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CN116801804A - 可与分析物传感器一起使用的干扰抑制膜 - Google Patents

可与分析物传感器一起使用的干扰抑制膜 Download PDF

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CN116801804A
CN116801804A CN202280011694.1A CN202280011694A CN116801804A CN 116801804 A CN116801804 A CN 116801804A CN 202280011694 A CN202280011694 A CN 202280011694A CN 116801804 A CN116801804 A CN 116801804A
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glucose
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CN202280011694.1A
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A·K·拉奥
Q·杨
E·加莱
D·E·佩桑泰兹
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Original Assignee
Medtronic Minimed Inc
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Abstract

本发明的实施方案提供了具有优化元件诸如干扰抑制膜的电流型分析物传感器和相关联的架构，以及制成和使用这种传感器的方法。通过包含单体诸如甲基丙烯酸酯、交联剂诸如乙二醇或硅烷以及重氮光引发剂的反应混合物的光聚合制备该干扰抑制膜。虽然本发明的实施方案可用于多种情况，但是本发明的典型实施方案包括用于管理糖尿病的葡萄糖传感器。

Description

可与分析物传感器一起使用的干扰抑制膜
背景技术
1.技术领域
本发明涉及可用于制成和使用分析物传感器的方法和材料。
2.相关技术说明
诸如生物传感器等分析物传感器包括使用生物元素将基质中的化学分析物转化为可检测信号的装置。存在许多种类型的用于各种各样的分析物的生物传感器。研究最多的生物传感器类型是电流型葡萄糖传感器，其对于成功控制糖尿病的葡萄糖水平至关重要。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：
H2O2→O2+2H++2e- 公式2
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖与氧之间的反应，以产生葡萄糖酸和过氧化氢(公式1)。H2O2发生电化学反应，如公式2所示，并且可通过恒电势器测量电流。这些在本领域已知的多种氧化还原酶中发生的反应被用于许多传感器设计中。
电化学传感器的一个常见问题是它们不仅可与待测量分析物(或与分析物的酶促反应的副产物)发生电化学反应，而且还可与并非有意测量的其他电活性化学物种发生反应，这导致信号强度因这些“干扰物种”而增加。通常，这种干扰物种是具有与待测量分析物重叠的氧化或还原电势的化合物(或与分析物的酶促反应的副产物)。例如，在其中传感器测量过氧化氢的常规的电流型的基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器中，已知干扰物种诸如对乙酰氨基酚、抗坏血酸盐和尿酸盐会混淆真正的分析物信号。
出于上述原因，期望被设计成解决由这种干扰物种引起的困难的方法和材料。
发明内容
干扰抑制膜(IRM)用于电流型分析物传感器(例如，糖尿病人常用的葡萄糖传感器)中，以防止干扰物(诸如对乙酰氨基酚和抗坏血酸)接触这种传感器中的工作电极并生成不反映传感器分析物的存在的虚假电子信号。然而，这种IRM的使用可能使传感器制造过程复杂化，例如在IRM必须选择性地涂覆在传感器的某些区域(例如，工作电极)上而不是其他区域(例如，传感器电接触垫)上的情况下。这种限制可使下游传感器制造过程(诸如用于构造传感器的其他分层材料的过程控制监测器(PCM))变得困难。本文公开的此类问题的解决方案包括新IRM化学制剂和相关联的方法，这允许IRM选择性地沉积在例如在设置在传感器电极上的分层材料堆叠上的精确传感器位置处。
本发明的实施方案提供了可用于分析物传感器中的组合物以及用于制造和使用此类组合物和分析物传感器的方法。如下所述，本发明的实施方案包括包含聚合物诸如聚乙烯醇聚合物或聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物的IRM，该IRM经由光介导聚合过程(例如，使用偶氮聚合引发剂)形成。在本发明的某些实施方案中，IRM是例如通过二丙烯酸酯交联剂原位交联的。此外，本发明的某些实施方案还包括例如具有涂覆有本发明的IRM的第一工作电极和未涂覆有IRM的第二工作电极和/或没有传感器涂层的背景电极的传感器，其中比较来自这些电极的信号以表征来自干扰剂(诸如对乙酰氨基酚)的信号。以这种方式，本发明的实施方案可用于例如更好地跟踪患者对处方药物的依从性。另外，本发明的实施方案可例如用于促进电流型分析物传感器的校准。
本发明的典型实施方案包括制成用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器的方法，在这些方法中，这些传感器被设计成包括改进的IRM组合物和传感器配置。这种方法通常包括以下步骤：提供第一基底层(例如，包括柔性传感器衬底的基底)；在第一基底层上形成导电层，其中该导电层包括第一工作电极(并且通常包括附加电极，诸如反电极和参比电极)；在导电层上形成分析物感测层，其中分析物感测层包含酶，该酶被选择以在暴露于分析物(例如，葡萄糖氧化酶、纤维二糖脱氢酶等)时生成可检测电信号；并且然后在分析物感测层上或在形成分析物感测层之前在导电层上形成干扰抑制层。干扰抑制层通常不含如此选择的酶。该干扰抑制层用于不同目的，即保护电极不受“干扰物种”的影响。通常，在这种方法中，干扰抑制层由包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的反应混合物在电极或分层传感器材料堆叠上原位形成；并且干扰抑制层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成。这些方法还包括在包括干扰抑制层和分析物感测层的堆叠上原位形成分析物调节层；使得制成用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器。在被设计成例如促进传感器层粘附的某些方法实施方案中，传感器的分析物感测层也由包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的反应混合物另外形成，并且分析物感测层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成。
在本发明的某些实施方案中，用于制备电流型分析物传感器的IRM反应混合物形成聚乙烯醇聚合物或聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物。通常，IRM中的聚合物是交联的。在本发明的说明性实施方案中，用于制成电流型分析物传感器的IRM反应混合物包括可聚合单体，该可聚合单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；并且/或者交联剂包括乙二醇(例如，乙二醇二丙烯酸酯交联剂)和/或硅烷；并且/或者光引发剂包括重氮光引发剂化合物。在本发明的某些实施方案中，电流型分析物传感器包括附加成分/层，诸如包含酶抗坏血酸氧化酶的层。在本发明的一些实施方案中，抗坏血酸氧化酶不设置在IRM内并可以与传感器的另一个功能层(例如，分析物限制层或分析物感测层)设置在一起。例如，本发明的实施方案包括其中包含抗坏血酸氧化酶的层包含葡萄糖氧化酶或包含分析物调节层的那些实施方案，以及其中包含抗坏血酸氧化酶的层不包含葡萄糖氧化酶或不包括分析物调节层的实施方案。替代地，抗坏血酸氧化酶设置在单独层中。
在本发明的一些方法实施方案中，干扰抑制层(和/或分析物感测层)在包括暴露于光的单个步骤中形成。在本发明的其他实施方案中，干扰抑制层(和/或分析物感测层)在包括暴露于光的多个步骤中形成。例如，使用包括暴露于光的多个步骤的方法可包括第一次暴露于光，该第一次暴露于光被选择以使包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的干扰抑制反应混合物部分地聚合；并且然后第二次暴露于光，该第二次暴露于光被选择以使包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的分析物感测反应混合物完全地聚合；以及固化通过第一次暴露于光形成的部分地聚合的干扰抑制反应混合物。在本发明的某些实施方案中，将至少一种干扰抑制反应混合物选择性地设置在基底上的某个位置上和/或使用一个光掩模来选择性地使设置在基底上的特定位置的干扰抑制反应混合物聚合，例如使得设置在基底上的接触垫和/或导体迹线不包括干扰抑制层/组合物。
本文公开的电流型分析物传感器可形成为具有多种不同配置，以便例如更好地监测患者生理学。例如，在本发明的一些实施方案中，导电层形成为包括第二工作电极，该第二工作电极包括分析物感测层和分析物调节层；并且不包括干扰抑制层。在本发明的一些实施方案中，导电层形成为包括背景电极，其中该背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层；和干扰抑制层。本发明的此类实施方案经设计，使得可表征来自干扰物诸如药物(诸如对乙酰氨基酚)的信号，以便更好地评估患者生理学。特别地，对医疗建议的依从性、尤其是对服用处方药物的依从性在任何医疗领域内都是复杂的挑战，但是对于通常具有其他并存病的糖尿病患者而言可能特别复杂。本文公开的此类问题的解决方案包括使用其中一个工作电极涂覆有IRM而另一个工作电极未涂覆IRM的传感器实施方案(任选地此类传感器还可包括没有传感器涂层的背景电极)，使得可检测来自干扰剂诸如药物(诸如对乙酰氨基酚)的信号，以便更好地评估患者生理学，并且例如跟踪患者在服用某些药物时的依从性。
本发明的实施方案包括具有干扰抑制膜和/或由本文公开的相关联的方法形成的电流型分析物传感器。通常，这种电流型分析物传感器包括第一基底层(例如，包括柔性衬底元件的基底层)；导电层，该导电层设置在第一基底层上，其中该导电层包括第一工作电极(并且通常包括附加电极，诸如反电极和参比电极)；分析物感测层，该被分析物感测层包含酶，该酶被选择以在暴露于葡萄糖(例如，葡萄糖氧化酶、纤维二糖脱氢酶等)时生成可检测电信号；和分析物调节层，该分析物调节层设置在分析物感测层上。在这种电流型分析物传感器中，干扰抑制层由包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成；并且干扰抑制层在反应混合物通过暴露于光来聚合时固化，无论是在单个固化步骤中还是在包括多次暴露于光的固化步骤中。这种电流型分析物传感器还包括设置在干扰抑制层上的分析物调节层。任选地，分析物感测层还由包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的反应混合物另外形成，并且分析物感测层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成。在某些传感器实施方案中，设置在基底上的接触垫和/或导体迹线不包括干扰抑制层。在一些传感器实施方案中，传感器包含附加成分/层，诸如包含抗坏血酸氧化酶的层。
如下文所论述，本发明的另外的实施方案包括感测哺乳动物体内的分析物的方法，该方法包括：将本文公开的电化学分析物传感器植入哺乳动物；在该分析物存在的情况下感测工作电极处的电流的改变；并且然后使电流的改变与分析物的存在相关，使得对该分析物进行感测。在被设计成更精确地观察患者生理学的一些电流型分析物传感器实施方案和方法中，导电层包括第二工作电极，该第二工作电极包括分析物感测层和分析物调节层而不包括干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在第二工作电极处的电信号比较来进行感测。在相关电流型分析物传感器实施方案中，导电层还包括背景电极，该背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层；或干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在背景电极处的电信号比较来进行感测。
对于本领域技术人员而言，本发明的其它目标、特征和优点将根据以下详细描述而变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。
附图说明
图1A至图1F提供了示意图和数据，示出了用于形成本发明的干扰抑制膜组合物的说明性化学反应(图1A和图1B)；用于形成干扰抑制膜组合物层的说明性固化过程(图1C和图1D)；其上设置有多个电极的柔性传感器衬底的示意图(图1E)和来自包括本发明的IRM的传感器的数据(图1F)。以下表1提供了与生成图1F所示的图形数据的传感器实施方案有关的某些参数和曲线相关计算。
图2A至图2B提供了示出常规(现有技术)传感器设计的示意图，该常规传感器设计包括由多个平面分层元件形成的电流型分析物传感器，该多个平面分层元件包括白蛋白层和粘附促进剂层(图2A)；以及示出此类常规多层传感器堆叠与具有高密度胺层的传感器堆叠之间的差异的示意图(图2B)。
图3提供了示出了本发明的制造和分析物传感器元件的示意图。中心矩形元件示出了传感器制造板，该传感器制造板右侧的图示出了包括设置在薄柔性基底衬底上的电极(右上)和过程控制监测器(右下)的传感器实施方案，并且在该照片下方的图示出了传感器实施方案和与在传感器的接触垫上没有涂层相关联的约束。该图用于示出尽管干扰抑制膜(IRM)可用于阻挡对乙酰氨基酚和可能在电流型分析物传感器处引起虚假信号的其他药物(例如，以用于在葡萄糖传感器中的更好的闭环控制)，但是在传感器制造期间，由于IRM对过程控制监测器(PCM)和接触垫的不期望的覆盖的可能性，可能无法将这种IRM毯覆式涂覆在整个晶片上。
图4提供了传感器实施方案的示意图，示出了干扰抑制膜(IRM)的选择性沉积。右图示出沉积在传感器的反电极、参比电极和工作电极上的材料的横截面图，该传感器包括如左图所示的纵向基底构件(例如，由柔性聚合物材料诸如聚酰亚胺形成的纵向基底构件，本文称为“传感器柔性元件”)。
图5提供了一种用于制成干扰抑制膜(IRM)的方法的实施方案的流程图(左图)和示意性横截面(右图)。该沉积方法的过程实施方案涉及IRM反应混合物的部分UV暴露(以部分地聚合该混合物中的组分)，接着沉积分析物感测层(包含葡萄糖氧化酶，GOx)，并且然后后续UV暴露IRM和分析物感测层反应混合物以完全地固化IRM和分析物感测层反应混合物两者(与其中IRM在单个步骤中完全地固化的方法实施方案相比)。图的底部处包括了可用于本发明的此类实施方案中的IRM的一个实施方案的说明性组分。
图6提供了一种用于制成干扰抑制膜(IRM)的方法的实施方案的流程图(左图)和示意性横截面(右图)。该沉积过程的方法实施方案涉及包含葡萄糖氧化酶GOx的共混IRM反应混合物。本发明的此类实施方案有助于传感器层的粘附。图的底部处包括了可用于本发明的此类实施方案中的IRM的一个实施方案的说明性组分。
图7A和图7B提供了具有两个工作电极的传感器实施方案的示意图，其中一个工作电极涂覆有IRM而另一个工作电极未涂覆IRM。图7A中的右小图示出了沉积在传感器的反电极、参比电极和两个工作电极上的材料的横截面图，该传感器设置在如左小图所示的纵向构件(例如，传感器柔性元件)上。图7B提供了示出如何比较来自两个工作电极的信号的示意图，其中一个工作电极涂覆有IRM而另一个工作电极未涂覆有IRM。
图8A和图8B提供了具有两个工作电极以及背景电极的传感器实施方案的示意图，其中一个工作电极涂覆有IRM而另一个工作电极未涂覆有IRM。图8A中的右小图示出了沉积在传感器的反电极、参比电极、背景电极和两个工作电极上的材料的横截面图，该传感器设置在如左小图所示的纵向构件(例如，传感器柔性元件)上。图8B提供了示出如何比较来自背景电极和两个工作电极的信号的示意图，其中一个工作电极涂覆有IRM而另一个工作电极未进行涂覆。
图9提供了本发明实施方案的示意图，其中电流型分析物传感器包括包含抗坏血酸氧化酶的层。
具体实施方式
除非另有定义，否则所有本文所用的技术术语、符号和其他科学术语或专用词旨在具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文中包括这些定义不应被必然解释为代表与本领域通常理解的含义有实质性差异。本文描述或引用的许多技术和程序是很好理解的，并且常常由本领域的技术人员使用常规方法来采用。在适当时，除非另外指明，否则涉及可商购的试剂盒和试剂的使用的程序一般根据制造商定义的方案和/或参数进行。下面定义了多个术语。本文所提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文所引用的出版物针对其在本申请的提交日期之前的公开内容而被引用。这里的任何内容都不应被解释为承认发明人无权凭借本发明的较早优先权日或在前的日期而早于该出版物。此外，实际公开日可能与显示的不同，并且需要独立验证。
必须注意的是，除非上下文另外明确指示，否则如本文和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包含复数指代物。因此，例如，对“一种氧化还原酶”的提及包含本领域的技术人员已知的多种此类氧化还原酶和其等效物等等。说明书和相关权利要求中所列举的指可以用除了整数之外的值进行数字表征的值(例如，“50mol％”)的所有数字应理解为由术语“约”修饰。
本文所使用的术语“分析物”是广义的术语并且以其普通意义使用，包括但不限于是指在诸如生物流体(例如，血液、间质液、脑脊液、淋巴液或尿液)等可以被分析的流体中的物质或化学成分。分析物可以包括天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施方案中，用于由感测区域、装置和方法测量的分析物是葡萄糖。然而，也设想了其它分析物，包含但不限于乳酸。在某些实施方案中，血液或间质液中天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素可以构成分析物。分析物可以天然存在于生物流体或是内生的；例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等。替代地，分析物可以被引入人体或是外源的，例如，用于成像的造影剂、放射性同位素、化学制剂、基于碳氟化合物的合成血液或药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素。药物和药物组合物的代谢产物也是考虑的分析物。
本文所使用的术语“传感器”是广义的术语并且以其普通意义使用，包含但不限于分析物监测装置的检测分析物的一个或多个部分。在一个实施方案中，传感器包含电化学电池，该电化学电池具有工作电极、参比电极和任选地反电极，该反电极穿过传感器体并且固定在传感器主体内，从而在主体上的一个位置处形成电化学反应性表面，在主体的另一个位置处形成电连接，并且形成粘附到主体并且覆盖电化学反应性表面的膜系统。在传感器的一般操作期间，生物样品(例如，血液或间质液)或其一部分接触(直接或在通过一个或多个膜或结构域之后)酶(例如，葡萄糖氧化酶)；生物样品(或其部分)的反应导致形成允许确定生物样品中的分析物水平的反应产物。
如下文详细讨论的，本发明的实施方案涉及电化学传感器的展现出一系列新颖的物质要素和功能要素的用途。这种传感器使用分层聚合物组合物，以便形成例如具有一组独特的技术上期望的材料性质(包括生物相容性)以及解决例如因干扰分析物信号的体内物质(例如，抗坏血酸和对乙酰氨基酚)的存在而造成的本领域中的问题的分析物传感器。本发明的电化学传感器实施方案被设计成测量感兴趣分析物(例如，葡萄糖)或指示流体中分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方案中，传感器是连续装置，例如皮下、经皮或血管内装置。在一些实施方案中，该装置可分析多个间歇血液样本。本文公开的传感器实施方案可使用任何已知的方法，包括侵入式、微创式和非侵入式感测技术，来提供指示感兴趣分析物的浓度的输出信号。通常地，传感器是在存在氧的情况下感测分析物与酶之间的酶促反应的产物或反应物以作为体内或体外分析物的量度的类型。此类传感器包括围绕酶的聚合膜，分析物在与酶反应之前穿过该聚合膜迁移。然后使用电化学方法测量产物，并且因此电极系统的输出充当分析物的量度。在一些实施方案中，传感器可以使用电流滴定技术、库仑滴定技术、电导滴定技术和/或电势滴定技术以测量分析物。
本文所公开的本发明的实施方案提供了例如用于皮下或经皮监测糖尿病患者的血糖水平的类型的传感器。已开发出用于治疗糖尿病和其他危及生命的疾病的多种可植入的电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用某种形式的固定化酶来实现它们的生物特异性。本文所述的本发明的实施方案可用广泛多样的已知的电化学传感器来适配并实施，该电化学传感器包括例如美国专利申请第20050115832号，美国专利第6,001,067号、第6,702,857号、第6,212,416号、第6,119,028号、第6,400,974号、第6,595,919号、第6,141,573号、第6,122,536号、第6,512,939号、第5,605,152号、第4,431,004号、第4,703,756号、第6,514,718号、第5,985,129号、第5,390,691号、第5,391号、第250号、第5,482,473号、第5,299,571号、第5,568,806号、第5,494,562号、第6,120,676号、第6,542,765号，以及PCT国际公布第WO 01/58348号、第WO 04/021877号、第WO 03/034902号、第WO 03/035117号、第WO03/035891号、第WO 03/023388号、第WO 03/022128号、第WO 03/022352号、第WO 03/023708号、第WO 03/036255号、第WO03/036310号、第WO 08/042625号和第WO 03/074107号，以及欧洲专利申请EP 1153571，这些文献中的每个文献的内容以引用方式并入本文。
如下文详细讨论的，本文公开的本发明的实施方案提供了具有增强的材料性质和/或架构配置的传感器元件和被构造成包括此类元件的传感器系统(例如，包括传感器和如监测器、处理器等相关联电子部件的传感器系统)。本公开进一步提供用于制造和使用此类传感器和/或架构配置的方法。虽然本发明的一些实施方案涉及葡萄糖传感器，但是本文公开的多种元件(例如，包括干扰抑制膜/层的聚合物组合物)可适于与本领域已知的广泛多样的传感器和其他可植入医疗装置中的任一种一起使用。分析物传感器元件、架构以及用于制造和使用本文所公开的这些元件的方法可以用于建立各种分层的传感器结构。
在以下部分中详细讨论本发明的实施方案的具体方面。
本发明的典型元件、配置和分析物传感器
本发明的优化的传感器元件
本发明的实施方案提供了可用于分析物传感器中的组合物以及用于制造和使用此类组合物和分析物传感器的方法。本发明的典型实施方案包括制造用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器的方法。这种方法通常包括以下步骤：提供第一基底层(例如，包括由聚合物材料形成的柔性衬底的基底)；在第一基底层上形成导电层，其中导电层包括第一工作电极；在导电层上形成分析物感测层，其中分析物感测层包含酶，该酶被选择以在暴露于分析物(例如，葡萄糖氧化酶)时生成可检测电信号；并且然后，在分析物感测层上形成干扰抑制层。在这种方法中，干扰抑制层通过包含可聚合单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成；并且干扰抑制层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成。虽然在本发明的各种描述中使用可聚合丙烯酸酯单体，但是本领域技术人员应当理解，多种可聚合单体可用于形成本发明的IRM。这些方法还包括在干扰抑制层上形成分析物调节层；使得制成用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器。
在本发明的某些实施方案中，设置在IRM反应混合物(或葡萄糖限制膜层反应混合物或分析物感测层反应混合物)内的交联剂和可聚合丙烯酸酯单体的相对量或比率被选定，使得反应混合物包含约15摩尔％至96摩尔％的交联剂与单体比率(并且通常约50摩尔％至80摩尔％的交联剂与单体比率)。在本发明的一些实施方案中，设置在反应混合物内的交联剂(乙二醇二丙烯酸酯交联剂)和可聚合丙烯酸酯单体(例如，聚Hema丙烯酸酯单体)的相对量被选定，使得反应混合物包含约50摩尔％至80摩尔％的交联剂和约20摩尔％至50摩尔％的可聚合丙烯酸酯单体。在本文中，通过改变交联剂与单体比率，可调整材料特性，诸如膜渗透性(例如，目大小)。例如，可使用包括更多的交联剂的比率来降低膜渗透性(参见例如Kermis等人，《膜科学杂志》(Journal of Membrane Science)212(2003年)第75至86页)。可适用于本发明的某些试剂和方法也描述于Wong，《生命科学工程》(Eng.Life Sci.)2011年，第11卷，第1期，第20至25页中。在本发明的示例性实施方案中，IRM反应混合物包括丙烯酸酯单体，该丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；并且/或者交联剂包括乙二醇和/或硅烷(参见，例如图1和图5)。在本发明的一些实施方案中，IRM(或其他层)反应混合物可包含一种或多种甲基丙烯酸乙烯酯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二丙烯酸酯、四(乙二醇)二丙烯酸酯、低MW聚(乙二醇)二丙烯酸酯、甲基丙烯酸烯丙酯或丙烯酸烯丙酯。
