[go: up one dir, main page]

CN116836214B - 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用 - Google Patents

一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116836214B
CN116836214B CN202210321879.4A CN202210321879A CN116836214B CN 116836214 B CN116836214 B CN 116836214B CN 202210321879 A CN202210321879 A CN 202210321879A CN 116836214 B CN116836214 B CN 116836214B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
catalyst
reaction
ketolithocholic acid
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210321879.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116836214A (zh
Inventor
杨映权
袁海涛
周蟠龙
王飞
吴虎成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Entai New Material Technology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Entai New Material Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Entai New Material Technology Co ltd filed Critical Suzhou Entai New Material Technology Co ltd
Priority to CN202210321879.4A priority Critical patent/CN116836214B/zh
Priority to JP2025501758A priority patent/JP7776919B2/ja
Priority to KR1020247031468A priority patent/KR20240151229A/ko
Priority to PCT/CN2023/083444 priority patent/WO2023179724A1/zh
Priority to EP23773969.3A priority patent/EP4506355A1/en
Priority to US18/849,136 priority patent/US20250206772A1/en
Publication of CN116836214A publication Critical patent/CN116836214A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116836214B publication Critical patent/CN116836214B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种7‑酮石胆酸中间体的合成方法，包括将化合物OB‑1在酰胺类溶剂中制备得到7‑酮石胆酸中间体OB。本发明的方法原料易得，收率高，反应条件简单温和，适合工业化生产。

Description

一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用。
背景技术
7-酮石胆酸(7-Ketolithocholic acid)，CAS号为4651-67-6，分子式C24H38O4，分子量为390.56，结构式如下式所示：
7-酮石胆酸是一种重要的药物中间体。通过7-酮石胆酸为中间体可以合成鹅去氧胆酸(Tetrahedron Letters Volume 24,Issue 24,1983,Pages 2487-2490)，熊去氧胆酸(J.Org.Chem.1993,58,499-501)，奥贝胆酸(J.Med.Chem.2002,45, 17,3569–3572)等。
目前熊去氧胆酸和奥贝胆酸的大部分生产工艺基本都是基于7-酮石胆酸为原料的方法，因此7-酮石胆酸的有效获得就变成非常重要。
目前，7-酮石胆酸的合成主要分为下面几个方法:
一、以胆酸为原料
WO2014020024A1中报道以胆酸为原料，经过盐酸甲醇对侧链的酸进行酯化，醋酸酐双保护3,7位的羟基，次氯酸钠氧化12位的羟基成酮，黄鸣龙还原12 位酮，最后次溴酸钠选择性的氧化7位羟基成酮得到目标化合物7-酮石胆酸。整个过程使用了温度很高的黄鸣龙反应，该步反应温度比较高，水合肼毒性大易爆，对设备的要求比较高。
二、以鹅去氧胆酸为原料
CN106046095报道了在丙酮和水中，NBS氧化鹅去氧胆酸得到了7-酮石胆酸的方法，鹅去氧胆酸的价格比较贵，限制了其应用。
三、以猪胆酸为原料
专利CN110423261 A报道了以猪胆酸为原料的制备方法。此方案缺点在于： 1)使用了琼斯试剂等铬类试剂，污染多、环保压力大；2)部分试剂如碘化锂， TBSCl价格昂贵，路线整体成本高；3)第三步使用了吡啶做溶剂，气味大毒性也比较大。
除了上述三种方法的各种缺点，另外一个很大的原因是这些方法都是使用动物来源的胆酸，动物体内一般带有很多动物病毒如猪瘟、禽流感、朊病毒以及其他多种生理活性物质，对人体存在一定的生物毒性。因此，需要寻找新的、安全有效的7-酮石胆酸中间体的合成方法。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种7-酮石胆酸中间体OB的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：将化合物OB-1在酰胺类溶剂下进行氢化反应，得到所述7-酮石胆酸中间体OB；
其中，所述R1为烷基，例如C1-6烷基；如甲基、乙基、丙基或叔丁基；
根据本发明的实施方案，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂例如选自Raney Ni催化剂、Pd/C催化剂、Pt/C催化剂或Ru/C催化剂；
根据本发明的实施方案，所述OB1与催化剂的质量比为(2-20):1，例如 (5-15):1，示例性为10:1。
根据本发明的实施方案，所述反应酰胺类溶剂，例如选自N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺和 N,N-二甲基丙烯基脲中的至少一种；
根据本发明的实施方案，所述OB1与溶剂的质量体积比g:mL为1:(1-20)，例如1:(1-10)，示例性为1:6。
发明人研究发现，OB1存在以下互变异构体1：
