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CN116874436B - 一种来特莫韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种来特莫韦中间体的制备方法

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CN116874436B CN202310842229.9A CN202310842229A CN116874436B CN 116874436 B CN116874436 B CN 116874436B CN 202310842229 A CN202310842229 A CN 202310842229A CN 116874436 B CN116874436 B CN 116874436B
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Abstract

本发明提供了一种来特莫韦中间体的制备方法，属于原料药合成领域。本发明将2‑溴‑6‑氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)‑3‑(2‑氨基‑3‑氟苯基)丙烯酸甲酯后，和2‑甲氧基‑5‑三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，将得到的(E)‑3‑(3‑氟‑2‑(3‑(2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯与手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体。本发明的方法只有三步化学反应步骤，工艺路线简捷，所有原辅料商业化来源广泛，反应条件温和，副产物少，成本低，适合工业化生产。

Description

一种来特莫韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种来特莫韦中间体的制备方法。
背景技术
来特莫韦(Letermovir)系作用于巨细胞病毒(CMV)DNA末端酶的新型抑制剂，可阻止末端酶将新合成的CMV DNA切割成单个病毒基因组并引导它们进入空病毒衣壳，从而抑制病毒复制。临床适用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒血清学阳性的成人受者[R+]预防CMV感染或疾病。默沙东公司研发的来特莫韦片(商品名：)最早于2017年11月获FDA批准上市。临床试验表明，来特莫韦具有良好的安全性和有效性，治疗28天后，患者体内未检测到巨细胞病毒，与其他获批的药物相比不存在交叉耐药性，具有良好的市场前景。
化合物(S)-2-(8-氟3-(2-甲氧基-5-三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4基)乙酸甲酯是制备来特莫韦的重要中间体，其结构如式(I)所示，
目前化合物式(I)的制备方法有以下两种：
方法一，反应过程如式(II)所示，从化合物II开始，经过6步化学反应得到化合物式(I)。该方法使用的起始原料化合物II为非常规试剂，不易商业化获得；同时反应步骤太长，总收率较低，工艺繁琐，不适合工业化生产
方法二，反应过程如式(III)所示，从化合物III开始，经过5步化学反应得到化合物式(I)，该方法同样存在起始原料为非常规试剂，价格较高(约80000/kg)，不易商业获得的缺点；同时，该合成路线中的第二步要求-60℃的温度条件，车间设备要求较高，不易实现。另外，反应步骤太长，总收率较低，工艺繁琐，不适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种来特莫韦中间体的制备方法。本发明的制备方法反应步骤、工艺路线简洁，所有原辅料商业化来源广泛，反应条件温和，副产物少，成本低。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种来特莫韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯、手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体，所述来特莫韦中间体具体式(I)所示的结构：
优选地，所述钯催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和/或双三苯基膦二氯化钯。
优选地，所述2-溴-6-氟苯胺与钯催化剂的摩尔当量比为100:0.5～1。
优选地，所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙基乙胺。
优选地，所述2-溴-6-氟苯胺与缚酸剂的摩尔当量比为100:2。
优选地，所述偶联反应的温度为85～90℃，时间为16～17h。
优选地，所述加成反应的温度为80～82℃，时间为5～6h。
优选地，所述手性催化剂为(1R)-反-N,N-1,2-环己二基(1,1,1-三氟甲磺酰胺)。
优选地，所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯与手性催化剂的摩尔当量比为100:1。
优选地，所述分子内麦克加成反应的温度为50～60℃，时间为7～8h。
本发明提供了一种来特莫韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯；将所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯；将所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯、手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明提供了一种全新的来特莫韦中间体合成策略，为来特莫韦原料药产业化提供借鉴。本发明的方法只有三步化学反应步骤，工艺路线简洁，所有原辅料商业化来源广泛，反应条件温和，副产物少，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种来特莫韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯、手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体，所述来特莫韦中间体具体式(I)所示的结构：