在本发明的某些实施方案中，电流型分析物传感器内的层状材料的堆叠包括包含分解抗坏血酸的抗坏血酸氧化酶的层(参见例如图9)。通常，在这种实施方案中，传感器中的IRM层设置在电极表面与包含抗坏血酸氧化酶的层之间(例如，包含抗坏血酸氧化酶的层直接或间接设置在IRM层上方或顶上，使得体内环境中存在的药剂诸如抗坏血酸在遇到IRM之前遇到包含抗坏血酸氧化酶的层)。在本发明的某些实施方案中，抗坏血酸氧化酶设置在分析物传感膜/层(例如，还包含葡萄糖氧化酶的膜/层)或分析物限制膜/层中。在本发明的一些实施方案中，抗坏血酸氧化酶不设置在IRM层中。可用于制成这种层的方法和材料是本领域已知的，并且描述于例如Bi等人，《传感器和致动器B：化学》(Sensors and ActuatorsB：Chemical)第224卷，2016年3月1日，第668至675页；Imato等人，《传感器和致动器B：化学》第13卷，第1至3期，1993年5月，第68至72页；和Guo等人，《光子传感器》(PhotonicSensors)，2019,DOI:10.1007/s13320-020-0605-2中。
任选地，传感器的分析物感测层也由包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成，并且分析物感测层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成(参见例如图5)。在这种情况下，多种常规沉积方法可适于沉积IRM组合物和其他层的组合物，该多种常规沉积方法包括丝网印刷法、荫罩法、剥离法、气溶胶喷射法、选择性分配法等。
在本发明的一些实施方案中，干扰抑制层(和/或分析物感测层)在包括暴露于光的单个步骤中形成。在本发明的其他实施方案中，干扰抑制层(和/或分析物感测层)在包括暴露于光的多个步骤中形成(参见例如图5)。例如，包括暴露于光的多个步骤可包括第一次暴露于光，该第一次暴露于光被选择以使包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的干扰抑制反应混合物部分地聚合；并且然后第二次暴露于光，该第二次暴露于光被选择以使包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的分析物感测反应混合物完全地聚合；以及使干扰抑制反应混合物部分地聚合。本文公开的制剂允许IRM选择性地沉积在各种传感器位置处，诸如沉积在传感器上。在本发明的某些实施方案中，将至少一种干扰抑制反应混合物选择性地设置在基底上的某个位置上和/或使用一个光掩模来选择性地使设置在基底上的干扰抑制反应混合物聚合，例如使得设置在基底上的接触垫和/或导体迹线不包括干扰抑制层。
本文公开的传感器可形成为具有多种不同配置。例如，在本发明的一些实施方案中，导电层形成为包括第二工作电极，该第二工作电极包括分析物感测层和分析物调节层；并且不包括干扰抑制层。在本发明的一些实施方案中，导电层形成为包括背景电极，其中该背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层；和干扰抑制层。
本发明的实施方案包括通过本文公开的方法形成的电流型分析物传感器。图3至图9中示出了本发明的说明性传感器实施方案。通常，这种电流型分析物传感器包括第一基底层(例如，包括柔性衬底元件的基底层)；导电层，该导电层设置在第一基底层上，其中该导电层包括第一工作电极；分析物感测层，该分析物感测层包含酶，该酶被选择以在暴露于设置在该工作电极上的葡萄糖时生成可检测电信号；和分析物调节层，该分析物调节层设置在分析物感测层上。在这种电流型分析物传感器中，干扰抑制层由包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成；并且干扰抑制层在反应混合物通过暴露于光来聚合时固化，无论是在单个固化步骤中还是在包括多次暴露于光的固化步骤中。通常，在这种传感器层中，丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；并且交联剂包括乙二醇和/或硅烷。
本发明的实施方案可适于使用本领域接受的方法和材料，诸如Abdul-Aziz等人，《生命科学工程》(Engineering in Life Sciences)，第11卷，第1期，2011年1月中公开的那些方法和材料，该文献的内容以引用方式并入本文。偶氮聚合引发剂是具有偶氮基团(R-N＝N-R')的化合物，其用热和/或光分解并形成碳自由基。所形成的碳自由基的反应性是优异的，并且进行不同类型的单体的聚合反应和卤化反应。本发明的示例性的基于重氮的IRM组合物包括例如以如下方式形成的IRM组合物：将8g重氮敏化剂(苯重氮,4-(苯基氨基)-,硫酸盐(1:1)与甲醛的聚合物，CAS：41432-19-3，Charkit产品代码：KB-11S)溶解在200mLH2O中。将1mL的所制备的重氮溶液加入至5g(5％聚乙烯醇)。在GOX层沉积之前，将溶液以300rpm至600rpm旋涂到传感器板上。然后使用UV(350nm至405nm)在7mw/cm2至9mw/cm2 UV强度下固化该层99秒。在UV暴露后，在烘箱处将板以150℃至175℃加热5分钟至10分钟，然后在H2O中漂洗以洗掉非交联化学品。在本发明的另一个IRM实施方案中，甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)单体、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)用作交联剂，并且2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPP)用作光引发剂。在该实施方案中，将5体积％至90体积％HEMA水溶液与EGDMA(5摩尔％重量至90摩尔％重量HEMA单体)混合。然后，通过以100rpm至800rpm旋涂来将材料涂覆在衬底上(替代地，可喷涂这种材料)。对于这两种类型的IRM，光掩模可用于材料的选择性固化，使得该材料设置在特定位置处，例如仅设置在工作电极上。
通常，本发明的电流型分析物传感器还包括设置在干扰抑制层上的分析物调节层。任选地，分析物感测层由包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成，并且分析物感测层在反应混合物通过暴露于光来聚合时形成。在某些传感器实施方案中，设置在基底上的接触垫和/或导体迹线不包括干扰抑制层。在一些传感器实施方案中，传感器层包含抗坏血酸氧化酶。此类传感器实施方案可用于可能易于受到来自其他更常见干扰物(诸如抗坏血酸(维生素C))的干扰的传感器。在本发明的某些实施方案中，分析物感测层、干扰抑制层或分析物调节层包含：二异氰酸酯；亲水性聚合物，该亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；硅氧烷，该硅氧烷在末端处具有氨基、羟基或羧酸官能团；或聚碳酸酯二醇。在制造用于植入哺乳动物内的分析物传感器的某些方法中，二异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酸酯和/或亚甲基二苯基二异氰酸酯，JEFFAMINE包括约45％的JEFFAMINE600和/或JEFFAMINE 900，聚二甲基硅氧烷包括约22.5％的聚二甲基硅氧烷-A15，并且聚碳酸酯二醇包括约7.5％的聚(碳酸1,6-己酯)二醇。通常，在此实施方案中，催化剂(例如，二丁基锡双(2-己酸乙酯))以小于反应混合物的0.19％、0.17％、0.15％、0.13％或0.11％的量(例如，约0.1％)存在于反应混合物中。
在一些电流型分析物传感器实施方案中，导电层包括第二工作电极，该第二工作电极包括分析物感测层和分析物调节层并且不包括干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在第二工作电极处的电信号比较来进行感测(参见例如图8A)。在一些电流型分析物传感器实施方案中，导电层包括背景电极，该背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层；或干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在背景电极处的电信号比较来进行感测(参见例如图8B)。
如下文所讨论，在某些实施方案中，电流型分析物传感器还包括以下中的至少一者：粘附促进层；蛋白层；包含分子量在30KDa和300KDa之间的聚-l-赖氨酸聚合物的层；和覆盖层，该覆盖层设置在分析物传感器设备上，其中覆盖层包括孔，该孔定位在覆盖层上，以促进存在于体内环境中的分析物免于接触并且扩散穿过分析物调节层；并且接触分析物感测层。
如下文所论述，本发明的另外的实施方案包括感测哺乳动物体内的分析物的方法，该方法包括：将本文公开的电化学分析物传感器植入哺乳动物；在该分析物存在的情况下感测工作电极处的电流的改变；并且然后使电流的改变与分析物的存在相关，使得对该分析物进行感测。在被设计成更精确地观察患者生理学的用于感测葡萄糖的一些电流型分析物传感器实施方案和方法中，导电层包括第二工作电极，该第二工作电极包括分析物感测层和分析物调节层并且不包括干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在第二工作电极处的电信号比较来进行感测。在感测葡萄糖的相关电流型分析物传感器实施方案和方法中，导电层还包括括背景电极，该背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层；或干扰抑制层；并且葡萄糖通过将在葡萄糖的存在下在第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在背景电极处的电信号比较来进行感测。
如上所述，本发明的实施方案包括由聚合物反应混合物制成的传感器膜，该聚合物反应混合物形成为包括IRM，该IRM抑制来自干扰物种诸如对乙酰氨基酚的信号，同时对O2的渗透性比对葡萄糖的渗透性更大。如本领域已知的，聚合物包括由许多重复单元的链或网络组成的长分子或更大分子，该重复单元是通过将许多相同或类似的被称为单体的小分子化学键合在一起而形成。共聚物或杂聚物是由两种(或更多种)单体物种衍生的聚合物，该聚合物与仅使用一种单体的均聚物相反。共聚物还可以在聚合物结构中分支的存在或布置方面进行描述。线性共聚物由单个主链组成，而支共聚物由单个主链和一个或多个聚合物侧链组成。由本文公开的聚合物组合物制成的传感器膜可优化包含生物相容性、传感器灵敏度、稳定性和水合概况的分析物传感器功能。另外，通过在传感器温度范围内优化反应物物种的化学计量，本文公开的膜可以优化产生与感兴趣分析物(例如，葡萄糖)水平相关的关键可测量信号的化学反应。以下部分描述了本发明的说明性传感器元件、传感器配置和方法实施方案。
在典型实施方案中，该分析物传感器是能够体内植入的葡萄糖传感器。任选地，该分析物传感器还包括以下中的至少一者：蛋白质层，该蛋白质层设置在分析物感测层上；或者覆盖层，该覆盖层设置在分析物传感器设备上，并且覆盖层包括孔，该孔定位在覆盖层上，以促进存在于体内环境中的分析物免于接触并且扩散穿过分析物调节层；并且接触分析物感测层。在这些分析物传感器中的某些分析物传感器中，导电层包括多个电极，该多个电极包括工作电极、反电极和参比电极，例如其中导电层包括多个工作电极和/或反电极和/或参比电极的实施方案；并且任选地，该多个工作电极、反电极和参比电极作为单元组合在一起并且以重复的单元模式在位置上分布在导电层上。
与本发明的实施方案一起使用的某一电流型传感器设计包括多个分层元件，包括例如具有电极的基底层、分析物感测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层)和用于分析物扩散控制(例如，以调节暴露于分析物感测层的葡萄糖和氧的量)的分析物调节层。图2A中示出了一个此类传感器实施方案。结合本文公开的聚合物组合物作为分析物调节层的分层传感器设计展现出一系列材料性质，该一系列材料性质克服了在包括植入体内的电化学葡萄糖传感器的各种传感器中观察到的挑战。例如，被设计成测量水性环境中的分析物的传感器(例如，体内植入的传感器)通常需要在测量准确的分析物读数之前和期间润湿各层。因为材料的性质可能会影响其水合的速率，所以在水性环境中使用的膜的材料性质理想地将促进传感器润湿，以例如使在传感器引入水性环境与传感器提供与该环境中分析物浓度相对应的准确信号的能力之间的时间段最小化。
此外，在利用葡萄糖与葡萄糖氧化酶之间的化学反应来生成可测量信号的电化学葡萄糖传感器的情况下，分析物调节层的材料不应该加剧(并且理想地应减少)在本领域中被称为“缺氧问题”的情况。具体地，因为基于葡萄糖氧化酶的传感器需要氧(O2)以及葡萄糖两者来生成信号，所以相对于葡萄糖存在过量的氧对于基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器的操作是必要的。然而，由于皮下组织中的氧浓度远低于葡萄糖浓度，因此氧可能是传感器中的在葡萄糖、氧和葡萄糖氧化酶之间反应中的限制性反应物，这种情况损害了传感器产生严格依赖于葡萄糖浓度的信号的能力。在此情况下，因为材料的性质可能会影响化合物扩散穿过该材料到达可测量的化学反应的位点的速率，所以在利用葡萄糖与葡萄糖氧化酶之间的化学反应来生成可测量信号的电化学葡萄糖传感器中使用的分析物调节层的材料性质不应例如以造成缺氧问题的方式有利于使葡萄糖的扩散超过氧的扩散。包括聚合物组合物的本发明实施方案没有造成缺氧问题，而是起到改善缺氧问题的作用。通常，例如，形成分析物调节层以展现出对葡萄糖的第一渗透率和对O2的第二渗透率，并且对O2的渗透率大于对葡萄糖的渗透率。
本发明的实施方案包括材料(例如，聚合物组合物)以及被设计成促进传感器性能的架构两者。例如，在本发明的某些实施方案中，在柔性传感器基底(例如，图2和图8A所示的传感器柔性组件)中形成导电层，其包括多个工作电极和/或反电极和/或参比电极(例如，3个工作电极、一个参比电极和一个反电极)，以便例如避免与不良的传感器水合相关的问题和/或提供冗余感测能力。任选地，该多个工作电极、反电极和参比电极作为单元被配置在一起并且以重复的单元模式在位置上分布在该导电层上。在本发明的某些实施方案中，基底层包括架构并由柔性材料(例如，如图1所示的纵向传感器柔性元件)制成，该柔性材料允许传感器在植入体内时扭曲和弯曲；并且电极被分组为以下配置：随着当传感器设备植入体内时扭转和弯曲，促进体内流体接触至少一个工作电极。在一些实施方案中，电极被分组为以下配置：如果传感器的具有一个或多个电极的一部分从体内环境中移出并且暴露于体外环境，则允许传感器继续工作。通常，传感器可操作地耦合到传感器输入，该传感器输入能够从传感器接收基于感测到的分析物的信号；和处理器，该处理器耦合到传感器输入，其中处理器能够表征从传感器接收的一个或多个信号。在本发明的一些实施方案中，脉冲电压用于从传感器的一个或多个电极获得信号。
本文公开的传感器可以由本领域已知的各种各样的材料制成。在本发明的一个说明性实施方案中，分析物调节层包含由包含以下的混合物形成的聚氨酯/聚脲聚合物：二异氰酸酯；亲水性聚合物，该亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；和硅氧烷，该硅氧烷在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团；使用这种聚合物，则具有由包含以下的混合物形成的支链丙烯酸酯聚合物的聚碳酸酯：丙烯酸丁酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯；氨基-丙烯酸酯；硅氧烷-丙烯酸酯；和聚(环氧乙烷)-丙烯酸酯。任选地，在这些聚合物共混物中可以包含另外的材料。例如，支化丙烯酸酯聚合物的某些实施方案是由包含羟基丙烯酸酯化合物(例如，甲基丙烯酸2-羟乙酯)的反应混合物形成的。
本文所使用的术语“聚氨酯/聚脲聚合物”是指含有尿烷键、脲键或其组合的聚合物。如本领域已知的，聚氨酯是由通过尿烷(氨基甲酸酯)链连接的有机单元链组成的聚合物。聚氨酯聚合物通常通过以下通过逐步生长聚合形成：在存在催化剂的情况下，使含有至少两个异氰酸酯官能团的单体与含有至少两个羟基(醇)的另一种单体反应。聚脲聚合物源自异氰酸酯组分和二胺的反应产物。通常，此类聚合物是通过将二异氰酸酯与醇和/或胺组合而形成的。例如，在聚合条件下将异佛尔酮二异氰酸酯与PEG600和氨丙基聚硅氧烷组合提供具有尿烷(氨基甲酸酯)链和脲键两者的聚氨酯/聚脲组合物。此类聚合物在本领域是已知的并且在例如以下文献中描述：美国专利第5,777,060号、第5,882,494号和第6,632,015号，以及PCT出版物第WO 96/30431号；第WO 96/18115号；第WO 98/13685号；和第WO 98/17995号，上述文献中的每个文献的内容通过引用并入。
本发明的聚氨酯/聚脲组合物是由生物可接受的聚合物制备的，该生物可接受的聚合物的疏水性/亲水性平衡可以在很宽的范围内变化，以控制氧的扩散系数与葡萄糖的扩散系数的比率并且使此比率与旨在用于体内使用的电化学葡萄糖传感器的设计要求相匹配。此类组合物可以通过上述单体与聚合物的聚合的常规方法制备。所得聚合物可溶于如丙酮或乙醇等溶剂中并且可以通过浸涂、喷涂或旋涂从溶液形成为膜。
可用于本发明的此实施方案中的二异氰酸酯是通常是用于制备生物相容性聚氨酯的二异氰酸酯。此类二异氰酸酯在Szycher，医疗级聚氨酯进展研讨会(SEMINAR ONADVANCES IN MEDICAL GRADE POLYURETHANES)，泰克诺米克出版公司(TechnomicPublishing)，(1995)中详细描述并且包含芳香族二异氰酸酯和脂肪族二异氰酸酯两者。合适的芳香族二异氰酸酯的示例包含二异氰酸甲苯酯、4,4'-亚甲基二苯基二异氰酸酯、3,3'-二甲基-4,4'-联二苯二异氰酸酯、萘二异氰酸酯以及对苯二异氰酸酯。合适的脂肪族二异氰酸酯包含例如，1,6六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基己基二异氰酸酯(TMDI)、转1,4-环己烷二异氰酸酯(CHDI)、1,4-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(BDI)、1,3-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(H6 XDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和4,4'-亚甲基双(异氰酸环己酯)(H2MDI)。在一些实施方案中，二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯、1,6-六亚甲基二异氰酸酯或4,4'亚甲基双(异氰酸环己酯)。这些二异氰酸酯中的许多二异氰酸酯可从商业来源获得，该商业来源如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wis.,USA))，或者可以通过使用文献程序的标准合成方法容易地制备。
用于聚氨酯/聚脲聚合物组合物的反应混合物中的二异氰酸酯的量相对于剩余反应物的组合通常为约50mol％。更具体地，用于制备聚氨酯/聚脲聚合物中的二异氰酸酯的量将足以提供至少约100％的与剩余反应物的羟基或氨基反应所需的-NCO基团。例如，使用x摩尔二异氰酸酯制备的聚合物将使用a摩尔亲水性聚合物(二醇、二胺或其组合)、b摩尔具有官能化末端的硅氧烷聚合物和c摩尔扩链剂，使得x＝a+b+c，应理解，c可以为零。
用于制备本文所述聚氨酯/聚脲聚合物的另一种反应物是亲水性聚合物。该亲水性聚合物可以是亲水性二醇、亲水性二胺或其组合。亲水性二醇可以是聚(亚烷基)乙二醇、聚酯基多元醇或聚碳酸酯多元醇。本文所使用的术语“聚(亚烷基)乙二醇”是指如聚(乙烯)乙二醇、聚(丙烯)乙二醇和聚四亚甲基醚乙二醇(PTMEG)等的低级亚烷基乙二醇的聚合物。术语“聚酯基多元醇”是指其中R基团是低级亚烷基的聚合物，该低级亚烷基如乙烯、1,3-丙烯、1,2-丙烯、1,4-丁烯、2,2-二甲基-1,3-丙烯等(例如，如美国专利第5,777,060号的图4所描绘的)。本领域的技术人员还将理解，聚合物的二酯部分还可以不同于所示的六碳二酸。例如，虽然美国专利第5,777,060号的图4展示了己二酸组分，但是本发明还考虑了琥珀酸酯、戊二酸酯等的使用。术语“聚碳酸酯多元醇”是指在链末端处具有羟基官能度并且在聚合物链内具有碳酸酯官能度的聚合物。聚合物的烷基部分通常由C2到C4脂肪族基构成，或者在一些实施方案中，由较长链脂肪族基、脂环族基或芳香族基构成。术语“亲水性二胺”是指上述亲水性二醇中的任何亲水性二醇，其中该末端羟基已被反应性胺基取代或者其中末端羟基已衍生以产生具有末端胺基的扩链。例如，某一亲水性二胺是“二氨基聚(氧化烯)”，二氨基聚(氧化烯)是其中末端羟基被氨基替换的聚(亚烷基)乙二醇。术语“二氨基聚(氧化烯)”还指在链末端处具有氨基烷基醚基的聚(亚烷基)乙二醇。合适的二氨基聚(氧化烯)的一个示例是聚(丙烯乙二醇)双(2-氨丙基醚)。许多上述聚合物可以从奥尔德里奇化学公司获得。可替代地，本领域已知的常规方法可以用于聚合物的合成。
可用于本发明的含硅氧烷聚氨酯/聚脲聚合物通常呈线性，具有优异的氧渗透性并且基本上无葡萄糖渗透性。通常，硅氧烷聚合物是具有两个反应性官能团(即官能度为2)的聚二甲基硅氧烷。官能团可以是例如羟基、氨基或羧酸基，但通常是羟基或氨基。在一些实施方案中，可以使用硅氧烷聚合物的组合，其中第一部分包含羟基，并且第二部分包含氨基。通常，官能团定位于硅氧烷聚合物的链末端处。许多合适的硅氧烷聚合物可从如陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)(美国密歇根州米德兰市(Midland,Mich.,USA))和通用电气公司(General Electric Company)(美国纽约州斯克内克塔迪市硅氧烷事业部(Silicones Division,Schenectady,N.Y.,USA))等来源商购获得。还有其它硅氧烷聚合物可以通过本领域已知的一般合成方法(参见例如美国专利第5,777,060号)从可商购获得的硅氧烷(美国宾夕法尼亚州布里斯托尔联合化工技术公司(United ChemicalTechnologies,Bristol.Pa.,USA)开始制备。对于在本发明中的使用，硅氧烷聚合物通常是分子量为约400到约10,000的硅氧烷聚合物，更通常地是分子量为约2000到约4000的硅氧烷聚合物。掺入反应混合物中的硅氧烷聚合物的量将取决于形成生物相容性膜的所得聚合物的期望特性。对于其中期望较低葡萄糖渗透的组合物，可以采用更大量的硅氧烷聚合物。替代地，对于期望更高葡萄糖渗透的组合物，可以采用更少量的硅氧烷聚合物。通常，对于葡萄糖传感器，相对于二异氰酸酯，硅氧烷聚合物的量为10摩尔％到90摩尔％。通常，相对于二异氰酸酯，该量为约20摩尔％到60摩尔％。
在一组实施方案中，用于制备生物相容性膜的反应混合物还将含有扩链剂，该扩链剂是脂肪族或芳香族二醇、脂肪族或芳香族二胺、链烷醇胺或其组合(例如，如美国专利第5,777,060号的图8所描绘的)。合适的脂肪族扩链剂的示例包含乙二醇、丙烯乙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、乙醇胺、乙二胺、丁二胺、1,4-环己烷二甲醇。芳香族扩链剂包括例如对二(2-羟基乙氧基)苯、间二(2-羟基乙氧基)苯、Ethacure(2,4-二氨基-3,5-二乙基甲苯的两种异构体的混合物)、Ethacure(2,4-二氨基-3,5-二(甲硫基)甲苯)、3,3'-二氯-4,4'二氨基二苯甲烷、740M(三亚甲基乙二醇双(对氨基苯甲酸)酯)以及亚甲基二苯胺。一种或多种上述扩链剂的掺入通常为所得生物相容性膜提供另外的物理强度，但不会显著增加聚合物的葡萄糖渗透性。通常，当使用较低量(即10mol％-40mol％)的亲水性聚合物时，使用扩链剂。具体地在一些组合物中，相对于二异氰酸酯，扩链剂是以约40摩尔％到60摩尔％存在的二甘醇。
上述反应物的聚合可以以批量形式或在溶剂系统中执行。使用催化剂是部分需要的，但不是必需的。合适的催化剂包含二丁基锡双(2-己酸乙酯)(CAS编号：2781-10-4)、二乙酸二丁基锡、三乙胺和其组合。通常，二丁基锡双(2-己酸乙酯)用作催化剂。调配物中使用的此催化剂的典型量为0.05％到0.2％(w/w比率)。本体聚合通常在约25℃(环境温度)到约50℃的初始温度下执行，以确保反应物的充分混合。在混合反应物后，通常观察到放热，温度上升到约90℃-120℃。初始放热后，可以将反应烧瓶在75℃到125℃下加热，其中90℃到100℃是示例性温度范围。加热通常执行一到两个小时。溶液聚合可以以类似的方式执行。适合于溶液聚合的溶剂包含二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、诸如1,2,3-三氯丙烷等卤化溶剂和诸如4-甲基-2-戊酮等酮。通常，将THF用作溶剂。当聚合在溶剂中执行时，对反应混合物的加热通常执行三到四小时。通过本体聚合制备的聚合物通常溶解于二甲基甲酰胺中并且从水中沉淀出来。在与水不混溶的溶剂中制备的聚合物可以通过溶剂的真空汽提来隔离。然后这些聚合物溶解于二甲基甲酰胺中并且从水中沉淀出来。用水彻底洗涤后，聚合物可以在约50℃下真空干燥到恒重。
膜的制备可以通过将干燥的聚合物溶解于合适的溶剂中并且将膜铸塑到玻璃板上来完成。用于铸塑的合适溶剂的选择通常取决于特定聚合物以及溶剂的挥发性。通常，溶剂是THF、CHCl3、CH2Cl2、DMF、IPA或其组合。更通常地，溶剂是THF或DMF/CH2Cl2(2/98体积％)。从膜中除去溶剂，所得膜完全水合，测量其厚度并确定吸水率(water pickup)。可用于本发明的膜通常具有约20重量％到约100重量％，通常地30重量％到约90重量％，并且更通常地40重量％到约80重量％的吸水率。
也可测定单独聚合物组合物的氧和葡萄糖扩散系数。用于确定扩散系数的方法对于本领域的技术人员来说是已知的，并且下面提供了示例。本文所述的生物相容性膜的某些实施方案通常具有约0.1x10-6cm2/sec到约2.0x10-6cm2/sec的氧扩散系数(D氧)以及约1x10-9cm2/sec到约500x10-9cm2/sec的葡萄糖扩散系数(D葡萄糖)。更通常，葡萄糖扩散系数为约10x10-9cm2/sec到约200x10-9cm2/sec。
典型传感器配置的图解视图
图2A示出了常规传感器实施方案100的横截面。传感器的部件在本文中通常以该分层电化学传感器堆叠中的层为特征，因为，例如，它允许简单地表征诸如图2A所示的常规传感器结构，及其与图2B(即，包含高密度胺(HAD)层者，该高密度胺层包含分子量在30KDa和300KDa之间的聚-l-赖氨酸聚合物)所示的本文公开的本发明的区别。技术人员将理解，在本发明的某些实施方案中，传感器成分被组合成使得多种成分形成一个或多个异质层。在此上下文中，本领域技术人员理解，尽管常规传感器实施方案的某些层/部件可用于本文公开的HDA传感器，但是分层成分的放置和组成在本发明的HDA传感器实施方案中是非常不同的。本领域技术人员将理解，在某些实施方案中，本发明包括在常规传感器中存在的元件/层，而排除其它元件，和/或包括新的材料层/元件。例如，图2A中公开的某些元件也可在本文公开的发明中存在(例如，基底层、分析物感测层、分析物调节层等)，而如图2B所示，其他元件则不存在(例如，分离的HSA蛋白层、包含硅氧烷粘附促进剂的层等)。类似地，本发明的实施方案包括具有以独特配置设置的材料的层/元件，这在常规传感器中是不存在的(例如，高密度胺(HDA)聚合物层)。
图2A中所示出的实施方案包括用于支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等材料制成，该基底层可以是自支撑的或可以由本领域已知的另一种材料进一步支撑。本发明的实施方案包括设置在基底层102上和/或与该基底层组合的导电层104。通常，导电层104包括一个或多个电极。操作传感器100通常包括多个电极，诸如工作电极、反电极和参比电极。其它实施方案还可包括多个工作电极和/或反电极和/或参比电极和/或执行多种功能的一个或多个电极，例如既用作参比电极又用作反电极的电极。
如下文详细讨论的，可以使用许多已知的技术和材料来产生基底层102和/或导电层104。在本发明的某些实施方案中，通过将设置的导电层104蚀刻成期望导电路径图案来限定传感器的电路。用于传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，该导电路径具有在近侧端部处的区域以形成接触垫以及在远侧端部处的区域以形成传感器电极。诸如聚合物涂层等电绝缘覆盖层106可以设置在传感器100的部分上。用作绝缘保护覆盖层106的可接受聚合物涂层可以包括但不限于无毒生物相容性聚合物，如硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊料掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可以形成一个或多个穿过覆盖层106的暴露区域或孔108，以将导电层104向外部环境敞开，并例如允许分析物(诸如葡萄糖)透过传感器的层并被感测元件感测。孔108可以通过多种技术形成，该技术包括激光烧蚀、带掩蔽、化学研磨或蚀刻或光刻显影等。在本发明的某些实施方案中，在制造期间，还可以将第二光刻胶施加至保护层106，以限定待移除保护层的区域以形成一个或多个孔108。暴露的电极和/或接触垫还可以经受诸如附加的电镀处理等二次处理(例如，穿过孔108)以制备表面和/或加强导电区域。
在图2A所示的传感器配置中，分析物感测层110(其通常是传感器化学层，意指此层中的材料经历化学反应以产生可以由导电层感测到的信号)设置在导电层104的暴露电极中的一个或多个暴露电极上。在图2B所示的传感器配置中，干扰抑制膜120可设置在导电层104的暴露电极中的一个或多个暴露电极上，其中分析物感测层110然后设置在该干扰抑制膜120上。通常，分析物感测层110是酶层。最通常，分析物感测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，分析物感测层中的酶与第二载体蛋白(诸如人类血清白蛋白、牛血清白蛋白等)组合。在说明性实施方案中，分析物感测层110中的氧化还原酶诸如葡萄糖氧化酶与葡萄糖反应以产生过氧化氢，该过氧化氢是之后调节电极处的电流的化合物。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，所以可通过监测电流的这种调节来确定葡萄糖的浓度。在本发明的具体实施方案中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(本文也称为阳极工作电极)处被氧化，产生的电流与过氧化氢浓度成比例。由过氧化氢浓度变化引起的电流的此调制可以通过多种传感器检测器设备中的任一种传感器检测器设备来监测，诸如通用传感器电流型生物传感器检测器或本领域已知的其它各种类似装置之一，诸如由美敦力迷你美(Medtronic MiniMed)生产的葡萄糖监测装置。
在本发明的实施方案中，分析物感测层110可以施加在导电层的部分上方或导电层的整个区域上方。通常，分析物感测层110设置在可以是阳极或阴极的工作电极上。任选地，分析物感测层110也设置在反电极和/或参比电极上。虽然分析物感测层110的厚度可以高达约1000微米(μm)，但是与本领域先前描述的传感器中发现的厚度相比，分析物感测层或子层通常相对薄，并且厚度通常例如为小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。如下文详细讨论的，用于产生薄分析物感测层110的一些方法包括：将该层刷涂到衬底(例如，铂黑电极的反应性表面)上，以及旋涂工艺、浸涂和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。
通常，分析物感测层110被涂覆和或设置在一个或多个附加层附近。任选地，一个或多个附加层包括设置在分析物感测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括蛋白质，诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方案中，附加层包括分析物调节层112，该分析物调节层设置在分析物感测层110上方以调控分析物与分析物感测层110的接近。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，该葡萄糖限制膜调节与存在于分析物感测层中的酶诸如葡萄糖氧化酶接触的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由多种已知适合于此类目的的材料制成，例如，诸如聚二甲基硅氧烷等硅氧烷化合物、聚氨酯、聚脲乙酸纤维素、全氟磺酸(NAFION)、聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)、水凝胶、本文公开的聚合物共混物或本领域技术人员已知的任何其它合适的亲水性膜。
在本发明的一些实施方案中，如图2A中所示出的，粘附促进剂层114设置在诸如分析物调节层112和分析物感测层110等层之间，以促进其接触和/或粘附。在本发明的具体实施方案中，如图2A所示，粘附促进剂层114设置在分析物调节层112与蛋白质层116之间，以促进其接触和/或粘附。粘附促进剂层114可由本领域已知的多种材料中的任一种材料制成，以促进此类层之间的结合。通常，粘附促进剂层114包括硅烷化合物。在替代实施方案中，分析物感测层110中的蛋白质或类似分子可被充分地交联或以其他方式制备，以允许在不存在粘附促进剂层114的情况下将分析物调节膜层112设置成与分析物感测层110直接接触。
下文讨论了用于制造本文公开的传感器的典型元件的实施方案。
本发明的实施方案中使用的典型分析物传感器成分
以下公开提供了在本发明的传感器实施方案中使用的典型元件/成分的示例。虽然这些元件可以描述为离散单元(例如，层)，但是本领域技术人员要理解，传感器可以被设计成含有具有下文所讨论的元件/成分(例如，充当支撑基底成分和/或导电成分的元件和/或用于分析物感测成分两者并且进一步用作传感器中的电极的基质)的材料性质和/或功能的某些或全部的组合的元件。本领域技术人员要理解，这些薄膜分析物传感器可以适用于许多传感器系统，诸如下文所描述的传感器系统。
基底成分
本发明的传感器通常包括基底成分(参见例如图2A中的元件102)。术语“基底成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指设备中的成分，该成分通常为堆叠在彼此之上并且包括功能传感器的多个成分提供支撑基质。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如，电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片。此基底成分可由具有所需质量(诸如介电性质、不透水性和气密性)的多种材料制成。一些材料包括金属和/或陶瓷和/或聚合物衬底等。
基底成分可以是自支撑的或可以由本领域已知的另一种材料进一步支撑。在图2A所示的传感器配置的一个实施方案中，基底成分102包括陶瓷。替代地，基底成分包括聚合物材料，诸如聚酰胺。在一个说明性实施方案中，陶瓷基底包括主要为Al2O3(例如，96％)的组合物。在美国专利第4,940,858号、第4,678,868号和第6,472,122号中公开了作为绝缘基底成分的用于与可植入装置一起使用的氧化铝的用途，该美国专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可以包含本领域已知的其它元件，例如密封通孔(参见例如WO 03/023388)。根据特定传感器设计，基底成分可以是相对厚的成分(例如，比50、100、200、300、400、500或1000微米厚)。替代地，可以利用薄成分中的非导电陶瓷，诸如氧化铝，例如小于约30微米。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的包括至少一个电极的导电成分，该至少一个电极用于测量待测定的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)(参见例如图2A中的元件104)。术语“导电成分”根据本领域公认的术语在本文中使用，并且是指能够测量可检测信号并且将该信号传导到检测设备的导电传感器元件，诸如电极。导电成分的说明性示例是一种导电成分，与不经历分析物当分析物与分析物感测成分110中存在的组合物(例如，酶葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的共反应物(例如，氧)或此相互作用的反应产物(例如，过氧化氢))的浓度变化的参比电极相比，导电成分可以响应于暴露于刺激(诸如分析物或其副产物的浓度变化)而测量电流的增加或减少。此类元件的说明性示例包括能够在可变浓度的分子(诸如过氧化氢或氧)的存在下产生可变的可检测信号的电极。通常，导电成分中的这些电极之一是工作电极，该工作电极可以由非腐蚀性金属或碳制成。碳工作电极可以是玻璃质的或石墨质的并且可以由固体或糊剂制成。金属工作电极可以由铂族金属制成，该铂族金属包含钯或金，或者由非腐蚀性金属导电氧化物制成，诸如二氧化钌。替代地，电极可以包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是例如通过涂覆或印刷应用于衬底上的导线或薄导电膜。通常，只有金属或碳导体表面的一部分与含分析物的溶液电解接触。此部分被称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分106与溶液隔离。用于产生此保护性覆盖物成分106的有用材料的示例包含聚合物，例如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅氧烷，诸如聚硅氧烷。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常还包括参比电极或组合的参比电极和反电极(也称为准参比电极或反电极/参比电极)。如果传感器没有反电极/参比电极，则其可包括单独的反电极，该反电极可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极和一个或多个反电极、参比电极和/或反电极/参比电极。本发明的传感器的一个实施方案具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可整体连接，也可保持分离。
通常，为了体内使用，本发明的实施方案皮下植入哺乳动物的皮肤中，以与哺乳动物的体液诸如血液直接接触。替代地，可以将传感器植入到哺乳动物体内的其它区域，诸如腹膜内的空间中。当使用多个工作电极时，该多个工作电极可以一起植入或植入体内的不同位置处。反电极、参比电极和/或反电极/参比电极还可以植入一个或多个工作电极附近或哺乳动物体内的其它位置处。本发明的实施方案包括包括由纳米结构材料构成的电极的传感器。如本文所使用，“纳米结构材料”是制造成具有至少一个小于100nm的尺寸的物体。示例包含但不限于单壁纳米管、双壁纳米管、多壁纳米管、纳米管束、富勒烯、茧、纳米线、纳米纤维、洋葱等。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器包括设置在电极表面与待测定环境之间的干扰抑制成分。具体来说，某些传感器实施方案依赖于在恒定的施加电势下通过在工作电极的表面上的酶促反应产生的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于直接氧化过氧化氢的电流型要求相对高氧化电势，因此采用此检测方案的传感器可经历存在于生物流体的可氧化物质(诸如抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚)的干扰。在此上下文中，术语“干扰抑制成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且指的是传感器中的涂层或膜，其用于抑制由这种可氧化种类产生的虚假信号，该虚假信号干扰由待感测的分析物产生的信号的检测。干扰抑制层通常由包含可聚合丙烯酸酯单体、交联剂和光引发剂的反应混合物形成；并且干扰抑制层在反应混合物通过暴露于光来聚合时固化，无论是在单个固化步骤中还是在包括多次暴露于光的固化步骤中。通常，丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；并且交联剂包括乙二醇和/或硅烷。在这种反应混合物中使用的光引发剂通常是重氮光活性化合物
