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CN116869945A - 一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与应用 - Google Patents

一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与应用 Download PDF

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CN116869945A
CN116869945A CN202311085378.1A CN202311085378A CN116869945A CN 116869945 A CN116869945 A CN 116869945A CN 202311085378 A CN202311085378 A CN 202311085378A CN 116869945 A CN116869945 A CN 116869945A
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sodium alginate
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alginate drug
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黄路展
刘冰熔
江永超
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刘丹
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Zhengzhou University
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Zhengzhou University
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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，公开了一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与应用，所述海藻酸钠载药微球注射液为海藻酸钠载药微球的生理盐水溶液，海藻酸钠载药微球的平均粒径为2～8μm，海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球的浓度为5～20 mg/mL。本发明选择来源广泛、生物相容性好的的海藻酸钠材料作为基体，通过药物混合、乳液法制备微球和分散于生理盐水这一制备路线，最终得到了操作方便，抬起高度高，弥散慢，对伤口具有抗菌消炎作用的黏膜下注射液，对于弥补现有注射液的不足具有重要意义。本发明制备的海藻酸钠黏膜下注射液，注射入黏膜下层后抬起高度可达0.6 mm/mL，抬起时间大于20分钟，手术操作的时间相较于生理盐水节约了33.3%。

Description

一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与应用。
背景技术
内镜黏膜下剥离术是一种切除人消化系统病灶的常见技术，常在食道、胃、肠道的环境进行手术。手术步骤可分为标记、注射、切除、修复，其中注射为重要步骤，注射液的选择与手术时长、穿孔率等有着显著影响，因此开发抬起高度高、抬起时间长的注射液一直备受人们关注。目前最常用的内镜黏膜下剥离术注射液以生理盐水为主，虽然生理盐水具有易获得、成本低、操作方便等优点，但是其在注射后较快的弥散以及抬起高度低等问题，在手术应用中需要多次注射，造成穿孔的风险较高。市面上也有可注射水凝胶被开发应用，其有优良的抗弥散和抬起效果以及对伤口的保护作用，但在实际操作中出现注射压力大，提前凝胶等问题而影响了大面积的推广应用。因此，如何设计一种新的内镜黏膜下剥离术注射液，解决现有注射液存在的上述问题，已成为领域内诸多研发企业及具有前瞻性的研究人员共同关注的焦点之一。
海藻酸钠是来自于褐藻类植物的天然高分子多糖，来源广泛，具有良好的生物相容性，可与Ca2+交联形成微球。微球作为常见的药物载体，对于药物具有负载和缓释能力，在生物医用材料领域广泛应用。现有文献中有少量关于有海藻酸钠基注射液的公开报道，以引入海藻酸钠复合水凝胶为例，如“Injectable shear-thinning sodium alginatehydrogels with sustained submucosal lift for endoscopic submucosaldissection”(材料导向化学工程国家重点实验室，2022)以SA为基体材料，利用GSH修饰的海藻酸钠(SA-GSH)的巯基在室温下与氧化海藻酸钠(OSA)的醛基反应而轻松制成的，并报道了其在体内和体外的生物相容性。同时中国人民解放军第一七五医院进行了“海藻酸钠凝胶黏膜下注射黏膜隆起效果的实验研究”，其采用不同浓度的海藻酸钠溶液作为黏膜下注射液，与生理盐水进行了比较分析，在活体小猪胃模拟ESD术的实验中，注射SA溶液可以明显地分离组织、隆起黏膜，且形成稳定的凝胶垫，促进术中快速剥离黏膜的同时保护下层组织。但是，现有公开的这些文献中，均采用可注射型水凝胶法或溶液法作为手术注射液的基体材料，均未涉及以微球作为黏膜下注射液材料，且其注射压力均高于生理盐水等溶液，并且由于注射导管狭长，一些温敏型水凝胶在导管中提前成胶造成堵塞等问题影响其推广；而溶液功能单一，对术后的恢复没有较好的效果，如透明质酸钠、海藻酸钠等溶液黏度较大，这是其弥散慢的原因同时也导致其注射压力的升高。
发明内容
针对现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的旨在提供一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液及其制备方法与应用。
为实现发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供一种海藻酸钠载药微球，所述海藻酸钠载药微球为负载盐酸环丙沙星的海藻酸钠微球，所述海藻酸钠载药微球的平均粒径为2～8μm。
本发明第二方面提供一种上述海藻酸钠载药微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸环丙沙星溶解于海藻酸钠溶液中，得到混合溶液；
(2)将混合溶液滴加到油相中，搅拌均匀得到油包水体系；所述油相为含司盘80的液体石蜡；
(3)将CaCl2溶液滴加到所述油包水体系中，搅拌反应，得到反应乳液；将反应乳液离心，收集产物并进行洗涤、干燥后得到海藻酸钠载药微球。
优选地，所述海藻酸钠溶液的质量分数为1wt％～3wt％，所述CaCl2溶液的质量分数为1wt％～3wt％。
优选地，步骤(2)中将混合溶液滴加到油相中的滴加速率为0.5～2mL/min，所述搅拌的速度为400～500RPM。
优选地，步骤(3)中CaCl2溶液的滴加速率为0.5～2mL/min，所述离心的转速为6000～8000RPM，离心时间为10～20min。
优选地，步骤(2)中混合溶液与油相的体积比为1：1～2。
优选地，步骤(1)中所述海藻酸钠与盐酸环丙沙星的质量比为5～10：1。
优选地，步骤(1)中将盐酸环丙沙星溶解于海藻酸钠的水溶液中的温度为40～50℃。
优选地，步骤(3)中所述搅拌反应的搅拌速度为300～400RPM，反应时间为1～2h。
优选地，步骤(3)中所述洗涤的具体操作为：将离心产物经过异丙醇洗涤2次，乙醇洗涤2次，水洗涤1次。
本发明第三方面提供一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，所述内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液由海藻酸钠载药微球分散于生理盐水中制得，所述海藻酸钠载药微球即为第一方面所述的海藻酸钠载药微球，其平均粒径为2～8μm，海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球的浓度为5～20mg/mL。
优选地，所述海藻酸钠载药微球的平均粒径为4～5μm，海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球的浓度为5～10mg/mL，最优选为10mg/mL。
本发明第四方面提供一种第一方面所述的海藻酸钠载药微球在内镜黏膜下剥离术中的应用。
本发明第五方面提供一种第三方面所述的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液在内镜黏膜下剥离术中的应用，利用内镜注射针将所述内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液定点注射到黏膜层下。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明特别选择来源广泛、生物相容性好的的海藻酸钠材料作为基体，通过药物混合、乳液法制备微球和分散于生理盐水这一制备路线，最终得到了操作方便，抬起高度高，弥散慢，对伤口具有抗菌消炎作用的黏膜下注射液，对于弥补现有注射液的不足具有重要意义。
2.本发明制备的海藻酸钠载药微球黏膜下注射液，负载于微球的环丙沙星可以保持伤口附近的无菌环境，促进伤口的愈合，同时微球的结构对于提升注射液的黏膜抬起性能具有重要作用，且本发明制备方法具有工艺简单、条件温和、能耗低等优点，有利于工业化推广和应用。
3.本发明制备的海藻酸钠黏膜下注射液，注射入黏膜下层后抬起高度可达0.6mm/mL，抬起时间大于20分钟，手术操作的时间相较于生理盐水节约了33.3％，是一种性能优异的新型内镜黏膜下注射液。
附图说明
图1为本实施例制备的内镜黏膜下注射液中海藻酸钠载药微球的实物照片；
图2为本实施例制备的内镜黏膜下注射液中海藻酸钠载药微球在不同倍率下的扫面电子显微镜(SEM)图；
图3为本实施例制备内镜黏膜下注射液的实物图；
图4为本发明实施例2制备的内镜黏膜下注射液在内镜黏膜下剥离术中应用的实操图；
图5为本发明对比例1制备的明胶微球黏膜下注射液的内镜黏膜下剥离术中应用的实操图。
具体实施方式
以下实施例仅适用于对本发明进行进一步阐述。应该说明的是，本发明所使用的所有技术以及科学术语除另有说明外具有与本发明所属技术领域相同的含义。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均采用本技术领域常规技术，或按照生产厂商所建议的条件；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，制备方法如下：
(1)将0.6g海藻酸钠于50℃充分溶解在30mL离子水中，再向其中加入0.06g盐酸环丙沙星充分混合，得到混合溶液，将混合溶液加到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入30mL液体石蜡、200μL司盘80、66μL吐温80，得到油相；将恒压分液漏斗中的混合溶液匀速滴入油相中，并在30℃、500RPM下搅拌，完全加入后继续搅拌1h，形成油包水体系。将0.6g CaCl2溶于30mL去离子水中，并利用恒压分液漏斗匀速滴入上述油包水体系中，调整转速至350RPM，全部加入后继续反应2h。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入-40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到海藻酸钠载药微球。
(4)称取0.2g海藻酸钠载药微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到海藻酸钠载药微球浓度为10mg/mL的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液。
图1为本实施例制备的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球的实物照片；图2为本实施例制备的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球在不同倍率下的扫描电子显微镜(SEM)图。
实施例2
一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，制备方法如下：
(1)将1g海藻酸钠于50℃充分溶解在50mL离子水中，再向其中加入0.1g盐酸环丙沙星充分混合，得到混合溶液，将混合溶液加入到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入50mL液体石蜡、333μL司盘80、110μL吐温80混合，得到油相；将恒压分液漏斗中的混合溶液匀速滴入油相中，并在30℃、500RPM下搅拌，完全加入后继续搅拌1h，形成油包水体系。后将1g CaCl2溶于50mL去离子水中，并利用恒压分液漏斗匀速滴入上述油包水体系中，调整转速至350RPM，全部加入后继续反应2h。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入-40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到海藻酸钠载药微球。
(4)称取0.2g海藻酸钠载药微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到海藻酸钠载药微球浓度为10mg/mL的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液。
如图3所示为本实施例制备的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液的实物图。
实施例3
一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，制备方法如下：
(1)将0.6g海藻酸钠于50℃充分溶解在30mL离子水中，再向其中加入0.06g盐酸环丙沙星充分混合，得到混合溶液，将混合溶液加入到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入30mL液体石蜡、200μL司盘80、60μL吐温80混合，得到油相；将恒压分液漏斗中的混合溶液匀速滴入油相中，并在30℃、500RPM下搅拌，完全加入后继续搅拌1h，形成油包水体系。后将0.6g CaCl2溶于30mL去离子水中，并利用恒压分液漏斗匀速滴入上述油包水体系中，调整转速至350RPM，全部加入后继续反应1h。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入-40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到海藻酸钠载药微球。
(4)称取0.4g海藻酸钠载药微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到海藻酸钠载药微球浓度为20mg/mL的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液。
实施例4
一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，制备方法如下：
(1)将0.6g海藻酸钠于50℃充分溶解在30mL离子水中，再向其中加入0.06g盐酸环丙沙星充分混合，得到混合溶液，将混合溶液加入到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入30mL液体石蜡、200μL司盘80、60μL吐温80混合，得到油相；将恒压分液漏斗中的混合溶液匀速滴入油相中，并在30℃、500RPM下搅拌，完全加入后继续搅拌1h，形成油包水体系。后将0.6g CaCl2溶于30mL去离子水中，并利用恒压分液漏斗匀速滴入上述油包水体系中，调整转速至350RPM，全部加入后继续反应1h。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入-40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到海藻酸钠载药微球。
(4)称取0.1g海藻酸钠载药微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到海藻酸钠载药微球浓度为5mg/mL的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液。
实施例5
一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，制备方法如下：
(1)将1g海藻酸钠于50℃充分溶解在30mL离子水中，再向其中加入0.1g盐酸环丙沙星充分混合，得到混合溶液，将混合溶液加入到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入30mL液体石蜡、200μL司盘80、60μL吐温80混合，得到油相；将恒压分液漏斗中的混合溶液匀速滴入油相中，并在30℃、500RPM下搅拌，完全加入后继续搅拌1h，形成油包水体系。后将1g CaCl2溶于30mL去离子水中，并利用恒压分液漏斗匀速滴入上述油包水体系中，调整转速至350RPM，全部加入后继续反应1h。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入-40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到海藻酸钠载药微球。
