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CN116829537A - 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 - Google Patents

供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 Download PDF

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CN116829537A
CN116829537A CN202180092783.9A CN202180092783A CN116829537A CN 116829537 A CN116829537 A CN 116829537A CN 202180092783 A CN202180092783 A CN 202180092783A CN 116829537 A CN116829537 A CN 116829537A
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G·罗森
K·迪克尔
G·戈兰
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A·布鲁诺
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Abstract

本发明涉及制备式(I)的6‑(硝基氧基)‑己酸(1S,2E)‑3‑[(1R,2R,3S,5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3,5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯基乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯的方法。根据本发明，通过使硼酸酯保护形式的比马前列素与6‑(硝基氧基)己酰氯偶联和除去硼酸酯保护基，可以有效地制备高纯度的化合物(I)。本发明还涉及制备具有等于或大于99％的HPLC纯度且含有等于或低于0.2％的量的6‑{[6‑(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(IXa))的6‑(硝基氧基)己酸的方法。

Description

供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及适于大规模制备式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法，该方法允许获得具有高化学纯度的所述产物。本发明还描述了作为合成关键中间体的高纯度的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的制备。
发明背景
式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯
是一种前列腺素类似物，其已经被证实是有效的IOP降低剂(Impagnatiello F,Toris CB,Batugo M,Prasanna G,Borghi V,Bastia E,Ongini E,Krauss AHP；InvestOphthalmol Vis Sci.2015；56:6558-64)。
在自2020年6月开始的第一个3期临床试验中在开角型青光眼或眼高压患者中评价了含有化合物(I)作为活性药物成分(0.065％和0.1％)的两种眼用溶液降低眼内压(IOP)的作用。
在过去几年中，各个管理机构已经强调了活性药物成分(API)中的纯度要求及杂质鉴别。目前，任意杂质被认为是除药物物质以外可影响药物产品的功效和安全性的有机物质。因此，鉴别和定量各杂质、尤其是携带致突变性结构警示的那些杂质已经成为强制性的法规要求。另外，因为活性药物成分意欲用于药物用途，所以可用于活性成分合成中的试剂、溶剂、催化剂等限于药物工业可接受的那些。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)是一种油，其大规模纯化由于化合物(I)无法结晶而是困难的，因此杂质的存在是大规模生产的关键问题。
由制备化合物(I)的现有技术方法已知，主要杂质为：当如WO 2009/136281中所公开那样在合成结束时进行硝化步骤时，式(V)的比马前列素(bimatoprost)15-(6-氯己酰基)酯；
或制备中间体6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的硝化步骤的副产物，导致形成比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)
因此，试剂纯度和反应条件的控制是获得具有药学上可接受的纯度的化合物(I)的重要要求。
WO 2009/136281公开了制备式(I)化合物的方法。WO 2009/136281公开了化合物(I)的合成和概括公开了比马前列素15-烷基硝酸酯的制备。
WO 2009/136281公开了如下的式(I)化合物的合成(实施例B-1)：通过使硼酸酯保护形式的比马前列素(II)与6-溴己酰氯反应，得到式(III)的硼酸酯保护形式的比马前列素15-(6-溴己酰基)酯，将其通过硝酸银在乙腈中转化为硝酸衍生物，进行脱保护和在反相色谱法下纯化，得到式(I)化合物。
上述合成的主要缺点是在酯化反应中使用超过等摩尔量的6-溴己酰氯，其呈现出潜在致突变的结构警示，以及在最后步骤中使用硝酸银，其在废水中产生大量银盐。该方法的另一个主要缺点是，形成即使是在多次纯化后也难以除去的杂质和副产物如式(IV)的比马前列素15-(6-溴己酰基)酯和式(V)的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯，因为它们具有与化合物(I)相似的在色谱法中的极性、相似的亲脂性和/或溶解度。