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
在本发明中，所述制备方法的原理如式(IV)所示：
本发明将2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯。
在本发明中，所述2-溴-6-氟苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比优选为1:1～1.5。
在本发明中，所述钯催化剂优选为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和/或双三苯基膦二氯化钯，当所述钯催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和双三苯基膦二氯化钯的混合物时，本发明对所述混合物中1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和双三苯基膦二氯化钯的质量比没有特殊的限定，采用任意比例的混合物均可。
在本发明中，所述2-溴-6-氟苯胺与钯催化剂的摩尔当量比优选为100:0.5～1。
在本发明中，所述缚酸剂优选为三乙胺和/或二异丙基乙胺，当所述缚酸剂为三乙胺和二异丙基乙胺的混合物时，本发明对所述混合物中三乙胺和/或二异丙基乙胺的质量比没有特殊的限定，采用任意比例的混合物均可。
在本发明中，所述2-溴-6-氟苯胺与缚酸剂的摩尔当量比优选为100:2。
在本发明中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或1,4-二氧六环，本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够使原料溶解即可。
在本发明中，所述偶联反应的温度优选为85～90℃，时间优选为16～17h。
在本发明中，所述偶联反应优选在保护性气氛中进行，所述保护性气氛优选为氮气。
偶联反应完成后，本发明优选将所得偶联产物依次冷却至室温、固液分离、所得液体减压蒸馏、与水混合、乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、所得有机相减压蒸馏，得到所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯。
在本发明中，所述固液分离优选为过滤。
在本发明中，所述液体和有机相进行减压蒸馏的温度均优选为50℃，蒸馏至无馏分。
得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯后，本发明将所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯。
在本发明中，所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯的摩尔比优选为1:1～1.5。
在本发明中，所述加成反应的温度优选为80～82℃，时间优选为5～6h。
在本发明中，所述加成反应的溶剂优选为乙腈，本发明对所述乙腈的用量没有特殊的限定，能够使原料溶解即可。
加成反应完成后，本发明优选将所得加成产物依次冷却至室温、抽滤、所得滤饼真空干燥，得到所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯。
在本发明中，所述真空干燥的温度优选为35℃，时间为干燥至恒重。
得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯后，本发明将所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯、手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体。
在本发明中，所述手性催化剂优选为(1R)-反-N,N-1,2-环己二基(1,1,1-三氟甲磺酰胺)，结构式如式(V)所示：
在本发明中，所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯与手性催化剂的摩尔当量比优选为100:1。
在本发明中，所述分子内麦克加成反应的温度优选为50～60℃，时间优选为7～8h。
在本发明中，所述分子内麦克加成反应的溶剂优选为甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，本发明对所述溶剂的用量没有特殊的限定，能够使原料溶解即可。
分子内麦克加成反应完成后，本发明优选将所得分子内麦克加成反应产物进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：冷却至室温，投入碳酸钾水溶液洗涤，搅拌、静置后弃去底层水相，再用饱和食盐水洗涤，将所得有机相减压蒸馏至无馏分，然后进行重结晶，将所得固体真空干燥，得到所述来特莫韦中间体。
在本发明中，所述碳酸钾水溶液中碳酸钾的质量百分数为1％。
在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为50℃。
在本发明中，所述重结晶优选使用乙醇。
在本发明中，所述真空干燥的温度优选为40℃，优选为干燥至恒重。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的来特莫韦中间体的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
化合物(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯的合成
将2-溴-6-氟苯胺4(19g，0.1mol)，丙烯酸甲酯2(12.9g，0.15mol)、三乙胺(20g，0.2mol)和DMF100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌均匀，氮气置换三次。加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.7g，1mmol)，氮气置换一次。油浴加热至85℃，反应16h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。滤液50℃减压蒸馏至基本无馏分，加入水100mL，用乙酸乙酯200mL萃取，饱和氯化钠100mL洗涤，有机相减压50℃减压蒸馏至基本无馏分，得到棕色油状物，18g，直接投入下一步反应。
