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CN116803992A - 一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法及应用 - Google Patents

一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法及应用 Download PDF

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CN116803992A CN202310731531.7A CN202310731531A CN116803992A CN 116803992 A CN116803992 A CN 116803992A CN 202310731531 A CN202310731531 A CN 202310731531A CN 116803992 A CN116803992 A CN 116803992A
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纵浩男
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许庆龙
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑噁唑烷酮衍生物的合成方法及应用，属于有机合成技术领域。本发明以式Ι所示的对醌胺为起始原料，配合特定酸催化剂的作用下即可得到式Ⅱ所示结构多样的2‑噁唑烷酮类化合物，该合成方法简单，绿色环保，底物适用范围广，提纯方便且产率较高。同时本发明得到的式Ⅱ化合物表现一定的抗肿瘤作用，在抗肿瘤药物制备领域具有开发前景。

Description

一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法及应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法及应用。
背景技术
2-噁唑烷酮，属于氨基酸内酯，是一类非常重要的含氮五元杂环，从1951年起引起生物、化学工作者的强烈好奇和关注。2-噁唑烷酮类化合物广泛用于医药、农药、手性助剂等领域。其中，在医药领域，2-噁唑烷酮类化合物有广泛的应用：例如(1)利奈唑酮(又名：吗啉恶酮)，是含有2-噁唑烷酮母核结构的抗生素，可以抑制细菌蛋白质的合成，显示出良好的抗菌作用；(2)亚硝基脲类药物卡莫司汀，合成底物是2-噁唑烷酮，该类药物具有广谱的抗肿瘤活性；(3)阿莫沙酮，一类新型2-噁唑烷酮类抗抑郁药，可选择性的可逆抑制单胺氧化酶，对严重抑郁症患者有明显疗效，自1985年在法国首次上市后有很大的应用市场。如此可见，2-噁唑烷酮骨架普遍存在于药物结构中，并且对药物发挥作用起到了关键功能，但目前的2-噁唑烷酮类化合物较为单一，缺乏多样性，特别是含有2-噁唑烷酮骨架的多环化合物，因此设计开发高效、简便且结构多样的2-噁唑烷酮类化合物的合成方法对相关药物的开发具有重要作用。
2-噁唑烷酮在天然产物、药物合成中的重要价值吸引了众多科研工作者对其展开广泛的制备研究。传统制备该骨架的方法是主要包括：1)光气与氨基醇发生环化；2)氨基醇与环状或线性碳酸脂的酯交换；3)CO2插入氮丙啶；4)氨基醇与CO2的加成；5)异氰酸酯加成到环氧化合物。然而，这些合成方法主要存在以下缺点：得到的化合物结构较为单一，使用价格昂贵的过渡金属催化剂或剧毒试剂，制备过程中存在安全性问题不利于大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，针对现有合成途径需要使用昂贵试剂、存在安全问题、化合物缺乏结构多样性的情况，提供一种合成结构多样的2-噁唑烷酮类化合物的方法，该合成方法简单，绿色环保，底物适用范围广，提纯方便且产率较高，可以得到结构多样和复杂的2-噁唑烷酮类化合物。
本发明的另一目的是提供了一类2-噁唑烷酮类化合物在抗肿瘤药物制备领域的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法，是以式I所示的对醌胺为原料，在布朗斯特酸或路易斯酸为催化剂的作用下，反应得到式II所示的2-噁唑烷酮类化合物；
其中，是指或者
R1选自：含0-2不饱和双键的C1-C8直链或支链烷基、C1-C8环烷基、C2-C8炔基；
R2取自：未取代或者有取代基取代的C3-C6环烷基、3-6元杂环基、芳基；所述取代基取代包括一取代至三取代中任意一种，取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基、苯基或者
在本发明的一种实施方式中，芳基选自：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。
在本发明的一种实施方式中，3-6元杂环基中含1-3个杂原子，杂原子选自N、O、S。进一步具体可选：四氢吡喃环、吗啉环、哌啶环、哌嗪环。
在本发明的一种实施方式中，C2-C8炔基为R3为H、C1-C6烷基。
在本发明的一种实施方式中，R1具体可选C1-6直链或支链烷基、CnH2n+1-C＝C-CnH2n-、
最优选地，所述的2-噁唑烷酮类化合物具有如下任一结构：
在本发明的一种实施方式中，反应是在有机溶剂中进行的；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃中任意一种或多种；优选二氯甲烷。
在本发明的一种实施方式中，所述的催化剂包括对甲苯磺酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、三氯化铁、三氯化铝、三氟甲磺酸铟、三氟化硼乙醚中任意一种；优选三氟化硼乙醚。
在本发明的一种实施方式中，式Ι所示的催化剂与醌胺的物质的量之比为(0.05～1):1，优选为0.1:1。
在本发明的一种实施方式中，所述的反应的温度为-70摄氏度到30摄氏度，优先30摄氏度，时间为12～24h。
本发明还提供了一种2-噁唑烷酮衍生物，其结构如下所示：
本发明还提供了上述2-噁唑烷酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，癌症包括：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
已报道的合成2-噁唑烷酮类化合物的方法存在明显的劣势，其中需要使用价格较为昂贵的金属催化剂，有的是需要使用有毒或危险试剂，严重制约了2-噁唑烷酮类化合物的工业化生产，本发明针对上述情况，开发了一种合成操作简单，底物试用范围较广，催化剂廉价易得且用量少，只需0.1当量，同时极大了丰富了含有2-噁唑烷酮骨架化合物的种类，推动该类骨架化合物的药物开发。
本发明化合物对多种肿瘤细胞具有一定的增殖抑制作用，在作为抗肿瘤药物开发方面具有潜在的应用空间。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明涉及如下化学缩写：Bn为苄基，Et为乙基，nBu为正丁基、t-Bu为叔丁基，nhexyl为正己基。
本发明涉及的式I所示的对醌胺可以根据现有文献自行制备，例如文献Org.Lett.2021,23,7873-7877。
实施例1
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S1(0.2mmol，62mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P1(48.9mg,95％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),6.24(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),5.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.54(d,J＝15.8Hz,1H),4.48(d,J＝15.7Hz,1H),2.99(dd,J＝17.8,2.5Hz,1H),2.68(dd,J＝17.8,4.0Hz,1H),1.43(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,156.9,143.6,137.8,129.1,128.2,128.1,128.0,79.0,58.9,44.7,37.0,21.5.HRMS(ESI)calculated for C15H15NNaO3[M+Na]+:280.0944,found280.0939.
实施例2
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S2(0.2mmol，71.8mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P2(53.2mg,98％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.23(d,J＝10.5Hz,1H),5.95(d,J＝10.5Hz,1H),4.58(s,1H),4.52(d,J＝15.6Hz,1H),4.42(d,J＝15.7Hz,1H),2.98(d,J＝17.8Hz,1H),2.67(dd,J＝17.8,3.8Hz,1H),2.35(s,3H),1.43(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ193.7,156.3,144.5,136.3,135.3,128.9,127.3,126.9,78.4,58.7,43.0,36.8,20.5,20.0.HRMS(ESI)calculated for C16H17NNaO3[M+Na]+:294.1101,found294.1095.
实施例3
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S3(0.2mmol，85.4mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应25分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P3(52.6mg,96％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,2H),7.12-6.99(m,2H),6.26(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.48(s,2H),2.99(dd,J＝17.7,2.5Hz,1H),2.68(dd,J＝17.8,4.0Hz,1H),1.44(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.4,162.6(d,J＝245.6Hz),156.8,143.4,133.61(d,J＝3.2Hz),129.78(d,J＝8.1Hz),128.3,116.0(d,J＝21.4Hz),79.1,58.9,44.0,37.0,21.6.HRMS(ESI)calculated forC15H14FNNaO3[M+Na]+:298.0850,found 298.0845.