而且，如管理机构所要求根据基于统计学的方法和基于专家规则的方法，预测化合物(V)对于细菌活体外致突变性呈阳性。化合物(IV)还具有被识别为潜在基因毒性的结构警示的卤化链。这些杂质的除去需要重复纯化，这进一步降低了产率和增加了以商业规模制备化合物(I)的成本。
根据WO 2009/136281中公开的操作，比马前列素15-(6-溴己酰基)酯(IX)是源自在除去硼酸酯保护后化合物(III)与硝酸银的不完全反应的杂质。
比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(V)是在酯化反应期间通过硼酸酯保护形式的比马前列素15-(6-溴己酰基)酯(III)的溴原子与4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的游离氯阴离子之间的卤素交换反应形成的副产物。硼酸酯保护形式的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(VI)
不与硝酸银反应，在除去保护基后形成化合物(V)。
WO 2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸比马前列素衍生物的替代方法(实施例N-1和O-1)。该合成包括使硼酸酯保护形式的比马前列素(II)与硝酸盐-烷基羧酸酰氯在负载在树脂(PS-DMAP)上的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应，随后除去硼酸酯保护基和采用硅胶色谱法进行纯化。
以上方法避免了使用6-溴己酰氯和从终产物中除去银盐。然而，该方法的另一个主要缺点是使用负载在树脂上的4-二甲基氨基吡啶，这使得该方法不适于商业化放大规模且昂贵。而且，硝酸盐-烷基羧酸酰氯在两个连续步骤中添加，并且相对于式(II)化合物而言大量过量，确实，烷基羧酸酰氯是以约2至4当量的量添加的。
WO 2009/136281还公开了制备15-酰基烷基硝酸比马前列素衍生物的另一种方法(实施例Q1)。在此方法中，通过在4-二甲基氨基吡啶的存在下用过量的硝酸-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯使硼酸酯保护形式的比马前列素(II)酯化获得了所述化合物。
该方法的主要缺点是，使用色谱法来除去未反应的硝酸-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯和以与式(I)化合物等摩尔量形成的副产物对硝基苯酚。
WO 2016/155906公开了氟前列醇的15-硝基氧基衍生物，其报道了氟前列醇异丙酯的15-硝基氧基-己基酯的合成。该化合物通过使硼酸酯保护形式的氟前列醇异丙酯与(4-硝基苯基)-6-硝基氧基己酸酯在过量4-二甲基氨基吡啶的存在下反应来制备。
如上文所报道，该方法的主要缺点是，通过色谱法除去未反应的硝酸盐-烷基-(对硝基苯基)-羧酸酯和尤其是除去对硝基苯酚副产物。
WO 2019/162149公开了制备6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的方法。化合物(I)通过使硼酸酯保护形式的比马前列素与6-(硝基氧基)己酰氯偶联和除去硼酸酯保护基来制备。粗化合物(I)通过柱色谱法来纯化。
6-(硝基氧基)己酰氯由6-(硝基氧基)己酸合成，6-(硝基氧基)己酸通过ε-己内酯的开环反应和随后用HNO3和H2SO4在二氯甲烷中的混合物使6-羟基己酸碱金属盐硝化来制备。6-(硝基氧基)己酸未经纯化用于制备对应的酰氯，粗6-(硝基氧基)己酰氯也未经纯化进行使用。
发明人进行的实验显示，使用WO 2019/162149方法制备的化合物(I)含有约0.1％至0.4％的式(VII)的比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯杂质
化合物(I)和(VII)具有相似极性，因此这两种化合物的分离需要繁琐的柱纯化以除去杂质(VII)，因此降低了最终产物的产率。
因此，需要研发一种工业上可行的以高产率制备高纯度6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的方法。
观测到在WO 2019/162149的方法中，在偶联步骤中形成了式(VII)的杂质，因为式(VIIIb)的粗6-(硝基氧基)己酰氯含有二聚体杂质式(IXb)的6-[6-硝基氧基己酰基]氧基)己酰氯，
其也与比马前列素的硼酸酯保护形式(II)反应，并且在除去硼酸酯保护后，可形成化合物(I)以及比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)。
式(IXb)的6-[6-硝基氧基己酰基]氧基}己酰氯为衍生自硝化步骤的粗混合物的副产物；确实，用硝酸与硫酸的混合物硝化6-羟基己酸碱金属盐导致形成了6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)和二聚体杂质6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)
实验显示，硝化混合物含有高于80％的量的化合物(VIIIa)和约5％至约9％的量的化合物(IXa)。化合物(VIIIa)和(IXa)两者均与氯化剂反应，产生含有6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)和二聚体杂质6-[6-硝基氧基己酰基]氧基}己酰氯(IXb)的混合物。根据WO2019/162149方法，该粗混合物未经进一步纯化与化合物(II)反应。
为控制杂质(VII)的形成，出人意料地发现，在淬灭6-羟基己酸碱金属盐的硝化反应期间，添加水代替如WO 2019/162149中所述的NaCl饱和水溶液(盐水)产生了含有减少量的二聚体杂质6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)的粗硝化混合物。具体地，对硝化步骤的后处理的这种改变产生了含有99.2％(a/a％)的量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)和0.15％(a/a％)的量的二聚体杂质6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)的粗硝化混合物。通过适当的UHPLC分析鉴别及定量了化合物(VIIIa)和(IXa)。
