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CN116874502A - 一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用 - Google Patents

一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用 Download PDF

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CN116874502A CN202310846351.3A CN202310846351A CN116874502A CN 116874502 A CN116874502 A CN 116874502A CN 202310846351 A CN202310846351 A CN 202310846351A CN 116874502 A CN116874502 A CN 116874502A
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probe
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用。中间体a与烷氧基取代芳基硼酸在钯催化剂、第一碱的作用下，进行Suzuki偶联反应，得到中间体b；中间体b在BBr3的作用下，进行去甲基化反应，得到中间体c；中间体c与响应结构化合物在第二碱的作用下，进行缩合反应，即得激活型近红外二区荧光探针I。本发明的激活型近红外二区荧光探针中给体‑受体型荧光团骨架能够增加探针的光稳定性、具有较高光学活性，且响应后探针荧光强度随着浓度而增加，光学亮度显著提高。本发明制备的针对重大疾病微环境特异性响应的激活型小分子近红外二区光学探针具有较深穿透深度，能够有效提升信噪比。

Description

一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤、心血管疾病等重大疾病的发病率日益上升，呈现出年轻化的趋势，其发生和发展严重威胁人类的生命和健康，对患者带来不可承受的影响。医学分子影像学的飞速发展在疾病的早期诊断以及实时治疗效果评价等方面都发挥着越来越重要的作用。相比于传统的分子影像技术，光学成像技术特别是荧光成像技术具有高时空分辨率、高灵敏度、非电离辐射、可实时成像以及成像装置易操作等诸多优势。光学探针作为荧光成像的重要组成部分，其成像效果是影响疾病精准检测的关键因素。
近红外二区(Near-infrared II，NIR-II，900-1700nm)荧光成像显著降低了生物组织对光的吸收和散射效应以及组织的自发荧光，大大提高了组织穿透深度和成像信噪比，可实现深层活体组织成像。目前所报道的新型近红外二区光学探针大多是“常亮型”荧光探针，仅能通过在病灶部位被动或主动富集来提高其信号强度。相比于正常组织，重大疾病的产生和发展几乎都伴随着生理及病理微环境的改变以及某些生物分子的过表达，以肿瘤微环境为例，其具有乏氧，细胞外呈弱酸性，多种活性氧物种(Reactive oxygenspecies，ROS)、活性氮物种(Reactive nitrogen species)、活性硫物种(Reactive sulfurspecies，RSS)、酶及生物大分子等特征，而针对肿瘤微环境等病灶部位病理生物环境特异性激活的“响应型”近红外二区光学探针的研究则非常有限。相比于“常亮型”光学探针，“激活型”光学探针在肿瘤的精准检测中具有高信噪比以及低伪阳性信号等优点，因此，构建优异成像性能的响应型近红外二区光学探针有助于实现重大疾病的高灵敏精准检测。然而，目前大多数“激活型”近红外二区光学探针存在以下问题：(1)由于π-π堆积作用，平面型较强的分子在一定环境下光学亮度锐减，限制了其在体内疾病诊疗的应用；(2)易被光漂白，降低了探针的检测灵敏度和光学稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种激活型近红外二区荧光探针，能够高效响应重大疾病病灶部位微环境中多种活性氧物种、活性氮物种、活性硫物种及生物大分子，实现重大疾病的早期检测、精准诊断。
本发明还要解决的技术问题是提供上述激活型近红外二区荧光探针的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述激活型近红外二区荧光探针的应用。
