CN116888119A - 腺苷A2a受体的拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下所示的式I化合物：其中R0、R1、R2、R3和A各自如本申请中所定义。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在与腺苷A2a受体活性相关的疾病或病况，例如癌症的治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及用作腺苷A2a受体拮抗剂的某些化合物。此外，其中一些化合物也是A2b受体的拮抗剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在与腺苷A2a受体活性相关的疾病或病况(例如癌症)的治疗中的用途。
背景技术
许多免疫抑制通路在肿瘤微环境中具有活性，使肿瘤细胞能够逃避被细胞毒性T细胞消除，并能降低患者对抗检查点抗体免疫疗法的临床应答。抗PD-1抗体帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，以及抗PD-L1抗体度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗被批准用于治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。然而，只有20％-30％的患者对检查点封锁有应答，而且此类治疗的副作用很明显(Sukari等人，2016)。因此，正在积极研究其他增强肿瘤微环境细胞毒性潜力的方法。这包括可用作单一疗法的药剂，或者更有可能与检查点抑制剂和细胞毒性剂组合使用以增强其疗效的药剂。
一种引起关注的方法是干扰肿瘤微环境中腺苷的产生和/或作用(Vijayan等人，2017)。腺苷具有免疫抑制特性，并以高浓度存在于肿瘤微环境中。最近的研究估计，人类肿瘤中的腺苷浓度约为10μM，而正常组织中的腺苷浓度<1μM(Houthuys等人，2017)。腺苷通过涉及两种不同底物的两种不同通路在细胞内和细胞外位点形成。细胞内腺苷来源于AMP和S-腺苷同型半胱氨酸，而在代谢应激期间观察到的高细胞外腺苷浓度与通过CD39和CD73的协同作用释放和降解前体腺嘌呤核苷酸(ATP、ADP和AMP)有关(Vijayan等人，2017)。
响应缺氧，CD39和CD73在肿瘤微环境中上调。CD73代表了一种推定的腺苷拮抗剂患者分层方法，因为它在肿瘤细胞上的表达也与许多不同癌症类型的总体预后不良有关，这表明腺苷的产生有助于肿瘤微环境的不良免疫抑制表型(Gao等人，2014；Loi等人，2013)。肿瘤浸润性免疫细胞的CD73表达对于促进肿瘤免疫抑制也很重要，因为CD73阴性Treg细胞无法抑制效应T细胞功能(Deaglio等人，2007；Reinhardt等人，2017)。此外，对抗PD1治疗具有抗性的患者中CD73水平升高(Reinhardt等人，2017)。
腺苷通过占据P1嘌呤受体亚型细胞表面的特定GPCR来调节细胞功能。P1受体家族进一步细分为A1、A2a、A2b和A3。
A2受体根据对腺苷的高亲和力和低亲和力分别细分为A2a和A2b。A2a由淋巴细胞表达，A2a的活化导致细胞因子产生和其他效应子功能的抑制。在同基因小鼠模型中，A2a的基因消融抑制了肿瘤生长，并且这种效应已被证明是由于增强的淋巴细胞活化和细胞毒性功能(Ohta等人，2006；Waickman等人，2012；Beavis等人，2013；Mittal等人，2014；Cekic等人，2014)。A2a-/-小鼠对检查点通路(如PD-1)抑制的应答增强，无瘤生存期和总生存期均有所改善。腺苷介导的A2a活化也限制了抗CTLA4治疗的疗效(Iannone等人，2014)。
小鼠模型中A2a基因缺陷的影响通过A2a的药理学阻断来模拟。A2a拮抗剂已被证明可增强细胞毒性CD8+T细胞并增强NK细胞预防表达CD73的肿瘤转移的能力(Beavis等人，2013)。重要的是，A2a拮抗剂可增强抗PD1抗体的疗效(Beavis等人，2015)。
这些发现促使开发用于癌症免疫疗法的选择性A2a拮抗剂，并且正在进行CPI-444的临床试验，CPI-444是第一个在癌症中进行评估的选择性A2a拮抗剂，既可作为单一疗法使用，也可与抗PDL1抗体阿替利珠单抗组合使用。初步数据表明，该化合物具有良好的耐受性，并显示出缩小肿瘤大小和增强CD8+T浸润到肿瘤组织中的早期迹象。
然而，仍然需要作为有效腺苷A2a拮抗剂的第二代化合物。特别是，需要作为有效和选择性的腺苷A2a拮抗剂的化合物，并且在某些情况下，需要作为有效和选择性的腺苷A2a和A2b拮抗剂的化合物。还需要作为有效的腺苷A2a拮抗剂或腺苷A2a和A2b拮抗剂的化合物，它们在存在于肿瘤微环境中的高浓度腺苷存在下仍保持活性。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内拮抗腺苷A2a受体(以及在某些情况下为A2b受体)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内选择性地拮抗腺苷A2a受体(以及在某些情况下为A2b受体)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物接触。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗与腺苷A2a受体活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在疗法中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于在增殖性病况的治疗中使用。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在特定的实施方案中，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于作为腺苷A2a拮抗剂使用。在实施方案中，本发明的化合物是选择性腺苷A2a拮抗剂。在可替代的实施方案中，本发明的某些化合物是选择性腺苷A2a和腺苷A2b拮抗剂。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在与腺苷A2a相关的疾病或病症的治疗中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性病况的药物中的用途。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。适当地，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于作为腺苷A2a拮抗剂使用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗与腺苷A2a相关的疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。
根据本发明的另一方面，提供了可通过如本文所定义的制备化合物的方法可获得、或通过其获得、或直接通过其获得的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另一方面，提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。
涉及本发明的一个方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)也可以是涉及本发明的任何其他方面的特征(包括任选的、合适的和优选的特征)。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
应当理解，提及的“治疗(treating或treatment)”包括预防以及缓解病况的已确定的症状。状态、病症或病况的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现，该人可能患有或易患该状态、病症或病况但是还没有经历或显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、病症或病况，即阻止、降低或延迟该疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)减轻或减缓该疾病，即引起该状态、病症或病况或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。提及单个烷基基团如“丙基”仅对直链形式是特定的，并且提及单个支链烷基基团如“异丙基”仅对支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基、和叔丁基。类似的惯例适用于其他基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”基团是位于两个其他化学基团之间并用于连接这两个其他化学基团的烷基、烯基或炔基基团。因此，“(1-6C)亚烷基”意指具有一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“(2-6C)亚烯基”意指含有至少一个双键的具有二至六个碳原子的直链二价烃基或具有三至六个碳原子的支链二价烃基，例如像在亚乙烯基、2,4-戊二亚烯基等。
“(2-6C)亚炔基”意指含有至少一个三键的具有二至六个碳原子的直链二价烃基或具有三至六个碳原子的支链二价烃基，例如像在亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等。
术语“(m-nC)环烷基”是指含有m至n个碳原子的烃环，例如“(3-6C)环烷基”是指含有3至6个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。术语“(m-nC)环烷基”还涵盖一个或多个非芳族的、饱和或部分饱和的单环的、稠合的、桥接的或螺双环的碳环系统。术语“(m-nC)环烷基”包括单价物质和二价物质两者。单环“(m-nC)环烷基”环包含约3至12个(适当地3至8个，最适当地5至6个)环碳原子。双环“(m-nC)环烷基”包含7至17个环碳原子，适当地7至12个环碳原子。双环“Cm-n环烷基”环可以是稠合的、螺环或桥环系统。
“(3-8C)环烷基”意指含有3至8个碳原子的烃环或桥环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指含有至少一个双键的烃环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基(如3-环己烯-1-基)或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指与(1-6C)亚烷基基团共价附接的(3-8C)环烷基基团，两者都在本文中进行了定义。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指一个或多个非芳族的、饱和或部分饱和的单环的、稠合的、桥接的或螺双环的杂环系统。单环杂环含有约3至12(适当地3至7个)环原子，在环中具有1至5(适当地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中含有7至17个成员原子，适当地7至12个成员原子。一个或多个双环杂环可以是稠合的、螺环或桥环系统。杂环基团的实例包括环醚，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和经取代的环醚。含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢硫杂(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢氧杂硫醇基(dihydrooxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二羰氢萘基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括亚砜和砜形式的四氢噻吩基和硫代吗啉基，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以经由任何适合的原子(如经由碳或氮原子)连接到另一个基团。然而，本文提及哌啶代或吗啉代是指经由环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
“碳连接的杂环基”是指经由碳原子而不是诸如氮的杂原子连接的如上所定义的杂环基团。
“螺环系统”是指至少两个环仅具有一个共同原子并且不通过桥连接的化合物。
“稠环系统”是指其中两个环共享两个相邻原子的化合物。换句话说，环共享一个共价键。
“桥环系统”意指两个环共享多于两个原子的环系统，参见例如Advanced OrganicChemistry[高等有机化学]，由Jerry March编辑，第4版，威利国际科学出版社(WileyInterscience)，第131-133页，1992。桥接的杂环基环系统的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“螺双环系统”意指两个环系统共享一个共同的螺碳原子，即杂环通过单个共同的螺碳原子与另一个碳环或杂环连接。螺环系统的实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。
“杂环基(1-6C)烷基”意指与(1-6C)亚烷基基团共价附接的杂环基基团，两者都在本文中进行了定义。
术语“杂芳基”或“杂芳族”意指并有一个或多个(例如14个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族的单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质两者。杂芳基基团的实例是含有五至十二个环成员，并且更通常是五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或者9元或10元双环，例如由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般而言，存在于杂芳基基团(包括环的任何氨基基团取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3b]-呋喃基-、2H-呋喃并[3,2b]-吡喃基-、5H-吡啶并[2,3-d]-噁嗪基-、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基-、4H-咪唑并[4,5d]噻唑基、吡嗪并[2,3d]哒嗪基、-咪唑并[2,1b]噻唑基、-咪唑并[1,2b][1,2,4]-三嗪基。“杂芳基”还涵盖部分芳族的双环或多环系统，其中至少一个环是芳族环，并且一个或多个其他环是非芳族的、饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基和6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基基团。
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡嗪环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；
与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元杂芳族环稠合的环己基环；以及
与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元杂芳族环稠合的环戊基环。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基基团。
含有两个稠合六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基基团。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指与(1-6C)亚烷基基团共价附接的杂芳基基团，两者都在本文中进行了定义。杂芳烷基基团的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
术语“芳基”意指具有从5至12个碳原子的环或多环芳族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指与(1-6C)亚烷基基团共价附接的芳基基团，两者都在本文中进行了定义。芳基-(1-6C)烷基基团的实例包括苄基、苯基乙基等。
本说明书还使用几个复合术语来描述包含多于一个官能度的基团。此类术语将被本领域技术人员理解。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选地取代的”是指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。术语“其中R1基团内的一个/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)是任选地取代的”适当地意指R1基团的氢基团中的(任何)一个被相关规定的基团取代。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或更多个指定基团的取代基。
短语“本发明的化合物”意指本文中总体上和具体地披露的那些化合物。
本发明的化合物
在第一方面，本发明涉及具有如下所示的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
R0是氢或氘；
R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B、(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B、(CH2)q1S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、(CH2)q1SO2N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)SO2R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂环基、杂芳基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，
或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团(由R2A和R2B形成)任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R2D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，其中q2是0、1、2或3；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、C(O)N(Ra)-O-、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；以及
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；或者
Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代、或(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中式I化合物中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式并且杂芳基环中的任何氮原子任选地呈N-氧化物的形式；
并且其中存在于杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NRz)存在，其中Rz选自氢、(1-3C)烷基或(2-3C)烷酰基。
本发明的特定化合物包括，例如，式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物，其中，除非另外指明，否则Ro、R1、R2、R3和A中的每一者都具有上文所定义或下文段落(1)至(54)中任一项所定义的任何含义：
(1)R0是氢；
(2)R0是氘；
(3)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B、(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B、(CH2)q1S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、(CH2)q1SO2N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)SO2R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基；
(4)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
(5)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-2C)烷基或(3-4C)环烷基；
(5a)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B、(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B、(CH2)q1S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、(CH2)q1SO2N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
(6)R1选自苯基或者5或6元杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
(7)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-2C)烷基或(3-4C)环烷基；
(8)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(9)R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B或(CH2)q1C(O)R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(10)R1选自苯基或者5或6元杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；以及