化合物(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯的合成
将制备的化合物(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯(18g)加入乙腈100mL，全部转移至250mL反应瓶中，加入2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯(21.7g，0.1mol)。油浴加热至回流80℃，反应5h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。湿滤饼在35℃真空干燥至恒重，得到33g白色固体，两步收率80％。
目标产物来特莫韦中间体的制备
化合物(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯(20.6g，0.05mol)和甲苯150mL加入到500mL三口瓶中，搅拌下全部溶解，加入手性催化剂(1R)-反-N,N-1,2-环己二基(1,1,1-三氟甲磺酰胺)(0.19g，0.5mmol)。水浴加热至50℃，反应8h。冷却至室温，并向反应瓶内投入1wt％碳酸钾水溶液50mL，搅拌，静置，弃去底层水相，再用饱和食盐水50mL洗涤一次，有机相50℃减压蒸馏至基本无馏分，得到白色固体。加入乙醇100mL重结晶，滤饼经过40℃真空干燥，得到目标产物I17.5g。收率85％，HPLC纯度99.3％，手性纯度99.5％。
实施例2
化合物(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯的合成
将2-溴-6-氟苯胺4(19g，0.1mol)，丙烯酸甲酯2(12.9g，0.15mol)、二异丙基乙胺(25.8g，0.2mol)和二氧六环100mL依次加入到250mL的三口瓶中，搅拌均匀，氮气置换三次。加入双三苯基膦二氯化钯(0.7g，1mmol)，氮气置换一次。油浴加热至85℃，反应16h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。滤液50℃减压蒸馏至基本无馏分，加入水100mL。用乙酸乙酯200mL萃取，饱和氯化钠100mL洗涤。有机相减压50℃减压蒸馏至基本无馏分，得到棕色油状物，18g，直接投入下一步反应。
化合物(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯的合成
将制备的化合物(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯(18g)加入乙腈100mL，全部转移至250mL反应瓶中，加入2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯(21.7g，0.1mol)。油浴加热至回流82℃，反应5h。冷却至室温，继续搅拌1h，抽滤。湿滤饼在35℃真空干燥至恒重，得到32g白色固体，两步收率78％。
目标产物来特莫韦中间体的制备
化合物(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯(20.6g，0.05mol)和甲苯150mL加入到500mL三口瓶中，搅拌下全部溶解，加入手性催化剂(1R)-反-N,N-1,2-环己二基(1,1,1-三氟甲磺酰胺)(0.19g，0.5mmol)。水浴加热至55℃，反应8h。冷却至室温，并向反应瓶内投入1wt％碳酸钾水溶液50mL，搅拌，静置，弃去底层水相；再用饱和食盐水50mL洗涤一次。有机相50℃减压蒸馏至基本无馏分，得到白色固体。加入乙醇100mL重结晶，滤饼经过40℃真空干燥，得到目标产物I18.5g。收率90％，HPLC纯度99.2％，手性纯度99.6％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种来特莫韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-溴-6-氟苯胺、丙烯酸甲酯、钯催化剂、缚酸剂和有机溶剂混合进行偶联反应，得到(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(2-氨基-3-氟苯基)丙烯酸甲酯和2-甲氧基-5-三氟甲基异氰酸苯酯混合进行加成反应，得到(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯；
将所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯与手性催化剂和有机溶剂混合进行分子内麦克加成反应，得到所述来特莫韦中间体，所述手性催化剂为(1R)-反-N,N-1,2-环己二基(1,1,1-三氟甲磺酰胺)，所述来特莫韦中间体具体式(I)所示结构：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和/或双三苯基膦二氯化钯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴-6-氟苯胺与钯催化剂的摩尔当量比为100:0.5～1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺和/或二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴-6-氟苯胺与缚酸剂的摩尔当量比为100:2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为85～90℃，时间为16～17h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应的温度为80～82℃，时间为5～6h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(E)-3-(3-氟-2-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲)苯基)丙烯酸甲酯与手性催化剂的摩尔当量比为100:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分子内麦克加成反应的温度为50～60℃，时间为7～8h。
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