发明思路：针对上述激活型近红外二区荧光探针的局限性，本申请激活型近红外二区荧光探针设计策略为：在给体-受体类结构基础上，通过增加分子的扭曲程度提高光学亮度和光学稳定性，同时在给体侧修饰响应基团识别位点，构建激活型近红外二区光学探针骨架，通过ICT效应实现光学信号的改变，开发出能够高效响应重大疾病病灶部位微环境中多种活性氧物种、活性氮物种、活性硫物种及生物大分子的给体-受体结构激活型近红外二区探针，提高激活型近红外二区光学探针的成像信噪比和检测灵敏度，实现重大疾病的早期检测、精准诊断。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了一种激活型近红外二区荧光探针，所述激活型近红外二区荧光探针的结构通式如式I所示：
其中，所述激活型近红外二区荧光探针的结构中包含电子受体结构单元A、电子给体结构单元D、响应结构单元R；
其中，所述电子受体结构单元A选自
其中，所述电子给体结构单元D选自
其中，响应结构单元R选自
其中，R1选自C0-C20直链或支链烷基；R2选自C0-C20直链或支链烷基；
其中，电子给体结构单元D中的氧原子端和响应结构单元R相连接。
其中，为π桥。
在一些实施例中，所述激活型近红外二区荧光探针为如下结构中的任意一种：
进一步地，本发明公开了上述的激活型近红外二区荧光探针的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：中间体a与烷氧基取代芳基硼酸在钯催化剂、第一碱的作用下，进行Suzuki偶联反应，得到中间体b；中间体b在BBr3的作用下，进行去甲基化反应，得到中间体c；中间体c与响应结构化合物在第二碱的作用下，进行缩合反应，即得激活型近红外二区荧光探针I；
其中，所述烷氧基取代芳基硼酸选自
其中，所述响应结构化合物选自
其中，所述激活型近红外二区荧光探针的结构中包含电子受体结构单元A、电子给体结构单元D、响应结构单元R；
其中，所述电子受体结构单元A选自
其中，所述电子给体结构单元D选自
其中，响应结构单元R选自
其中，R1选自C0-C20直链或支链烷基；R2选自C0-C20直链或支链烷基；
其中，电子给体结构单元D中的氧原子端和响应结构单元R相连接。
在一些实施例中，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双三苯基磷二氯化钯；所述第一碱为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾；所述第二碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
在一些实施例中，优选地，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯；所述第一碱为碳酸钾；所述第二碱为碳酸钾或三乙胺。
在一些实施例中，所述中间体a与烷氧基取代芳基硼酸、钯催化剂、第一碱的摩尔比为1：3.5～5：0.04～0.10：5～15；所述Suzuki偶联反应，反应温度为60℃～120℃，反应时间为2h～24h。
在一些实施例中，优选地，所述中间体a与烷氧基取代芳基硼酸、钯催化剂、第一碱的摩尔比为1：4：0.05：9；所述Suzuki偶联反应，反应温度为60℃，反应时间为2h。
其中，所述Suzuki偶联反应中所用的溶剂为甲苯、水、四氢呋喃和无水乙醇中的任意一种或几种的组合，优选为无水乙醇和甲苯任意比例的混合物，更优选为无水乙醇与甲苯体积比为0.2：1的混合物；溶剂的体积用量为使反应体系中的反应原料溶解且粘度适中即可。
其中，所述Suzuki偶联反应在惰性气体保护下进行；所述惰性气体优选为氩气。
在一些实施例中，所述中间体b与BBr3的摩尔比为1：5～10；所述去甲基化反应，反应温度为0℃～25℃，反应时间为2h～6h。
在一些实施例中，优选地，所述中间体b与BBr3的摩尔比为1：8；所述去甲基化反应，反应温度为0℃，反应时间为2h。
其中，所述去甲基化反应中所用的溶剂为超干二氯甲烷；溶剂的体积用量为使反应体系中的反应原料溶解且粘度适中即可。
其中，所述去甲基化反应在惰性气体保护下进行；所述惰性气体优选为氮气。
在一些实施例中，所述中间体c与响应结构化合物、第二碱的摩尔比为1：4～6：3～9；所述缩合反应，反应温度为0℃～60℃，反应时间为10min～24h。
在一些实施例中，优选地，所述中间体c与响应结构化合物、第二碱的摩尔比为1：4：3.5。
其中，所述缩合反应中所用的溶剂为二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；溶剂的体积用量为使反应体系中的反应原料溶解且粘度适中即可。