R1B和R1C各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(11)R1是苯基，其任选地被上述段落(1)至(8)中任一项中所定义的一个或多个R1z取代基取代。
(12)R1是5或6元杂芳基，其任选地被上述段落(1)至(8)中任一项中所定义的一个或多个R1z取代基取代。
(13)R1选自苯基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或噁唑啉-2-基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或氰基取代。
(14)R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代、C1-2烷氧基或氰基中的一个或多个取代。
(15)R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代或氰基取代。
(16)R1选自3-氰基苯基、呋喃基、或噁唑基、噻唑基、异噁唑基或噁唑啉-2-基。
(17)R1是3-氰基苯基。
(18)R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂环基、杂芳基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，
或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团(由R2A和R2B形成)任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R12D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，
其中q2是0、1或2；以及
其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基；
(19)R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、苯基、5或6元杂芳基、双环杂芳基、5或6元杂环基、(2-4C)烯基或(1-4C)烷酰基，
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，并且
其中任何烷基、烯基、烷酰基、苯基或杂芳基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、氧代、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R12D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，
其中q2是0、1或2；
并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基；
(20)R2选自氢、氰基、卤代、(1-2C)烷基、(1-2C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、苯基、5或6元杂芳基、双环杂芳基、5或6元杂环基或(1-4C)烷酰基，
其中R2A和R2B各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，并且
其中任何烷基、烯基、烷酰基、苯基或杂芳基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、氧代、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R12D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，
其中q2是0、1或2；以及
其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基；
(21)R2选自氰基、卤代、甲基、CF3、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、5或6元杂芳基、5或6元杂环基、双环杂芳基或(2-4C)烷酰基，
其中R2A和R2B各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，
其中任何苯基或杂芳基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、氧代、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、OR2D、C(O)R2D、C(O)OR2D、OC(O)R2D、C(O)N(R2E)R2D、N(R2E)C(O)R12D、S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、SO2N(R2E)R2D或N(R2E)SO2R2D，其中q2是0或1；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(22)R2选自氰基、5或6元杂芳基或双环杂芳基，其中5或6元杂芳基或双环杂芳基如以上在段落(18)至(22)中任一项中所定义的任选地被取代；
(23)R2选自氰基、5或6元杂芳基(例如吡啶4-基)或双环杂芳基，其中5或6元杂芳基或双环杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(24)R2是5或6元杂芳基(例如吡啶4-基)或双环杂芳基，其中5或6元杂芳基或双环杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(25)R2是5或6元杂芳基(例如吡啶4-基)或双环杂芳基，其中5或6元杂芳基或双环杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、(1-2C)羟基烷基或卤代；
(26)R2是6元杂芳基(例如吡啶4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(2C)烷酰基或氰基；
(26a)R2是6元杂芳基(例如吡啶4-基)或双环杂芳基(例如喹唑啉-6-基)，其中5或6元杂芳基或双环杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：甲基(包括CD3)、甲氧基、乙酰基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基或氰基；
(27)R2是6元含氮杂芳基(例如吡啶4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基或卤代；
(28)R2是6元含氮杂芳基(例如吡啶4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：甲基(包括CD3)或氯；
(29)R2是：
A)
其中：
(i)R200和R201各自独立地选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；并且
R202选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R200和R201各自独立地选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；并且
R202选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；
(iii)R200是甲基(包括CD3)或氯并且R201选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；并且
R202是甲基或氯；
(iv)R200是甲基(包括CD3)或氯并且R201如上述选项(i)至(iii)中任一项所定义；并且
R200是甲基(包括CD3)；
或者
B)
其中：
(i)R201是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；并且
R202是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R201是甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
R202是甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
(iii)R201是甲基(包括CD3)或氯；
R202是甲基(包括CD3)或氯；
(iv)R201是甲基(包括CD3)；
R202是甲基(包括CD3)；或
(v)R201是氯；
R202是氯；
(29a)R2是：
其中：
(i)R200和R201各自独立地选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R200和R201各自独立地选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；
(iii)R200是甲基或氯并且R201选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；
(iv)R200是甲基(包括CD3)或氯并且R201如上述选项(i)至(iii)中任一项所定义；
或者
其中：
(i)R201是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R201是甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
(iii)R201是甲基(包括CD3)或氯；
(iv)R201是甲基(包括CD3)；或
(v)R201是氯；
(30)R2是：
溴；
2-乙酰基-6-甲基吡啶-4-基；
2,6-二甲基吡啶-4-基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基；
2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基；
2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基；
2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基；
2,6-双(三氘代甲基)吡啶基；
4-甲基喹唑啉-6-基；
2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基；
(30a)R2是：
(30b)R2是2-氯-6-甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基，即
(30c)R2是2-氯-6-甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基，即
(31)R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、C(O)N(Ra)O、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；以及
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；或者
Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
(32)R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、C(O)N(Ra)O、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；以及
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；和/或
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
(33)R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-2C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、C(O)N(Ra)O、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；以及
Q是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8)环烷基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；和/或
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-2C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(34)R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-2C)亚烷基；
Y不存在或者是O、N(Ra)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、C(O)N(Ra)O、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；以及
Q是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8)环烷基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；和/或
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-2C)亚烷基；
LQ1不存在；以及
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)，其中Rh和Ri各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
(35)R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；以及
Q是(1-6C)烷基或(3-8)环烷基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：卤代、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；
(36)R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；以及
Q是(1-6C)烷基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：卤代、氰基、NRcRd、ORc、C(O)ORc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；
(37)R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；以及
Q是(1-6C)烷基；
其中Q任选地进一步被一个或多个ORc取代；其中Rc选自氢或(1-4C)烷基；
(38)R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；以及
Q是(1-6C)烷基；
其中Q任选地进一步被一个或多个OH取代；
(39)R3是具有下式的基团：
其中R3a是氢或甲基；
(40)R3选自卤代或具有下式的基团：
-L-Y-Q
其中：
L不存在；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、C(O)N(Ra)O、N(Ra)C(O)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2N(Rb)或N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
Q是(1-4C)烷基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
Q任选地被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-4C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式；
(41)R3选自卤代或具有下式的基团：
-Q
其中：
Q是杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
Q任选地被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-4C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
或者Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式；
(42)R3是杂环基，其任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
R3任选地被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-4C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
或者Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式；
(43)R3是氮连接的杂环，其选自4-7元杂环系统、9-15元双环系统或9-15元螺环系统；
其中R3任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；和/或
R3任选地被具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-4C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
或者Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
(44)R3是杂环基，选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基，其中的每个可以任选地进一步被一个或多个R6基团取代；或R3具有以下结构之一：
其中b是选自0、1、2、3或4的整数；
其中每个R6基团独立地选自(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)或具有下式的基团：
-L1-LQ1-W1
其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；以及
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)或N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；以及
W1是氢、(1-4C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；
或者Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
(45)R3是杂环基，选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、或以下结构之一：
(46)R3是氮连接的杂环，其选自4-7元杂环系统、9-15元双环系统或9-15元螺环系统；
其中R3任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；
其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基。
(47)R3是杂环基，选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基，其中的每个可以任选地进一步被一个或多个R6基团取代；或R3具有以下结构之一：
其中b是选自0、1、2、3或4的整数；
其中每个R6基团独立地选自(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；
其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；或者Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环，该杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基氨基、二-[(1-2C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
并且其中R3基团中存在的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
(48)R3是杂环基，选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、或以下结构之一：
(49)A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代、或(1-2C)烷基，该(1-2C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氨基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且其中R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基；
(50)A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代、或任选地被选自卤代的一个或多个取代基取代的(1-2C)烷基；
(51)A选自CR4和N，
其中R4是氢、甲基或卤代；
(52)A来自CR4并且R4是氢、甲基、氟或氯；
(53)A是CH；
(54)A是N。
适当地，如本文所定义的杂芳基或杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基或者单环、双环或桥接的杂环基基团。
适当地，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基环。
适当地，杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的4元、5元、6元、7元或8元杂环基环。最适当地，杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元、6元或7元环[例如，吗啉基(例如4-吗啉基)、吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷酮基]。
适当地，芳基基团是苯基。
适当地，R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的。在实施方案中，R0是氢。在另一个实施方案中，R0是氘。
适当地，R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的。最适当地，R1是如上文段落(13)或(17)中所定义的。
适当地，R2是如段落(18)至(30c)中任一项中所定义的。更适当地，R2是如段落(25)至(30c)中任一项中所定义的。最适当地，R2是如段落(25)或(30c)中所定义的。
适当地，R3是如段落(31)至(48)中任一项中所定义的。更适当地，R3是如段落(34)至(39)中任一项中所定义的。最适当地，R3是如段落(37)、(38)或(39)中所定义的。
适当地，A是如段落(49)至(54)中任一项中所定义的。最适当地，A是如段落(52)或(53)中所定义的。
在一组特定的上述式I化合物中，R1是如段落(3)、(4)、(5)、(5a)、(10)、(13)或(17)中任一项中所定义的，并且R0、R2、R3和A各自具有本文中的任何一个定义。
在一组特定的上述式I化合物中，R2是如段落(18)、(19)、(20)、(25)、(26)、(26a)、(29)、(29a)、(30)、(30a)、(30b)或(30c)中任一项中所定义的，并且R0、R1、R3和A各自具有本文中的任何一个定义。
在一组特定的上述式I化合物中，R3是如段落(31)、(32)、(33)、(34)、(37)、(38)或(39)中任一项中所定义的，并且R0、R1、R2和A各自具有本文中的任何一个定义。
在一组特定的上述式I化合物中，A是如段落(49)、(50)、(52)或(53)中任一项中所定义的，并且R0、R1、R2和R3各自具有本文中的任何一个定义。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ib(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中R0、R1、R2和R3各自如上文所定义并且R4是氢、甲基、氟或氯。
在式Ib化合物的实施方案中：
R0是如段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；以及
R4是氢、甲基、氟或氯。
在式Ib化合物的实施方案中：
R0是如段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；以及
R4是氢、甲基、氟或氯。
在式Ib化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
R4是氢。
在式Ib化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(32)、(33)或(34)中所定义的；以及
R4是氢。
在式Ib化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)、(30a)、(30b)或(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
R4是氢。
在式Ib化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
R4是氢。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ic(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中R0、R1、R2和R3各自如上文所定义。
在式Ic化合物的实施方案中：
R0是如段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；以及
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的。
在式Ic化合物的实施方案中：
R0是如段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；以及
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的。
在式Ic化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(25)中所定义的；以及
R3是如上文段落(34)中所定义的。
在式Ic化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(13)中所定义的；
R1是如上文段落(26)或(26a)中所定义的；
R2是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式Ic化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；以及
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的。
在式Ic化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；以及
R3是如上文段落(39)中所定义的。
在式Ic化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)、(30a)、(30b)或(30c)中所定义的；以及
R3是如上文段落(39)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Id(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R1、R2和R3各自如上文所定义。
在式Id化合物的实施方案中：
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式Id化合物的实施方案中：
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式Id化合物的另一个实施方案中：
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式Id化合物的另一个实施方案中：
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(26)或(26a)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式Id化合物的另一个实施方案中：
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Id化合物的另一个实施方案中：
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)、(30a)、(30b)或(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Id化合物的另一个实施方案中：
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ie(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R2、R3和R1z各自如上文所定义并且m是0、1或2。
在式Ie化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
m是0、1或2；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式Ie化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
m是0、1或2；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式Ie化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
m是0或1；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式Ie化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
m是1；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Ie化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
m是1；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)、(30a)、(30b)或(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Ie化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
m是1；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Ie化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
m是1；
R2是如上文段落(26)或(26a)中所定义的；
R3是如上文段落(35)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式If(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R2、R3和R1z各自如上文所定义。
在式If化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式If化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
R2是如上文段落(18)至(30c)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式If化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式If化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
R2是如上文段落(26)或(26a)中所定义的；
R3是如上文段落(35)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式If化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R2是如上文段落(30)、(30a)、(30b)或(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式If化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R2是如上文段落(30c)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式If化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R2是如上文段落(30)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ig(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R1和R3各自如上文所定义；并且R200和R201各自独立地选自氢、甲基、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或乙酰基。
在式Ig化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R200和R201各自独立地选自氢、甲基(包括CD3)或卤代。
在式Ig化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R200和R201各自独立地选自氢、甲基(包括CD3)或卤代。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；
A是如上文段落(50)中所定义的；以及
R200和R201各自独立地选自甲基(包括CD3)或氯。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R200是氯并且R201是甲基(包括CD3)。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R200是氯并且R201是甲基(包括CD3)。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ih(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R1和R3各自如上文所定义并且R201选自氢、甲基(包括CD3)、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或乙酰基。
在式Ih化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)、甲氧基或卤代。
在式Ih化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；
A是如上文段落(50)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)或卤代。
在式Ih化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)或氯。
在式Ih化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)或氯。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ih(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R1和R3各自如上文所定义。
在式Ih2化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的。
在式Ih2化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(50)中所定义的。
在式Ih2化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在式Ih2化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R3是如上文段落(39)中所定义的；以及
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ii(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R3和R1z各自如上文所定义并且R201选自氢、甲基、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或乙酰基。
在式Ii化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或乙酰基。
在式Ii化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
R3是如上文段落(34)中所定义的；
A是如上文段落(50)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)、卤代或甲氧基。
在式Ii化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)或氯。
在式Ii化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R3是如上文段落(39)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R201选自甲基(包括CD3)或氯。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ii(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R3和R1z各自如上文所定义。
在式Ii2化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1z是如上文段落(3)至(11)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(38)中任一项中所定义的；以及
A是如上文段落(40)至(45)中任一项中所定义的。
在式Ii2化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是卤代或氰基；
R3是如上文段落(34)中所定义的；以及
A是如上文段落(41)中所定义的。
在式Ii2化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1z是氰基；
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；以及
A是如上文段落(44)或(45)中所定义的。
在一组特定的本发明的化合物中，这些化合物具有如下所示的结构式Ig(式(I)的子定义)或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中A、R0、R1和R3各自如上文所定义；并且R200和R201各自独立地选自氢、甲基、卤代、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或乙酰基。
在式Ig化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(48)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R202选自氢、甲基(包括CD3)或卤代。
在式Ig化合物的实施方案中：
R0是如上文段落(1)或(2)中所定义的；
R1是如上文段落(3)至(17)中任一项中所定义的；
R3是如上文段落(31)至(39)中任一项中所定义的；
A是如上文段落(49)至(54)中任一项中所定义的；以及
R202选自氢、甲基(包括CD3)或卤代。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(13)中所定义的；
R2是如上文段落(25)中所定义的；
R3是如上文段落(34)中所定义的；
A是如上文段落(50)中所定义的；以及
R202选自甲基(包括CD3)或氯。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)中所定义的
R3是如上文段落(37)或(38)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R202是甲基(包括CD3)。
在式Ig化合物的另一个实施方案中：
R0是如上文段落(1)中所定义的；
R1是如上文段落(17)中所定义的；
R2是如上文段落(30)中所定义的
R3是如上文段落(39)中所定义的；
A是如上文段落(52)或(53)中所定义的；以及
R202是甲基(包括CD3)。
本发明的特定化合物包括本申请的实施例部分所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，尤其是以下任何化合物：
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-乙酰基-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-[2,6-双(三氘代甲基)-4-吡啶基]-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺。
典型地选择构成式(I)化合物的各种官能团和取代基，使得式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常地，该化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650。更优选地，分子量小于600，并且例如为550或更小。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与例如无机酸或有机酸成的酸加成盐，该酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐、或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺成的盐)。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，该不对称中心键合到四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的R和S测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)或(S)立体异构体或其混合物生成。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法在本领域中是众所周知的(参见“AdvancedOrganic Chemistry[高等有机化学]”中第4章的讨论，第4版，J.March，约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约，2001)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本发明的一些化合物可具有几何异构中心(E和Z异构体)。应当理解，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖如本文所定义的包含一个或多个同位素取代的本发明的化合物。例如，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；并且O可呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。例如，甲基包括CH3和CD3。
