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CN116879437A - 一种检测眼用植入剂的体外释放的方法 - Google Patents

一种检测眼用植入剂的体外释放的方法 Download PDF

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CN116879437A CN202310842723.5A CN202310842723A CN116879437A CN 116879437 A CN116879437 A CN 116879437A CN 202310842723 A CN202310842723 A CN 202310842723A CN 116879437 A CN116879437 A CN 116879437A
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ophthalmic
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刘晔
李世有
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Suzhou Aokangweishi Biotechnology Co ltd
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Suzhou Aokangweishi Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种检测眼用植入剂的体外释放的方法，其包括：将装有眼用植入剂和释放介质的容器在提供恒温的仪器中进行温育，并且于预定时间点取样检测所述眼用植入剂的释放，其中所述释放介质为1,4‑二氧六环。该方法以1,4‑二氧六环作为释放介质，并采用溶出仪或振荡仪，缩短了眼用植入剂的释放时间，且成本较低、操作简单。

Description

一种检测眼用植入剂的体外释放的方法
技术领域
本发明属于眼部医疗领域，更具体地，本发明通常涉及一种检测眼用植入剂的体外释放速率的方法。
背景技术
环孢素A(Circlosporin A，CsA，以下简称环孢素)是一种高效、无骨髓毒性、对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫具有高选择性抑制作用的免疫抑制剂，是第三代免疫抑制剂。其全身或局部用药对降低角膜移植术后的免疫排斥反应和治疗某些自身免疫性眼病的疗效已得到公认，但是CsA全身用药不仅价格昂贵，而且可能引起肝、肾脏毒性损害及高血压等并发症。目前CsA治疗眼部疾病常以滴眼剂为主，但因CsA相对分子量大，呈疏水性，在眼内通透性差，且受泪液稀释冲洗等因素影响，难以达到眼内有效治疗浓度。
因此，本领域研究人员致力于开发眼用植入剂，CsA眼用植入剂除可避免全身用药不良反应外，还具有剂量准确，缓释长效，能够有效提高CsA生物利用度等特点，可用来治疗需长期用药的多种眼科慢性疾病。
由于眼内植入剂是一种新型的药物制剂，用药量极少，且能长时间在眼内缓慢释放，可达到很高的用药效果，因此确保其能有效的释放尤其重要，故需要开发一个准确有效的方法来检测其在眼内的实际释放程度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种准确有效地检测眼用植入剂在眼内的释放速率和/或释放程度的方法。
本发明提供了一种眼部植入物，其包括：将装有眼用植入剂和释放介质的容器在提供恒温的仪器中进行温育，并且于预定时间点取样检测所述眼用植入剂的释放，其中所述释放介质为1,4-二氧六环。
在本发明的一个优选实施方式中，所述眼用植入剂可以包含活性成分和药学上可接受的载体，优选地，所述活性成分和药学上可接受的载体的重量比为1：5至5：1(例如1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1或4：1等)，优选1：2至2：1。
在本发明的一个优选实施方式中，所述眼用植入剂的活性成分可以选自环孢素、阿托品、阿柏西普、康柏西普或四环素等，但不限于此。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药学上可接受的载体可以选自聚羟基乙酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
在本发明的一个优选实施方式中，所述释放介质可以为10％至40％(例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或其间的任意值等)的1,4-二氧六环水溶液，优选40％的1,4-二氧六环水溶液。
在本发明的一个优选实施方式中，所述提供恒温的仪器可以为水浴恒温溶出仪或水浴恒温振荡仪，优选水浴恒温振荡仪。
在本发明的一个优选实施方式中，所述振荡仪的转速可以为50-100rpm(例如50rpm、75rpm或100rpm等)，优选75rpm。
在本发明的一个优选实施方式中，所述恒温可以维持在37℃±0.5℃之内。
在本发明的一个优选实施方式中，所述温育的时间可以为12-24h(如12h、18h或24h等)。
在本发明的一个优选实施方式中，所述取样可以分别在间隔0.5-2h(例如0.5h、1h或2h等)的时间点进行。更具体地，以温育时间为12h作为示例，可以分别在1、3、5、7、9、11小时的时间点分别取样，每次取样例如1ml，且取样后任选地补液或不补液。