本发明中使用的酰胺类溶剂具有弱碱性，在酰胺类溶剂存在下，有利于互变异构体朝着OB1的方向转化，从而在本发明的条件下主要得到产物OB。
根据本发明的实施方案，所述化合物OB-1的制备方法包括以下步骤：
其中，R1具有上文所述的定义；
a)将化合物BA进行氧化反应得到化合物OB-5；
b)将化合物OB-5与(R2、R3为C1-6烷基，例如为乙基)，如膦酰基乙酸三乙酯进行wittig反应，得到化合物OB-4；或者将化合物OB-5与化合物进行Knoevenagel缩合反应得到化合物OB-4；
c)将化合物OB-4进行乙二醇保护得到化合物OB-3；
d)将化合物OB-3进行氧化反应得到化合物OB-2；
e)将化合物OB-2脱乙二醇保护得到化合物OB-1。
本发明还提供一种7-酮石胆酸的制备方法，包括，按照上述步骤制备化合物 OB，然后再将化合物OB水解得到7-酮石胆酸，
其中，R1如上述所定义。
有益效果
本发明提供了一种新的7-酮石胆酸中间体OB的合成方法，其中采用特定的酰胺类溶剂，其能够稳定原料OB-1的结构，从而制备得到中间体OB。
本发明可以以植物甾醇生物降解物双降醇(BA)为起始物料，其来源广泛，成本低，没有动物病毒危险因素。该原料通过氧化反应、wittig反应、缩酮保护反应、烯丙位氧化反应、脱缩酮保护和氢化反应得到7-酮石胆酸中间体OB。本发明的方法原料易得，收率高，反应条件简单温和，适合用于工业化生产。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2- 二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、 1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1- 二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
参考专利文献CN1137800A中通过BA经次氯酸钠氧化的方法制备化合物化合物5；参考文献Heletica Chimica Acta,2002vol.85,4,p.1096-1101通过化合物5 经wittig反应制备得到化合物化合物4。
实施例1化合物3的合成
N2保护下，向1L三口瓶内加入化合物4(50g,126mmol)，乙二醇(50g, 806mmol)，DCM(600mL)，原甲酸三乙酯(28g,189mmol)和对甲基苯磺酸(0.5g, 2.6mmol)，25℃搅拌10h。TLC显示反应完毕，加入1mL三乙胺后搅拌30min。加入100mL水洗分液，无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂得粗产物，经柱层析纯化(n-hexane:EtOAc＝10:1)得到51.1g化合物3，收率92％，HPLC纯度95％。ESI-MS[M+H]+443.35。
实施例2化合物2的合成
反应瓶中加入化合物3(44.2g,100mmol)，TBHP(120mL，600mmol，5.0M 正癸烷溶液)，碘化亚铜(0.19g,1mmol)，乙腈(300mL)，反应物在50℃反应20小时，恢复至25℃，加入饱和亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭反应。混合物用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。合并有机相并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，并用柱层析纯化(n-hexane:EtOAc＝6:1)得到产品36.9g产品，收率81％，HPLC纯度97％。ESI-MS[M+H]+457.29。
实施例3化合物1的合成
1L单口烧瓶加入水(40mL)和THF(100mL)，0℃搅拌下加入浓硫酸(4g,40.8 mmol)，搅拌10分钟，然后加入化合物2(12g,26.2mmol)，撤去冷浴，于25℃搅拌6。小时加入水(100mL)后，分批加入NaHCO3(10g,119mmol)，控制pH＝7-8。然后加入EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物粗品。粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)得固体9.4g化合物1，收率87％，HPLC纯度94％。ESI-MS[M+H]+413.37。
实施例4化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺DMF(30mL)溶液中加入雷尼镍0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩得粗品5.10g化合物A。经丙酮精制得4.57g白色固体A，收率76％，HPLC 纯度92％。ESI-MS[M+H]+419.30。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):4.48(d,J＝4.8Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),2.90(dd,J＝6Hz,12Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.22-2.15(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.73-1.64(m,4H), 1.50-1.45(m,2H),1.39-1.30(m,4H),1.27-1.21(m,2H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H),1.14(s, 3H),1.11-1.01(m,5H),0.96-0.77(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.61(s,3H)。
实施例5化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入5％钯碳催化剂0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩。粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得3.8g白色固体A，收率 65％，HPLC纯度90％。ESI-MS[M+H]+419.30。
实施例6化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入5％铂碳催化剂0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得3.19g白色固体A，收率 68％，HPLC纯度91％。ESI-MS[M+H]+419.30。
实施例7化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入5％钌碳催化剂0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得3.45g白色固体A，收率 58％，HPLC纯度91％。ESI-MS[M+H]+419.30。