还应当理解，式(I)的某些化合物能以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这类溶剂化形式。
还应当理解，式I的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有此类形式。
式I化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及式I化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，当化合物能以几种互变异构形式之一存在，并且只有一种被具体描述或显示时，式I仍然包含所有其他形式。互变异构体形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如，在以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(在下文中示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
含有胺官能团的式I化合物还可以形成N-氧化物。本文提及的包含胺官能团的具有化学式I的化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，由Jerry March编辑，第4版，威利国际科学出版社(Wiley Interscience)，页。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.[合成通讯]1977,7,509-514)中的程序来制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如，在惰性溶剂诸如二氯甲烷中。
式(I)化合物能以前药的形式来施用，该前药在人或动物体中分解以释放本发明化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明的化合物含有改性基团(property-modifying group)可以附接的适合的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在式(I)化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的可体内裂解的酯衍生物和可以在式(I)化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的可体内裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当可通过有机合成获得时以及当可通过裂解其前药的方式在人或动物体内获得时如上文定义的式(I)的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的式I的那些化合物，并且还包括通过代谢前体化合物的方式在人体或动物体中产生的这类化合物，即，其为式(I)化合物，可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断作为适合于向人或动物体施用而没有不希望的药理学活性并且没有异常毒性的药学上可接受的前药。
例如，在下列文献中，已经描述了各种形式的前药：-
a)Methods in Enzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编辑(学术出版社(Academic Press)，1985)；
b)Design of Pro-drugs[前药设计],由H.Bundgaard编辑(爱思唯尔出版社(Elsevier)，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教科书]，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计和应用]”，H.Bundgaard第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前药作为新颖递送系统]”，A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研讨会系列]，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，培格曼出版社(Pergamon Press)，1987。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有羧基基团)是例如其可体内裂解的酯。包含羧基基团的式I化合物的可体内裂解的酯是例如在人或动物体中裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基酯，C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯，3-酞基酯，C3-8环烷基羰氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰氧基甲基酯和1-环己基羰氧基乙基酯，2-氧代-1,3-二氧戊环烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环烯-4-基甲基酯，以及C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰氧基甲基酯和1-甲氧基羰氧基乙基酯。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有羟基基团)是例如其可体内裂解的酯或醚。包含羟基基团的式I化合物的可体内裂解的酯或醚是例如在人或动物体中裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，诸如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及经取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团，C1-10烷氧基羰基基团如乙氧基羰基、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团诸如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基基团。
式(I)化合物的具有羧基基团的合适的药学上可接受的前药是例如其可体内裂解的酰胺，例如与胺如氨，C1-4烷基胺如甲胺，(C1-4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺，C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺，苯基-C1-4烷基胺如苄胺以及氨基酸如甘氨酸形成的酰胺或其酯。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(该前药具有氨基基团)是例如其可体内裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基基团(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及经取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团)形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内作用可以部分地通过一种或多种代谢产物来施加，这些代谢产物在施用式(I)化合物后在人或动物体内形成。如上文所述，式(I)化合物的体内作用还可以通过代谢前体化合物(前药)的方式来施加。
尽管本发明可以涉及通过任选的、优选的或合适的特征的方式或另外就特定实施方案而言的本文所定义的任何化合物或特定的化合物组，但本发明还可以涉及特别排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
适当地，本发明排除了不具有本文所定义的生物活性的任何单独的化合物。
合成
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术来制备。制备本发明化合物的特定方法在下面的实施例部分中描述。
在本文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的任何参考合成方法中，应当理解，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择。
有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分上的官能度必须与所用试剂和反应条件相容。
应当理解，在本文所定义的过程中合成本发明的化合物期间，或在某些起始材料的合成期间，可能需要保护某些取代基基团以防止其不希望的反应。熟练的化学家将理解，何时需要此类保护，以及怎样才能将此类保护基团置于合适的位置并且随后去除。
关于保护基团的实例，参见关于所述主题的许多一般文本之一，例如TheodoraGreen的“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”(出版社：约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons))。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的任何便利的、适合于去除所讨论的保护基团的方法除去，选择此类方法以便在分子中其他地方的基团的最小扰动的情况下来实现保护基团的去除。
因此，如果反应物包括例如基团，如氨基、羧基或羟基，则可能需要在本文提及的一些反应中保护该基团。
举例来说，氨基或烷基氨基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过用适合的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解来除去酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。可替代地，可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸进行处理来去除酰基基团如叔丁氧基羰基基团，并且可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢，或通过用路易斯酸例如硼三(三氟乙酸盐)进行处理来除去芳基甲氧基羰基基团如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的适合的替代性保护基团是例如邻苯二甲酰基基团，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼进行处理而去除。
羟基基团的适合的保护基团是例如酰基基团(例如烷酰基基团如乙酰基、芳酰基基团例如苯甲酰基)、或芳基甲基基团(例如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠，或氨)进行水解来去除酰基基团如烷酰基或芳酰基基团。可替代地，可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢来除去芳基甲基基团如苄基基团。
羧基基团的合适的保护基团是例如酯化基团、例如甲基或乙基基团(其可以例如通过用碱如氢氧化钠进行水解而除去)、或例如叔丁基基团(其可以例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸进行处理而除去)、或例如苄基基团(其可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢而除去)。
树脂也可以用作保护基团。
用于合成式(I)化合物的方法将根据A、R1、R2和R3以及任何与其相关的取代基基团的性质而变化。用于其制备的合适的方法在所附实施例中进一步描述。
一旦已经通过本文所定义的方法中的任何一种合成了式(I)化合物，则所述方法可以进一步包括以下一种或多种另外的步骤：
(i)除去存在的任何保护基团；
(ii)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成式I化合物的前药。
上文(ii)的实例是当合成式(I)化合物并且然后基团A、R1、R2或R3中的一个或多个可进一步进行反应以改变基团的性质并且提供式(I)的替代性化合物时。
可以使用本领域熟知的技术分离和纯化所得的式(I)化合物。
本文定义的某些式I化合物可以通过以下制备：
(i)使式IIa化合物
其中A、R0、R1和R2各自如上文所定义，并且X1是合适的离去基团(例如溴、氯、碘、-SMe、-S(O)Me或-S(O)2Me)；
与基团[R3-X2]-H反应，其中X2是N、S或O并且[R3-X2]一起代表通过X2原子连接的如上文所定义的基团R3；
并且任选地，此后，该过程进一步包括一个或多个另外步骤：
(i)去除可能存在的任何保护基团；
(ii)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物(例如将R3取代基转化为另一种如本文所定义的R3取代基基团)；
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成式I化合物的前药。
为避免任何疑问，X2原子是存在于基团R3上的杂原子，即[R3-X2]是包含X2杂原子的R3基团。
应当理解，在上述反应中，如果式II化合物与[R3-X2]-H基团反应，将X1基团与[R3-X2]-H基团的H原子一起置换并将R3取代基基团经由X2原子与式II化合物结合。
本领域技术人员将能够容易地选择合适的反应条件用于式II化合物和[R3-X2]-H基团之间进行反应。合适的反应条件的实例描述于本文所附的实施例部分中。
式II化合物可以通过本领域已知的合适技术来制备，如将从所附实施例部分显而易见的那样。制备式II化合物的特定实例描述于本文所附实施例部分中。
式I化合物也可以通过铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)或施蒂勒(Stille)偶联反应制备。例如，本文定义的某些式I化合物也可以通过以下制备：
(i)使式III化合物：
其中A、R0、R2和R3各自如上文所定义并且X3是卤代原子(例如溴、氯或碘)；
与具有下式的基团反应：
R1-M
其中M是偶联剂(例如本文定义的硼偶联剂或锡偶联剂)并且R1是如上文所定义的；或者
(ii)使式IV化合物：
其中A、R0、R1和R3各自如上文所定义并且X3是卤代原子(例如溴、氯或碘)；
与具有下式的基团反应：
R2-M
其中M是偶联剂(例如本文定义的硼偶联剂或锡偶联剂)并且R2是如上文所定义的；或者
(iii)使式V化合物：
其中A、R0、R1和R2各自如上文所定义并且X3是卤代原子(例如溴、氯或碘)；
与具有下式的基团反应：
R3-M
其中M是偶联剂(例如本文定义的硼偶联剂或锡偶联剂)并且R3是如上文所定义的；或者
并且任选地，此后，该过程进一步包括一个或多个另外步骤：
(i)去除可能存在的任何保护基团；
(ii)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成式I化合物的前药。
M基团可以是本领域已知的用于铃木-宫浦偶联反应的合适的硼偶联剂。合适的硼试剂的实例包括：硼酸、硼酸酯(例如儿茶酚硼酸酯、频哪醇硼酸酯、硼酸三异丙酯、MIDA硼酸酯、环三醇硼酸酯)、硼烷(例如9-BBN硼烷)、有机三氟硼酸酯或硼酰胺(例如1,8-二氨基萘基硼酰胺)。特定实例是-B(OH)2或-B(OCH3)2。
铃木-宫浦偶联反应是众所周知的，本领域技术人员将能够容易地为该反应选择合适的反应条件。
在施蒂勒偶联反应中，M是锡偶联剂，适当地是具有式-Sn[(1-6C)烷基]3(例如-Sn(丁基)3)的锡偶联剂。
施蒂勒偶联反应是众所周知的，本领域技术人员将能够容易地为该反应选择合适的反应条件。此类反应通常在钯催化剂存在下进行。
生物活性
实施例部分(生物学实施例1至3)中描述的生物测定可以用于测量本发明的化合物的药理学作用。
尽管式I化合物的药理学性质随结构变化而变化，但如所预期的，发现本发明的化合物在生物学实施例1、2和3中描述的测定中具有活性。
一般而言，关于腺苷A2a拮抗作用，在生物学实施例1中描述的测定中本发明的化合物表现出1μM或更低的IC50，本发明的优选的化合物表现出200nM或更低的IC50，并且本发明的最优选的化合物表现出50nM或更低的IC50。
适当地，在生物学实施例1中描述的测定中本发明的化合物的腺苷A1、A2b或A3受体的IC50比腺苷A2a受体的IC50至少高两倍，更适当地，至少高5倍，甚至更适当地至少高10倍。
药物组合物
根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文所定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的组合物可以为适于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、凝胶，或者水性或油性溶液剂或混悬剂)，通过吸入施用(例如作为细粉或液体气溶胶剂)，通过吹入施用(例如作为细粉)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以使用常规药物赋形剂，通过本领域熟知的常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于在疗法中使用的本发明化合物的有效量是足以治疗或预防本文提及的增殖性病况、减缓其进展和/或减轻与该病况相关联的症状的量。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然将根据所治疗的个体和特定施用途径而变化。例如，旨在用于口服施用给人的配制品通常将含有例如从0.5mg至0.5g的活性剂(更适当地从0.5至100mg，例如从1至30mg)，该活性剂与适当又方便的量的赋形剂配混，赋形剂的量可以从总组合物的约5重量％变化为约98重量％。
根据熟知的医学原理，针对治疗或预防目的，具有化学式I的化合物的剂量大小将自然根据病况的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
在使用本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常这样将其施用，使得如果需要分剂量，则接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。一般而言，当采用肠胃外途径时，将施用较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入施用，将使用例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
治疗用途及应用
本发明提供作为腺苷A2受体，特别是腺苷A2a受体拮抗剂起作用的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内拮抗腺苷A2a受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的另一方面，提供了一种选择性地体外或体内拮抗腺苷A2a受体的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
根据本发明的另一方面，提供了一种体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物接触。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗与腺苷A2a受体活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或者如本文所定义的药物组合物。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在疗法中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于在增殖性病况的治疗中使用。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或者药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在特定的实施方案中，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于作为腺苷A2a拮抗剂使用。在实施方案中，本发明的化合物是选择性腺苷A2a拮抗剂。在可替代的实施方案中，本发明的某些化合物是选择性腺苷A2a和腺苷A2b拮抗剂。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于在与腺苷A2a相关的疾病或病症的治疗中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗增殖性病况的药物中的用途。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗增殖剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。适当地，该癌症为人类癌症。适当地，将化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如检查点抑制剂和/或细胞毒性剂)组合施用。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于作为腺苷A2a拮抗剂使用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于作为腺苷A2a拮抗剂使用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗与腺苷A2a受体活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
