CN116903615A - 一种妥卡替尼及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种妥卡替尼及其中间体的制备方法，使7‑羟基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶和1‑氟‑2‑甲基‑4‑硝基苯在水相胶束介质中、在碱性物质存在下发生取代反应，反应结束，向反应后混合液中加入还原金属粉和卤化铵，经硝基还原反应生成4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺；该方法不仅使反应过程无需使用有机溶剂尤其是现有常用的极性非质子溶剂，提高了环保性，而且还可以大大降低反应温度，使得反应过程更温和，生产安全性更高，同时收率还较为理想；此外，整个路线后处理简单、绿色环保，适于规模化生产妥卡替尼。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种妥卡替尼及其中间体的制备方法。
背景技术
妥卡替尼(Tucatinib)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性。2020年4月17日，美国FDA批准妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者，妥卡替尼的结构式为：
4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺是合成妥卡替尼的重要中间体，目前合成该化合物的方法主要包括以下几种：
(1)以4-氯-2-氨基吡啶为原料经醚化、环化和硝基还原反应合成目标产物(Synthesis,2019,51,2660)；
其中，第一步醚化反应，需要在极性非质子溶剂NMP中，150℃下反应72h，产率仅为64％；
(2)以4-氯-2-氨基吡啶为原料经环化、醚化反应合成目标产物(OrganicPreparations and Procedures International,2021,53,554)；
其中，最后一步醚化反应，需要在极性非质子溶剂DMF中，140℃下反应16h，产率仅为73％；
(3)以4-羟基-2-氨基吡啶为原料经醚化、环化反应合成目标产物(WO 2021/179274 A1)；
其中，第一步醚化反应在极性非质子溶剂DMF中进行，收率只有22％，存在选择性差的问题；
(4)4-氯吡啶并-2-胺(式中化合物L)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I(式中化合物N)，该步的收率最高89％；然后产物I与三氟乙酸酐(TFAA)反应制得产物II(上式中化合物O)，该步的收率最高70％；最后产物II与4-氨基-2-甲基苯酚(式中化合物P)在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(式中化合物A)，该步的收率最高73％(专利文献CN112898298A)，总收率约45％；
其中，第三步醚化反应在极性非质子溶剂DMF中进行，且反应温度需要130-140℃；
也即，上述几种合成路径的醚化反应都需要高毒、难挥发且易溶于水的极性非质子溶剂作为反应介质，且存在反应选择性低的问题，因此上述工艺存在后处理复杂、三废多、难处理、收率低等问题；同时部分路线中醚化的反应温度高达130-150℃，操作安全性较差，能耗高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的一个或多个不足，提供一种改进的环保的制备4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(制备妥卡替尼的中间体)的方法，且具备较理想的收率，反应条件较温和。
本发明同时还提供了一种包含上述4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备工序的妥卡替尼的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：
一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
使7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(式(I)所示化合物)和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(式(Ⅱ)所示化合物)在水相胶束介质中、在碱性物质存在下发生取代反应，生成7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(式(Ⅲ)所示化合物)，获得包含7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的反应后混合液；
向反应后混合液中加入还原金属粉和卤化铵，经硝基还原反应生成4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(式(IV)所示化合物)；
其中，所述水相胶束介质为通过将选自月桂醇聚氧乙烯醚、聚乙二醇辛基苯基醚、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合分散在水中形成的胶束，所述碱性物质为阴离子选自碳酸根和/或磷酸根的盐。
根据本发明，本发明的反应路线基本如下：
在本发明的一些实施方式中，7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(式(I)所示化合物)通过商购获得，或者采用如下方法制备：
采用式(Ⅴ)所示化合物制备式(I)所示化合物：
例如7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备可以参照文献：CN114671867中的方法进行制备，2-氨基-4-羟基吡啶为原料，通过缩合和环合反应制备。
根据本发明，采用本发明方法可以使得反应在较低温度下进行，使得反应条件较为温和，安全性好，易操作。在本发明的一些优选实施方式中，使所述取代反应在25-60℃下进行。进一步地，使所述取代反应在40-60℃下进行。
根据本发明的一些具体方面，使所述取代反应在40-55℃下进行。
在本发明的一些优选实施方式中，使所述硝基还原反应在15-25℃下进行。根据本发明的一个具体方面，使所述硝基还原反应在室温下进行。
在本发明的一些优选且具体的实施方式中，控制所述取代反应、所述硝基还原反应的反应时间分别为12-24h。
本发明中，水相胶束介质中，表面活性剂的分子结构由两部分组成，分子的一端是亲油的非极性基团，也称为疏水基；分子的另一端是亲水的极性基团或离子基团，也称为亲水基。随着表面活性剂水溶液浓度的增加，表面活性剂分子疏水基聚集成核，亲水基向外张开形成胶束。表面活性剂产生胶束的最小浓度称为临界胶束浓度(CMC)。表面活性剂的类型和溶液条件不同，形成的胶束形态也不相同，可能是圆形、椭球形或棒状胶束。
本发明优选表面活性剂为选自月桂醇聚氧乙烯醚(也称Brij-30)、聚乙二醇辛基苯基醚(也称Triton X-100)、十六烷基三甲基溴化铵(也称CTAB)中的一种或多种的组合，实践表明，采用它们制备的胶束作为溶剂能够使得本发明反应获得更优的反应收率。