据信，相对于添加常用的饱和NaCl水溶液(盐水)，在硝化反应结束时添加水允许无机盐快速溶解和更好地将含有6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的有机相与含有未反应的HNO3/H2SO4的酸性水相分离。这种改进的对硝化反应的后处理减少/抑制了导致副产物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)形成的副反应。
此外，对硝化步骤的这种改变的另一个优点是，减少了用于反应后处理的有机溶剂的体积，这允许此步骤扩大至少三倍。
因此，本发明提供了适于大规模生产6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的改进方法，该物质含有少于0.05％的杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)(通过HPLC以a/a％测量)。
本发明的方法的重要优点为，该方法非常有效地减少了杂质(VII)的水平，并且同时其以良好产率提供了化合物(I)。该方法是其它方法的有利替代方法，虽然其它方法在理论上可达到杂质(VII)水平相同程度的减少，但需要包括6-(硝基氧基)己酸中间体的额外纯化步骤。
因为6-(硝基氧基)己酸是液体并且6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)与6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)两者均为极性化合物，所以不容易进行大量6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的纯化用于工业规模制备。
此外，本发明涉及用于工业上合成6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的方法，
该物质具有等于或大于99％的纯度以及等于或低于0.2％的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)的含量。
发明内容
本发明涉及制备式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法：
该方法包含以下步骤：
步骤A)如下制备6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)：
1a)使ε-己内酯
与选自KOH、NaOH和LiOH的无机碱在选自甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中在20℃至溶剂回流温度的温度下反应，获得式(X)的6-羟基己酸盐
其中M为K、Na或Li；
2a)纯化步骤1a)中获得的式(X)的6-羟基己酸盐，其包括：
i.将甲基叔丁基醚以2:1的甲基叔丁基醚/反应混合物体积比例添加至步骤1a)的反应混合物中；
ii.过滤固体；
iii.将固体用3:1至5:1比例的甲基叔丁基醚、甲醇和水的混合物制浆，水量相对于每摩尔ε-己内酯为0.3-1摩尔；
iv.分离式(X)的6-羟基己酸盐固体；
3a)使6-羟基己酸盐与发烟HNO3和浓H2SO4在二氯甲烷中的混合物在0℃至10℃范围的温度下反应；
4a)通过向步骤3a)的硝化混合物添加水同时保持温度在0℃与5℃之间对步骤3a)的反应物进行后处理；
5a)分离有机相，将所述有机相经硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂，获得粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)
6a)使粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)与氯化剂在二氯甲烷中反应，获得粗6-(硝
基氧基)己酰氯(VIIIb)；
步骤B)如下制备6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)：
1b)使比马前列素与丁基硼酸在甲基叔丁基醚中在约40℃的温度下反应，获
得化合物(II)：
2b)使化合物(II)与步骤6a)的粗6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)在游离形式的4-二甲氨基吡啶的存在下在非质子有机溶剂中反应，获得化合物(XI)
3b)除去硼酸酯保护基，获得式(I)的粗化合物；
4b)通过柱色谱法纯化粗化合物(I)；
其中所述方法的特征在于，步骤5a)的粗硝化混合物含有等于或大于99％的量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)和等于或低于0.2％的量的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)。
根据本发明的方法制备的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)具有≥99％的化学纯度并且含有少于0.05％的杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)。所述化合物含有约0.11％的杂质比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(V)。通过HPLC分析鉴别和定量了化合物，化合物的量表示为面积百分数(a/a％)；0.05％为HPLC检测限。
在步骤1a)中，ε-己内酯的开环反应优选在氢氧化钾的存在下、在甲醇中、在20℃至回流温度的温度下进行。在步骤1a)的反应混合物的后处理期间，如下实现6-羟基己酸钾盐的纯化：使步骤2a)-ii的固体在含有3:1至5:1比例的甲基叔丁基醚、甲醇和相对于每摩尔ε-己内酯而言0.3-1摩尔的水的混合物中制浆(步骤2a)-iii.)。获得6-羟基己酸钾盐固体。
步骤5a)的粗硝化混合物含有等于或大于99％的量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)和等于或低于0.2％的量的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)。6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的化学产率为80-85％。通过分析型UHPLC方法评估化学纯度。
步骤6a)中使用的优选氯化剂为草酰氯。
步骤2b)在0℃至25℃范围的温度下进行，其优选在选自甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的非质子有机溶剂中进行；最优选地，有机溶剂为甲基叔丁基醚。“游离形式”的4-二甲氨基吡啶(DMAP)意指DMAP不结合于树脂。化合物(II)与6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)的摩尔比优选在1:1.4至1:1.6范围。
化合物(II)与4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1:2.0至1:2.4。
在步骤3b)中，硼酸酯保护基的除去优选在17℃至25℃的温度下用甲醇进行。
制备式(I)化合物的优选方法包含以下步骤，其记载在流程1中：
步骤A
1a)使ε-己内酯与氢氧化钾在甲醇中在20℃至甲醇回流温度的温度下、优选在甲醇回流温度下反应，和
2a)纯化步骤1a)中获得的6-羟基己酸钾盐，其包括：
i.将甲基叔丁基醚(MTBE)以2:1的MTBE/甲醇比例添加至步骤1a)的反应混合物中；
ii.过滤固体；
iii.将固体在3:1至5:1比例的甲基叔丁基醚、甲醇和水的混合物中制浆，水量相对于每摩尔ε-己内酯为0.3-1摩尔；
iv.分离6-羟基己酸钾盐固体。
3a)在约0℃至10℃的温度下将6-羟基己酸钾盐(式(X)，M＝K)添加至发烟HNO3和浓H2SO4在二氯甲烷中的混合物中，在0℃至5℃的温度下剧烈搅拌反应混合物并监测反应进程(直到99.9％转化)；
4a)将水小心地添加至硝化混合物中，并保持温度在0℃至5℃。
5a)分离有机相，将所述有机相经硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂，得到含有等于或大于99％的量的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)和等于少于0.2％的量的副产物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)的粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)。
6a)使粗6-(硝基氧基)己酸与草酰氯反应，获得6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)，其未经进一步纯化用于方法的步骤B中；
步骤B
1b)使比马前列素与丁基硼酸(1.1-1.8当量)在甲基叔丁基醚(MTBE)中在约40℃的温度下反应，然后通过共沸蒸馏除去水，获得比马前列素硼酸酯(II)；
2b)使比马前列素硼酸酯(II)与步骤6a)中获得的粗6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)(1.4-1.6当量)在甲基叔丁基醚中、在4-二甲氨基吡啶(2.0-2.4当量)的存在下、在0℃至20±3℃范围的温度下反应，获得6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(XI)；
3b)使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(XI)与甲醇于室温反应以除去保护基和获得粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。
4b)通过高效硅胶色谱法、使用二氯甲烷/甲醇作为流动相纯化粗化合物(I)，获得6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。
在色谱纯化后对分离的化合物(I)进行HPLC定量分析，其具有高于99％的化学纯度，含有约0.11％的量的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(V)和低于HPCL检测限0.05％的量的比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)。
本发明的另一目标是含有式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯和至少药学上可接受的赋形剂的药物制剂，其中6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯具有99％的化学纯度并且含有约0.11％的量的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(化合物(V))和低于0.05％的量的二聚体杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(VII))。
在本申请中，表示为百分比％的化合物的定量是通过分析型HPLC来确定的(a/a％)。
实施例
下述所有合成步骤在氮气氛围中进行。
实施例1
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的合成6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(VIIIb))的合成
步骤1a)和2a)：6-羟基己酸钾盐(化合物(X))的合成
在15℃至20℃冷却下制备氢氧化钾(141.12g,对应于122.8g纯物质)在甲醇(1250ml)中的溶液，在5℃至37℃下在0.25小时内添加至250.0gε-己内酯在甲醇(675ml)中的溶液中。将混合物在20℃至63℃搅拌18小时。然后将溶剂浓缩至大约675mL的体积，在约57℃添加甲基叔丁基醚(1250ml)。将反应物于室温搅拌48小时，通过过滤分离固体，得到380.9g粗6-羟基己酸钾盐。在22±3℃将粗物质在MTBE(1475ml)和甲醇(375ml)和水(19.7ml)中重新制浆8小时，过滤。将固体在甲基叔丁基醚(500ml)中重新制浆，再次过滤，然后于50℃真空干燥12小时，得到354.7g 6-羟基己酸钾盐(93.2％产率)，纯度为98％。熔点208℃。
步骤3a)至5a)：6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIIa))的合成
在0℃至5℃的温度下在30分钟内将发烟HNO3(485.5g,4.6当量)添加至浓H2SO4(553.0g,3.1当量)中，然后在0℃至5℃的温度下在23分钟内添加二氯甲烷(5820ml)。在低于5℃的温度下在35分钟内逐批添加6-羟基己酸钾盐(306.09g,1当量)。将混合物在0℃至5℃下搅拌2小时，通过1H-NMR监测反应显示99.9％转化。在20分钟内添加水(2.9L)，同时维持温度在0℃至5℃之间。将有机层倾析，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到318.4g 6-(硝基氧基)己酸(94.8％产率)，其具有99.2％ HPLC纯度和0.15％的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(IXa))含量。
步骤6a)：6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(VIIIb))的合成
使6-(硝基氧基)己酸(270.8g,1当量)溶于二氯甲烷(1220ml)中，在氮气下冷却至0℃至5℃。然后于0℃至5℃在30分钟内添加N,N-二甲基甲酰胺(1.6ml)和草酰氯(198.2g)。将反应混合物于0℃至5℃搅拌1小时，然后于15℃至20℃搅拌4小时。然后将反应混合物在等于或低于40℃的温度下真空浓缩，与二氯甲烷共蒸发，得到6-(硝基氧基)己酰氯(323.9g,产率99.6％产率，滴定AgNO3＝92.0％)。
步骤1b)：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯 基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的合 成
使比马前列素(249.0g,1当量)混悬于甲基叔丁基醚(4L)中，添加丁基硼酸(69.0g,1.13当量)。将混合物加热至40℃达1小时。通过1H NMR监测反应直至转化>97％。
使反应混合物冷却至约20℃，过滤，用甲基叔丁基醚(250ml)冲洗。通过共沸蒸馏将混合物在约40℃温度真空浓缩。用甲基叔丁基醚冲洗，继续共沸蒸馏直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的水含量等于或低于0.25％。
以定量产率分离出(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺粗品(313.1g,对应于298.6g纯物质)。
步骤2b)：6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨 基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)- 丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))的合成
在氮气下使(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))(313.1g,1当量)溶于甲基叔丁基醚(4.27L)中，冷却至0℃至5℃。一次性添加4-二甲氨基吡啶(162.7g,2.27当量)。于0℃至5℃在40分钟内滴加6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(VIIIb))(172.1g,1.5当量)在甲基叔丁基醚(600mL)中的溶液。于0℃至5℃搅拌2小时30分钟且于15℃至20℃搅拌16.5小时后，使反应混合物于0℃至5℃冷却，在10℃的最大温度下在20分钟内添加去离子水。
将混合物搅拌5分钟。分离水层并弃去。将有机层用1N盐酸溶液洗涤，然后用去离子水洗涤，最后用盐水洗涤。
有机层经硫酸钠干燥和真空浓缩，得到6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))(402.9g,94.9％产率)。
步骤3b)和4b)：6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙 基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化 合物(I))的合成
使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))(396g粗品，1当量)溶于甲醇(4.20L)中，将所得溶液于室温搅拌24小时，通过1H-NMR监测反应。然后于35℃至40℃真空除去甲醇。使残余物溶于甲醇中，搅拌14小时，于35℃至40℃真空蒸发。使残余物溶于甲基叔丁基醚中，用去离子水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在低于40℃的温度下真空浓缩，得到粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(352.3g,96.5％产率)。