更进一步地，本发明公开了上述的激活型近红外二区荧光探针在制备响应疾病微环境中活性物种的纳米荧光探针中的应用。
具体地，所述纳米荧光探针的制备方法为：将激活型近红外二区荧光探针与自组装封装材料、四氢呋喃、水混合后进行超声处理，随后去除四氢呋喃、过滤，即得纳米荧光探针。
具体地，所述自组装封装材料为F127、DSPE-PEG或PLGA-PEG；所述激活型近红外二区荧光探针与自组装封装材料的质量比为0.1：1～0.1：2；所述自组装封装材料与四氢呋喃的质量体积比为1mg：1mL；所述四氢呋喃与水的体积比为1：9；所述超声处理，超声频率为40KHz，超声温度为25℃，超声时间为10～30min；所述过滤，0.22μM滤膜过滤后用截至分子量为100000的超滤管超滤5次。
具体地，优选地，所述自组装封装材料为F127；所述激活型近红外二区荧光探针与自组装封装材料的质量比为0.1：1；所述自组装封装材料与四氢呋喃的质量体积比为1mg：1mL；所述四氢呋喃与水的体积比为1：9；所述超声处理，超声频率为40KHz，超声温度为25℃，超声时间为10min；所述过滤，0.22μM滤膜过滤后用截至分子量为100000的超滤管超滤5次。
具体地，所述活性物种为活性氧物种、活性氮物种、活性硫物种或生物大分子。
具体地，所述活性氧物种为O2 ·-；所述活性氮物种为ONOO-；所述活性硫物种为H2S；所述生物大分子为谷胱甘肽。
具体地，所述疾病为肿瘤或心血管疾病。
其中，当所述激活型近红外二区荧光探针为
时，其对应响应的活性物种为活性硫物种H2S。
其中，当所述激活型近红外二区荧光探针为
时，对应响应的活性物种为活性氧物种O2 ·-。
其中，当所述激活型近红外二区荧光探针为
时，其对应响应的活性物种为活性氮物种ONOO-。
其中，当所述激活型近红外二区荧光探针为
时，其对应响应的活性物种为生物大分子谷胱甘肽(GSH)。
上述的激活型近红外二区荧光探针在制备响应疾病微环境中活性物种的纳米荧光探针中的应用也在本发明的保护范围之内。
有益效果：
(1)花菁类或氟硼二吡咯类探针常常被设计成激活型近红外二区光学探针用于检测疾病体内外生物标志物，然而，花菁类和氟硼二吡咯类探针在高浓度或聚集状态下容易发生荧光淬灭，且花菁类荧光探针存在易被光漂白等缺点，降低了探针的光学亮度和光学稳定性，而本发明制备的针对重大疾病微环境特异性响应的激活型小分子近红外二区光学探针具有较深穿透深度，能够有效提升信噪比。
(2)本发明使用给体-受体型荧光团骨架，通过调节发光团的平面构型及电子云分布增加光学亮度，采用分子内电荷转移(Intramolecular Charge Transfer，ICT)效应设计激活型近红外二区荧光探针。本发明的激活型近红外二区荧光探针：(1)相比于花菁类探针，给体-受体型荧光团骨架能够增加探针的光稳定性；(2)在分子结构的π桥侧的不同位置修饰烷基链，适度增加π桥与受体之间的夹角，降低平面性，一方面能够维持响应过程中电子的有效传输，另一方面减弱由于π-π堆积所带来的荧光亮度降低，实验结果表明响应后荧光强度增加11.9倍，具有较高光学活性，且响应后探针荧光强度随着浓度而增加，光学亮度显著提高；(3)克服以往从电子受体侧修饰识别基团响应种类受限的问题，本发明在分子结构的电子给体侧修饰识别基团，拓宽重大疾病进程中的响应生物标志物种类，以恶性肿瘤为例，包括肿瘤微环境各种生物标志物，比如活性氧物种、活性氮物种、活性硫物种或生物大分子等，实现在肿瘤部位的精准检测。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入NaHS的紫外吸收光谱变化图。
图2为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入NaHS的荧光发射光谱变化变化图。
图3为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入NaHS的滴定荧光变化图。
图4为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针的响应选择性测试图。
图5为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针的光学亮度测试图。
图6为本发明实施例1中NIR-II-H2S纳米荧光探针的光学稳定性测试图。
图7为本发明实施例2中NIR-II-O2 ·-纳米荧光探针加入O2 ·-的紫外吸收光谱变化图。
图8为本发明实施例3中NIR-II-ONOO-纳米荧光探针加入ONOO-的紫外吸收光谱变化图。