进一步地，根据本发明的一些优选且具体的方面，所述水相胶束介质的浓度为0.5wt.％-4.0wt.％。
在本发明的一些实施方式中，所述水相胶束介质的浓度可以为0.5wt.％、0.6wt.％、0.8wt.％、1.0wt.％、1.2wt.％、1.3wt.％、1.5wt.％、1.8wt.％、2.0wt.％、2.1wt.％、2.2wt.％、2.3wt.％、2.4wt.％、2.5wt.％、3.0wt.％、3.2wt.％、3.5wt.％、4.0wt.％等。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述碱性物质为碱金属碳酸盐和/或碱金属磷酸盐。
在本发明的一些优选且具体的实施方式中，所述碱性物质为选自磷酸钾、磷酸钠、磷酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种的组合。
进一步地，根据本发明的一些优选方面，所述水相胶束介质为聚乙二醇辛基苯基醚水相胶束，所述聚乙二醇辛基苯基醚水相胶束通过将聚乙二醇辛基苯基醚分散在水中形成；
所述碱性物质为碱金属磷酸盐。
进一步地，所述聚乙二醇辛基苯基醚水相胶束的浓度为1.0wt.％-3.0wt.％。
根据本发明的一些优选方面，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、所述1-氟-2-甲基-4-硝基苯和所述碱性物质的投料摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
根据本发明的一些优选方面，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在所述水相胶束介质中的浓度为0.1～1.5mol/L。
在本发明的一些实施方式中，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在所述水相胶束介质中的浓度为0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1.0mol/L、1.1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L等。
根据本发明的一些优选方面，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、所述还原金属粉和所述卤化铵的投料摩尔比为1:3～5:2～4。
根据本发明的一些优选方面，所述还原金属粉为铁粉和/或锌粉。
根据本发明的一些优选方面，所述卤化铵为氯化铵和/或溴化铵。
进一步地，根据本发明的一个优选方面，所述还原金属粉为锌粉，所述卤化铵为氯化铵。
在本发明的一些优选实施方式中，所述制备方法的实施方式为一锅法，具体包括：将7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、1-氟-2-甲基-4-硝基苯、碱性物质加入到水相胶束介质中，室温搅拌，升温反应，反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入还原金属粉和卤化铵，室温反应，反应结束后，经提纯得4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
进一步地，所述提纯包括：过滤除去还原金属粉，萃取，干燥，浓缩，柱层析。
本发明提供的又一技术方案：一种妥卡替尼的制备方法，该制备方法包括采用上述所述的方法制备4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的步骤。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明创新地在制备妥卡替尼的中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的过程中，引入了特定的水相胶束介质和碱性物质，实践发现，该方式不仅使反应过程无需使用有机溶剂尤其是现有常用的极性非质子溶剂，提高了环保性，而且还可以大大降低反应温度，使得反应过程更温和，生产安全性更高，同时收率还较为理想；此外，本申请整个路线后处理简单、绿色环保，适于规模化应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的核磁氢谱谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
下述中，“wt.％”是指重量百分比浓度。
聚乙二醇辛基苯基醚(也称Triton X-100)，购自阿拉丁，CAS号：9002-93-1；月桂醇聚氧乙烯醚(也称Brij-30)，购自阿拉丁，CAS号：9002-92-0；十六烷基三甲基溴化铵(也称CTAB)，购自阿拉丁，CAS号：57-09-0；十二烷基硫酸钠(也称SDS)，购自阿拉丁，CAS号：151-21-3；锌粉(阿拉丁)，粒度为600目，铁粉(阿拉丁)，粒度为600目。
下述实施例中2wt.％Triton X-100水相胶束溶液通过如下方法制备：将2gTriton X-100加入98mL蒸馏水中，室温搅拌至完全溶解，即可得到2wt.％Triton X-100水相胶束溶液(2wt.％，是指Triton X-100占水相胶束介质(Triton X-100和水)的重量百分比浓度)。其他水相胶束溶液制备方法与之相同。
实施例1
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(其核磁氢谱谱图如图1所示)2.06g，纯度98％，产率86％。
实施例2
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol碳酸钾(1.66g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.78g，纯度95％，产率74％。
实施例3
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol铁粉(2.24g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.87g，纯度96％，产率78％。
实施例4
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％Brij-30水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.99g，纯度98％，产率83％。
实施例5
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％CTAB水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.94g，纯度96％，产率81％。
实施例6
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至40℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺1.56g，纯度93％，产率65％。