残余物分成3等量(各约107g)，通过在使用高效硅胶的柱(SNAP Ultra柱，1500g二氧化硅)上使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂、以100:0至95:5v/v的梯度、在Biotage IsoleraLS系统上进行色谱法来纯化。通过TLC和UHPLC监测级分。在等于或低于50℃的温度下真空浓缩级分，得到油状的化合物(I)(242.5g,90.3％产率)。
使6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))溶于乙醇中，用炭处理30分钟，过滤，在低于50℃的温度下真空蒸发溶剂。分离出油状的化合物(I)(212.7g,92.4％产率)。6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的纯度为99.89％(通过UHPLC评估)，比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(化合物(V))的含量为0.11％，二聚体杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(VII))的含量低于0.05％。
实施例2(比较例)
根据WO 2019/162149中公开的方法进行了下文报道的合成。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)的合成
6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)的合成
6-羟基己酸钾盐(化合物(X))的合成
在10℃-20℃冷却下制备氢氧化钾90％(89.7g)在甲醇(830ml)中的溶液。将165.2gε-己内酯(1当量)和甲醇(415ml)引入4L三颈圆底烧瓶中。搅拌混合物直至溶解。然后于0-30℃在25分钟内添加氢氧化钾在甲醇中的溶液。将混合物于15-20℃搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩(在等于或低于40℃的温度下)，得到粗6-羟基己酸钾盐。于15-20℃使粗固体混悬于甲基叔丁基醚(830ml)中2小时，经由孔隙3过滤器过滤，用甲基叔丁基醚(2×165ml)洗涤，于35℃真空干燥，得到白色粉末状的6-羟基己酸钾盐(228.1g,98.3％ HCl分析)，产率92.7％。
6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的合成
在约100g规模上进行硝化反应以控制反应温度和减少添加硝化混合物的时间。反应进行两次。通过添加饱和氯化钠水溶液(盐水)淬灭硝化混合物。两个单独硝化反应的结果报导于表1中。
硝化1：向氮气下6L玻璃反应器中加入浓硫酸(200.9g)，冷却至0-5℃。在0℃至10℃的温度下在20分钟内小心滴加发烟HNO3(187.9g)。然后添加二氯甲烷(2.23L)，将反应混合物搅拌45分钟。在-5℃至5℃的温度下在30分钟内逐份添加6-羟基己酸钾盐(110.1g,1当量)。将混合物在-5℃至5℃的温度下搅拌2.5小时，然后在20℃下搅拌过夜，通过1H-NMR监测反应，显示出99.6％转化。在等于或低于10℃的温度下在25分钟内小心地添加饱和氯化钠水溶液(在1.0L中315.3g)。观测到大量无机盐沉淀。将反应混合物转移至分液漏斗中，注意不转移无机盐。将有机层倾析，经硫酸钠干燥，真空浓缩(在等于或低于40℃的温度下)，得到粗6-(硝基氧基)己酸(105.4g,85.2％)。HPLC纯度＝83.7％，6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(IXa)的量为8.8％。
硝化2：使用109.97g 6-羟基己酸钾盐进行反应，获得101.6g粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)(82％)，其具有89.7％ HPLC纯度和5.8％的量的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(IXa))。
将两个批次合并，未经进一步纯化进行以下步骤。
6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)的合成
使6-(硝基氧基)己酸(193g)溶于二氯甲烷(870mL)中。将所得浑浊溶液在玻璃纤维上过滤，用二氯甲烷(130mL)洗涤，通过卡尔费歇尔(Karl Fischer)分析澄清溶液(水含量＝0.018％)。在氮气下将溶液冷却至0℃至5℃。随后于0℃至5℃在30分钟内添加N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)和草酰氯(141.4g)。将反应混合物于0℃至5℃搅拌1小时，于15℃至20℃搅拌14小时。TLC监测显示反应完成。将混合物真空浓缩(温度等于或低于40℃)，与二氯甲烷(4×870ml)共蒸发，得到6-(硝基氧基)己酰氯(212.4g)，91.9％产率。
(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4- 二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的制备
向烧瓶中加入甲基叔丁基醚(3900mL，14体积)。添加比马前列素(249.1g,1当量)，用甲基叔丁基醚(250mL，1体积)冲洗设备。向所得混悬液中一次性添加丁基硼酸(70.66g,69.2g纯物质,1.13当量)，用甲基叔丁基醚(250mL，1体积)冲洗设备。将混合物加热至40℃达2小时。通过1H NMR监测反应直至转化>97％。
将反应混合物冷却至20℃至25℃，在玻璃过滤器上澄清，用甲基叔丁基醚(250mL，1体积)洗涤。在约40℃的温度下通过共沸蒸馏真空浓缩滤液。继续用甲基叔丁基醚冲洗和共沸蒸馏，直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的水含量为0.2％。通过1H NMR分析式(II)化合物以确定残余MTBE。