术语“增殖性病症”在本文中可互换使用，并且涉及不希望出现的过量或异常细胞的不希望或不受控制的细胞增殖(无论是在体外还是在体内)，例如赘生性生长或增生性生长。增殖性病况的实例包括但不限于恶变前细胞增殖和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性赘生物和肿瘤、癌症、白血病、银屑病、骨病、纤维增殖性病症(例如，结缔组织的纤维增殖性病症)，以及动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑、和皮肤。
本发明的化合物的抗增殖作用特别适用于治疗人类癌症(由于它们的腺苷A2a拮抗剂活性)。
更特别地，提供了具有通式(I)的化合物用于在治疗癌症中使用，特别是实体瘤，例如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。
还提供了具有通式(I)的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，特别是实体瘤，例如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。
本发明进一步提供了用于治疗癌症的方法，特别是实体瘤，例如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的具有通式(I)的化合物。
待治疗的患者适当地为哺乳动物，并且更适当地是人。
施用途径
可以将本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物通过任何方便的施用途径(无论是全身、外周还是局部(即，在所希望作用的部位))施用至受试者。
施用途径包括但不限于口服(例如通过咽下)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷剂)；眼睛(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气溶胶剂，例如通过嘴部或鼻部)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库或储库，例如皮下或肌内。
组合疗法
式I化合物可用于治疗和/或预防增殖性病症，例如癌症。本文定义的式I化合物可以与一种或多种另外的抗增殖/抗癌疗法组合使用，例如，化学疗法与一种或多种另外的抗增殖/抗癌剂、放射疗法和/或常规手术。
另外抗增殖/抗癌剂可以包括在含有如本文所定义的式(I)化合物的药物组合物中，或者可替代地，可以将其单独施用，或者与式(I)化合物同时、或者更早或更晚施用。
因此，在本发明的另一方面，提供了包含具有通式(I)的化合物和用于治疗或预防癌症的另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗癌症中同时、依序或单独使用。
本发明还提供了具有通式(I)的化合物与一种或多种另外的抗增殖/抗癌剂组合用于治疗癌症，其作为组合制剂用于在治疗癌症中同时、依序或单独使用。
特别地，本文定义的组合疗法适合于治疗实体瘤，例如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌。
可以与本文定义的式I化合物[单独地或作为组合药物组合物或与具有通式(I)的化合物的组合制剂的一部分]组合使用的合适的另外的抗增殖/抗癌剂包括：
1)其他形式的癌症免疫疗法和抗癌化疗剂；
2)腺苷通路调节剂，包括但不限于A2b拮抗剂、CD73抑制剂和CD39抑制剂；(适当地为A2b拮抗剂)；
3)抗PD-1和PDL-1抗体，包括但不限于帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗；以及
4)抗CTLA4抗体，包括但不限于伊匹单抗。
本文定义的式I化合物特别适合与抗PD-1和PDL-1抗体组合使用，包括但不限于帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗。
适当地，抗PD1抗体是美国公开号2019/0225689或美国公开号2017/0121409(通过引用以其整体并入本文)中披露的抗体之一，例如西利单抗。西利单抗(JNJ-63723283，CET)是一种全人免疫球蛋白(Ig)G4κ单克隆抗体，其以高亲和力和特异性结合程序性死亡受体-1(PD-1)。西利单抗在实体瘤中显示出活性。Rutkowski P等人Journal of ClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]2019；37(8):31。
本文定义的式I化合物特别适合与腺苷通路调节剂组合使用，包括但不限于A2b拮抗剂、CD73抑制剂和CD39抑制剂。
具有通式(I)的A2a拮抗剂也可以与基于细胞的免疫疗法和癌症疫苗(包括但不限于CAR-T细胞疗法)组合使用。
另外的抗增殖/抗癌化疗剂的实例包括但不限于以下中的任何一个或多个：MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1 120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD3 18088、AS703026、BAY 869766)、烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、噻替哌、亚硝基脲、氮芥(例如二氯甲二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素)、三氮烯(鸨烯咪胺)、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)等)、植物生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、基于铂的化合物或含有铂的药剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制药(例如，米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如，利妥昔单抗)、棉子酚、根纳三思、多酚E、氯融蛋白、全反式维甲酸(all trans-retinoicacid，ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-l,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏莱克林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿耐司汀(axinastatin)1；阿耐司汀2；阿耐司汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星状孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；亚阿克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；双崔特(bistratene)A；比折来新；布瑞弗莱特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；卡思特(CaRest)M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕素B；西曲瑞克；绿素类(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素(collismycin)A；柯林斯霉菌素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；康那格林(conagenin)；康伯西汀(crambescidin)816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A；环戊蒽醌；赛克普拉特(cycloplatam)；赛普米新(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；迪多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧杂霉菌素；联苯螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米新SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；弗拉斯特伦(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普撒凡(hepsulfam)；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇(ipomeanol)，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定；异本伽唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalide)F；三乙酸片螺素N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽；来那米新(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；莱普妥斯新(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利罗唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利沙克里那米得(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；替沙林镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂角素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；芥末抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；纳帕因(napavin)；纳福特平(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥琪森酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥罗新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳霉素(palauamine)；棕榈酰根霉菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；泮托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；苯乙酸酯；磷酸酯酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普拉斯汀(placetin)A；普拉斯汀B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；如波希尔(ruboxyl)；沙芬戈；辛妥平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节因子；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索沃绕(solverol)；生长介素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯蒂匹酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；苏拉蒂斯塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶；替鲁里姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺(tetrazomine)；白蓬达亭(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二茂基二氯化钛；妥普森汀(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；维瑞尔林(variolin)B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；维尔丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维撒丁(vinxaltine)；维他星(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；净司他丁斯酯；阿霉素、更生霉素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸伊索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫福辛；白细胞介素2(包括重组白细胞介素2、或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-nl；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；利罗唑；盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；喃氟啶(tegafur)；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星；在G2-M期阻滞细胞和/或调节微管形成或稳定性的药剂(例如Taxol.TM(即紫杉醇)、泰索帝.TM)；包含紫杉烷骨架的化合物；厄布洛唑(即R-55104)；尾海兔素10(即DLS-10和NSC-376128)；羟乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(即作为CI-980)；长春新碱；NSC-639829；圆皮海绵内酯(Discodermolide)(即作为NVP-XX-A-296)；ABT-751(雅培公司(Abbott)，即E-7010)；阿托海汀(Altorhyrtin)(如阿托海汀A和阿托海汀C)；海绵毒素(Spongistatin)(如海绵毒素1、海绵毒素2、海绵毒素3、海绵毒素4、海绵毒素5、海绵毒素6、海绵毒素7、海绵毒素8、和海绵毒素9)；盐酸西马多丁(即LU-103793和NSC-D-669356)；埃博霉素(如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即KOS-862、dEpoB、和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(即脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)；澳瑞他汀PE(即NSC-654663)；索利多亭(Soblidotin)(即TZT-1027)；硫酸长春新碱；念珠藻环肽52(例如，LY-355703)；维提酰胺(Vitilevuamide)；微管蛋白抑制剂(Tubulysin)A；加纳单索(Canadensol)；矢车菊黄素(Centaureidin)(即NSC-106969)、Oncocidin Al(即BTO-956和DF E)；Fijianolide B；Laulimalide；那可丁(也称为NSC-5366)；Nascapine；哈米特林；二茂基乙酰丙酮化钒；Monsatrol；lnanocine(即NSC-698666)；艾榴塞洛素(Eleutherobin)(如去甲基艾榴塞洛素(Desmethyleleutherobin)、去乙酰艾榴塞洛素(Desaetyleleutherobin)、异艾榴塞洛素A(Isoeleutherobin A)、和Z艾榴塞洛素(ZEleutherobin))；卡利贝苷(Caribaeoside)；卡利贝林(Caribaeolin)；软海绵素B(Halichondrin B)；Diazonamide A；箭根酮内酯A；Diozostatin；(-)-苯丙氨酸(即NSCL-96F037)；肌基质蛋白B；力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠；类固醇(例如，地塞米松)；非那雄胺；芳香酶抑制剂；促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)(例如戈舍瑞林或亮丙瑞林)；肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)；孕酮(例如，己酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)；雌激素(例如，乙烯雌酚、乙炔雌二醇)；抗雌激素(例如，他莫西芬)；雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮(fluoxymesterone))；抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))；免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)；单克隆抗体(例如抗CD20、抗F￡ER2、抗CD52、抗ULA-DR和抗VEGF单克隆抗体)；免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)；放射免疫疗法(例如抗CD20单克隆抗体，缀合至ln、0Y或I，等)；雷公藤甲素；高三尖杉酯碱；更生霉素；多柔比星；表柔比星；拓扑替康；伊曲康唑；长春地辛；西立伐他汀；长春新碱；脱氧腺苷；舍曲林；匹伐他汀；伊立替康；氯法齐明；5-壬氧基色胺；威罗菲尼；达拉菲尼；埃罗替尼；吉非替尼；EGFR抑制剂；表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达可替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)；索拉非尼；伊马替尼；舒尼替尼；达沙替尼；激素疗法等。
如上所指示，本发明的组合疗法可以通过同时、依序或单独地将该治疗的各个组分给药的方式来实现。这类组合产品采用在上文所述的剂量范围内的本发明化合物，以及在其批准的剂量范围内的其他药物活性剂。
根据本发明的此方面，提供了用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合，该组合包含如上文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种另外的抗增殖/抗癌剂。
根据本发明的此方面，还提供了用于治疗增殖性病况例如癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合，该组合包含如上文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及选自上文列出的一种或多种另外的抗增殖/抗癌剂。
在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与另一种抗肿瘤剂组合用于治疗癌症，该另一种抗肿瘤剂任选地选自上文列出的一种抗肿瘤剂。
在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时施用、单独施用或依序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另一方面，“组合”是指依序施用。在依序施用或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的与抗肿瘤剂(任选地选自上文列出的一种抗肿瘤剂)组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
实施例部分
一般条件：
使用电喷雾电离在LC-MS系统上运行质谱。这些使用Waters Acquity H-ClassUPLC(具有PDA和QDa质谱检测)、Acquity UPLC(二元泵/PDA检测器)+ZQ质谱仪或Acquityi-Class(四元泵/PDA检测器)+Quattro Micro质谱仪、Waters Acquity uPLC系统(具有Waters PDA和ELS检测器)或Shimadzu LCMS-2010EV系统运行。[M+H]+是指单同位素分子量。
NMR光谱在Bruker Ultrashield 500MHz NMR光谱仪、Bruker Avance III HD400MHz NMR光谱仪、Bruker Avance DPX 300MHz NMR光谱仪、Bruker Avance III HD500MHz或Bruker Avance III HD 250MHz上运行。光谱在298K下记录，并使用溶剂峰作为参考。
以下实施例旨在说明本发明，而不应该解释为对其进行限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，所有的蒸发都在真空中进行，优选介于约15mm Hg和100mm Hg之间(＝20-133mbar)。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如，微量分析和光谱特征，例如，MS、IR和NMR。使用的缩写是本领域中常规的缩写。如果未被定义，那么这些术语具有其普遍接受的含义。
缩写
app 表观
br 宽峰
d 二重峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高压液相色谱法
IMS 工业甲基化酒精
LC-MS 液相色谱和质谱法
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MS 质谱法
m 多重峰
mins 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
Rt 保留时间
s 单峰
t 三重峰
TBAF 正四丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