实施例4
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S4(0.2mmol，69.4mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P4(54.9mg,94％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,4H),6.28(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.00(d,J＝10.4Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.47(s,2H),3.00(dd,J＝17.8,2.4Hz,1H),2.69(dd,J＝17.8,3.9Hz,1H),1.43(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.3,156.8,143.2,136.3,134.1,129.4,129.3,128.4,79.1,58.9,44.1,37.0,21.6.HRMS(ESI)calculated for C15H14ClNNaO3[M+Na]+:314.0554,found 314.0551.
实施例5
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S5(0.2mmol，78.2mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P5(61.4mg,92％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝9.2Hz,2H),6.29(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),6.01(d,J＝10.5Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.52-4.37(m,2H),3.00(dd,J＝17.8,2.5Hz,1H),2.69(dd,J＝17.8,3.8Hz,1H),1.43(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.3,156.8,143.2,136.8,132.2,129.7,128.4,122.2,79.1,58.9,44.1,37.0,21.6.HRMS(ESI)calculated for C15H14BrNNaO3[M+Na]+:358.0049,found358.0046.
实施例6
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S6(0.2mmol，68.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P6(55.6mg,97％)，该物质为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.26(m,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.21(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.94(d,J＝10.5Hz,1H),4.60-4.48(m,2H),4.39(d,J＝15.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.98(dd,J＝17.8,2.3Hz,1H),2.67(dd,J＝17.8,3.9Hz,1H),1.44(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,159.6,156.8,143.8,129.8,129.5,128.0,114.5,79.0,58.9,55.4,44.2,37.0,21.5.HRMS(ESI)calculated for C16H17NNaO4[M+Na]+:310.1050,found310.1067.
实施例7
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S7(0.2mmol，65.4mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P7(49.8mg,92％)，该物质为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.15(m,4H),6.25(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),6.00(d,J＝10.5Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.56(s,2H),2.99(dd,J＝17.8,2.4Hz,1H),2.69(dd,J＝17.8,4.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.38(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,156.6,143.5,136.4,134.8,131.0,128.6,128.31,128.27,126.4,78.9,58.9,43.2,37.1,21.6,19.4.HRMS(ESI)calculated for C16H17NNaO3[M+Na]+:294.1101,found 294.1101.
实施例8
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S8(0.2mmol，71.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P8(50.5mg,83％)，该物质为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26-8.15(m,2H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),6.40(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.07(d,J＝10.4Hz,1H),4.73-4.63(m,2H),4.48(d,J＝16.1Hz,1H),3.03(dd,J＝17.8,2.4Hz,1H),2.72(dd,J＝17.9,3.9Hz,1H),1.47(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.1,156.9,148.6,142.6,139.8,134.1,130.2,128.8,123.2,122.5,79.2,59.0,44.0,37.0,21.8.HRMS(ESI)calculated for C15H14N2NaO5[M+Na]+:325.0795,found 325.0796.
实施例9
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S9(0.2mmol，63.8mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P9(41.5mg,79％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.53(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),3.22(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.98(dd,J＝17.8,2.3Hz,1H),2.83(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),2.69(dd,J＝17.8,3.9Hz,1H),1.81-1.62(m,6H),1.50(s,3H),1.30-1.12(m,3H),1.02-0.86(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.6,157.2,143.3,128.6,78.5,58.9,47.5,37.6,37.1,31.10,31.05,26.5,25.88,25.87,21.7.HRMS(ESI)calculated for C15H21NNaO3[M+Na]+:286.1414,found 286.1412.
实施例10
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S10(0.2mmol，64.2mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应1.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P10(44.6mg,84％)，该物质为黄色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.52(d,J＝10.4Hz,1H),6.12(d,J＝10.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.07-3.93(m,2H),3.44-3.25(m,3H),2.99(dd,J＝17.8,2.3Hz,1H),2.83(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H),2.70(dd,J＝17.8,3.7Hz,1H),2.11-1.94(m,1H),1.67(t,J＝10.6Hz,2H),1.51(s,3H),1.42-1.28(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.4,157.2,142.9,128.8,78.6,67.6,67.5,59.0,47.1,37.0,34.7,31.0,30.9,21.7.HRMS(ESI)calculatedfor C14H19NNaO4[M+Na]+:288.1206,found 288.1206.