(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))以定量产率获得(386.7g粗物质，未校正)。
6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代 庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1- 基酯(XI)的制备
在氮气下将甲基叔丁基醚(4100mL，11.6体积)加入4L三颈圆底烧瓶中。添加(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1)辛烷-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))(378g粗，1当量)，将设备用甲基叔丁基醚(510mL，1.44体积)冲洗。将所得溶液冷却至0℃至5℃。
一次性添加4-二甲氨基吡啶(177.5g,2.27当量)。于0℃至5℃在45分钟内滴加6-(硝基氧基)己酰氯(204.4g,对应于188g纯物质，1.5当量)在甲基叔丁基醚(650mL，1.84体积)中的溶液。将滴液漏斗用甲基叔丁基醚(40mL，0.12体积)冲洗。于0℃至5℃搅拌2小时后。将混合物于15至20℃搅拌17.5小时。HPLC监测显示99.0％转化。在25℃的最大温度下在9分钟内添加去离子水(1730mL，4.89体积)。
倾析混合物。分析水层，然后弃去。用1M盐酸水溶液洗涤有机层。分析水层，然后弃去。将有机层首先用去离子水(1351mL，5体积)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(3×1177mL，3×4.25体积)洗涤。
分析水层(在最后一次洗涤后pH＝4)并弃去。有机层经硫酸钠干燥(240g,86.8％w/w)，用甲基叔丁基醚(616mL，2体积)洗涤，真空浓缩，得到定量产率的6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI)(417.4g,对应于322.1g纯产物，产率85.8％纯)。
6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧 代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(粗化合物)的 合成
使6-(硝基氧基)己酸(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基酯(化合物(XI))(407.3g粗，1当量)溶于甲醇(3550mL，8.9体积)中。将所得溶液加入烧瓶中，用甲醇(1140mL，2.8体积)冲洗设备。将混合物于15℃至25℃搅拌15小时，通过1H-NMR监测反应。于35℃至40℃在真空下除去甲醇。添加甲醇(3550mL，8.8体积)，将溶液转移至反应器中。于20-22℃搅拌反应物16小时。IPC通过NMR进行，显示反应完全。在低于40℃的温度下真空浓缩反应混合物。使残余物溶于甲基叔丁基醚(4350mL，10.85体积)中。用去离子水(2190mL)洗涤所得溶液。弃去水层(pH＝7)。将有机层用氯化钠溶液(2×1930mL，2×4.8体积)洗涤。弃去水层。有机层经硫酸钠干燥(395g,1当量w/w)，用甲基叔丁基醚(790mL，2体积)洗涤，在低于40℃的温度下真空浓缩，得到粗6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))(367.1g,98.3％产率)，具有80.4％的HPLC纯度。
混合物使用硅胶柱(750g×6，10.34体积)和二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，利用100:0至95:5的梯度在Combiflash上纯化。通过TLC监测级分，通过HPLC分析(面积％)。将级分在等于或低于50℃的温度下真空浓缩，得到206g 6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))，将其加入4L三颈圆底烧瓶中并溶解于绝对乙醇(2100mL，10体积)中，添加活性炭(21g,10％/w)，将混合物于20℃至25℃搅拌0.5小时。过滤炭，用绝对乙醇(210mL，1体积)洗涤。在工业真空下于45℃至50℃浓缩滤液4小时，随后在高真空下于45℃至50℃浓缩8小时。通过1H NMR在DMSO-d6中的监测显示无残余溶剂。
以62％总产率由化合物(II)获得6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(192.9g)。HPLC纯度为99.13％。
表1报道了根据本发明和WO 2019/162149中公开的方法的硝化反应制备的6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)的定量分析和化学产率的结果。结果显示，在6-羟基己酸碱金属盐的硝化反应的后处理期间，添加水代替如WO 2019/162149中所述的NaCl饱和水溶液(盐水)产生了含有几乎纯的化合物(VIIIa)(纯度为99.2％(a/a％))且含有减少量的二聚体杂质6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(IXa)(0.15％a/a％)的粗硝化混合物。还以高化学产率如99％获得了化合物(VIIIa)。步骤5a)的粗硝化混合物的使用允许获得含有少于0.05％的量的杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(VII)的最终产物6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)。确实，表2的结果报道了根据本发明的方法(实施例1)和WO 2019/162149中公开的方法(实施例2-比较例)制备的化合物(I)及主要杂质的定量分析，显示本发明的方法提供了具有低于0.05％检测限的含量的“二聚体杂质”比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(VII))和0.11％的含量的比马前列素15-(6-氯己酰基)酯(化合物(V))的化合物(I)。现有技术公开的方法产生了具有较低化学纯度和0.1％至0.4％含量的化合物(VII)的化合物(I)。