参考以下实施例，优选实施方案的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成。
可以分离和纯化优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物，在适当的情况下，使用常规技术，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法。除非另有说明，否则所有起始材料均从商业供应商处获得，并且无需进一步纯化即可使用。可以通过已知的成盐程序从化合物制备盐。
如果没有另外说明，分析型HPLC条件如下：
方法2B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm
柱温：50℃
洗脱液：A：H2O，0.1％甲酸，B：MeCN
流速：0.8mL/min
梯度：0.0-1.8min 2-98％B，1.8-2.1min 98％B，2.1-2.5min 98％A
方法3A
柱：Acquity UPLC CSH C18 2.1x50mm，1.7μm
柱温：50℃
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，0.1％甲酸
流速：1mL/min
梯度：0.2-2.5min 2-98％B，2.5-3.0min 98％B
方法3B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm
柱温：50℃
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，0.1％氨
流速：1mL/min
梯度：0.2-2.5min 2-98％B，2.5-3.0min 98％B
方法3.5B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x50mm，1.7μm
柱温：40℃
洗脱液：A：H2O，0.1％氨，B：MeCN
流速：1mL/min
梯度：0.2-2.5min 2-98％B，2.5-3.3min 98％B
方法5A
柱：YMC-Triart C18 2x 50mm，5μm
流速：0.8mL/min
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，C：50％H2O/50％MeCN+1.0％甲酸
梯度：0.0-4.0min 0-95％B，5％C；4.0-4.4min 95％B，5％C；4.4-4.5min 95％A，5％B
方法5B
柱：YMC-Triart C18 2x 50mm，5μm
流速：0.8mL/min
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，C：50％H2O/50％MeCN+1.0％氨(水性)
梯度：0.0-4.0min 0-95％B，5％C；4.0-4.4min 95％B，5％C；4.4-4.5min 95％A，5％B
方法8B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x 100mm，1.7μm
柱温：50℃
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，0.1％氨
流速：0.6mL/min
梯度：0.5-6.5min 2-98％B 6.5-7.5min 98％B
实施例1
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
在氮气气氛下，向搅拌的3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸(中间体B)(197mg，0.57mmol)、1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(80μL，0.86mmol)和DIPEA(700μL，4.02mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中滴加(50％在DMF中)(808μL，1.15mmol)，将混合物在室温下搅拌70分钟。将所得混合物加入搅拌的水(20mL)中，将悬浮液搅拌10分钟然后过滤。将固体用水(2x 20mL)洗涤并真空干燥，得到呈乳白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法8B)：Rt 3.92mins；MS m/z 414.1/416.1＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),8.27(t,J＝6.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(d,J＝9.4Hz,1H),7.80(apr t,J＝7.8Hz,1H),4.76(s,1H),3.36(d,J＝6.2Hz,2H),1.16(s,6H)。
实施例2
3-(2-乙酰基-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(实施例1/中间体C)(75mg，0.18mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)中的溶液中加入K2CO3(75mg，0.54mmol)在水(0.8mL)中的溶液，通过氮气鼓泡10分钟使所得混合物脱氧。加入Xphos PdG3(15mg，0.02mmol)和1-[6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]乙酮(71mg，0.27mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于50℃搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过在硅胶上用0％至4％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行的色谱法纯化粗制材料，然后通过用5％至25％的MeCN(+0.1％氢氧化铵改性剂)在水中的洗脱进行的C18反相色谱法进一步纯化，得到呈玻璃状糖浆的产物。用二乙醚(10mL)研磨，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法8B)：Rt 4.13mins；MS m/z 469.3＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝9.4Hz,1H),8.12–8.03(m,3H),7.91(dd,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.88–7.82(m,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),4.64(s,1H),3.27(d,J＝5.9Hz,2H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),1.12(s,6H)。
与实施例2类似，根据以下方案，从适当的中间体和市售的硼酸酯制备以下列表列出的实施例(表Ex2)的化合物。
表Ex2
实施例3
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(中间体D)(75mg，0.18mmol)、2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(82mg，0.35mmol)和K2CO3(97mg，0.7mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的脱气溶液中加入Pd(t-Bu3P)2(9mg，0.02mmol)，将混合物在50℃下搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。在硅胶上用0％至4％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行色谱纯化，得到固体。将该固体在二乙醚(2mL)中磨碎，过滤后用二乙醚(2x 1mL)洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法8B)：Rt 4.05mins；MS m/z 455.3＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝9.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,2H),4.67(s,1H),3.91–3.84(m,1H),2.47(s,6H),1.18–1.10(m,9H)。
实施例4
3-[2,6-双(三氘代甲基)-4-吡啶基]-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(中间体D)(240mg，0.56mmol)和粗制的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,6-双(三氘代甲基)吡啶(中间体F)(268mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入K2CO3(30mg，2.24mmol)在水(1mL)中的溶液，通过氮气鼓泡10分钟使所得混合物脱氧。加入Pd(tBu3P)2(29mg，0.06mmol)，抽空容器并回充氮气(3次循环)，将混合物在50℃下搅拌17小时。将所得混合物冷却至室温，并在水(25mL)和DCM(25mL)之间分配。分离各层，水层进一步用DCM(25mL)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用0％至3％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行色谱纯化，得到淡橙色玻璃。将这种材料悬浮在Et2O(5mL)中，过滤收集所得固体，用另外的Et2O(3x 1mL)洗涤，然后干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法8A)：Rt 2.27mins；MS m/z 461.5＝[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝9.4Hz,1H),8.09(br t,J＝1.5Hz,1H),7.93(br dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.65(apr t,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,2H),4.66(s,1H),3.87(dq,J＝9.1,6.7Hz,1H),1.16(s,3H),1.15–1.11(m,6H)。
实施例5
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(中间体D)(240mg，0.56mmol)和4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉(中间体G)(303mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入K2CO3(310mg，2.24mmol)在水(1mL)中的溶液，通过氮气鼓泡10分钟使所得混合物脱氧。加入Pd(tBu3P)2(29mg，0.06mmol)，抽空容器并回充氮气(3次循环)，将混合物在50℃下搅拌1.75小时。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc(40mL)、THF(40mL)和MeOH(5mL)稀释，并用水(40mL)洗涤。分离有机层，水层进一步用EtOAc(40mL)和MeOH(5mL)的混合物萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶上用0％至5％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行色谱纯化，得到黄绿色固体。将粗制产物悬浮在温的MeCN(5mL)中，过滤收集固体，然后用另外的MeCN(3x1mL)洗涤。将粗制产物悬浮在1:1DCM/EtOAc(2mL)中，过滤收集固体，用另外的DCM(2x1mL)洗涤并干燥，得到黄色固体。最后，将粗制产物悬浮在MeCN(10mL)、甲苯(2mL)和MeOH(1mL)的沸腾混合物中30分钟，然后冷却至室温并放置过夜。将所得混合物过滤，将收集的固体用丙酮(2mL)洗涤并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS-1(方法8B)：Rt 3.07mins；MS m/z 492.5＝[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),8.78(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(brt,J＝1.5Hz,1H),8.08(br s,2H),7.92(br dt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.89–7.85(m,2H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(apr t,J＝7.9Hz,1H),4.57(s,1H),3.86(dq,J＝8.9,6.7Hz,1H),2.91(s,3H),1.10–1.05(m,6H),1.03(s,3H)。
实施例6
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
步骤1：3-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]-6-甲基-4-吡啶基]-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(中间体D)(100mg，0.23mmol)和叔丁基-二甲基-[[6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲氧基]硅烷(中间体H)(261mg，0.47mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的混合物中加入K2CO3(129mg，0.93mmol)的水溶液，通过氮气鼓泡10分钟使所得混合物脱氧。加入Pd(tBu3P)2(12mg，0.02mmol)，抽空容器并回充氮气(3次循环)，然后在50℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却至室温，并在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。分离有机层，水层进一步用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶上用1％至4％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行色谱纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法3B)：Rt 2.23mins；MS m/z 585.4＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝9.4Hz,1H),8.01(t,J＝1.7Hz,1H),7.93(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.91–7.86(m,2H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.68(s,2H),4.67(s,1H),3.88(dt,J＝9.0,6.7Hz,1H),2.58(s,3H),1.21–1.11(m,9H),0.71(s,9H),-0.04(d,J＝2.0Hz,6H)。
步骤2：2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]羟基甲基]-6-甲基-4-吡啶基]-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺(步骤1)(164mg，0.22mmol)在THF(2mL)的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(0.44mL，0.4400mmol)，将混合物在室温下搅拌20分钟。在硅胶上用1％至5％的MeOH在DCM中的梯度洗脱进行色谱纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法8B)：Rt 3.69mins；MS m/z 471.4＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝9.4Hz,1H),8.10(t,J＝1.7Hz,1H),7.95(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.90(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),5.31(t,J＝5.8Hz,1H),4.73(s,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.89(dq,J＝9.1,6.7Hz,1H),2.53(s,3H),1.16(s,3H),1.15–1.11(m,6H)。
中间体的制备
中间体A
3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
步骤1：2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
向6-氨基哒嗪-3-甲酸甲酯(6.3g，41.14mmol)中加入IMS(280mL)，并短暂搅拌混合物，产生细微的半悬浮液。加入NaHCO3(5.18g，61.71mmol)，然后加入3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(11.06g，49.37mmol)，将反应混合物在回流(80℃)下加热5小时。冷却至室温后，过滤所得悬浮液，用IMS(2x 150mL)、水(3x150mL)、IMS(2x150mL)和二乙醚(2x150mL)洗涤固体。将固体在真空中干燥，得到呈乳白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt 2.73mins；MS m/z 279.1＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.50(br t,J＝1.5Hz,1H),8.41(br dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(br dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(apr t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤2：3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
在3分钟内将N-溴代琥珀酰亚胺(8.7g，48.89mmol)按部分加入到2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(步骤1)(12.37g，44.45mmol)在DMF(178mL)中的搅拌悬浮液中，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。再加入一定量的DMF(40mL+80mL)以帮助混合，继续搅拌共2小时30分钟。将混合物倒入剧烈搅拌的水(1200mL)中，将所得悬浮液搅拌30分钟，然后过滤。用水(3x300mL)、IMS(300mL)、二乙醚(2x300mL)洗涤固体并真空干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法5B)：Rt 3.07mins；MS m/z 356.9/358.9＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),7.79(apr t,J＝7.9Hz,1H),3.99(s,3H)。
中间体B
3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
向3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸乙酯(中间体A)(248mg，0.67mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入LiOH(48mg，2.01mmol)在水(2mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌45分钟。将所得混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机层，用2M HCl将水部分酸化至pH 1。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法5A)：Rt 1.12mins；MS m/z 343.0/345.0＝[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(d,J＝9.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H)。未观察到可交换的质子。
中间体C
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
标题化合物的制备方法见实施例1。
中间体D
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
向3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸(中间体B)(400mg，1.17mmol)和(3S)-3-氨基-2-甲基-丁烷-2-醇盐酸盐(163μL，1.75mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(1015μL，5.83mmol)，然后滴加(50％在DMF中)(1.64mL，2.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(40mL)中。过滤收集所得悬浮液，溶解在丙酮中并真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法3.5B)：Rt 1.87mins；MS m/z 427.9/430.3＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.96(dq,J＝9.1,6.6Hz,1H),1.22–1.12(m,9H)。
中间体E
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
在氮气气氛下，向搅拌的3-溴-2-(3-氰基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸(中间体B)(400mg，1.17mmol)、(3R)-3-氨基-2-甲基-丁烷-2-醇(163μL，1.75mmol)和DIPEA(1.42mL，8.16mmol)在无水DMF(5mL)中的悬浮液中滴加(50％在DMF中)(1.64mL，2.33mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时45分钟。将所得混合物加入搅拌的水(40mL)中，将悬浮液搅拌1小时。过滤收集固体，用水(3x15mL)洗涤并真空干燥，得到呈乳白色固体的标题化合物。
LC-MS(方法3A)：Rt 1.76mins；MS m/z 428.2/430.2＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.52–8.48(m,2H),8.37(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(apr t,J＝7.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.99–3.93(m,1H),1.22–1.17(m,6H),1.15(s,3H)。
中间体F
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,6-双(三氘代甲基)吡啶
步骤1：2,6-双(三氘代甲基)吡啶
将2,6-二氯吡啶(5.0g，33.79mmol)和NiCl2(dppp)(916mg，1.69mmol)置于氮气下，通过注射器加入无水THF(68mL)。将混合物冷却至0℃，并在20分钟内滴加甲基-d3-碘化镁溶液(1M，在Et2O中)(100mL，100mmol)进行处理。将反应混合物在回流下加热1.5小时，然后冷却至室温。小心加入MeOH(15mL)，然后加入1M HCl水溶液(125mL)，淬灭反应。将所得双相混合物剧烈搅拌5分钟，直至所有固体溶解，泡沸现象完全停止。用Et2O(125mL)稀释混合物并分离各层。用水(125mL)萃取有机层，用10％的NaOH水溶液将合并的水层调节至pH 10。所得混合物用EtOAc(2x300mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在35-38℃和170-190mbar下小心浓缩，然后在40℃和100mbar下短暂浓缩，得到呈淡橙棕色油状的粗制材料。该油通过真空蒸馏(120-140℃，低真空下)纯化，得到呈无色透明油状的标题化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt 1.05mins；MS m/z 114.0＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H)。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,6-双(三氘代甲基)吡啶
将甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(789mg，1.19mmol)、4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶(639mg，2.38mmol)和双(频哪醇)二硼(10.07g，39.67mmol)放入密封烧瓶中，抽空内容物并回充氮气(3次循环)。加入新鲜的脱氧无水环己烷(50mL)，在室温下剧烈搅拌混合物1小时，然后在氮气下通过注射器加入2,6-双(三氘代甲基)吡啶(步骤1)(4.49g，39.67mmol)在脱氧无水环己烷(50mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌19.5小时。在氮气下通过注射器另外加入脱氧无水环己烷(10mL)中的双(频哪醇)二硼(2.01g，7.93mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(263mg，0.40mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶(213mg，0.79mmol)，并在氮气下于室温继续搅拌17.5小时，然后将混合物真空浓缩，得到呈深棕色固体的标题化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt 0.92mins；MS m/z 240.1＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22(s,2H),1.29(s,12H)。
中间体G
4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉
将6-溴-4-甲基-喹唑啉(500mg，2.24mmol)和双(频哪醇)二硼(683mg，2.69mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(164.01mg，0.2200mmol)和KOAc(549.94mg，5.6mmol)。抽空容器并回充氮气(3次循环)，然后将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并经(过滤材料)过滤，将合并的滤液真空浓缩，得到呈深棕色残留物的粗制标题化合物。
LC-MS(方法2B)：Rt 0.68mins；MS m/z 271.3＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),8.52(s,1H),8.16(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),2.96(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体H
叔丁基-二甲基-[[6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲氧基]硅烷
步骤1：(4-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃时，向(4-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲醇(2.0g，9.9mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入咪唑(0.03mL，12.87mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.11mL，10.89mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配，并分离各层。水层进一步用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaHCO3溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物，该化合物缓慢结晶，得到黄色固体。
LC-MS(方法3B)：Rt 2.52mins；MS m/z 316.1/318.1＝[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝0.8Hz,1H),7.38(s,1H),4.70(s,2H),2.43(s,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤2：叔丁基-二甲基-[[6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲氧基]硅烷
将(4-溴-6-甲基-2-吡啶基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(步骤1)(2.96g，9.35mmol)、双(频哪醇)二硼(3.56g，14.02mmol)、乙酸钾(5.16g，37.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(889mg，1.22mmol)在1,4-二噁烷(45mL)中的溶液加热至80℃过夜。将所得混合物真空浓缩，并将残留物溶解在己烷中(加入少量DCM以帮助溶解)。混合物经(过滤材料)过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.31(s,1H),4.71(s,2H),2.44(s,3H),1.30(s,12H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
生物学实施例
生物学实施例1-腺苷受体时间分辨荧光共振能量转移(TRFRET)结合测定
所有FRET结合实验均在室温下在白色384孔板中，在含有1x LabMed(Cisbio公司，法国)、100μg/mL皂苷、1％ DMSO和0.02％普朗尼克酸(pluronic acid)的测定结合缓冲液中进行。由于在结合事件中供体和受体非常接近，荧光标记的腺苷受体拮抗剂XAC(CA200645，FRET受体)与铽标记的A1、A2a、A2b和A3腺苷受体(FRET供体)的结合通过时间分辨FRET检测。为了研究未标记的测试化合物与腺苷A1、A2a、A2b和A3受体结合的能力，构建了剂量应答曲线，确定一系列浓度抑制30nM CA200645与A2b受体以及100nM CA200645与A1、A2a和A3受体结合的能力。
使用Mosquito(TTP Labtech公司，英国)在纯净DMSO中连续稀释(1:3稀释)测试化合物并将400nL测试化合物样品转移到测定板中。将化合物样品在室温下与为每个受体定义的固定浓度CA200645(见上文)和含有人腺苷A1(0.5μg/孔)、A2a(0.3μg/孔)、A2b(1μg/孔)或A3(1μg/孔)受体的CHO细胞膜在40μL测定缓冲液中孵育2小时。CA200645的总结合和非特异性结合分别在不存在和存在10μM XAC的情况下进行测定。孵育2小时后，使用标准TR-FRET设置，在Pherastar FSX(BMG Labtech公司，德国)上检测CA200645结合水平。铽供体被波长为337nm的三个激光闪光激发，供体和受体发射分别在620nm和665nm波长处被检测到。FRET比率是通过将受体/供体比率值乘以10,000获得的。通过从总结合FRET比率中减去非特异性结合FRET比率来确定特异性结合。使用GraphPad Prism 7.0(GraphPad公司，美国)分析化合物IC50曲线，并使用Cheng和Prusoff的方法从获得的IC50值确定Ki亲和力值。结果呈现在表1中。
表1
生物学实施例-人PBMC中CD3/CD28刺激的IL-2释放NECA逆转测定
使用柠檬酸钠作为抗凝剂(0.3％终浓度)从健康志愿者中抽取血液。在Histopaque-1077上离心血液后，从Histopaque/血浆界面收集PBMC，并在PBS中洗涤两次(室温下300g，10分钟)。将细胞以50,000个细胞/孔接种在96孔细胞培养板中的150μlRPMI/10％ FCS中，这些板预涂有1ug/ml的CD3抗体。将50μl稀释的复合混合物添加到细胞中，以获得终浓度为1ug/ml的CD28抗体、1uM NECA和0.003-10μM腺苷受体拮抗剂。将测定板在加湿培养箱中在37℃孵育24小时。使用人IL-2组织培养试剂盒(Meso Scale Discovery公司)测试培养上清液的IL-2水平。剂量应答曲线的数据计算为％抑制，100％抑制由无激动剂对照孔(+CD3/28-NECA)定义。
表2
| 实施例 | IL-2IC50(μM) |
| 2.1 | 0.0138 |
| 2.2 | 0.039 |
| 2.3 | 0.0073 |
| 2.4 | 0.0135 |
| 2.5 | 0.0011 |
| 2.6 | 0.0006 |
| 2.7 | 0.0105 |
| 2.8 | 0.0046 |
| 2.9 | 0.0053 |
| 3 | 0.0017 |
生物学实施例-人全血中CD8+T细胞中pCREB的测量
将肝素化人全血在37℃下与连续稀释的A2a拮抗剂一起预孵育20分钟，并和磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰一起孵育以增强pCREB应答。然后添加终浓度为3μM的腺苷受体激动剂NECA，孵育60分钟后固定血液并裂解红细胞。将白细胞分离、透化并用直接偶联的磷酸化CREB(Alexa Fluor 488)和CD8(Alexa Fluor 647)荧光抗体染色，并使用BD Accuri C6流式细胞仪通过FACS测量CD8+T细胞中的磷酸化CREB水平。
表3
| 实施例 | pCREB IC50(μM) |
| 2.1 | 0.122 |
| 2.2 | 0.496 |
| 2.3 | 0.282 |
| 2.4 | 2.038 |
| 2.5 | 0.105 |
| 2.6 | 0.058 |
| 2.7 | 0.499 |
| 2.8 | 0.472 |
| 2.9 | 0.168 |
| 3 | 0.061 |
参考文献
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编号的段落
以下编号的段落用于定义本发明的特定方面和实施方案。
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有如下所示的结构式Ia：
其中：
R0是氢或氘；
R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B、(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B、(CH2)q1S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、(CH2)q1SO2N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)SO2R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂环基、杂芳基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R2D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，其中q2是0、1、2或3；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、C(O)N(Ra)-O-、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；或者
Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中式I化合物中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式并且杂芳基环中的任何氮原子任选地呈N-氧化物的形式；
并且其中存在于杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NRz)存在，其中Rz选自氢、(1-3C)烷基或(2-3C)烷酰基。
2.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自芳基或杂芳基，其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；并且
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基。
3.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；并且
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-2C)烷基或(3-4C)环烷基。
4.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或氰基中的一个或多个取代。
5.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代或氰基取代。
6.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是3-氰基苯基。
7.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂芳基、杂环基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，
或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、氧代、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R12D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，
其中q2是0、1或2；并且
其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基。
8.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氰基、卤代、甲基、CF3、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、5或6元杂芳基或(2-4C)烷酰基，
其中R2A和R2B各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，
其中任何杂芳基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、OR2D、C(O)R2D、C(O)OR2D、OC(O)R2D、C(O)N(R2E)R2D、N(R2E)C(O)R12D、S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、SO2N(R2E)R2D或N(R2E)SO2R2D，其中q2是0或1；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢或(1-2C)烷基。
9.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤代、或5或6元杂芳基，所述5或6元杂芳基如以上在段落或8中任一项中所定义的任选地被取代。
10.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
A)
其中：
(i)R200和R201各自独立地选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R200和R201各自独立地选自甲基、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；或
(iii)R200是甲基或氯并且R201选自甲基、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
或者
B)
其中：
(i)R201是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R201是甲基、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；或
(iii)R201是甲基或氯。
11.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
溴；
2-乙酰基-6-甲基吡啶-4-基；
2,6-二甲基吡啶-4-基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基；
2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基；
2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基；
2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基。
12.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中R3基团中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
13.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-2C)亚烷基；
Y不存在或者是O、N(Ra)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8)环烷基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-2C)亚烷基；
LQ1不存在；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)，其中Rh和Ri各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
并且其中R3基团中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
