CN116874449A - 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其提纯方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及其提纯方法和应用，属于药物合成技术领域；本发明所述(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及其提纯方法，通过将α，β‑不饱和内酯化合物利用不对称氢化还原得到(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮粗品，并结合将所述(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮粗品经水解、手性拆分、环合得到所述(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮的工艺步骤，最终得到ee值≧99.0％的(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮产品，以实现布立西坦的高效制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其提纯方法和应用。
背景技术
布立西坦(Brivaracetam)是一种第三代抗癫痫药物，属于新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道有一定的抑制作用。2016年，布立西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，其对于全身性癫痫发作具有较好的疗效；布立西坦的结构式如下：
中国专利CN1882535A公开了一种布立西坦的合成制备方法，合成路线如下：该路线在合成得到布立西坦消旋体后，利用色谱柱对其进行光学异构体纯化分离，从而获得光学纯的布立西坦；存在的缺点有：需要丢弃至少一半的非对映异构体，原子经济性差，并且由于色谱柱价格昂贵且进样量有限，各光学异构体物理性质相近，因此采用色谱柱分离纯化效果较差，批量处理能力小、工业放大成本高，难以实现低成本大规模生产。
中国专利CN105646319A公布了一种布立西坦的合成制备方法，合成路线如下：
本路线采用化合物(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮作为关键中间体从而实现布立西坦的手性合成，其中，第二步需要使用格氏试剂，对反应环境有无水无氧的要求，条件苛刻，不适于工业化放大生产；并且路线有一步脱羧反应，需要在LiCl存在的条件下于DMSO中剧烈加热，较为危险，不适于工业生产。
中国医药工业研究总院周超的硕士论文《抗癫痫药布瓦西坦的合成研究》公开了一种布立西坦的合成制备方法，其合成路线如下：
该路线采用化合物(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮作为关键中间体从而实现布立西坦的手性合成；存在如下缺点：1)步骤繁琐；使用噁唑烷酮作为手性诱导基团，其价格较高，且要经历装配和脱除步骤，经济成本较高；2)第二步需要-70℃的反应条件，反应条件较为苛刻，难以实现大规模生产；3)第三步使用双氧水，作为过氧化物有爆炸风险；4)第四步使用二甲硫醚硼烷，有爆炸风险，且具有刺鼻气味，有安全环保风险。
从上述合成制备布立西坦的方法中普遍存在的缺点可知，化合物(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，结构式如下：
为制备布立西坦的关键中间体，应此，实现(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的高效制备对于实现布立西坦的高效制备至关重要。
发明内容
本发明针对上述情况，提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其提纯方法和应用，通过将α，β-不饱和内酯化合物利用不对称氢化还原得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，并将所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品经水解、手性拆分、环合得到所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的工艺步骤，最终得到ee值≧99.0％的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮产品，以实现布立西坦的高效制备。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的提纯方法，将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品经水解、手性拆分、环合得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；其中，
所述水解过程在碱性溶液中进行；
所述手性拆分过程以手性胺作为手性拆分剂；
所述环合过程在无机酸中进行；
所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的提纯路线如下：
根据本发明的一些实施方式，所述水解包括：将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品与溶剂I配制成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品溶液并加入碱性溶液，水解，经萃取I得到有机相；优选地，所述溶剂I选自乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种；
所述手性拆分包括：在所述有机相中加入手性胺，搅拌后过滤出固体；优选地，所述手性胺为L-脯氨酸苄酯、S-1-苯乙胺、L-脯氨酸叔丁酯中的至少一种；
所述环合包括：在所述固体中加入水和无机酸溶液，加热、搅拌反应，得到所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；所述无机酸溶液的浓度为3M～5M；优选地，所述无机酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液、磷酸水溶液中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品和溶剂I的比例为100g：(200mL～400mL)，优选为100g：300mL；
和/或，所述碱性溶液的质量浓度为5％～15％的，优选为10％；所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的至少一种；进一步优选地，所述碱性溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的比例为100g：(300mL～500mL)，优选为100g：400mL；
和/或，还包括在所述萃取之前调节pH的步骤；优选地，所述调节pH采用浓度为3M～5M的盐酸，优选浓度为4M的盐酸；进一步优选地，所述pH调节至2～3，优选pH调节至2；
和/或，所述萃取I时选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚中的至少一种作为萃取剂。
根据本发明的一些实施方式，所述手性拆分过程中，所述手性胺与所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品质量比为(99～168)：100，优选为168：100、140：100、99：100；
和/或，所述搅拌包括：先在温度为20℃～28℃，优选25℃的条件下搅拌0.2h～2h，优选1h，然后降温至0℃～5℃，优选0℃搅拌0.2h～2h，优选搅拌1h。
根据本发明的一些实施方式，所述环合过程中，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品、水、无机酸溶液的比例为100g：(200mL～400mL)：(40g～45g)，优选为100g：300mL：44g；
和/或，所述加热至20℃～28℃，优选25℃；
和/或，所述搅拌反应0.2h～2h，优选1h；
和/或，所述搅拌反应之后还包括萃取II、干燥、过滤、抽干的步骤；优选地，所述萃取II时选用二氯甲烷、异丙醚、乙酸乙酯中的至少一种作为萃取剂。
根据本发明的一些实施方式，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的合成包括：将如下式I所示的α，β-不饱和内酯化合物利用不对称氢化还原得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮具有如下式II所示的结构；优选地，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的ee值≧88.8％；
所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的合成路线如下：
根据本发明的一些实施方式，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的合成具体包括如下步骤：
1)在含有碱性物质的溶剂II和乙醛酸水溶液混合后加入正戊醛，反应I后得到如下式III所示的五元环缩醛化合物；
2)步骤1)得到的五元环缩醛化合物与溶剂III配制成五元环缩醛化合物溶液，后将五元环缩醛化合物溶液和硼氢化钠溶液混合，反应II后得到α，β-不饱和内酯化合物；
3)将铜催化剂、手性双膦配体、碱和溶剂VI混合，搅拌、降温后，加入硅烷还原剂，再次搅拌，然后与由步骤2)得到的α，β-不饱和内酯化合物与溶剂VII配制成的α，β-不饱和内酯化合物溶液混合，反应III得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品。
根据本发明的一些实施方式，步骤1)中，所述溶剂II选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的至少一种；所述碱性物质选自吡啶、哌啶、4-甲基哌啶中的至少一种；所述乙醛酸水溶液的质量浓度为40％～60％，优选为50％；所述溶剂II、碱性物质、乙醛酸水溶液、正戊醛的质量比为(200～300)：(80～130)：(150～200)：(80～120)，例如270：101.1：189.1：100，270：108.7：189.1：100，270：126.6：189.1：100；所述反应I的条件包括：温度为40℃～45℃，优选40℃、45℃，时间为8h～18h，优选16h；步骤1)还包括对所述反应I后得到五元环缩醛化合物进行萃取、干燥、减压蒸馏后处理。
根据本发明的一些实施方式，步骤2)中，所述五元环缩醛化合物溶液中五元环缩醛化合物与溶剂III的比例为10g：(10mL～50mL)，优选为10g：40mL；优选地，所述溶剂III选自甲醇或乙醇；所述硼氢化钠溶液中硼氢化钠与溶剂IV的比例为13.14g：(400mL～600mL)，优选为13.14g：600mL；优选地，所述溶剂IV选自甲醇或乙醇；所述五元环缩醛化合物与硼氢化钠的质量比为(100～130)：13.14，优选为121：13.14；所述反应II的条件包括：温度为20℃～30℃，时间为0.2h～1h；步骤1)还包括对所述反应II后得到的α，β-不饱和内酯化合物进行萃取、干燥、减压蒸馏后处理。
根据本发明的一些实施方式，步骤3)中，所述铜催化剂、手性双膦配体、碱、溶剂VI和硅烷还原剂的质量比为(0.40～0.54)：(2.5～2.61)：3.8：870：200，例如0.54：2.61：3.8：870：200，0.40：2.50：3.8：870：200，0.40：2.61：3.8：870：200；优选地，所述铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的至少一种；所述手性双膦配体为(S)-(-)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(CAS#：94041-18-6)、S-(-)-2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘(CAS#：100165-88-6)、(2S,2’S,5S,5’S)-2,2’,5,5’-四甲基-1,1’-(邻亚苯基)二磷烷(CAS#：136735-95-0)中的至少一种；所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的至少一种；所述溶剂VI为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、异丙醚中的至少一种；所述硅烷还原剂为聚甲基氢硅氧烷、十甲基二氢五硅氧烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷中的至少一种；所述α，β-不饱和内酯化合物溶液中α，β-不饱和内酯化合物和VII的质量比为100：(180～200)，优选为100：190.6；所述α，β-不饱和内酯化合物和手性双膦配体的质量比为100：(1.5～3)，优选为100：2.61；所述搅拌温度为15℃～25℃，搅拌时间为0.5h～2h，优选1h；所述降温至-5℃～5℃；所述再次搅拌温度为-5℃～5℃，再次搅拌时间为1h～3h，优选2h；所述反应III的条件包括：温度为0℃～5℃，时间为20h～24h；步骤1)还包括对所述反应III得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品进行萃取、干燥、过滤和抽干后处理。