实施例8化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中加入雷尼镍0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤减压浓缩粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得制得4.46g白色固体A，收率71％， HPLC纯度92％。ESI-MS[M+H]+419.30。
实施例9化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的甲酰胺(30mL)溶液中加入雷尼镍0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得制得4.46g白色固体A，收率67％，HPLC 纯度92％。ESI-MS[M+H]+419.30.
实施例10化合物A的合成
向化合物1(5.0g,12.13mmol)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液中加入雷尼镍 0.5g。反应混合物在25℃、0.1MPa氢气下氢化反应12h。氢化完毕后过滤，减压浓缩粗产品经柱层析(n-hexane:EtOAc＝3:1)纯化得制得4.31g白色固体，收率62％， HPLC纯度91％。ESI-MS[M+H]+419.30。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种7-酮石胆酸中间体OB的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：将化合物OB-1在酰胺类溶剂下进行氢化反应，得到所述7-酮石胆酸中间体OB；
其中，所述R1为烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自Raney Ni催化剂、Pd/C催化剂、Pt/C催化剂或Ru/C催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述OB-1与催化剂的质量比为(2-20):1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙烯基脲中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述OB-1与溶剂的质量体积比g:mL为1:(1-20)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物OB-1的制备方法包括以下步骤：
其中，R1具有权利要求1所述的定义；
a)将化合物BA进行氧化反应得到化合物OB-5；
b)将化合物OB-5与进行wittig反应，得到化合物OB-4；或者将化合物OB-5与化合物进行Knoevenagel缩合反应得到化合物OB-4；R2、R3为C1-6烷基
c)将化合物OB-4进行乙二醇保护得到化合物OB-3；
d)将化合物OB-3进行氧化反应得到化合物OB-2；
e)将化合物OB-2脱乙二醇保护得到化合物OB-1。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，为
10.一种7-酮石胆酸的制备方法，其特征在于，包括按照权利要求1-9任一项所述方法制备化合物OB，然后再将化合物OB水解得到7-酮石胆酸，
其中，R1具有权利要求1所述的定义。
CN202210321879.4A 2022-03-25 2022-03-25 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用 Active CN116836214B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210321879.4A CN116836214B (zh) 2022-03-25 2022-03-25 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
JP2025501758A JP7776919B2 (ja) 2022-03-25 2023-03-23 ７－ケトリトコール酸中間体の合成方法と応用
KR1020247031468A KR20240151229A (ko) 2022-03-25 2023-03-23 7-케토리토콜산 중간체의 합성 방법과 응용
PCT/CN2023/083444 WO2023179724A1 (zh) 2022-03-25 2023-03-23 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
EP23773969.3A EP4506355A1 (en) 2022-03-25 2023-03-23 Method for synthesizing 7-ketolithocholic acid intermediate and use thereof
US18/849,136 US20250206772A1 (en) 2022-03-25 2023-03-23 Method for synthesizing 7-ketolithocholic acid intermediate and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210321879.4A CN116836214B (zh) 2022-03-25 2022-03-25 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116836214A CN116836214A (zh) 2023-10-03
CN116836214B true CN116836214B (zh) 2024-07-09

Family

ID=88100083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210321879.4A Active CN116836214B (zh) 2022-03-25 2022-03-25 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20250206772A1 (zh)
EP (1) EP4506355A1 (zh)
JP (1) JP7776919B2 (zh)
KR (1) KR20240151229A (zh)
CN (1) CN116836214B (zh)
WO (1) WO2023179724A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108676049A (zh) * 2017-11-02 2018-10-19 华东师范大学 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