实施例7
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至60℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺2.09g，纯度98％，产率87％。
实施例8
本例提供一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，该制备方法包括：
将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol 1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 3wt.％Triton X-100水相胶束介质(制备方法同实施例1，仅在于Triton X-100添加占比不同)中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺2.04g，纯度98％，产率85％。
对比例1
基本同实施例1，其区别仅在于：直接采用水作为溶剂，以替换2wt.％Triton X-100水相胶束介质；
具体步骤如下：将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL水中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺0.84g，纯度89％，产率35％。
对比例2
基本同实施例1，其区别仅在于：将磷酸钾替换为同等摩尔量的氢氧化钠；
具体步骤如下：将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol氢氧化钠(0.48g)加入到10mL 2wt.％Triton X-100水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.46g，纯度96％，产率61％。
对比例3
基本同实施例1，其区别仅在于：将“2wt.％Triton X-100水相胶束介质”替换为2wt.％SDS水相胶束介质；
具体步骤如下：将10mmol 7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.35g)，12mmol1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.86g)和12mmol磷酸钾(2.55g)加入到10mL 2wt.％SDS水相胶束介质中，室温搅拌5min，升温至50℃继续反应16h。反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入40mmol锌粉(2.62g)和30mmol氯化铵(1.60g)，室温下继续反应16h。反应结束后，过滤除去金属粉，萃取(乙酸乙酯15mL×3)、干燥、浓缩、经硅胶柱层析得目标产物1.39g，纯度96％，产率58％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (10)
1.一种4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
使7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和1-氟-2-甲基-4-硝基苯在水相胶束介质中、在碱性物质存在下发生取代反应，生成7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，获得包含7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的反应后混合液；
向反应后混合液中加入还原金属粉和卤化铵，经硝基还原反应生成4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；
其中，所述水相胶束介质为通过将选自月桂醇聚氧乙烯醚、聚乙二醇辛基苯基醚、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合分散在水中形成的胶束，所述碱性物质为阴离子选自碳酸根和/或磷酸根的盐。
2.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，使所述取代反应在25-60℃下进行；和/或，使所述硝基还原反应在15-25℃下进行。
3.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述水相胶束介质的浓度为0.5wt.％-4.0wt.％。
4.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为碱金属碳酸盐和/或碱金属磷酸盐。
5.根据权利要求4所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为选自磷酸钾、磷酸钠、磷酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述水相胶束介质为聚乙二醇辛基苯基醚水相胶束，所述聚乙二醇辛基苯基醚水相胶束通过将聚乙二醇辛基苯基醚分散在水中形成；
所述碱性物质为碱金属磷酸盐。
7.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、所述1-氟-2-甲基-4-硝基苯和所述碱性物质的投料摩尔比为1:1～1.5:1～1.5；其中，所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在所述水相胶束介质中的浓度为0.1～1.5mol/L；
和/或，
所述7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、所述还原金属粉和所述卤化铵的投料摩尔比为1:3～5:2～4。
8.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述还原金属粉为铁粉和/或锌粉；和/或，所述卤化铵为氯化铵和/或溴化铵。
9.根据权利要求1所述的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法的实施方式为一锅法，具体包括：将7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、1-氟-2-甲基-4-硝基苯、碱性物质加入到水相胶束介质中，室温搅拌，升温反应，反应结束后，降至室温，不经后处理直接加入还原金属粉和卤化铵，室温反应，反应结束后，经提纯得4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
10.一种妥卡替尼的制备方法，其特征在于，该制备方法包括采用权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法制备4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的步骤。
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