14.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；并且
Q是(1-6C)烷基或(3-8C)环烷基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：卤代、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基。
15.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代或(1-2C)烷基，所述(1-2C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氨基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且其中R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基。
16.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，其中R4是氢、卤代、或任选地被选自卤代的一个或多个取代基取代的(1-2C)烷基。
17.根据前述段落中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，其中R4是氢、甲基或卤代。
18.一种具有下式的化合物：
其中A、R0、R1、R2、R3和R1z各自是如段落1至15中任一项所定义的；
m是0、1或2；
R200和R201各自是如段落10所定义的；
或其药学上可接受的盐。
19.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自以下中的任一项：
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-乙酰基-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
21.根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据段落20所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
22.根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据段落20所述的药物组合物，其用于在以下中使用：
(i)治疗增殖性病况；
(ii)治疗癌症；
(iii)治疗癌症，其中所述化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂组合施用；
(iv)治疗癌症，其中所述化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂组合施用，所述抗癌剂选自由以下组成的组：
1)其他形式的癌症免疫疗法和抗癌化疗剂；
2)A2b拮抗剂；
3)抗PD-1和PDL-1抗体(例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)；以及
4)抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗)。
23.一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据段落20所述的药物组合物。
24.一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据段落20所述的药物组合物。
25.一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括与一种或多种另外的抗癌剂组合施用治疗有效量的根据段落1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据段落20所述的药物组合物。
26.根据段落25所述的方法，其中所述一种或多种另外的抗癌剂选自：
1)其他形式的癌症免疫疗法和抗癌化疗剂；
2)A2b拮抗剂；
3)抗PD-1和PDL-1抗体(例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)；以及
4)抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗)。
Claims (26)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有如下所示的结构式Ia：
其中：
R0是氢或氘；
R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、(CH2)q1OR1B、(CH2)q1C(O)R1B、(CH2)q1C(O)OR1B、(CH2)q1OC(O)R1B、(CH2)q1C(O)N(R1C)R1B、(CH2)q1N(R1C)C(O)R1B、(CH2)q1S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、(CH2)q1SO2N(R1C)R1B或(CH2)q1N(R1C)SO2R1B，
并且其中q1是0、1、2或3并且R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂环基、杂芳基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氨基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R2D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，其中q2是0、1、2或3；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、C(O)N(Ra)-O-、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2、N(Ra)SO2N(Rb)或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或者
Rc和Rd相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中W1上存在的取代基基团中的任何烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基部分任选地进一步被一个或多个卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基基团取代；或者
Rh和Ri相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基、氰基或羟基；
A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中式I化合物中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式并且杂芳基环中的任何氮原子任选地呈N-氧化物的形式；
并且其中存在于杂环中的任何S原子可以任选地作为S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NRz)存在，其中Rz选自氢、(1-3C)烷基或(2-3C)烷酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自芳基或杂芳基，其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；并且
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自芳基或杂芳基，
其中R1任选地被独立地选自以下的一个或多个R1z取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q1NR1BR1C、OR1B、C(O)R1B、C(O)OR1B、OC(O)R1B、C(O)N(R1C)R1B、N(R1C)C(O)R1B、S(O)pR1B(其中p是0、1或2)、SO2N(R1C)R1B或N(R1C)SO2R1B，并且其中：
q1是0、1或2；并且
R1B和R1C各自独立地选自氢、(1-2C)烷基或(3-4C)环烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或氰基中的一个或多个取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基，其中苯基、呋喃基、吡啶基或噁唑基环任选地被卤代或氰基取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是3-氰基苯基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、氰基、卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、芳基、杂芳基、杂环基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(1-4C)烷酰基；
其中R2A和R2B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基，
或者，在CONR2AR2B基团中，R2A和R2B相连，使得它们与其所附接的氮原子一起形成4-7元杂环，并且
其中任何烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-4C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、氧代、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、(CH2)q2C(O)R2D、(CH2)q2C(O)OR2D、(CH2)q2OC(O)R2D、(CH2)q2C(O)N(R2E)R2D、(CH2)q2N(R2E)C(O)R12D、(CH2)q2S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、(CH2)q2SO2N(R2E)R2D或(CH2)q2N(R2E)SO2R2D，
其中q2是0、1或2；并且
其中R2D和R2E各自独立地选自氢、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氰基、卤代、甲基、CF3、C(O)OR2A、C(O)NR2AR2B、5或6元杂芳基、双环杂芳基或(2-4C)烷酰基，
其中R2A和R2B各自独立地选自氢或(1-4C)烷基，
其中任何杂芳基基团任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氰基、(CH2)q2NR2DR2E、(CH2)q2OR2D、OR2D、C(O)R2D、C(O)OR2D、OC(O)R2D、C(O)N(R2E)R2D、N(R2E)C(O)R12D、S(O)pR2D(其中p是0、1或2)、SO2N(R2E)R2D或N(R2E)SO2R2D，其中q2是0或1；并且其中R2D和R2E各自独立地选自氢或(1-2C)烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤代、5或6元杂芳基、双环杂芳基，其中所述5或6元杂芳基或双环杂芳基如以上在权利要求7或8中任一项中所定义的任选地被取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
A)
其中：
(i)R200和R201各自独立地选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；并且
R202选自(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)羟基烷基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R200和R201各自独立地选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；并且
R202选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；
(iii)R200是甲基(包括CD3)或氯并且R201选自甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基甲基、乙酰基或氰基；并且
R202是甲基或氯；
或者
B)
其中：
(i)R201是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；并且
R202是(1-2C)烷基、卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、(1-2C)烷酰基或氰基；
(ii)R201是甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
R202是甲基(包括CD3)、卤代、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基或氰基；
(iii)R201是甲基(包括CD3)或氯；
R202是甲基(包括CD3)或氯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
溴；
2-乙酰基-6-甲基吡啶-4-基；
2,6-二甲基吡啶-4-基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基；
2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基；
2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基；
2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基-4-吡啶基；
2-氯-6-甲基吡啶-4-基或2,6-二甲基吡啶-4-基；
2,6-双(三氘代甲基)吡啶基；
4-甲基喹唑啉-6-基；
2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-4C)亚烷基；
Y不存在或者是O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-8)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-3C)亚烷基；
LQ1不存在或者选自O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、N(Rf)SO2，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、(3-6C)环烷基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh或(CH2)sNRiRh(其中s是1、2或3)；其中Rh和Ri各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中R3基团中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤代、氰基或具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在或者是(1-2C)亚烷基；
Y不存在或者是O、N(Ra)、C(O)、C(O)O、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、C(＝NRy)N(Ra)、N(Ra)C(＝NRy)、N(Ra)C(＝NRy)N(Rb)、S(O)2N(Ra)、N(Ra)SO2或C(O)N(Ra)SO2，其中Ra和Rb各自独立地选自氢或(1-4C)烷基并且Ry选自氢、(1-4C)烷基、硝基或氰基；
Lq不存在或者是任选地被选自(1-2C)烷氧基、卤代、氰基、氨基或氧代的一个或多个取代基取代的(1-4C)亚烷基；并且
Q是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-8)环烷基、杂芳基或杂环基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)氨基烷基、(1-4C)羟基烷基、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；并且/或者
Q任选地被一个或多个具有下式的基团取代：
-L1-LQ1-W1
其中：
L1不存在或者是(1-2C)亚烷基；
LQ1不存在；并且
W1是氢、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基；其中W1任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、(1-4C)烷基、卤代、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氰基、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(其中r是0、1或2)，其中Rh和Ri各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
并且其中R3基团中的任何叔胺任选地呈N-氧化物的形式。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是具有下式的基团：
-L-Y-Lq-Q
其中：
L不存在；
Y是N(Ra)或C(O)N(Ra)；
Lq不存在；并且
Q是(1-6C)烷基或(3-8C)环烷基；
其中Q任选地进一步被独立地选自以下的一个或多个取代基基团取代：卤代、氰基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(其中p是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc或(CH2)qNRcRd(其中q是1、2或3)；其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-6C)烷基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，
其中R4是氢、卤代或(1-2C)烷基，所述(1-2C)烷基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)卤代烷氧基、氨基、氰基、(CH2)qaNR4AR4B、(CH2)qaOR4A、(CH2)qaC(O)Rc4A、(CH2)qaC(O)OR4A、(CH2)qaOC(O)R4A、(CH2)qaC(O)N(R4B)R4A、(CH2)qaN(R4B)C(O)R4A、(CH2)qaS(O)pR4A(其中p是0、1或2)、(CH2)qaSO2N(R4B)R4A或(CH2)qaN(R4B)SO2R4A，其中qa是0、1、2或3并且其中R4A和R4B各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷基(1-2C)烷基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，其中R4是氢、卤代或任选地被选自卤代的一个或多个取代基取代的(1-2C)烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自CR4和N，其中R4是氢、甲基或卤代。
18.一种具有下式的化合物：
其中A、R0、R1、R2、R3和R1z各自是如权利要求1至15中任一项所定义的；
m是0、1或2；
R200、R201和R202各自是如权利要求10所定义的；
或其药学上可接受的盐。
19.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自以下中的任一项：
3-溴-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-乙酰基-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
3-[2,6-双(三氘代甲基)-4-吡啶基]-2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于在以下中使用：
(i)治疗增殖性病况；
(ii)治疗癌症；
(iii)治疗癌症，其中所述化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂组合施用；
(iv)治疗癌症，其中所述化合物或药物组合物与一种或多种另外的抗癌剂组合施用，所述抗癌剂选自由以下组成的组：
1)其他形式的癌症免疫疗法和抗癌化疗剂；
2)A2b拮抗剂；
3)抗PD-1和PDL-1抗体(例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)；以及
4)抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗)。
23.一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20所述的药物组合物。
24.一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20所述的药物组合物。
25.一种治疗需要这种治疗的患者的增殖性病症的方法，所述方法包括与一种或多种另外的抗癌剂组合施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求20所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一种或多种另外的抗癌剂选自：
1)其他形式的癌症免疫疗法和抗癌化疗剂；
2)A2b拮抗剂；
3)抗PD-1和PDL-1抗体(例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)；以及
4)抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗)。
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