CN111072744A (zh) * 2019-12-03 2020-04-28 华东师范大学 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100355516B1 (ko) 1993-12-17 2003-02-11 파마시아 앤드 업존 캄파니 비스노르알콜을비스노르알데히드로전환시키는방법
US6262283B1 (en) * 1996-12-06 2001-07-17 Magainin Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
ITMI20121344A1 (it) * 2012-07-31 2014-02-01 Erregierre Spa Processo di preparazione di acido ursodesossicolico ad elevata purezza
CN106046095B (zh) 2016-06-06 2017-02-22 南京理工大学 奥贝胆酸的合成方法
CN110423261B (zh) 2019-09-04 2021-09-14 成都百途医药科技有限公司 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用
WO2022034118A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 University College Cork - National University Of Ireland, Cork A method of predicting the risk of spontaneous pre-term birth (sptb)
JP2023539828A (ja) 2020-08-21 2023-09-20 サンドヒル ワン，エルエルシー コール酸誘導体およびそのための出発物質を製造する方法
CN113968891B (zh) * 2021-11-15 2023-04-07 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108676049A (zh) * 2017-11-02 2018-10-19 华东师范大学 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法
CN111072744A (zh) * 2019-12-03 2020-04-28 华东师范大学 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN116836214A (zh) 2023-10-03
EP4506355A1 (en) 2025-02-12
JP2025512117A (ja) 2025-04-16
JP7776919B2 (ja) 2025-11-27
KR20240151229A (ko) 2024-10-17
US20250206772A1 (en) 2025-06-26
WO2023179724A1 (zh) 2023-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7365082B2 (ja) Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法
CN111201212B (zh) 一种非罗考昔及其中间体的合成方法
KR100346672B1 (ko) 3-o-치환 아스코르브산의 제조방법
CN116836214B (zh) 一种7-酮石胆酸中间体的合成方法和应用
DE3887212T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6,7-Diazyl-7-desacetylforskolin.
CN110903259B (zh) 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺
BE779775A (fr) Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications
Koo Synthesis in the chromone series. 5, 8-Dimethoxy-2-substituted chromones and nitrogen analogs
JPH10265441A5 (zh)
CA1073912A (fr) Derives de la dibenzo (de,h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
KR20240151228A (ko) 7-케토리토콜산 중간체 및 이의 합성 방법과 응용
CN116836213A (zh) 一种7-酮石胆酸中间体及其合成方法和应用
CN106946758A (zh) 一种3‑(三氟乙酰)吲哚衍生物的合成方法
JP2718715B2 (ja) ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体
CN112552258B (zh) 噻唑酰胺基异木兰花碱类衍生物及其制备方法和应用
Stan et al. Synthesis of New 1, 3-indandione Derivatives
CN111333513A (zh) 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
CH394149A (fr) Procédé de préparation de nouveaux w-phényl-dithiobiurets
CH288947A (fr) Procédé de préparation d'un acylamidodiol aromatique.
JPH034546B2 (zh)
FR2534583A1 (fr) Procede pour la fabrication d'hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta-(b)-furanne-2-one
CH509299A (fr) Procédé de préparation d'agents progestiniques
CH395067A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés du cyclopentanonaphtalène
CH345887A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la 1-déhydro-adrénostérone
CN101560154A (zh) 6,6,6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯、2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant