CN116813552A - 一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，包括以下步骤，氮气保护下，第一步，取制备4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯时分离的混合杂质，溶于有机溶剂中，向溶液中加入氧化剂加入酸调节溶液pH，常温下反应，反应结束后分离产物得到式Ⅰ化合物；第二步反应，氮气保护下，向第一步反应得到化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加热反应，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物Ⅲ。本发明的有益效果是：回收产品中含有的杂质，节约原料，对杂质的回收有利于减少废弃物的产生，最终增加反应收率，通过杂质的转化，重结晶有效提高产物的纯度，防止因杂质分理困难的导致的产品纯度过低需要多次进行提纯处理的问题。
Description
技术领域
本发明涉及相关医药合成相关技术领域，具体为一种将奥美沙坦杂质的转化为奥美沙坦关键中间体体的方法。
背景技术
奥美沙坦酯，化学全称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，是一种用于治疗高血压的化学药物。4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式1)是合成奥美沙坦酯的关键中间体体。J.Med.Chem.1996,39,323-338最早报道其合成方法，该方法以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(式Ⅱ)为原料与溴化甲基镁在乙醚中反应，再用饱和氯化铵水溶液酸化，乙酸乙酯萃取，蒸除有机溶剂后，用异丙醚-正己烷的混合溶剂重结晶，制得式I化合物。
目前，合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(Ⅰ)的主要路线有以下两种：
路线一
据Yanagisawa H报道(《J.Med.Chem.》1996,39(1):323-338)以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯为原料与溴化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，专利CN 104356069 A公开的高纯度奥美沙坦酯中间体体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用中采用格式试剂氯化甲基镁与2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯反应制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，但是这种格式试剂的制备方法容易产生杂质(如式1、式2、式3、式4)，产品纯度较低、收率不高，且产品中的杂质分离困难。
路线二
专利CN101311168A公开了一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，通过对含有杂质(式1～式4等)的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸缩合再水解得到高纯度的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。该方法虽然将杂质从产物中分离，但是由于杂质在产物中的比例较高，最终导致产物收率降低，由于产品合成原料价格较高，生产成本较高，因此这些杂质具备回收的价值，同时也能减少废弃物的产生。
发明内容
针对现有奥美沙坦中间体体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯合成工艺中，使用格式试剂法合成时，产物杂质比例较高，分离不易，需多次提纯以及杂质较多产物导致分离后整体收率下降的问题，本发明旨在提供一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，将现有合成工艺中产生的杂质进行回收利用，增加最终产物的收率，节约生产成本，本发明合成路线如下所示：
式中烯烃杂质氧化为醛酮再氧化为羧酸，醛酮类杂质氧化为羧酸，醚基酸性下水解再氧化为羧酸，最终得到氧化产物羧酸衍生物化合物Ⅰ。
本发明通过以下技术方案：
一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，包括以下步骤，
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质，溶于有机溶剂中，向溶液中加入氧化剂加入酸调节溶液pH，加热反应，反应结束后分离产物得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入格式试剂，加热反应，反应结束后，分离产物，重结晶，得到目标产物化合物Ⅲ。
进一步的，所述第一步反应所用溶剂为乙醇的水溶液，所述乙醇与水的体积比为1:3～5。
进一步的，所述第一步反应中溶液pH用醋酸调节为3～4。
进一步的，所述第一步反应所用反应条件为80～100℃下加热回流反应2～3h。
进一步的，所述第一步反应所用氧化剂为高锰酸钾15wt％的水溶液，所述高锰酸钾用量与反应所用混合杂质的质量比为1:0.8～1。
进一步的，所述第二步反应所用格式试剂为氯化钾基镁，所述格式试剂氯化钾基镁用量与化合物Ⅰ的摩尔比为1:3～5，优选为1:4。
进一步的，所述第二步反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃以及两者任意比例混合溶液中的一种，优选为体积比1:1的甲苯与四氢呋喃混合溶液。
进一步的，所述第二步反应所用溶剂用量与化合物Ⅰ的比例(ml：g)为10～15:1。
进一步的，所述至第二步反应反应条件为20～30℃下反应1～2h。
进一步的，所述第二步反应重结晶时所用溶剂为甲苯。
本发明的有益效果是：1.回收产品中含有的杂质，节约原料，对杂质的回收有利于减少废弃物的产生，最终增加反应收率。2.通过杂质的转化，有效提高产物的收率，只需要一次性将杂质分离处理，防止因杂质分理困难的导致的产品纯度过低需要多次进行提纯处理的问题。
附图说明
图1为本发明的路线一反应流程示意图；
图2为本发明的路线二反应流程示意图；
图3为本发明的杂质回收提纯工艺路线示意图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明人根据文献(JP特开平11-302260A)所述，采用2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯为原料与氯化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，得到产品的纯度为86％，分离出产品杂质。
实施例1
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质20g，溶于有机溶剂(乙醇和水体积比1:3)中，向溶液中加入氧化剂16g高锰酸钾(15wt％/水溶液)，加入醋酸调节溶液pH至3～4，加热至80℃，回流反应2～3h反应，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠中和溶液，加入乙酸乙酯萃取有机相，水相继续用乙酸乙酯提取，合并有机相，蒸发溶剂，得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到20g的化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂(甲苯与四氢呋喃体积比1:1)，加入26.4g甲基溴化镁(3M乙醚溶液中)20～30℃下加热反应1～2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至溶解，加入250ml乙酸乙酯萃取有机层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到19.3g目标产物化合物Ⅲ，收率90.8％，纯度94.2％。