结果证明，本发明的方法代表了可容易转移至工业规模的改进方法。

Claims (10)

1.制备式(I)的6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法，
该方法包括以下步骤：
步骤A)如下制备6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)：
1a)使ε-己内酯
与选自KOH、NaOH和LiOH的无机碱在选自甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中在20℃至溶剂回流温度的温度下反应，获得式(X)的6-羟基己酸盐
其中M为K、Na或Li；
2a)纯化步骤1a)中获得的式(X)的6-羟基己酸盐，其包括：
i.将甲基叔丁基醚以2:1的甲基叔丁基醚/反应混合物体积比例添加至步骤1a)的反应混合物中；
ii.过滤固体；
iii.将固体用3:1至5:1比例的甲基叔丁基醚、甲醇和水的混合物制浆，
水量相对于每摩尔ε-己内酯为0.3-1摩尔；
iv.分离式(X)的6-羟基己酸盐固体；
3a)使6-羟基己酸盐与发烟HNO3和浓H2SO4在二氯甲烷中的混合物在0℃至10℃范围的温度下反应；
4a)向步骤3a)的硝化混合物添加水，同时保持温度在0℃与5℃之间；
5a)分离有机相，将所述有机相经硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂，获得粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)
6a)使粗6-(硝基氧基)己酸(VIIIa)与氯化剂在二氯甲烷中反应，获得粗6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)；
步骤B)制备6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)，包括如下步骤：
1b)使比马前列素与丁基硼酸在甲基叔丁基醚中在约40℃的温度下反应，获得化合物(II)：
2b)使化合物(II)与步骤6a)的粗6-(硝基氧基)己酰氯(VIIIb)在游离形式的4-二甲氨基吡啶的存在下在非质子有机溶剂中反应，获得化合物(XI)
3b)除去硼酸酯保护基，获得式(I)的粗化合物；
4b)通过柱色谱法纯化粗化合物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤1a)中，所述无机碱为KOH，溶剂为甲醇，且反应在甲醇的回流温度下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤3a)中，在约0℃至10℃的温度下将6-羟基己酸钾盐添加至发烟HNO3和浓H2SO4在二氯甲烷中的混合物中，将反应混合物于0℃至5℃的温度剧烈搅拌60±15分钟。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中在步骤6a)中，氯化剂为草酰氯。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中在步骤2b)中，非质子溶剂为甲基叔丁基醚，处于0℃至20±3℃范围的温度。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中在步骤2b)中，化合物(II)与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2.0至1:2.4。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，其中在步骤3b)中，反应中使用的溶剂为甲醇，并且反应在室温下进行。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中在步骤4b)中，粗化合物(I)使用高效硅胶色谱法和二氯甲烷/甲醇作为流动相进行纯化。
9.6-(硝基氧基)-己酸(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其特征在于，化学纯度≥99％，二聚体杂质比马前列素6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(VII))的含量低于0.05％。
10.合成6-(硝基氧基)己酸的方法，其包括：
1a)使ε-己内酯
与KOH在甲醇中在该溶剂的回流温度下反应；
2a)-i.将甲基叔丁基醚以2:1的甲基叔丁基醚/反应混合物体积比例添加至步骤1a)的反应混合物中；
2a)-ii.过滤6-羟基己酸钾盐固体；
2a)-iii.将固体用3:1至5:1比例的甲基叔丁基醚、甲醇和水的混合物制浆，水量相对于每摩尔ε-己内酯为0.3-1摩尔；
2a)-iv.分离6-羟基己酸钾盐固体；
3a)在0℃至10℃范围的温度下将步骤2a)的6-羟基己酸钾盐添加至发烟HNO3和浓H2SO4在二氯甲烷中的混合物中，将反应混合物于0℃至5℃的温度剧烈搅拌；
4a)向步骤3a)的硝化混合物中添加水，同时保持温度在0℃与5℃之间；
5a)分离有机相，将所述有机相经硫酸钠干燥，蒸馏掉溶剂，获得特征在于化学纯度等于或大于99％且6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸的含量等于或低于0.2％的6-(硝基氧基)己酸。
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