在本发明的一个优选实施方式中，所述检测所述眼用植入剂的释放可以通过高效液相色谱法进行。更具体地，可以用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(65：35)为流动相；流速为每分钟0.35ml；柱温为65℃；检测波长为210nm。
与现有技术相比，本发明的用于眼用植入剂的体外释放的方法以1,4-二氧六环作为释放介质，并采用溶出仪或振荡仪，缩短了眼用植入剂的释放时间，且成本较低、操作简单。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1示出了根据本发明一个实施方式的溶出仪法测定的释放曲线；以及
图2示出了根据本发明一个实施方式的振荡仪法测定的释放曲线。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
实施例
实施例1：释放介质的筛选
为了更准确有效地检测眼用植入剂的释放，需要筛选满足漏槽条件的释放介质。如本文所用，术语“漏槽条件”是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3-5倍。
具体地，首先按照下表1中的组成和工艺自制环孢素(CsA)眼用植入剂。
表1
物料比例 制备工艺 植入剂外观 规格
PLGA：环孢素A＝54.5％：45.5％ 冻干+冲压 圆柱状植入物 1mg
取上述制得的CsA眼用植入剂在不同的介质下进行溶解度测试，结果如下表2所示。
表2
介质 溶解度/μg/mL
10mmol/L PBS(磷酸盐缓冲液) 5.9
10mmol/L PBS+0.1％SDS(十二烷基硫酸钠) 8.9
10mmol/L PBS+0.2％SDS 25.8
10％1,4-二氧六环水溶液 75.1
20％1,4-二氧六环水溶液 218.9
40％1,4-二氧六环水溶液 556.56
其中，10mmol/L PBS+0.2％SDS为植入剂体外释放度测试常用的介质，但通过上表2可以看出，环孢素A在1,4-二氧六环中的溶解度明显更优，因此选用1,4-二氧六环作为释放介质将更有助于环孢素A眼用植入剂体外释放的检测。
实施例2：释放介质体积的筛选
进一步地，取上述制得的CsA眼用植入剂，采用溶出仪，介质温度为37℃，转速为75rpm，使用不同介质及体积进行测试，结果如下表3所示。
表3
基于表3中CsA眼用植入剂在不同介质及体积下的溶解情况以及漏槽条件，将选择100mL 40％的1,4-二氧六环水溶液作为释放介质进行后续实验。
实施例3：仪器的筛选
1)取工艺参数不同的自制植入剂样品，样品信息如下表4所示；
表4
样品编号 制备工艺 挤出物外观
6号植入剂 热熔挤出挤压一次 圆柱形棒状物
7号植入剂 热熔挤出挤压两次 圆柱形棒状物
2)分别使用溶出仪和振荡仪进行溶出测试，测试参数分别如下表5所示；
表5
3)取样后，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(65：35)为流动相，流速为每分钟0.35mL，柱温为65℃，检测波长为210nm，其中释放度检测结果分别如下表6和表7所示，释放曲线结果分别如图1和图2所示；
表6
表7
由表6-7和图1-2的结果可以看出，采用振荡仪法时，11h的累积释放度分别为93.85％和84.55％，高于溶出仪法的83.78％和68.61％，且同批次平行测试6次的RSD更小，RSD越小表示重复性更好，且相比于溶出仪，振荡仪的性价比更高，操作更简易。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (11)

1.一种检测眼用植入剂的体外释放的方法，其包括：将装有眼用植入剂和释放介质的容器在提供恒温的仪器中进行温育，并且于预定时间点取样检测所述眼用植入剂的释放，其中所述释放介质为1,4-二氧六环。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述眼用植入剂包含活性成分和药学上可接受的载体，优选地，所述活性成分和药学上可接受的载体的重量比为1：5至5：1，优选1：2至2：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述眼用植入剂的活性成分选自环孢素、阿托品、阿柏西普、康柏西普或四环素。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述药学上可接受的载体选自聚羟基乙酸(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述释放介质为10％至40％的1,4-二氧六环水溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述提供恒温的仪器为水浴恒温溶出仪或水浴恒温振荡仪。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述振荡仪的转速为50-100rpm，优选75rpm。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述恒温维持在37℃±0.5℃之内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述温育的时间为12-24h。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述取样分别在间隔0.5-2h的时间点进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述检测所述眼用植入剂的释放通过高效液相色谱法进行。
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