图9为本发明实施例4中NIR-II-GSH纳米荧光探针加入GSH的紫外吸收光谱变化图。
图10为本发明的激活型近红外二区光学探针的分子结构设计原理图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明实施例所用的谷胱甘肽，简写为GSH。
本发明的激活型近红外二区光学探针的分子结构设计原理图如图10所示，设计思路如下：
(1)高光学亮度的激活型近红外二区光学探针的结构设计
基于电子给体(苯酚、萘酚、蒽酚等)，π桥(R1、R2烷基化噻吩)和电子受体(苯并噻二唑、萘并噻二唑、苯并噻二唑并喹喔啉等)等单元，调控相应电子给体、电子受体能级匹配，构建D-π-A结构近红外二区光学探针。
(2)高光学亮度的激活型近红外二区光学探针的响应性能及生物应用
根据不同重大疾病的微环境生物标志物，以癌症为例，其包括活性氧物种(O2 ·-等)、活性氮物种(ONOO-等)、活性硫物种(H2S等)和生物大分子(谷胱甘肽，GSH)等，选取可特异性识别上述生物标志物的光学淬灭基团，构建激活型近红外二区光学探针库，考察激活型近红外二区光学探针在癌症精准诊断方面的应用。
基于电子给体(苯酚、萘酚、蒽酚等)，π桥(烷基化噻吩)和电子受体(苯并噻二唑、萘并噻二唑、苯并噻二唑并喹喔啉等)等单元，调控相应电子给体、电子受体能级匹配，构建D-π-A结构近红外二区光学探针，在分子结构的电子给体侧修饰响应基团，拓宽响应物种类别，包括活活性氧物种(O2 ·-等)、活性氮物种(ONOO-等)、活性硫物种(H2S等)和生物大分子(谷胱甘肽，GSH)等，克服以往从电子受体侧修饰响应基团种类受限的问题，优化出高光学亮度的响应型近红外二区光学探针，实现重大疾病的早期检测和精准诊断。
实施例1：硫化氢激活型近红外二区荧光探针的制备及纳米荧光探针性能测试
1、硫化氢激活型近红外二区荧光探针I-1的制备
中间体b-1的合成：将化合物a-1(1.0mmol，1.0equiv.)、对甲氧基苯硼酸(4.0mmol，4.0equiv.)、碳酸钾(9.0mmol，9.0equiv.)溶解在乙醇/甲苯(20％ V/V，5mL)中，置换氩气三次后，快速加入四(三苯基膦)钯(0.05mmol，5％equiv.)，在氩气保护、60℃下进行Suzuki偶联反应2小时，反应完成后使用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析色谱纯化，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(100％-50％ V/V)，纯化得到蓝绿色固体粉末中间体b-1，产率68％，于零下20℃避光保存。
中间体b-1的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.8Hz,4H),7.29(s,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,4H),3.86(s,6H),2.57(d,J＝7.0Hz,4H),1.36–1.27(m,2H),1.12–0.71(m,16H),0.72–0.57(m,6H),0.47(t,J＝7.4Hz,6H).
中间体c-1的合成：将中间体b-1(1.0mmol，1.0equiv.)溶解于5mL超干二氯甲烷中，置换氮气，在-15℃下逐滴加入三溴化硼(8.0mmol，8.0equiv.)，在氮气保护下0℃下搅拌2小时进行去甲基化反应；反应结束后，向反应液中加入冰水淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，使用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后柱层析色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷，纯化得蓝绿色固体粉末中间体c-1，记为NIR-II-OH，产率75％，于零下20℃避光保存。
中间体c-1的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.6Hz,4H),7.27(s,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,4H),2.56(dt,J＝7.2,1.7Hz,4H),1.53(s,2H),1.36–1.27(m,2H),1.12–0.71(m,16H),0.68–0.59(m,6H),0.47(t,J＝7.4Hz,6H).