(4)称取0.2g海藻酸钠载药微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到海藻酸钠载药微球浓度为10mg/mL的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液。
对比例1
为了证明本发明制备方法中海藻酸钠的重要性，本对比例利用乳液法制备黏膜下明胶微球注射液。
一种内镜黏膜下明胶微球注射液，制备方法如下：
(1)将4g明胶于60℃充分溶解在20mL离子水中，加入到恒压分液漏斗中备用。
(2)向三口烧瓶中加入120mL液体石蜡、6mL司盘80混合，得到油相；将恒压分液漏斗中的明胶溶液于60℃下滴入油相中，并在60℃，500RPM下搅拌30min，结束后快速冷却至室温。然后向三口烧瓶中加入0.4mL戊二醛(50％)，固化反应1h，然后向其中加入90mL丙酮，搅拌10min使微球脱水。
(3)将反应后的溶液分装在离心管中以8000RPM离心10分钟，使乳液与微球分离，收集微球并使用异丙醇、乙醇、去离子水依次清洗微球，然后将微球放入～40℃冰箱预冻，在0.05Pa、-42℃环境下冷冻干燥，得到明胶微球。
(4)称取0.2g明胶微球溶于20mL生理盐水中，利用超声使得微球分散均匀，得到明胶微球浓度为20mg/mL的内镜黏膜下明胶微球注射液。
对比例2
按照参考文献“温春虹，闵培，邱晓莉，等.海藻酸钠凝胶黏膜下注射黏膜隆起效果的实验研究[J].中国内镜杂志，2016，22(8)：6.”以海藻酸钠为基体，配置2％的海藻酸钠溶液，即得内镜黏膜下注射液。
对比例3
利用高碘酸钠将海藻酸钠氧化，制得氧化海藻酸钠。再由实施例2的方法制备氧化海藻酸钠载药微球浓度为10mg/mL的内镜黏膜下注射液。
测试例
对实施例1～5和对比例1～3所得注射液进行相关性能测试，测试内容和方法如下：
(1)黏膜下注射液中微球平均粒径的测定
测定方法：将实施例1～5和对比例1、3所得微球分散在溶液中，在光学显微镜下拍照，将拍得照片利用imagej软件测得微球的粒径。每组微球拍摄5张照片，以减少统计误差。
(2)黏膜下注射液可注射性试验
将实施例1～5和对比例1～3所得黏膜下注射液置于注射系统中，超声分散均匀后，在25G注射器内匀速挤出，在助推器处安装力学传感器，监测挤出5mL注射液过程中的最大挤出压强。当压强不断升高但无液体流出时以发生堵塞，当压强超过100Pa时不易注射。
(3)黏膜下注射液在黏膜下的支撑性能试验
将实施例1～5和对比例1～3所得黏膜下注射液至于注射系统中，注射到体外猪结肠组织皮下黏膜下，注射量为10mL，注射完，静置2h后测量凝胶垫层在黏膜下的支撑高度。
(4)黏膜下注射液的抗菌性能试验
采用E.coli和S.aureus对黏膜下注射液进行表面抗菌活性检测，将10mg实施例1～5和对比例1、3所得微球分别加入到24孔板中，每孔加入100μL菌液，在37℃恒温箱中孵育24小时后，每孔加入900μL PBS稀释，取100μL混合液均匀涂抹在琼脂上，再在37℃恒温箱中孵育24小时，对琼脂上的菌落计数。以生理盐水为对照组同步进行表面抗菌活性检测。
(5)黏膜下注射液在内镜黏膜下剥离术中的具体应用
将实施例2和对比例1制得的黏膜下注射液具体应用于实际内镜黏膜下剥离术中，如图4所示为实施例2的应用实操图，图5为对比例的应用实操图。
以上测试结果参见表1。
表1实施例1～5和对比例1～3所得黏膜下注射液性能测试结果
从表1中实施例1、2和5可以看出，控制微球浓度不变，随着海藻酸钙微球平均粒径的增大，注射液的可注射性变差。粒径较大时抬起高度虽升高，但可能造成堵塞对手术产生影响。如在实施例5中，当微球的平均粒径为8.62μm时，测得抬起高度为0.8mm/mL，维持时间大于20分钟，但由于部分微球粒径过大，使注射过程中出现堵塞情况，影响手术操作和时间。而微球粒径小于1μm时，由于粒径太小易随液体弥散，抬起效果不好，与生理盐水的抬起效果差异并不明显(参见对比例3)。因此，本发明制备的内镜黏膜下注射液中海藻酸钙微球的平均粒径应控制在2～8μm范围，才有利于注射液的稳定注射。
从表1中实施例1、3、4可以看出，保持海藻酸钙微球在合适的粒径时，注射液中微球浓度对注射液的性能影响较大。随着注射液中微球浓度的增加，注射液的可注射性变差，但抬起高度和维持时间变好。如在实施例3中，当微球浓度为20mg/mL时，虽然抬起高度达到0.8mm/mL且维持时间大于20分钟，但微球浓度过高，微球之间摩擦力增大，在针管中过于拥挤，导致注射压力升高，容易造成堵塞，对手术操作具有一定影响。当微球浓度小于5mg/mL时，微球过稀易弥散，抬起效果一般。因此，本发明内镜黏膜下注射液中微球的浓度应保持在5～20mg/mL。
从表1中对比例2和实施例1～5可知，相较于本发明制得的海藻酸钠载药微球注射液，现有技术中海藻酸钠溶液的注射压强过大，并且其功能单一，仅能满足手术需求，无法对术后伤口起到保护、促愈合的作用，不符合未来新型注射液的发展方向。
从图4和图5的对比可以看出，本发明实施例2制备的黏膜下注射液在注射入黏膜下层后，呈无色状态，切除过程中充盈好，血管显示好，材料没有消散，对手术操作没有影响(参见图4)；而对比例1所制备的黏膜下注射液在注射入黏膜下层后，呈黄色状态，切除过程中充盈好，材料没有消散，血管被颜色遮挡，且无法判断切到位置，难以判断是否切割到肌肉层，对手术造成一定的风险性(参见图5)。此外，两种黏膜下注射液对比不仅在颜色和操作中差异较大，而且在降解性，及抗菌性上有明显的不同，对比例1制备的黏膜下注射液不能降解且无抗菌性，这说明本发明制备的黏膜下注射液具有一定的优越性。
上述实施例为本发明的具体实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它任何不超出本发明设计思路组合、改变、修饰、替代、简化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种海藻酸钠载药微球，其特征在于，所述海藻酸钠载药微球为负载盐酸环丙沙星的海藻酸钠微球，所述海藻酸钠载药微球的平均粒径为2～8μm。
2.权利要求1所述的海藻酸钠载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸环丙沙星溶解于海藻酸钠溶液中，得到混合溶液；
(2)将混合溶液滴加到油相中，搅拌均匀得到油包水体系；所述油相为含司盘80的液体石蜡；
(3)将CaCl2溶液滴加到所述油包水体系中，搅拌反应，得到反应乳液；将反应乳液离心，收集产物并进行洗涤、干燥后得到海藻酸钠载药微球。
3.根据权利要求2所述的海藻酸钠载药微球的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液的质量分数为1wt％～3wt％，所述CaCl2溶液的质量分数为1wt％～3wt％。
4.根据权利要求3所述的海藻酸钠载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：将混合溶液滴加到油相中的滴加速率为0.5～2mL/min，所述搅拌的速度为400～500RPM。
5.根据权利要求4所述的海藻酸钠载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中CaCl2溶液的滴加速率为0.5～2mL/min，所述离心的转速为6000～8000RPM，离心时间为10～20min。
6.根据权利要求2～4任一所述的海藻酸钠载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中混合溶液与油相的体积比为1：1～2。
7.一种内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液，其特征在于，所述海藻酸钠载药微球注射液由海藻酸钠载药微球分散于生理盐水中制得，所述海藻酸钠载药微球的平均粒径为2～8μm，海藻酸钠载药微球注射液中海藻酸钠载药微球的浓度为5～20mg/mL。
8.权利要求1所述的海藻酸钠载药微球在内镜黏膜下剥离术中的应用。
9.权利要求7所述的内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液在内镜黏膜下剥离术中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将所述内镜黏膜下海藻酸钠载药微球注射液定点注射到黏膜层下。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736161A (en) * 1993-07-21 1998-04-07 Lipotec S.A. Pharmaceutical preparation for improving the bioavailability of drugs which are difficult to absorb and a procedure for obtaining it
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
CN106674555A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 西南交通大学 一种用于稳定油包水型皮克林乳液的海藻酸钙复合微球及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736161A (en) * 1993-07-21 1998-04-07 Lipotec S.A. Pharmaceutical preparation for improving the bioavailability of drugs which are difficult to absorb and a procedure for obtaining it
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
CN106674555A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 西南交通大学 一种用于稳定油包水型皮克林乳液的海藻酸钙复合微球及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRISTINA MOLES-ARANDA ET AL.: "Preparation and ex vivo investigation of an injectable microparticulate formulation for gastrointestinal mucosa polyp resection", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, 26 July 2022 (2022-07-26), pages 4 - 5 *
HARIYADI DM ET AL.: "Optimization Performance and Physical Stability of Ciprofloxacin HCL-CaAlginate Microspheres: Effect of Different Concentration of Alginate and CaCl2", INTERNATIONAL JOURNAL OF DRUG DELIVERY TECHNOLOGY, 25 March 2020 (2020-03-25), pages 4 - 5 *
黄敏 等: "海藻酸钠微球制备工艺优化及其对球形及粒径的影响", 四川理工学院学报（自然科学版）, 20 April 2017 (2017-04-20), pages 2 *

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