实施例11
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S11(0.2mmol，72.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P11(57.1mg,93％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92-7.72(m,4H),7.59-7.44(m,3H),6.24(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),5.93(d,J＝10.5Hz,1H),4.77-4.60(m,3H),3.00(dd,J＝17.7,2.2Hz,1H),2.68(dd,J＝17.8,3.9Hz,1H),1.45(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,157.0,143.6,135.3,133.4,133.2,129.1,128.1,127.93,127.89,126.8,126.7,126.5,125.9,79.1,59.0,45.0,37.0,21.6.HRMS(ESI)calculated for C19H17NNaO3[M+Na]+:330.1101,found 330.1099.
实施例12
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S12(0.2mmol，72.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P12(57.0mg,93％)，该物质为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.80(m,2H),7.65-7.38(m,4H),6.14(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),5.86(d,J＝10.5Hz,1H),5.10-4.97(m,2H),4.64-4.55(m,1H),2.96(dd,J＝17.7,2.3Hz,1H),2.65(dd,J＝17.7,4.1Hz,1H),1.33(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,156.6,143.4,134.0,132.5,131.4,129.4,129.0,128.2,127.2,127.1,126.4,125.2,123.6,78.9,59.0,43.6,37.0,21.5.HRMS(ESI)calculated forC19H17NNaO3[M+Na]+:330.1101,found 330.1099.
实施例13
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S13(0.2mmol，70.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P13(40.4mg,68％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),6.76(s,1H),6.40(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),6.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.72-4.55(m,3H),3.01(dd,J＝17.8,2.3Hz,1H),2.71(dd,J＝17.8,4.0Hz,1H),1.59(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.4,156.3,154.9,152.6,143.1,128.6,128.2,124.9,123.3,121.4,111.4,106.1,79.2,58.7,38.0,37.0,21.3.HRMS(ESI)calculated forC17H15NNaO4[M+Na]+:320.0893,found 320.0893.
实施例14
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S14(0.2mmol，73.8mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P14(55.2mg,88％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84-7.77(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.41-7.31(m,2H),7.30(s,1H),6.40(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.99(d,J＝10.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.66-4.60(m,1H),3.01(dd,J＝17.8,2.6Hz,1H),2.70(dd,J＝17.8,4.0Hz,1H),1.56(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.3,156.4,143.2,141.2,140.2,139.5,128.5,124.9,124.8,123.8,123.4,122.6,79.2,59.0,40.3,37.0,21.4.HRMS(ESI)calculated forC17H15NNaO3S[M+Na]+:366.0665,found366.0662.
实施例15
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S15(0.2mmol，77.8mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应30分钟后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P15(51.2mg,77％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,4H),7.50-7.40(m,4H),7.40-7.32(m,1H),6.32(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),5.99(d,J＝10.5Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.55(s,2H),3.01(dd,J＝17.8,2.4Hz,1H),2.70(dd,J＝17.8,3.9Hz,1H),1.47(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,156.9,143.6,141.2,140.5,136.7,129.0,128.5,128.2,127.73,127.70,127.2,79.1,59.0,44.5,37.0,21.7.HRMS(ESI)calculated forC21H19NNaO3[M+Na]+:356.1257,found356.1257.
实施例16
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S16(0.2mmol，72.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P16(44.3mg,72％)，该物质为淡黄色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.67-7.56(m,1H),7.54-7.41(m,2H),7.37-7.25(m,5H),4.80(t,J＝4.2Hz,1H),4.74(d,J＝16.1Hz,1H),4.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.18(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.5,3.9Hz,1H),1.61(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.7,156.9,139.4,137.6,134.4,131.2,129.1,128.8,127.8,127.6,127.4,127.3,79.7,61.0,45.4,39.1,24.5.HRMS(ESI)calculated forC19H17NNaO3[M+Na]+:330.1100,found 330.1095.
