取代硫基丁酸粗品分离得到有机相和水相，有机相浓缩得到部分2-羟基-4-取代硫基丁酸产品，将水相脱盐后获得另一部分2-羟基-4-取代硫基丁酸产品，合并得到的2-羟基-4-取代硫基丁酸产品即可。

4.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述硫醇化合物包括甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、苯硫酚、苄硫醇中的一种。

5.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯或甲苯中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂为溴化钠、碘化钠、氟化钠、含氟、氯、溴、碘的铁盐、铝盐、镁盐、锌盐、锡盐中的一种。

7.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种。

8.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述α-羟基-γ-丁内酯与硫醇化合物的摩尔比为1:1～10。

9.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述α-羟基-γ-丁内酯与催化剂的摩尔比为1:0.01～10。

10.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述α-羟基-γ-丁内酯与酸溶液的摩尔比为1：0.1～10。

11.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述催化反应的温度为-78～400℃，反应时间为1min～120h，催化反应压力为0.5～100个大气压。

12.根据权利要求1所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸的制备方法，其特征在于，所述丁酸的通式为：

其中：甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基中的一种。

13.一种2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～12任一所述的方法制备得到2-羟基-4-取代硫基丁酸产品，然后将2-羟基-4-取代硫基丁酸产品进行衍生化反应得到2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物。

14.根据权利要求12所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述衍生化反应包括所述2-羟基-4-取代硫基丁酸的羧基的酰化反应或羟基的醚化反应或羟基的氧化反应或羟基的氧化再氨化反应。

15.根据权利要求12所述的2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-羟基-4-取代硫基丁酸衍生物为羧酸的盐或酯或酰胺或羟基取代、氧化或氨化化合物。