在本发明中，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备路径如下：
该路径中，正戊醛1和乙醛酸2在碱催化的条件下，于高温下反应形成五元环缩醛化合物3；五元环缩醛化合物3经硼氢化钠还原得到α，β-不饱和内酯化合物4；α，β-不饱和内酯化合物4经不对称氢化还原即可得到高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品；然而，该高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的ee值在90％左右，难以满足药用要求；进一步的，该高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品经水解、手性拆分、环合，制得ee值大于99％的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，符合药用要求。
本发明第二方面提供一种上述提纯方法提纯得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。
根据本发明的一些实施方式，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的ee值≧99.0％。
本发明第三方面提供一种上述提纯方法提纯得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或上述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮在制备布立西坦中的应用。
有益效果：
本发明所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备和提纯步骤简洁，制备的α，β-不饱和内酯化合物经不对称氢化还原得到高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，然后将高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品水解、手性拆分和环合的工艺制得ee值大于99％的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，高效、经济效益性好。
本发明对高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品进行水解、手性拆分、环合等过程操作简单，且手性拆分剂可以回收利用，经济效益性好。
本发明将不对称氢化还原和手性拆分联用，首先利用不对称氢化还原反应制得具有较高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品；随后，利用手性胺进行手性拆分，将具有较高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品精制为具有极高手性纯度的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(ee值大于99％)，创造性地解决了不对称氢化还原反应存在的手性纯度不足，难于满足药用要求的问题。
附图说明
图1为实施例1制备得到的α，β-不饱和内酯化合物的氢谱；
图2为实施例1制备得到的α，β-不饱和内酯化合物的碳谱；
图3为实施例4得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的氢谱；
图4为实施例4得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的碳谱；
图5为实施例4得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度测定结果；
图6为实施例1得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果；
图7为实施例7得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果；
图8为实施例9得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果；
图9为实施例11得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步说明本发明。但本发明不受这些实施例的限制。
本发明中TLC监测所使用的仪器或设备为薄层层析硅胶板(TLC，0.2mm，HSGF254)(烟台化学(中国)有限公司)，显色方式为磷钼酸显色；
本发明中手性化合物的手性纯度测试采用的GC分析仪为岛津GC-2010Pro。GC条件：色谱柱:以环糊精为填充剂的手性毛细管色谱柱；初始柱温为100℃，以每分钟2℃的速率升至120℃，再以每分钟1℃的速率升至130℃，维持5分钟，最后每分钟5℃的速率升至160℃；进样口温度为210℃；检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为220℃；出峰时间：tisomer＝22.77min，tproduct＝21.68min；
本发明中ee值用以表示化合物样品中某一光学异构体相对其对映体的过量，通常用百分数表示；计算公式为ee＝([A]-[B]/[A]+[B])*100％，A表示某一光学异构体所占的百分比，B表示其对映异构体的百分比。
实施例1
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法，步骤如下：
在装配温度计的1000mL玻璃反应瓶中，加入270.0g乙腈(MeCN)和101.1g吡啶，加毕后搅拌降温至5℃，之后控温不超过40℃滴加189.10g质量浓度为50％的乙醛酸水溶液；之后加入100g正戊醛；加毕，升温至40℃并保温反应16h，TLC监测显示原料正戊醛消失；然后在冰浴下，向反应体系加入200ml水后，用乙酸乙酯萃取2次，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤后减压蒸馏至无馏出，得五元环缩醛化合物121g，反应路径如下；
于第一个配有温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入600mL甲醇并降温至0℃，加入13.14g硼氢化钠(NaBH4)；反应瓶内温度恒定至0℃后，滴入五元环缩醛化合物的甲醇溶液，其中，五元环缩醛化合物与甲醇的比例为121g：484mL(10g：40mL)；滴加过程中控温不超过20℃；滴加完毕后TLC监测显示五元环缩醛化合物消失；然后在冰浴下，向反应体系加入200ml浓度为1M盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，以无水硫酸钠干燥有机相；过滤后减压蒸馏至无馏出，得α，β-不饱和内酯化合物101g，反应路径如下；