实施例17
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S17(0.2mmol，109.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷：甲醇＝20:1)洗脱，得到产物P17(82.3mg,94％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,4H),6.77(d,J＝10.2Hz,2H),6.01(d,J＝10.4Hz,2H),4.80(s,2H),4.53(d,J＝16.1Hz,2H),4.42(d,J＝16.1Hz,2H),3.33(s,2H),3.10(dd,J＝17.6,3.5Hz,2H),2.71(dd,J＝17.4,1.7Hz,2H),2.50(s,3H),1.41(s,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ193.6,156.3,144.3,137.3,127.5,127.0,78.4,58.7,42.9,36.8,20.0.
HRMS(ESI)calculated for C24H24N2NaO6[M+Na]+:459.1527,found 459.1525.
实施例18
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S18(0.2mmol，109.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P18(34.2mg,63％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),6.17(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),6.02(d,J＝10.5Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),4.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.40(d,J＝15.7Hz,1H),2.99(dd,J＝17.9,2.6Hz,1H),2.65(dd,J＝17.9,4.4Hz,1H),1.90-1.73(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,157.0,143.5,137.8,129.5,129.0,128.2,128.1,76.5,62.0,44.8,38.6,28.2,8.0.HRMS(ESI)calculated forC16H17NNaO3[M+Na]+:294.1101,found294.1097.
实施例19
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S19(0.2mmol，67.9mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P19(30.6mg,54％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.26(m,5H),6.02(d,J＝10.6Hz,1H),5.98-5.89(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.61(s,2H),2.99(dd,J＝18.0,2.2Hz,1H),2.68(dd,J＝18.0,3.9Hz,1H),1.01-0.88(m,1H),0.68-0.55(m,2H),0.53-0.40(m,1H),0.19-0.07(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.8,156.9,138.7,138.3,131.0,128.9,128.14,128.09,79.3,62.3,45.0,37.5,15.0,0.8,0.1.HRMS(ESI)calculated for C17H17NNaO3[M+Na]+:306.1101,found 294.1097.
实施例20
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S20(0.2mmol，71.1mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)洗脱，得到产物P20(38.9mg,65％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),6.18(dd,J＝10.5,1.6Hz,1H),6.00(d,J＝10.5Hz,1H),4.74-4.65(m,1H),4.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),2.98(dd,J＝17.9,2.5Hz,1H),2.66(dd,J＝17.9,4.3Hz,1H),1.78-1.68(m,2H),1.30-1.13(m,4H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,157.0,143.7,137.8,129.2,129.0,128.2,128.1,76.8,61.7,44.8,38.4,35.0,25.6,23.0,13.8.HRMS(ESI)calculated for C18H21NNaO3[M+Na]+:322.1414,found 322.1412.
实施例21
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S21(0.2mmol，59.7mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)洗脱，得到产物P21(37.7mg,58％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),6.18(dd,J＝10.5,1.4Hz,1H),6.00(d,J＝10.5Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),4.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.40(d,J＝15.7Hz,1H),2.97(dd,J＝17.9,2.6Hz,1H),2.65(dd,J＝17.9,4.3Hz,1H),1.81-1.65(m,2H),1.31-1.11(m,8H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,157.1,143.7,137.8,129.2,129.0,128.2,128.1,76.7,61.7,44.8,38.4,35.3,31.5,29.5,23.6,22.5,14.1.HRMS(ESI)calculated for C20H25NNaO3[M+Na]+:350.1727,found 350.1725.
实施例22
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S22(0.2mmol，70.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)洗脱，得到产物P22(40.4mg,68％)，该物质为白色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),6.21(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),6.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.74-5.58(m,1H),4.98(t,J＝13.6Hz,2H),4.78-4.69(m,1H),4.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.43(d,J＝15.7Hz,1H),2.99(dd,J＝17.9,2.7Hz,1H),2.67(dd,J＝17.9,4.3Hz,1H),2.03-1.92(m,2H),1.89-1.77(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.7,157.0,143.3,137.7,135.9,129.4,129.1,128.3,128.1,116.4,76.5,61.5,44.9,38.3,34.2,27.6.HRMS(ESI)calculated for C18H19NNaO3[M+Na]+:320.1257,found320.1255.