硫化氢激活型近红外二区荧光探针I-1的合成：将中间体c-1(1.0mmol，1.0equiv.)溶于二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(3.5mmol，3.5equiv.)搅拌10分钟，接着加入2,4-二硝基苯磺酰氯(4.0mmol，4.0equiv.)置于0℃下进行缩合反应10分钟；反应结束后使用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(90％-0％ V/V)，纯化得到蓝色固体粉末硫化氢激活型近红外二区荧光探针I-1，即化合物NIR-II-H2S，产率88％，于零下20℃避光保存。
激活型近红外二区荧光探针I-1的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(d,J＝2.2Hz,2H),8.51(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,4H),7.37(s,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,4H),2.56(d,J＝7.0Hz,4H),1.36–1.27(m,2H),1.12–0.71(m,16H),0.63(td,J＝7.0,1.5Hz,6H),0.46(t,J＝7.3Hz,6H).
2、NIR-II-H2S纳米荧光探针的制备
在超声频率为40KHz，超声温度为25℃下，将化合物NIR-II-H2S(100μg)和F127(M.W.＝12700，1mg)溶解在1mL四氢呋喃中，使得各组分混合均匀，随后将其快速注入9mL去离子水中，持续超声处理10分钟后，通过旋转蒸发仪将THF蒸发，使用0.22μM滤膜过滤后，用截至分子量为100000的超滤管超滤5次，最终得到近红外二区NIR-II-H2S纳米荧光探针，包封率为65％。
3、近红外二区NIR-II-H2S纳米荧光探针的性能测试
实验测试1：NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入硫氢化钠(NaHS)的紫外吸收光谱变化
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-H2S PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)中加入NaHS(终浓度为120μM)，于37℃下孵育10分钟后，测试其紫外吸收光谱。
从图1可知，随着NaHS的加入，紫外吸收光谱的最大吸收波长发生红移，说明纳米荧光探针与NaHS发生反应，具有良好的响应性能。
实验测试2：NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入硫氢化钠(NaHS)的荧光发射变化在终浓度为50μg/mL的NIR-II-H2S PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)中加入NaHS(终浓度为120μM)，于37℃下孵育10分钟后，测试其在激发波长为808nm下的荧光发射光谱。
如图2所示，随着NaHS的加入，荧光发射光谱的最大发射峰发生红移，且在1000nm～1200nm下的荧光强度显著增强。
实验测试3：NIR-II-H2S纳米荧光探针中加入硫氢化钠(NaHS)的滴定荧光发射变化
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-H2S PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)中进行荧光滴定实验，依次加入NaHS(终浓度为0～240μM)，于37℃下孵育10分钟后，测试其在激发波长为808nm下的荧光发射光谱。
如图3所示，随着NaHS的加入，荧光发射光谱的最大发射峰发生红移，且在1000nm～1200nm下的荧光强度随NaHS浓度的增加依次增强，荧光探针与NaHS溶液具有良好的响应线性，具有较高灵敏度。
实验测试4：NIR-II-H2S纳米荧光探针对不同化合物的响应选择性
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-H2S PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)中加入不同离子溶液，进行响应选择性测试实验，分别加入不同的试剂，包括：1.空白；2.Na2CO3(10mM)；3.KCl(10mM)；4.CaCl2(10mM)；5.MgCl2(10mM)；6.FeCl2(10mM)；7.NaCl(10mM)；8.NaHCO3(10mM)；9.Na2SO4(10mM)；10.KNO2(10mM)；11.KNO3(10mM)；12.H2O2(500μM)；13.GSH(1mM)；14.L-Cys(1mM)；15.H2S(100μM)；(均为终浓度)；随后于37℃下孵育10分钟，测试其在激发波长为808nm下的荧光发射光谱。
从图4可知，NIR-II-H2S纳米荧光探针对NaHS具有响应专一性，而不会被其他物质干扰。
实验测试5：NIR-II-H2S纳米荧光探针光学亮度