在第二个装配温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入870.0g乙二醇二甲醚(DME)，氮气置换并保护，然后加入0.54gCuI(碘化亚铜)和2.61gS-(-)-2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘和3.80g叔丁醇钠(t-BuONa)；加毕后控温25℃搅拌1h，然后降温至0℃后，加入200.0g聚甲基氢硅氧烷(PMHS)；加毕后控温0℃搅拌2h，然后将101gα，β-不饱和内酯化合物溶于190.6g异丙醇(IPA)中并滴入反应体系；滴加结束后控温0℃并保温反应20h，取样TLC监测显示α，β-不饱和内酯化合物已消失完；取样测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度，其ee值为92.4％；加入500mL水后，以乙酸乙酯萃取反应液3次，收集乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品84.22g，反应路径如下；
上述中α，β-不饱和内酯化合物的氢谱见图1，其中：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(s,1H),4.75(s,2H),2.46–2.27(m,2H),1.65(m,2H),1.01(t,J＝7.4,3H)；
α，β-不饱和内酯化合物的碳谱见图2，其中：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.27,170.57,115.37,73.10,30.54,20.58,13.73。
实施例2
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，步骤如下：
将100g实施例1制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品(ee值为92.4％)溶于300mL乙醇中，后加入400mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，TLC监测确认(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品已完全水解后，以4M盐酸调节pH值为2，之后以乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相；
在有机相中加入168gL-脯氨酸苄酯，在温度为25℃的条件下搅拌1h，然后降温到0℃再搅拌1h，滤出固体；
将固体置入一个1000mL玻璃反应瓶中，加入300mL水后，在冰浴下加入44g浓度为4M的稀盐酸，加毕后升到25℃，搅拌反应1h；之后用二氯甲烷萃取水相3次，收集二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.5％，反应路径如下；
实施例3
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，步骤如下：
将100g实施例1制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品(ee值为92.4％)溶于300mL乙醇中，加入400mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，TLC监测确认(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品已完全水解后，以4M盐酸调节pH值为2，之后以乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相；
在有机相中加入140gL-脯氨酸叔丁酯，在温度为25℃的条件下搅拌1h，然后降温到0℃再搅拌1h，滤出固体；
将固体置入一个1000mL玻璃反应瓶中，加入300mL水后，在冰浴下加入44g浓度为4M的稀盐酸，加毕后升到25℃，搅拌反应1h；之后用二氯甲烷萃取水相3次，收集二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.1％，反应路径如下。
实施例4
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，步骤如下：
将100g实施例1制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品(ee值为92.4％)溶于300mL乙醇中，加入400mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，TLC监测确认(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品已完全水解后，以4M盐酸调节pH值为2，之后以乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相；
在有机相中加入99g的S-1-苯乙胺，在温度为25℃的条件下搅拌1h，然后降温到0℃再搅拌1h，滤出固体；
将固体置入一个1000mL玻璃反应瓶中，加入300mL水后，在冰浴下加入44g浓度为4M的稀盐酸，加毕后升到25℃，搅拌反应1h；之后用二氯甲烷萃取水相3次，收集二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.8％，反应路径如下。
上述中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的氢谱见图3，其中：
2.46(m,2H),2.23–2.07(m,1H),1.48–1.37(m,2H),1.32(m,2H),0.95–0.87(t,J＝7.3,3H)；
(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的碳谱见图4，其中：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.27,170.57,115.37,73.10,30.54,20.58,13.73；
(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度测定结果见图5；
(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果见图6。
实施例5
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，α，β-不饱和内酯化合物的制备过程不同，具体如下；