实施例23
本实施例制备2-噁唑烷酮化合物的反应式如下：
制备方法为：空气条件下，将S23(0.2mmol，70.6mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(2.5μL，10mol％)，反应2.5小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)洗脱，得到产物P23(49.0mg,92％)，该物质为淡黄色固体。
表征数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),6.02(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),5.93(d,J＝10.3Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),4.83(d,J＝15.3Hz,1H),4.45(d,J＝15.3Hz,1H),3.01(dd,J＝17.6,2.3Hz,1H),2.89-2.80(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.6,155.5,139.4,137.1,129.0,128.7,128.4,128.0,79.1,78.1,76.4,60.0,45.9,37.1.HRMS(ESI)calculated for C16H13NNaO3[M+Na]+:290.0788,found 290.0788.
实施例24：放大反应
参照实施案例1，空气条件下，将S1(3mmol，939mg)溶于CH2Cl2(1.0mL)中，室温下加入BF3·Et2O(37.5μL，10mol％)，反应2小时后结束。将反应液在减压下直接浓缩，粗产品进行硅胶柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到产物P1(732mg,95％)，该物质为白色固体。
实施例25：催化剂的探究对比
参照实施案例1，仅将催化剂替换为等摩尔量的其他催化剂(表1所示)，制得相应的产物。结果如表1所示。
表1不同催化剂的制备结果
催化剂 P1产率
BF3·Et2O(实施例1) 95％
对甲苯磺酸 47％
无水三氯化铁 34％
无水三氯化铝 89％
实施例26：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
取对数期的细胞株经PBS轻洗后，用0.25％的胰酶消化，以3×103细胞/孔的量接种于96孔板，于CO2培养箱(37℃、5％ CO2)中孵育24h。然后将不同浓度梯度的样品分别加入到培养孔中，并设置空白对照，再置于细胞培养箱中继续培养48h。48h后，向培养基中加入5mg/mL的MTT培养液20μL，染色4h。除去MTT溶液，每孔加入150μL DMSO试剂，轻微震荡10min，用酶标仪检测在570nm波长下各孔的吸光值，并计算抑制率及IC50值。
测定了本发明中所有化合物对几种肿瘤细胞增殖抑制的影响，IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。结果如表所示2：
表2各实施例化合物的抗肿瘤活性结果
由上述结果可看出，本发明的化合物对多种肿瘤细胞具有一定的增殖抑制作用，化合物P23对A549细胞、T24细胞、MCF-7和Hela细胞都表现较好的抑制作用，因而本发明化合物在作为抗肿瘤药物开发方面具有潜在的应用空间。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种2-噁唑烷酮衍生物的合成方法，其特征在于，是以式I所示的对醌胺为原料，在布朗斯特酸或路易斯酸为催化剂的作用下，反应得到式II所示的2-噁唑烷酮类化合物；
其中，是指或者
R1选自：含0-2不饱和双键的C1-C8直链或支链烷基、C1-C8环烷基、C2-C8炔基；
R2取自：未取代或者有取代基取代的C3-C6环烷基、3-6元杂环基、芳基；所述取代基取代包括一取代至三取代中任意一种，取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基、苯基或者
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳基选自：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3-6元杂环基中含1-3个杂原子，杂原子选自N、O、S。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，C2-C8炔基为R3为H、C1-C6烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应是在有机溶剂中进行的；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃中任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂包括对甲苯磺酸、三氟乙酸、樟脑磺酸、三氯化铁、三氯化铝、三氟甲磺酸铟、三氟化硼乙醚中任意一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ι所示的催化剂与醌胺的物质的量之比为(0.05～1)：1；所述的反应的温度为-70摄氏度到30摄氏度，时间为12～24h。
8.一种2-噁唑烷酮衍生物，其特征在于，其结构如下所示：
9.权利要求8所述的2-噁唑烷酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，癌症包括：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌。
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XIAO YOU ET AL.: "Synthesis of polycyclic fused oxazolidin-2-ones by catalytic Boron (III)-Promoted oxo-Michael addition reaction and evaluation on their cytotoxicity", 《TETRAHEDRON》, 3 November 2023 (2023-11-03), pages 1 - 7 *

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