分别测试终浓度为0～200μg/mL的NIR-II-H2S PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)在激发波长为808nm下的荧光发射光谱。
结果如图5所示，随着浓度的增加，NIR-II-H2S纳米荧光探针的荧光强度依次升高，说明NIR-II-H2S纳米荧光探针具有较高的光学亮度。
实验测试6：NIR-II-H2S纳米荧光探针光稳定性测试
使用808nm激光器(功率80mW·cm-2)连续照射终浓度为50μg/mL的NIR-II-H2SPBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)0min、5min、10min、30min、60min，同时使用50μg/mL的ICG PBS缓冲体系(10mM，pH 7.4)作为对照，同样照射0min、5min、10min、30min、60min，分别测试在激发波长为808nm下的荧光发射光谱。
结果如图6所示，随着照射时间的增加，NIR-II-H2S纳米荧光探针的荧光强度几乎不变，而ICG发生了明显的光漂白，说明NIR-II-H2S纳米荧光探针具有较高的光稳定性。
实施例2：超氧阴离子激活型近红外二区荧光探针的制备及纳米荧光探针性能测试
1、超氧阴离子激活型近红外二区荧光探针I-2的制备
NIR-II-O2 ·-激活型近红外二区荧光探针I-2的合成：将中间体c-1(1.0mmol，1.0equiv.，实施例1制备)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(3.5mmol，3.5equiv.)搅拌10分钟，接着加入三氟甲烷磺酸酐(4.0mmol，4.0equiv.)置于0℃下进行缩合反应30分钟；反应结束后使用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(50％-0％ V/V)，纯化得到蓝色固体粉末超氧阴离子激活型近红外二区荧光探针I-2，记为化合物NIR-II-O2 ·-，产率70％，于零下20℃避光保存。
化合物NIR-II-O2 ·-荧光探针的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.8Hz,4H),7.40(s,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,4H),2.58(d,J＝7.0Hz,4H),1.36–1.27(m,2H),1.12–0.71(m,16H),0.64(td,J＝7.0,1.5Hz,6H),0.47(t,J＝7.3Hz,6H).
2、NIR-II-O2 ·-纳米荧光探针的制备
在超声频率为40KHz，超声温度为25℃下，将化合物NIR-II-O2 ·-(100μg)和F127(M.W.＝12700，1mg)溶解在1mL四氢呋喃中，使得各组分混合均匀，随后将其快速注入9mL去离子水中，持续超声处理10分钟后，通过旋转蒸发仪将THF蒸发，使用0.22μM滤膜过滤后，用截至分子量为100000的超滤管超滤5次，最终得到近红外二区NIR-II-O2 ·-纳米荧光探针，包封率为58％。
3、近红外二区NIR-II-O2 ·-纳米荧光探针的性能测试
实验测试1：测试NIR-II-O2 ·-及NIR-II-OH的紫外吸收光谱
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-O2 ·-PBS缓冲溶液(10mM，pH 7.4)中加入KO2(终浓度为120μM)，于37℃下孵育30分钟后，测试其紫外吸收光谱。
从图7可知，随着KO2的加入，紫外吸收光谱的最大吸收波长发生红移，说明NIR-II-O2 ·-纳米荧光探针与O2 ·-发生反应，具有良好的响应性能。
实施例3：过氧亚硝基阴离子激活型近红外二区荧光探针的制备及纳米荧光探针性能测试
1、过氧亚硝基阴离子激活型近红外二区荧光探针I-3的制备
过氧亚硝基阴离子激活型近红外二区荧光探针I-3的合成：将中间体c-1(1.0mmol，1.0equiv.，实施例1制备)溶于5mL乙腈中，0℃下加入碳酸钾(3.5mmol，3.5equiv.)搅拌10分钟，接着加入4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(4.0mmol，4.0equiv.)置于60℃下进行缩合反应24h；反应结束后使用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷，纯化得到蓝色固体粉末过氧亚硝基阴离子激活型近红外二区荧光探针I-3，记为化合物NIR-II-ONOO-，产率70％，于零下20℃避光保存。
NIR-II-ONOO-荧光探针的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝9.3,4H),7.82(d,J＝8.7Hz,4H),7.42(s,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,4H),7.14(d,J＝9.3Hz,4H),5.30(s,4H),2.60(d,J＝7.1Hz,4H),1.36–1.27(m,2H),1.66(s,24H),1.12–0.71(m,16H),0.63(td,J＝7.0,1.5Hz,6H),0.46(t,J＝7.3Hz,6H).
2、NIR-II-ONOO-纳米荧光探针的制备
在超声频率为40KHz，超声温度为25℃下，将化合物NIR-II-ONOO-(100μg)和F127(M.W.＝12700，1mg)溶解在1mL四氢呋喃中，使得各组分混合均匀，随后将其快速注入9mL去离子水中，持续超声处理10分钟后，通过旋转蒸发仪将THF蒸发，使用0.22μM滤膜过滤后，用截至分子量为100000的超滤管超滤5次，最终得到近红外二区NIR-II-ONOO-纳米荧光探针，包封率为60％。
3、近红外二区NIR-II-ONOO-纳米荧光探针的性能测试
实验测试1：NIR-II-ONOO-及NIR-II-OH的紫外吸收光谱
ONOO-溶液制备：本实施例中使用的ONOO-溶液为实验室自制，其中阳离子为钠离子，具体的合成方法可参考现有技术，也可以根据如下方法制备：将5mL的NaNO2溶液(0.6mol·L-1)与350μL的H2O2溶液(0.7mol·L-1)混合，随后在搅拌下加入250μL的HCl溶液(0.6mol·L-1)预酸化，于紫外下定浓度为1mM，即得。
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-ONOO-PBS缓冲溶液(10mM，pH 7.4)中加入ONOO-溶液(终浓度为120μM)，于37℃下孵育30分钟后，测试其紫外吸收光谱。
从图8可知，随着ONOO-溶液的加入，紫外吸收光谱的最大吸收波长发生红移，说明NIR-II-ONOO-纳米荧光探针与ONOO-发生反应，具有良好的响应性能。
实施例4：谷胱甘肽激活型近红外二区荧光探针的制备及纳米荧光探针性能测试
1、谷胱甘肽激活型近红外二区荧光探针I-4的制备
谷胱甘肽激活型近红外二区荧光探针I-4的合成：将中间体c-1(1.0mmol，1.0equiv.，实施例1制备)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(3.5mmol，3.5equiv.)搅拌10分钟，接着加入2,4-二硝基氟苯(4.0mmol，4.0equiv.)置于0℃下进行缩合反应30分钟；反应结束后使用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(50％-10％ V/V)，纯化得到蓝色固体粉末谷胱甘肽激活型近红外二区荧光探针I-4，记为NIR-II-GSH，产率65％，于零下20℃避光保存。
NIR-II-GSH荧光探针的核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝2.7Hz,2H),8.37(dd,J＝9.3,2.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,4H),7.42(s,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,4H),7.13(d,J＝9.3Hz,2H),2.60(d,J＝7.2Hz,4H)，1.36–1.27(m,2H),1.12–0.71(m,16H),0.63(td,J＝7.0,1.5Hz,6H),0.46(t,J＝7.3Hz,6H).
2、NIR-II-GSH纳米荧光探针的制备
在超声频率为40KHz，超声温度为25℃下，将化合物NIR-II-GSH(100μg)和F127(M.W.＝12700，1mg)溶解在1mL四氢呋喃中，使得各组分混合均匀，随后将其快速注入9mL去离子水中，持续超声处理10分钟后，通过旋转蒸发仪将THF蒸发，使用0.22μM滤膜过滤后，用截至分子量为100000的超滤管超滤5次，最终得到近红外二区NIR-II-GSH纳米荧光探针，包封率为63％。
3、NIR-II-GSH纳米荧光探针的性能测试
实验测试1：测试NIR-II-GSH及NIR-II-OH的紫外吸收光谱
在终浓度为50μg/mL的NIR-II-GSH PBS缓冲溶液(10mM，pH 7.4)中加入GSH(终浓度为500μM)，于37℃下孵育1小时后，测试其紫外吸收光谱。
从图9可知，随着GSH的加入，紫外吸收光谱的最大吸收波长发生红移，说明NIR-II-GSH纳米荧光探针与GSH发生反应，具有良好的响应性能。
本发明提供了一种激活型近红外二区荧光探针及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (13)

1.一种激活型近红外二区荧光探针，其特征在于，所述激活型近红外二区荧光探针的结构通式如式I所示：
其中，所述激活型近红外二区荧光探针的结构中包含电子受体结构单元A、电子给体结构单元D、响应结构单元R；
其中，所述电子受体结构单元A选自
其中，所述电子给体结构单元D选自
其中，响应结构单元R选自
其中，R1选自C0-C20直链或支链烷基；R2选自C0-C20直链或支链烷基；
其中，电子给体结构单元D中的氧原子端和响应结构单元R相连接。
2.根据权利要求1所述的激活型近红外二区荧光探针，其特征在于，所述激活型近红外二区荧光探针为如下结构中的任意一种：
3.权利要求1所述的激活型近红外二区荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体a与烷氧基取代芳基硼酸在钯催化剂、第一碱的作用下，进行Suzuki偶联反应，得到中间体b；中间体b在BBr3的作用下，进行去甲基化反应，得到中间体c；中间体c与响应结构化合物在第二碱的作用下，进行缩合反应，即得激活型近红外二区荧光探针I；
其中，所述烷氧基取代芳基硼酸选自
其中，所述响应结构化合物选自
其中，所述激活型近红外二区荧光探针的结构中包含电子受体结构单元A、电子给体结构单元D、响应结构单元R；
其中，所述电子受体结构单元A选自
其中，所述电子给体结构单元D选自
其中，响应结构单元R选自
其中，R1选自C0-C20直链或支链烷基；R2选自C0-C20直链或支链烷基；
其中，电子给体结构单元D中的氧原子端和响应结构单元R相连接。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双三苯基磷二氯化钯；所述第一碱为碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾；所述第二碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体a与烷氧基取代芳基硼酸、钯催化剂、第一碱的摩尔比为1：3.5～5：0.04～0.10：5～15；所述Suzuki偶联反应，反应温度为60℃～120℃，反应时间为2h～24h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体b与BBr3的摩尔比为1：5～10；所述去甲基化反应，反应温度为0℃～25℃，反应时间为2h～6h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体c与响应结构化合物、第二碱的摩尔比为1：4～6：3～9；所述缩合反应，反应温度为0℃～60℃，反应时间为10min～24h。
8.权利要求1所述的激活型近红外二区荧光探针在制备响应疾病微环境中活性物种的纳米荧光探针中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述纳米荧光探针的制备方法为：将激活型近红外二区荧光探针与自组装封装材料、四氢呋喃、水混合后进行超声处理，随后去除四氢呋喃、过滤，即得纳米荧光探针。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述自组装封装材料为F127、DSPE-PEG或PLGA-PEG；所述激活型近红外二区荧光探针与自组装封装材料的质量比为0.1：1～0.1：2；所述自组装封装材料与四氢呋喃的质量体积比为1mg：1mL；所述四氢呋喃与水的体积比为1：9；所述超声处理，超声频率为40KHz，超声温度为25℃，超声时间为10～30min；所述过滤，0.22μM滤膜过滤后用截至分子量为100000的超滤管超滤5次。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述活性物种为活性氧物种、活性氮物种、活性硫物种或生物大分子。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述活性氧物种为所述活性氮物种为ONOO-；所述活性硫物种为H2S；所述生物大分子为谷胱甘肽。
13.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病为肿瘤或心血管疾病。
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