实施例2
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质20g，溶于有机溶剂(乙醇和水体积比1:3)中，向溶液中加入氧化剂20g高锰酸钾(15wt％/水溶液)，加入醋酸调节溶液pH至3～4，加热至80℃，回流反应2～3h反应，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠中和溶液，加入乙酸乙酯萃取有机相，水相继续用乙酸乙酯提取，合并有机相，蒸发溶剂，得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到20g的化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂(甲苯与四氢呋喃体积比1:1)，加入26.4g甲基溴化镁(3M乙醚溶液中)20～30℃下加热反应1～2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至溶解，加入250ml乙酸乙酯萃取有机层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到19.6g目标产物化合物Ⅲ，收率92.2％，纯度94.0％。
实施例3
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质20g，溶于有机溶剂(乙醇和水体积比1:3)中，向溶液中加入氧化剂16g高锰酸钾(15wt％/水溶液)，加入醋酸调节溶液pH至3～4，加热至100℃，回流反应2～3h反应，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠中和溶液，加入乙酸乙酯萃取有机相，水相继续用乙酸乙酯提取，合并有机相，蒸发溶剂，得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到20g的化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂四氢呋喃体积比1:1)，加入26.4g甲基溴化镁(3M乙醚溶液中)20～30℃下加热反应1～2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至溶解，加入250ml乙酸乙酯萃取有机层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到19.5g目标产物化合物Ⅲ，收率91.8％，纯度94.0％。
实施例4
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质20g，溶于有机溶剂(乙醇和水体积比1:3)中，向溶液中加入氧化剂16g高锰酸钾(15wt％/水溶液)，加入醋酸调节溶液pH至3～4，加热至80℃，回流反应2～3h反应，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠中和溶液，加入乙酸乙酯萃取有机相，水相继续用乙酸乙酯提取，合并有机相，蒸发溶剂，得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到20g的化合物Ⅰ溶于300ml有机溶剂四氢呋喃体，加入26.4g甲基溴化镁(3M乙醚溶液中)20～30℃下加热反应1～2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至溶解，加入250ml乙酸乙酯萃取有机层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到19.0g目标产物化合物Ⅲ，收率89.4％，纯度94.5％。
实施例5
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质20g，溶于有机溶剂(乙醇和水体积比1:3)中，向溶液中加入氧化剂16g高锰酸钾(15wt％/水溶液)，加入醋酸调节溶液pH至3～4，加热至80℃，回流反应2～3h反应，反应结束后，加入100ml饱和碳酸氢钠中和溶液，加入乙酸乙酯萃取有机相，水相继续用乙酸乙酯提取，合并有机相，蒸发溶剂，得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到20g的化合物Ⅰ溶于200ml有机溶剂(甲苯与四氢呋喃体积比1:1)，加入19.8g甲基溴化镁(3M乙醚溶液中)20～30℃下加热反应1～2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至溶解，加入250ml乙酸乙酯萃取有机层，水层用100ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，产物用50ml甲苯重结晶，得到19.1g目标产物化合物Ⅲ，收率89.9％，纯度94.2％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于包括以下步骤：
第一步，氮气保护下，取制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯时分离的混合杂质，溶于有机溶剂中，向溶液中加入氧化剂加入酸调节溶液pH，加热反应，反应结束后分离产物得到式Ⅰ化合物；
第二步反应，氮气保护下，将第一步反应得到化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入格式试剂，加热反应，反应结束后，分离产物，重结晶，得到目标产物化合物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为乙醇的水溶液，所述乙醇与水的体积比为1:3～5。
3.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第一步反应中溶液pH用醋酸调节为3～4。
4.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第一步反应所用反应条件为80～100℃下加热回流反应2～3h。
5.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为高锰酸钾15wt％的水溶液，所述高锰酸钾用量与反应所用混合杂质的质量比为1:0.8～1。
6.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第二步反应所用格式试剂为氯化钾基镁，所述格式试剂氯化钾基镁用量与化合物Ⅰ的摩尔比为1:3～5。
7.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃以及两者任意比例混合溶液中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂用量与化合物Ⅰ的比例(ml：g)为10～15:1。
9.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述至第二步反应反应条件为20～30℃下反应1～2h。
10.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体杂质的回收提纯工艺，其特征在于：所述第二步反应重结晶时所用溶剂为甲苯。
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