于第一个配有温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入600mL甲醇并降温至0℃，加入13.14g硼氢化钠；反应瓶内温度恒定至0℃后，滴入五元环缩醛化合物的甲醇溶液，其中，五元环缩醛化合物与甲醇的比例为121g：484mL(10g：40mL)；滴加过程中控温不超过20℃；滴加完毕后TLC监测，显示五元环缩醛化合物消失；然后在冰浴下，向反应体系加入200ml浓度为1M盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，以无水硫酸钠干燥有机相；过滤后减压蒸馏至无馏出，得α，β-不饱和内酯化合物102g，反应路径如下；
实施例6
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.6％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例5制备得到。
实施例7
本实施例提供一种R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，由α，β-不饱和内酯化合物合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的过程不同，具体如下：
在第二个装配温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入870.0gTHF(四氢呋喃)，氮气置换并保护，然后加入0.40gCuBr(溴化亚铜)和2.50g(S)-(-)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘和3.80g叔丁醇钠(t-BuONa)；加毕后控温25℃搅拌1h，然后降温至0℃后，加入200.0g聚甲基氢硅氧烷(PMHS)；加毕后控温0℃搅拌2h，然后将102gα，β-不饱和内酯化合物溶于190.6g异丙醇(IPA)中并滴入反应体系；滴加结束后控温0℃并保温反应20h，取样TLC监测显示α，β-不饱和内酯化合物已消失完；取样测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度，其ee值为88.8％；加入500mL水后，以乙酸乙酯萃取反应液3次，收集乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，反应路径如下；
上述中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果见图7。
实施例8
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.6％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例7制备得到。
实施例9
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，由α，β-不饱和内酯化合物合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的过程不同，具体如下：
在第二个装配温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入870.0g乙二醇二甲醚(DME)，氮气置换并保护，然后加入0.40gCuBr和2.61gS-(-)-2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘和3.80g叔丁醇钠；加毕后控温25℃搅拌1h，然后降温至0℃后，加入200.0g聚甲基氢硅氧烷；加毕后控温0℃搅拌2h，然后将102gα，β-不饱和内酯化合物溶于190.6g异丙醇中并滴入反应体系；滴加结束后控温0℃并保温反应20h，取样TLC中控，显示α，β-不饱和内酯化合物已消失完；取样测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度，其ee值为90.0％；加入500mL水后，以乙酸乙酯萃取反应液3次，收集乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，反应路径如下；
上述中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果见图8。
实施例10
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.6％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例9制备得到。
实施例11
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，由α，β-不饱和内酯化合物合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的过程不同，具体如下：
在第二个装配温度计的2000mL玻璃反应瓶中，加入870.0g乙二醇二甲醚，氮气置换并保护，然后加入0.54gCuI(碘化亚铜)和2.50g(S)-(-)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘和3.80g叔丁醇钠；加毕后控温25℃搅拌1h，然后降温至0℃后，加入200.0g聚甲基氢硅氧烷；加毕后控温0℃搅拌2h，然后将102gα，β-不饱和内酯化合物溶于190.6g异丙醇中并滴入反应体系；滴加结束后控温0℃并保温反应20h，取样TLC监测显示α，β-不饱和内酯化合物已消失完；取样测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度，其ee值为91.4％；加入500mL水后，以乙酸乙酯萃取反应液3次，收集乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，反应路径如下；
上述中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的手性纯度测定结果见图9。
实施例12
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.6％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例11制备得到。
实施例13
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，五元环缩醛化合物的制备过程不同，具体如下；
在装配温度计的1000mL玻璃反应瓶中，加入270.0g乙腈和108.7g哌啶，加毕后搅拌降温至5℃；之后控温不超过40℃滴加189.10g质量浓度为50％的乙醛酸水溶液；之后加入100g正戊醛；加毕，升温至45℃并保温反应16h，TLC监测显示原料正戊醛消失；然后在冰浴下，向反应体系加入200ml水后，用乙酸乙酯萃取2次，以无水硫酸钠干燥有机相；过滤后减压蒸馏至无馏出，得五元环缩醛化合物116g，反应路径如下；
实施例14
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.8％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例13制备得到。
实施例15
本实施例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备方法。
该实施例与实施例1不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的制备步骤中，五元环缩醛化合物的制备过程不同，具体如下；
在装配温度计的1000mL玻璃反应瓶中，加入270.0g乙腈和126.6g4-甲基哌啶，加毕后搅拌降温至5℃；之后控温不超过40℃滴加189.10g质量浓度为50％的乙醛酸水溶液；之后加入100g正戊醛；加毕，升温至40℃并保温反应16h，TLC监测显示原料正戊醛消失；然后在冰浴下，向反应体系加入200ml水后，用乙酸乙酯萃取2次，以无水硫酸钠干燥有机相；过滤后减压蒸馏至无馏出，得五元环缩醛化合物110g，反应路径如下；
实施例16
本实施例提供一种与实施例2类似的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为99.6％；
该实施例与实施例2不同的是，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品为实施例15制备得到。
对比例1
本对比例提供一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的提纯方法。
将100g实施例1制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品(ee值为92.4％)溶于300mL乙醇中，后加入400mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，TLC监测确认(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品已完全水解后，以4M盐酸调节pH值为2，之后以乙酸乙酯萃取3次后，合并有机相；
在有机相中加入131.8g L-丝氨酸叔丁酯，25℃下搅拌1h，然后降温到0℃再搅拌1h，滤出固体；
将固体置入一个1000mL玻璃反应瓶中，加入300mL水后，在冰浴下加入44g浓度为4M的稀盐酸，加毕后升到25℃，搅拌反应1h；之后用二氯甲烷萃取水相3次，收集二氯甲烷层，以无水硫酸钠干燥，过滤，抽干，得(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，测定(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的手性纯度，其ee值为93.5％，反应路径如下；
从该对比例可以看出，使用L-丝氨酸叔丁酯作为手性拆分剂，提纯后得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的光学纯度明显低于实施例1-9。
应用例
本应用例提供一种将上述实施例4制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮用于制备布立西坦的方法。
其具体为：称量实施例4制备的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮10g，将其溶于甲苯和DMF的混合溶剂(甲苯：DMF为20ml：40ml)中，室温下加入L-2-氨基丁酰胺10.37g，升温至100℃搅拌6小时；经HPLC监测，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮反应完全；减压浓缩蒸除溶剂，得粘稠油状粗品；将粗品溶于60ml二氯甲烷中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经正庚烷：乙酸异丙酯混合溶剂(体积比1：1)重结晶，即可得高纯度布立西坦12.4g，产物液相纯度高达99.2％，手性纯度达99.6％。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的提纯方法，其特征在于，将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品经水解、手性拆分、环合得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；其中，
所述水解在碱性溶液中进行；
所述手性拆分以手性胺作为手性拆分剂；
所述环合在无机酸溶液中进行。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述水解包括：将(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品与溶剂I配制成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品溶液并加入碱性溶液，经萃取I得到有机相；优选地，所述溶剂I选自乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种；
所述手性拆分包括：在所述有机相中加入手性胺，搅拌后过滤出固体；优选地，所述手性胺为L-脯氨酸苄酯、S-1-苯乙胺、L-脯氨酸叔丁酯中的至少一种；
所述环合包括：在所述固体中加入水和无机酸溶液，加热、搅拌反应，得到所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；优选地，所述无机酸溶液的浓度为3M～5M；进一步优选地，所述无机酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液、磷酸水溶液中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的提纯方法，其特征在于，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品和溶剂I的比例为100g：(200mL～400mL)，优选为100g：300mL；
和/或，所述碱性溶液的质量浓度为5％～15％的，优选为10％；所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的至少一种；进一步优选地，所述碱性溶液与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的比例为100g：(300mL～500mL)，优选为100g：400mL；
和/或，还包括在所述萃取I之前调节pH的步骤；优选地，所述调节pH采用浓度为3M～5M的盐酸，优选浓度为4M的盐酸；进一步优选地，所述pH调节至2～3；
和/或，所述萃取I时选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚中的至少一种作为萃取剂。
4.根据权利要求2或3所述的提纯方法，其特征在于，所述手性拆分时，所述手性胺与所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的质量比为(99～168)：100；
和/或，所述搅拌包括：先在温度为20℃～28℃的条件下搅拌0.2h～2h，优选1h，然后降温至0℃～5℃搅拌0.2h～2h，优选1h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述环合时，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品、水、无机酸溶液的比例为100g：(200mL～400mL)：(40g～45g)，优选为100g：300mL：44g；
和/或，所述加热至20℃～28℃；
和/或，所述搅拌反应0.2h～2h，优选1h；
和/或，所述搅拌反应之后还包括萃取II、干燥、过滤、抽干的步骤；优选地，所述萃取II时选用二氯甲烷、异丙醚、乙酸乙酯中的至少一种作为萃取剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的提纯方法，其特征在于，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的合成包括：将如下式I所示的α，β-不饱和内酯化合物利用不对称氢化还原得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品，(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮具有如下式II所示的结构；优选地，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的ee值≧88.8％；
7.根据权利要求1-6中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品的合成具体包括如下步骤：
1)在含有碱性物质的溶剂II和乙醛酸水溶液混合后加入正戊醛，反应I后得到如下式III所示的五元环缩醛化合物；
2)步骤1)得到的五元环缩醛化合物与溶剂III配制成五元环缩醛化合物溶液，将五元环缩醛化合物溶液和硼氢化钠溶液混合，反应II后得到α，β-不饱和内酯化合物；
3)将铜催化剂、手性双膦配体、碱和溶剂VI混合，搅拌、降温后，加入硅烷还原剂，再次搅拌，然后与步骤2)得到的α，β-不饱和内酯化合物与溶剂VII配制成的α，β-不饱和内酯化合物溶液混合，反应III得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品。
8.根据权利要求7所述的提纯方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂II选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的至少一种；所述碱性物质选自吡啶、哌啶、4-甲基哌啶中的至少一种；所述乙醛酸水溶液的质量浓度为40％～60％、优选为50％；所述溶剂II、碱性物质、乙醛酸水溶液、正戊醛的质量比为(200～300)：(80～130)：(150～200)：(80～120)；所述反应I的条件包括：温度40℃～45℃，时间8h～18h，优选16h；步骤1)还包括对所述反应I后得到五元环缩醛化合物进行萃取、干燥、减压蒸馏后处理；
和/或，步骤2)中，所述五元环缩醛化合物溶液中五元环缩醛化合物与溶剂III的比例为10g：(10mL～50mL)；优选地，所述溶剂III选自甲醇或乙醇；所述硼氢化钠溶液中硼氢化钠与溶剂IV的比例为13.14g：(400mL～600mL)；优选地，所述溶剂IV选自甲醇或乙醇；所述五元环缩醛化合物与硼氢化钠的质量比为(100～130)：13.14，优选为121：13.14；所述反应II的条件包括：温度20℃～30℃，时间0.2h～1h；步骤2)还包括对所述反应II后得到的α，β-不饱和内酯化合物进行萃取、干燥、减压蒸馏后处理；
和/或，步骤3)中，所述铜催化剂、手性双膦配体、碱、溶剂VI和硅烷还原剂的质量比为(0.40～0.54)：(2.5～2.61)：3.8：870：200；优选地，所述铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的至少一种；所述手性双膦配体为S-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘、S-(-)-2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘、(2S,2’S,5S,5’S)-2,2’,5,5’-四甲基-1,1’-(邻亚苯基)二磷烷中的至少一种；所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的至少一种；所述溶剂VI为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁醚、异丙醚中的至少一种；所述硅烷还原剂为聚甲基氢硅氧烷、十甲基二氢五硅氧烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷中的至少一种；所述α，β-不饱和内酯化合物溶液中α，β-不饱和内酯化合物和溶剂VII的质量比为100：(180～200)；优选地，所述溶剂VII选自异丙醇、甲苯、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；所述α，β-不饱和内酯化合物和手性双膦配体的质量比为100：(1.5～3)；所述搅拌温度为15℃～25℃，搅拌时间为0.5h～2h，优选1h；所述降温至-5℃～5℃；所述再次搅拌温度为-5℃～5℃，再次搅拌时间为1h～3h，优选2h；所述反应III的条件包括：温度0℃～5℃，时间20h～24h；步骤3)还包括对所述反应III得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮粗品进行萃取、干燥、过滤和抽干后处理。
9.一种权利要求1-8中任一项所述的提纯方法提纯得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；优选地，所述(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的ee值≧99.0％。
10.一种权利要求1-8中任一项所述的提纯方法提纯得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮或权利要求7所述的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮在制备抗癫痫药物中的应用，优选制备布立西坦。
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