某些干扰抑制成分通过大小排阻(例如，通过排除特定大小的干扰物种)起作用。干扰抑制成分的示例包括个或多个化合物层或涂层，诸如亲水性交联pHEMA和赖氨酸聚合物以及醋酸纤维素(包含并入以下药剂的醋酸纤维素：诸如聚(乙二醇)、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟离聚物NAFION、聚苯二胺、环氧树脂等)。对此类干扰抑制成分的说明性讨论存在于例如Ward等人,《生物传感器和生物电子学(Biosensors and Bioelectronics)》17(2002)181-189和Choi等人,《分析化学学报(Analytical Chimica Acta)》461(2002)251-260中，该文献通过引用并入本文。其它干扰抑制成分包括例如观察到基于分子量范围限制化合物移动的干扰抑制成分，例如如例如美国专利第5,755,939号中公开的醋酸纤维素，该美国专利的内容通过引用并入。本文例如在美国专利申请序列号12/572,087中公开了具有材料性质的非期望群集的可以使另外的组合物在某些电流型葡萄糖传感器中理想地用作干扰抑制膜的该组合物和其制造和使用方法。
分析物感测成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器的电极上的分析物感测成分(参见例如图2A中的元件110)。术语“分析物感测成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指包括能够识别待由分析物传感器设备检测其存在的分析物或与之反应的材料的成分。通常，分析物感测成分中的此材料在与待感测分析物相互作用后通常经由导电成分的电极产生可检测信号。就这一点而言，分析物感测成分和导电成分的电极以组合方式工作以产生通过与分析物传感器相关联的设备读取的电信号。通常，分析物感测成分包括能够与分子反应和/或产生分子的氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶)，该分子的浓度变化可以通过测量导电成分(例如，氧和/或过氧化氢)的电极处的电流变化来测量该分子的浓度变化。能够产生分子(诸如过氧化氢)的酶可根据本领域已知的许多方法设置在电极上。分析物感测成分可涂覆传感器的所有或部分不同电极。在这种情况下，分析物感测成分可同等程度地涂覆电极。替代地，分析物感测成分可不同程度地涂覆不同的电极，例如工作电极的涂覆表面大于反电极和/或参比电极的涂覆表面。
本发明的此元件的典型传感器实施方案利用酶(例如，葡萄糖氧化酶)，该酶已经与第二种蛋白质(例如，白蛋白)以固定比例组合(例如，通常针对葡萄糖氧化酶稳定性质优化的酶)，并且然后施加到电极的表面以形成薄的酶成分。在典型实施方案中，分析物感测成分包括GOx和HSA混合物。在具有GOx的分析物感测成分的典型实施方案中，GOx与存在于感测环境(例如，哺乳动物的身体)中的葡萄糖反应并且产生过氧化氢，其中如此产生的过氧化氢在导电成分中的工作电极处在阳极检测到。
如上所述，通常对酶和第二蛋白质(例如，白蛋白)进行处理以(例如，通过向蛋白质混合物中添加交联剂)形成交联基质。如本领域已知的，交联条件可被操纵以调节诸如酶的保持生物活性、其机械和/或操作稳定性的因素。说明性交联程序描述于美国专利申请序列号10/335,506和PCT公开WO 03/035891中，该文献通过引用并入本文。例如，可以向蛋白质混合物中添加胺交联试剂(诸如但不限于戊二醛)。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物感测成分与分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见例如图2A中的元件116)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指含有载体蛋白等的成分，该成分被选择为与分析物感测成分和/或分析物调节成分相容。在典型实施方案中，蛋白质成分包括白蛋白，诸如人血清白蛋白。HSA浓度可在约0.5％-30％(w/v)之间变化。通常，HSA浓度为约1％w/v-10％w/v，并且最通常为约5％w/v。在本发明的替代实施方案中，在这些情况下使用的胶原蛋白或BSA或其它结构蛋白可代替HSA或除了HSA之外使用。根据本领域公认的协议，此成分通常在分析物感测成分上交联。
粘附促进成分
本发明的电化学传感器可以包括一种或多种粘附促进(AP)成分(参见例如图2A中的元件114)。术语“粘附促进成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指包括被选择为能够促进传感器中邻接成分之间的粘附的材料的成分。通常，粘附促进成分设置在分析物感测成分与分析物调节成分之间。通常，粘附促进成分设置在任选的蛋白质成分与分析物调节成分之间。粘附促进剂成分可由本领域已知的多种材料中的任何一种制成，以促进这些成分之间的粘结，并且可通过本领域已知的多种方法中的任何一种来施加。粘附促进剂成分通常包括硅烷化合物，诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷。
使用硅烷偶联剂，特别是式R'Si(OR)3的硅烷偶联剂，其中R'通常是具有末端胺的脂肪族基团并且R是低级烷基，来促进粘附是本领域已知的(参见例如美国专利第5,212,050号，该美国专利通过引用并入本文)。例如，其中在逐步方法中使用诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷和戊二醛等硅烷以使牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOX)粘附到电极表面并与电极表面共交联的经化学修饰的电极在本领域是已知的(参见例如Yao,T.《分析化学学报》1983,148,27-33)。
在本发明的某些实施方案中，粘附促进成分还包括一种或多种还可以存在于用于限制诸如葡萄糖等分析物穿过分析物调制成分的扩散的相邻成分中的化合物，该相邻成分诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。在说明性实施方案中，调配物包括0.5％-20％PDMS，通常地5％-15％PDMS，并且最通常地10％PDMS。在本发明的某些实施方案中，粘附促进成分在分层传感器系统内交联，并且对应地包含针对其使存在于诸如分析物调制成分等近端成分中的部分交联的能力选择的药剂。在本发明的说明性实施方案中，粘附促进成分包含一种药剂，该药剂剂针对其使存在于如分析物感测成分和/或蛋白质成分等近端成分中的蛋白质的胺或羧基部分交联和/或使存在于设置在诸如分析物调节层等近侧层中的化合物中的硅氧烷部分交联的能力选择。
分析物调制成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见例如图2A中的元件112)。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的专用词在本文中使用，并且是指通常在传感器上形成膜的成分，该膜经操作以调节一种或多种分析物(诸如葡萄糖)穿过该成分的扩散。在本发明的某些实施方案中，分析物调制成分是分析物限制膜(例如，葡萄糖限制膜)，该分析物限制膜操作以阻止或限制一种或多种分析物(诸如葡萄糖)穿过该成分的扩散。在本发明的其它实施方案中，分析物调节成分用于促进一种或多种分析物通过该成分的扩散。任选地，可以形成此类分析物调节成分以阻止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)扩散穿过该成分，而同时允许或甚至促进其它类型的分子(例如，O2)扩散穿过该成分。
关于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧以及一些干扰物(诸如抗坏血酸和尿酸)扩散穿过传感器的初级膜。当葡萄糖、氧和干扰物到达分析物检测成分时，酶(诸如葡萄糖氧化酶)催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去，或者其可以扩散到电极，在该电极处，过氧化氢可以反应形成氧气和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器膜组件具有多种功能，包括选择性地允许葡萄糖在其中穿过。在此情况下，说明性分析物调制成分是半渗透膜，该半渗透膜允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且具有吸水能力，该膜具有可溶于水的亲水性聚合物。
各种说明性分析物调制组合物是本领域已知的并且描述于例如美国专利第6,319,540号、第5,882,494号、第5,786,439号、第5,777,060号、第5,771,868号和第5,391,250号中，每个美国专利的公开内容通过引用并入本文。其中描述的水凝胶特别适用于与各种可植入装置一起使用，对于该可植入装置，有利的是提供周围的水成分。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包括通常为电绝缘保护性成分的一种或多种覆盖成分(参见例如图2A中的元件106)。通常，此类覆盖成分可以呈涂层、鞘或管的形式并且被设置在分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受的聚合物涂层可包括但不限于无毒的生物相容性聚合物，诸如硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性阻焊膜、环氧丙烯酸酯共聚物等。进一步，这些涂层可为可光成像的，以便于光刻形成通过导电成分的孔。典型覆盖成分包括旋涂硅氧烷。如本领域已知的，此成分可以是可商购的RTV(室温硫化)硅氧烷组合物。在这种情况下，典型化学物质是聚二甲基硅氧烷(乙酰氧基)。
分析物传感器设备和相关联特性的说明性实施方案
本文公开的分析物传感器设备具有许多实施方案。本发明的一般实施方案是用于植入哺乳动物内的分析物传感器设备。虽然分析物传感器通常被设计成可植入哺乳动物体内，但是该传感器并不限于任何特定的环境，而是可以在各种情况下使用，例如用于分析大多数液体样品，包括生物流体，诸如全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸膜液、羊水、腹膜液、中耳积液、关节液、胃液等。另外，可以将固体或干燥样品溶解在适当的溶剂中，以提供适合于分析的液体混合物。
如上所述，本文公开的传感器实施方案可以用于在一个或多个生理环境中感测感兴趣分析物。例如，在某些实施方案中，如皮下传感器通常发生的，传感器可以与间质液直接接触。本发明的传感器还可以是皮肤表面系统的一部分，其中通过皮肤提取间质葡萄糖并使其与传感器接触(参见例如美国专利第6,155,992号和第6,706,159号，这两个专利以引用方式并入本文)。在其它实施方案中，如例如静脉内传感器通常发生的，传感器可以与血液接触。本发明的传感器实施方案还包含适用于各种情况中的传感器。例如，在某些实施方案中，传感器可以被设计用于移动情况中，诸如那些由流动用户所采用的情况中。替代地，传感器可以被设计用于固定情况中，诸如适用于临床环境中的情况中。此类传感器实施方案包括例如用于监测在住院患者中存在于一个或多个生理环境中的一种或多种分析物的传感器。
本发明的传感器还可以掺入本领域已知的各种各样的医疗系统中。本发明的传感器可以用于例如闭环输注系统中，该闭环输注系统被设计成控制药物输注到用户身体内的速率。此类闭环输注系统可以包括传感器和相关联的仪表，该仪表向控制器产生输入，该控制器进而操作递送系统(例如，计算待由药物输注泵递送的剂量的系统)。在此类情况下，与传感器相关联的仪表还可以向递送系统传输命令并且可以用于远程控制递送系统。通常，传感器是与间质液接触以监测用户体内的葡萄糖浓度的皮下传感器，并且由递送系统输注到用户体内的液体包含胰岛素。说明性系统公开于例如美国专利第6,558,351号和第6,551,276号；PCT申请第US99/21703号和第US99/22993号；以及第WO 2004/008956号和第WO2004/009161号，这些文献都以引用方式并入本文。
分析物传感器设备和元件的排列
如上所述，本文公开的发明包括许多实施方案，包括具有包含聚合物组合物的一系列元件的传感器。本发明的此类实施方案允许技术人员产生本文公开的分析物传感器设备的各种排列。如上所述，本文公开的传感器的说明性一般实施方案包括基底层、覆盖层和至少一个具有设置在基底层与覆盖层之间的诸如电极等传感器元件的层。通常，一个或多个传感器元件的暴露部分(例如，工作电极、反电极、参比电极等)涂覆有具有适当的电极化学物质的非常薄的材料层。例如，诸如乳酸氧化酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶或己糖激酶等酶可以设置在传感器元件的位于覆盖层中限定的开口或孔内的暴露部分上。图2A图示了本发明的典型传感器结构100的横截面。根据本发明的用于产生传感器结构100的方法，传感器由设置在彼此上的多层各种导电成分和非导电成分形成。
如上所述，在本发明的传感器中，传感器的各层(例如，分析物感测层)可以具有掺入其中的一种或多种生物活性材料和/或惰性材料。本文所使用的术语“掺入”意指描述其中所掺入的材料固持在层的外表面上或在层的固相或支撑基质内的任何状态或条件。因此，“掺入”的材料可以例如被固定、物理包入、共价粘附到一个或多个基质层的官能团上。此外，如果促进该材料的“掺入”的任何方法、试剂、添加剂或分子连接剂对本发明无害但与本发明的目的一致，则可以采用这些另外的步骤或药剂。当然，该定义适用于本发明的任何实施方案，其中“掺入”生物活性分子(例如，酶，诸如葡萄糖氧化酶)。例如，本文公开的传感器的某些层包括用作可交联基质的蛋白质物质，诸如白蛋白。如本文所使用，蛋白质物质意指涵盖通常源自蛋白质的物质，无论实际物质是天然蛋白质、失活蛋白质、变性蛋白质、水解物质或其衍产物。合适的蛋白质材料的示例包含但不限于如葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶等酶、白蛋白(例如，人血清白蛋白、牛血清白蛋白等)、酪蛋白、γ-球蛋白、胶原和胶原衍生产物(例如，鱼明胶、鱼胶、动物明胶和动物胶)。
本发明的一个说明性实施方案示于图2A中。此实施方案包含用于支撑传感器100的电绝缘基底层102。电绝缘基底层102可以由诸如陶瓷衬底等材料制成，该电绝缘基底层可以是自支撑的或可以由本领域已知的另一种材料进一步支撑。在替代实施方案中，电绝缘层102包括从卷轴分配的聚酰亚胺衬底，例如聚酰亚胺带。以这种形式提供层102可以促进清洁、高密度的大规模生产。进一步地，在使用此类聚酰亚胺带的一些生产过程中，传感器100可以在带的两侧上生产。
本发明的典型实施方案包括设置在基底层102上的分析物感测层。在如图2A中所示的说明性实施方案中，分析物感测层包括设置在绝缘基底层102上的导电层104。通常，导电层104包括一个或多个电极。如下文所述，导电层104可以使用许多已知的技术和材料来应用，然而，传感器100的电路通常是通过将设置的导电层104蚀刻到期望的导电路径图案中来限定的。用于传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，该导电路径具有在近侧端部处的区域以形成接触垫以及在远侧端部处的区域以形成传感器电极。如聚合物涂层等电绝缘保护性覆盖层106通常可以设置在导电层104的部分上。用作绝缘保护层106的可接受的聚合物涂层可以包含但不限于无毒生物相容性聚合物，诸如聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。进一步地，这些涂层可以是可光成像的，以促进光刻形成穿过导电层104的孔108。在本发明的某些实施方案中，分析物感测层设置在多孔金属和/或陶瓷和/或聚合物基质上，其中元件的这种组合用作传感器中的电极。
在本发明的传感器中，一个或多个暴露区域或孔108可以制成穿过保护层106到达导电层104，以限定传感器100的接触垫和电极。除了光刻显影之外，孔108可以通过许多技术形成，包括激光烧蚀、化学研磨或蚀刻等。还可以将第二光刻胶应用于覆盖层106，以限定待移除保护层的区域以形成孔108。操作传感器100通常包括彼此电绝缘的多个电极，诸如工作电极和反电极，然而通常定位成彼此非常接近。其它实施方案还可以包括参比电极。仍其它实施方案可以利用未在传感器上形成的单独的参考元件。暴露电极和/或接触垫还可以经受如另外的电镀处理等穿过孔108的二次加工以制备表面和/或加强导电区域。
分析物感测层110通常通过孔108设置在导电层104的暴露电极中的一个或多个暴露电极上。分析物感测层110通常是传感器化学层，并且最通常地是酶层。分析物感测层110通常包括葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶。在此类实施方案中，分析物感测层110与葡萄糖反应以产生调制到电极的电流的过氧化氢，该电流可以被监测以测量存在的葡萄糖的量。传感器化学层110可以应用于导电层的部分之上或导电层的整个区域之上。传感器化学层110通常设置在工作电极和反电极的包括导电层的部分上。用于产生薄传感器化学层110的一些方法包括旋涂工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨打印工艺、丝网工艺等。最通常地，使用旋涂工艺应用薄传感器化学层110。
分析物感测层110通常涂覆有一个或多个涂层。在本发明的一些实施方案中，一个此类涂层包含膜，该膜可以调节可以接触分析物感测层的酶的分析物的量。例如，涂层可以包括分析物调制膜层，诸如葡萄糖限制膜，该分析物调制膜层调节在电极上接触葡萄糖氧化酶层的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由各种各样的已知适合于此类目的的材料制成，该材料例如硅氧烷、聚氨酯、聚脲乙酸纤维素、全氟磺酸、聚酯磺酸(Kodak AQ)、水凝胶或本领域的技术人员已知的任何其它膜。在本发明的某些实施方案中，分析物调节层包括具有支化丙烯酸酯亲水性梳型共聚物的线性聚氨酯/聚脲聚合物聚碳酸酯，该支化丙烯酸酯亲水性梳型共聚物具有中央链和偶联到该中央链的多个侧链，其中至少一个侧链包括硅氧烷部分。
在本发明的一些实施方案中，涂层是设置在传感器化学层110上方以调节葡萄糖与传感器化学层110的接触的葡萄糖限制膜层112。在本发明的一些实施方案中，如图2A中所示出的，粘附促进剂层114设置在膜层112与传感器化学层110之间，以促进其接触和/或粘附。粘附促进剂层114可由本领域已知的多种材料中的任一种材料制成，以促进此类层之间的结合。通常，粘附促进剂层114包括硅烷化合物。在替代实施方案中，传感器化学层110中的蛋白质或类似分子可以充分交联或以其它方式制备，以允许在不存在粘附促进剂层114的情况下将膜层112设置成与传感器化学层110直接接触。
如上所述，本发明的实施方案可以包括一个或多个功能涂层。如本文所使用的术语“功能涂层”表示涂覆传感器的至少一个表面的至少一部分，更通常地涂覆传感器的表面的基本上全部并且在设置有传感器的环境中能够与一种或多种分析物相互作用的层，该一种或多种分析物诸如化合物、细胞和其片段等。功能性涂层的非限制性示例包括传感器化学层(例如，酶层)、分析物限制层、生物相容性层；增加传感器的光滑度的层；促进细胞附接到传感器的层；减少与传感器的细胞附接的层；等。通常，分析物调节层操作以阻止或限制诸如葡萄糖等一种或多种分析物扩散穿过该层。任选地，可以形成此类层以阻止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)扩散穿过该层，而同时允许或甚至促进其它类型的分子(例如，O2)扩散穿过该层。说明性功能涂层是水凝胶，如美国专利第5,786,439号和第5,391,250号中公开的水凝胶，该美国专利的公开内容通过引用并入本文。其中描述的水凝胶特别适用于与各种可植入装置一起使用，对于该可植入装置，有利的是提供周围的水层。
本文公开的传感器实施方案可以包含具有UV吸收聚合物的层。根据本发明的一个方面，提供了包括至少一个功能涂层的传感器，该至少一个功能涂层包含UV吸收聚合物。在一些实施方案中，UV吸收聚合物是聚氨酯、聚脲或聚氨酯/聚脲共聚物。更通常地，所选UV吸收聚合物是由包含二异氰酸酯、至少一种二醇、二胺或其混合物以及多官能UV吸收单体的反应混合物形成的。
UV吸收聚合物有利地用于各种传感器制造方法中，例如以下中所描述的那些方法：授予Lord等人的名称为“经皮传感器插入集合(Transcutaneous Sensor InsertionSet)”的美国专利第5,390,671号；授予Wilson等人的名称为“可植入葡萄糖传感器(Implantable Glucose Sensor)”的美国专利第5,165,407号；以及授予Gough的名称为“二维扩散葡萄糖底物传感电极(Two-Dimensional Diffusion Glucose Substrate SensingElectrode)”美国专利第4,890,620号，该专利的内容通过引用并入本文中。然而，包括在传感器元件上方或下方形成UV吸收聚合物层的步骤的任何传感器生产方法都被认为在本发明的范围内。具体地，本发明方法不限于薄膜制造方法，并且可以与利用UV激光切割的其它传感器制造方法一起工作。实施方案可以与厚膜、平面或圆柱形传感器等以及需要激光切割的其它传感器形状一起工作。
如本文所公开的，本发明的传感器特别设计成用作皮下或经皮葡萄糖传感器，以监测糖尿病患者的血糖水平。通常，每个传感器包括在底层绝缘薄膜基底层与上覆绝缘薄膜覆盖层之间形成的多个传感器元件，例如导电元件，诸如细长的薄膜导体。
如果期望，则可以在单个传感器中包含多个不同的传感器元件。例如，导电传感器元件和反应性传感器元件两者可以组合在一个传感器中，任选地，每个传感器元件设置在基底层的不同部分上。还可以提供一个或多个控制元件。在此类实施方案中，传感器可以在其覆盖层中限定多个开口或孔。还可以在覆盖层中直接在基底层的一部分之上限定一个或多个开口，以便提供基底层与一种或多种分析物在设置有传感器的环境中的相互作用。基底层和覆盖层可以包含多种材料，通常是聚合物。在更具体的实施方案中，基底层和覆盖层包含诸如聚酰亚胺等绝缘材料。通常在覆盖层中形成开口，以暴露远端电极和近端接触垫。例如，在葡萄糖监测应用中，传感器可以经皮放置，使得远端电极与患者血液或细胞外液接触，并且接触垫设置在外部，以便于连接到监测装置。
用于制造本发明的分析物传感器设备的说明性方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文公开的常用方法和材料的现有技术，并且进一步描述了可以用于本文公开的传感器设计的各种元件(和其制造方法)。这些包括例如美国专利第6,413,393号；第6,368,274号；第5,786,439号；第5,777,060号；第5,391,250号；第5,390,671号；第5,165,407号、第4,890,620号、第5,390,671号、第5,390,691号、第5,391,250号、第5,482,473号、第5,299,571号、第5,568,806号；美国专利申请20020090738；以及PCT国际出版物第WO 01/58348号、第WO 03/034902号、第WO 03/035117号、第WO 03/035891号、第WO 03/023388号、第WO 03/022128号、第WO 03/022352号、第WO03/023708号、第WO 03/036255号、第WO 03/036310号和第WO 03/074107号，该文献中的每个文献的内容通过引用并入本文。
用于监测糖尿病患者的葡萄糖浓度的典型传感器进一步描述于Shichiri等人的“人类志愿者的皮下葡萄糖浓度的针型葡萄糖传感器测量结果的体内特征(In VivoCharacteristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements of SubcutaneousGlucose Concentrations in Human Volunteers)”,《激素与代谢研究(Horm.Metab.Res.)》，增刊系列20:17-20(1988)；Bruckel等人,:“利用酶葡萄糖传感器和维克方法对皮下葡萄糖浓度的体内测量(In Vivo Measurement of SubcutaneousGlucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and a Wick Method)”,《临床周刊(Klin.Wochenschr.)》.67:491-495(1989)；和Pickup等人,:“糖尿病的体内分子感测：利用直接电子传递的可植入葡萄糖传感器(In Vivo Molecular Sensing inDiabetes Mellitus:An Implantable Glucose Sensor with Direct ElectronTransfer)”,《糖尿病学(Diabetologia)》32:213-217(1989)。其它传感器描述于例如Reach等人的《可植入装置的进展(ADVANCES IN IMPLANTABLE DEVICES)》,A.Turner(编辑),伦敦JAI出版社，第1章,(1993)，该文献通过引用并入本文。
本文公开的本发明的典型实施方案是一种制造用于植入哺乳动物内的传感器设备的方法，该方法包括以下步骤：提供基底层；在该基底层上形成导电层，其中该导电层包括电极(并且通常是工作电极、参比电极和反电极)；在该导电层上方形成分析物感测层，其中该分析物感测层包括能在分析物存在的情况下改变该导电层中的该电极处的电流的组合物；任选地在该分析物感测层上形成蛋白质层；在该分析物感测层或该任选的蛋白质层上形成粘附促进层；形成设置在该粘附促进层的分析物调节层，其中该分析物调节层包括调节分析物该穿过其中的扩散的组合物；以及形成设置在该分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中该覆盖层还包括位于该分析物调节层的至少一部分上方的孔。在本发明的某些实施方案中，分析物调节层包括具有支化丙烯酸酯共聚物的线性聚氨酯/聚脲聚合物聚碳酸酯，该支化丙烯酸酯共聚物具有中央链和偶联到中央链的多个侧链。在这些方法的一些实施方案中，分析物传感器设备以平面几何配置形成。
如本文所公开的，传感器的各个层可以被制造成展现出各种不同的特性，该特性可以根据传感器的特定设计来操纵。例如，粘附促进层包含针对其使整个传感器结构稳定的能力选择的化合物，通常是硅烷组合物。在本发明的一些实施方案中，分析物感测层是通过旋涂工艺形成的并且厚度选自由以下组成的组：高度小于1微米、0.5微米、0.25微米和0.1微米。
制造传感器的方法通常包括在分析物感测层上形成蛋白质层的步骤，其中蛋白质层内的蛋白质是选自由以下组成的组的白蛋白：牛血清白蛋白和人血清白蛋白。制造传感器的方法通常包括形成分析物感测层的步骤，该分析物感测层包括选自由以下组成的组的酶组合物：葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶、己糖激酶和乳酸脱氢酶。在此类方法中，分析物感测层通常包括与酶具有基本上固定比率的载体蛋白组合物，并且酶和载体蛋白以基本上均匀的方式分布在整个分析物感测层中。
本发明的电极可以由本领域已知的各种各样的材料形成。例如，电极可以由后过渡贵金属(noble late transition metal)制成。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯或锇等金属可以适合于本发明的各个实施方案。在某些传感器实施方案中，诸如碳或汞等其它组合物也是有用的。在这些金属中，银、金或铂通常用作参比电极金属。随后氯化的银电极通常用作参比电极。这些金属可以通过本领域已知的任何方式沉积，包括上文引用的等离子体沉积方法，或者通过无电方法沉积，该无电方法可能涉及当衬底浸入含有金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积到先前金属化的区域上。在还原剂向导电(金属化)表面贡献电子、伴随有导电表面处的金属盐还原时，无电方法继续进行。结果是产生吸附的金属层。(关于对无电方法的额外讨论，参见：Wise,E.M.钯：回收、特性和用途(Palladium:Recovery,Properties,and Uses)，纽约学术出版社(Academic Press,New York)，纽约(1988)；Wong,K.等人电镀和表面精整(Plating and Surface Finishing)，1988,75,70-76；Matsuoka,M等人同上，1988,75,102-106；以及Pearlstein,F.的“无电电镀(Electroless Plating)”,《现代电镀(Modern Electroplating)》,Lowenheim,F.A.编,纽约州纽约市约翰威立(Wiley,New York,N.Y.)(1974),第31章)。然而，此类金属沉积工艺必须产生具有优良的金属与金属粘附和最小表面污染的结构，以向催化金属电极表面提供高密度的活性位点。此类高密度活性位点是对于诸如过氧化氢等电活性物种的有效氧化还原转化所必须的性质。
在本发明的示例性实施方案中，首先通过电极沉积、表面溅射或其它合适的方法步骤来用薄膜导电层涂覆基底层。在一个实施方案中，此导电层可以设置为多个薄膜导电层，诸如适合于化学粘附到聚酰亚胺基底层上的初始的基于铬的层、随后按顺序形成的基于金的薄膜层和基于铬的薄膜层。在替代实施方案中，可以使用其它电极层构造或材料。然后根据常规的光刻技术，用选定的光刻胶涂层覆盖导电层，并且可以在光刻胶涂层上方应用接触掩模以进行合适的光成像。接触掩模通常包含用于适当地曝光光刻胶涂层的一个或多个导体迹线图案，随后进行蚀刻步骤以在基底层上保留多个导电传感器迹线。在被设计用作皮下葡萄糖传感器的示例性传感器构造中，每个传感器迹线可以包括与三个单独的电极(诸如工作电极、反电极和参比电极)相对应的三个平行的传感器元件。
传感器导电层的部分通常由绝缘覆盖层覆盖，该绝缘覆盖层通常是诸如硅聚合物和/或聚酰亚胺等材料。绝缘覆盖层可以任何期望的方式应用。在示例性程序中，绝缘覆盖层以液体层的方式应用在传感器迹线之上，之后旋转衬底以将液体材料作为薄膜分布覆盖在传感器迹线上并且使液体材料作为薄膜延伸超出传感器迹线的与基底层密封接触的边缘余量之外。然后这种液体材料可以经历一次或多次如本领域已知的合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在替代实施方案中，液体材料可以使用喷洒技术或任何其它期望的应用方式来应用。可以使用各种绝缘层材料，诸如光可成像环氧丙烯酸酯，其中说明性材料包括可从新泽西州西帕特森OCG公司(OCG,Inc.of West Paterson,N.J.)以产品编号7020获得的光可成像聚酰亚胺。
如上所述，任选地，在通过开口暴露传感器尖端之后，可以向传感器尖端应用限定远端电极的适当的电极化学物质。在用作葡萄糖传感器的具有三个电极的说明性传感器实施方案中，在开口之一内设置酶(通常为葡萄糖氧化酶)，因此涂覆传感器尖端之一以限定工作电极。可以向其它电极中的一个或两个电极提供与工作电极相同的涂层。替代地，可以向其它两个电极提供诸如其它酶等未涂覆的其它合适的化学物质，或者提供有化学物质以限定电化学传感器的参比电极和反电极。
用于产生本发明的极薄的酶涂层的方法包含旋涂工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨打印工艺、丝网工艺等。因为技术人员可以容易地确定通过本领域的工艺施涂的酶涂层的厚度，所以技术人员可以容易地标识能够产生本发明的极薄的涂层的方法。通常，此类涂层在其施涂之后被蒸汽交联。令人惊讶的是，通过这些工艺产生的传感器的材料性质超过具有通过电沉积产生的涂层的传感器的材料性质，该材料性质包括提高的寿命、线性、规律性以及改善的信噪比。另外，利用通过此类工艺形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方案被设计成回收利用过氧化氢并且改善此类传感器的生物相容性概况。
通过诸如旋涂工艺等工艺生产的传感器还避免了与电沉积相关联的其它问题，诸如与在电沉积工艺期间放置在传感器上的材料应力相关的问题。具体地，观察到电沉积工艺在传感器上产生机械应力，例如，由张力和/或压缩力产生的机械应力。在某些情况下，此类机械应力可以产生具有在一定程度上趋于开裂或分层的涂层的传感器。这未在经由旋涂或其它低应力工艺设置在传感器上的涂层中观察到。因此，本发明的又另一个实施方案是避免传感器上的涂层的受电沉积影响的开裂和/或分层的方法，该方法包括通过旋涂工艺施涂涂层。
用于使用本发明的分析物传感器设备的方法
本发明的相关实施方案是一种感测哺乳动物体内的分析物的方法，该方法包括将本文公开的分析物传感器实施方案植入到哺乳动物中，并且然后感测工作电极处的电流变化以及使电流变化与分析物的存在相关，使得对分析物进行感测。分析物传感器可以被阳极极化成使得感测到电流变化的工作电极是阳极，或者被阴极极化成使得感测到电流变化的工作电极是阴极。在一个此类方法中，分析物传感器设备感测哺乳动物的葡萄糖。在替代性方法中，分析物传感器设备感测哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、pH和/或任何生理相关分析物。
具有IRM和/或上文讨论的分析物调节组合物结构的某些分析物传感器具有许多高度期望的特性，这些特性允许多种用于感测哺乳动物体内的分析物的方法。例如，在此类方法中，植入哺乳动物中的分析物传感器设备用于感测哺乳动物体内的分析物，持续超过1周、2周、3周、4周、5周或6周。通常，如此植入哺乳动物中的分析物传感器设备感测到在分析物接触传感器的15分钟、10分钟、5分钟或2分钟内响应于分析物的电流变化。在此类方法中，传感器可以植入哺乳动物体内的各种位置、例如间质中，以及血管空间和非血管空间两者中。
图1F示出了来自本发明的包括UV固化聚乙烯醇聚合物和基于重氮的IRM组合物的葡萄糖传感器的数据。在该传感器实施方案中，干扰抑制层在导电层与分析物感测层之间设置在导电层上。图1F示出了在100mg/dL、200mg/dL、400mg/dL和0mg/dL葡萄糖在碳酸氢盐缓冲液中、接着在100mg/dL葡萄糖在碳酸氢盐缓冲液中引入20mg/dL对乙酰氨基酚药物时对葡萄糖的传感器响应。以下表1提供了与生成图1F所示的图形数据的传感器实施方案有关的某些参数和曲线相关计算。
表1
由引入对乙酰氨基酚药物引起的信号中的葡萄糖偏差在葡萄糖响应中大约为8mg/dL，其使用以下公式来计算：
当与不存在IRM的传感器相比时，IRM的存在显著降低了葡萄糖偏差值，当用类似的测试参数进行体外测试时，该葡萄糖偏差值大约为约150mg/dL。传感器响应示出传感器对葡萄糖响应是线性的，同时有效地阻止对乙酰氨基酚干扰。由于体外环境和体内环境差异，体内观察到的葡萄糖偏差值相比体外观察到的葡萄糖偏差值更低。当用户摄入干扰药物诸如对乙酰氨基酚时，在IRM的存在下更低的葡萄糖偏差值提高葡萄糖传感器的准确性。

Claims (14)

1.一种制造用于植入哺乳动物内的电流型分析物传感器的方法，所述方法包括以下步骤：
提供第一基底层；
在所述第一基底层上形成导电层，其中所述导电层限定第一工作电极；
在所述导电层上形成分析物感测层，其中所述分析物感测层包含酶，所述酶被选择以在暴露于分析物时生成可检测电信号；
形成干扰抑制层，其中：
所述干扰抑制层由包含第一可聚合单体、第一交联剂和第一光引发剂的第一反应混合物形成；并且
所述干扰抑制层在所述第一反应混合物通过暴露于光来聚合时形成；以及
形成分析物调节层；使得制成用于植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法具有以下限制(a)至(e)中的一个或多个限制：
(a)所述第一反应混合物形成聚乙烯醇聚合物或聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物；
(b)所述第一可聚合单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；
(c)所述第一交联剂包括乙二醇和/或硅烷，所述乙二醇为例如乙二醇二丙烯酸酯；
(d)设置在所述第一反应混合物内的第一交联剂和第一可聚合单体的相对量被选定，使得所述第一反应混合物包含约50摩尔％至80摩尔％的第一交联剂和约20摩尔％至50摩尔％的第一可聚合单体；并且
(e)所述第一光引发剂包括重氮光引发剂化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述分析物感测层由包含第二可聚合单体、第二交联剂和第二光引发剂的第二反应混合物形成，并且所述分析物感测层在所述第二反应混合物通过暴露于光来聚合时形成，其中任选地，所述第二可聚合单体、所述第二交联剂和所述第二光引发剂中的一者或多者是与所述第一可聚合单体、所述第一交联剂和所述第一光引发剂中的相应一者相同的化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法还包括通过在所述分析物感测层或所述分析物调节层中包含抗坏血酸氧化酶或通过形成包含抗坏血酸氧化酶的单独层来形成包含所述抗坏血酸氧化酶的层。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在多个步骤中形成所述干扰抑制层，所述多个步骤包括：
第一次暴露于光，所述第一次暴露于光被选择以部分地聚合所述第一反应混合物；以及
第二次暴露于光，所述第二次暴露于光被选择以将所述第二反应混合物和所述部分地聚合的第一反应混合物两者完全地聚合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述第一反应混合物选择性地设置在基底上并且/或者使用光掩模来选择性地允许将所述第一反应混合物暴露于所述光，使得设置在所述基底上的接触垫和/或导体迹线不被所述干扰抑制层覆盖。
7.一种电流型分析物传感器，所述电流型分析物传感器包括：
第一基底层；
导电层，所述导电层设置在所述第一基底层上，其中所述导电层限定第一工作电极；
分析物感测层，所述分析物感测层包含酶，所述酶被选择以在暴露于设置在所述工作电极上的葡萄糖时生成可检测电信号；
干扰抑制层；
所述干扰抑制层由包含第一可聚合单体、第一交联剂和第一光引发剂的第一反应混合物形成；并且
所述干扰抑制层在所述第一反应混合物通过暴露于光来聚合时形成；和
分析物调节层。
8.根据权利要求7的电流型分析物传感器，所述电流型分析物传感器经受以下条件中的一个或多个条件：
(a)所述第一反应混合物形成聚乙烯醇聚合物或聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)聚合物；
(b)所述第一可聚合单体包括甲基丙烯酸羟乙酯单体、甲基丙烯酸甲酯单体和/或甲基丙烯酸羟丁酯单体；
(c)所述第一交联剂包括乙二醇和/或硅烷，所述乙二醇为例如乙二醇二丙烯酸酯；
(d)设置在所述第一反应混合物内的第一交联剂和第一可聚合单体的相对量被选定，使得所述第一反应混合物包含约50摩尔％至80摩尔％的第一交联剂和约20摩尔％至50摩尔％的第一可聚合单体；并且
(e)所述第一光引发剂包括重氮光引发剂化合物。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的电流型分析物传感器，其中所述分析物感测层由包含第二可聚合单体、第二交联剂和第二光引发剂的第二反应混合物形成，并且所述分析物感测层在所述第二反应混合物通过暴露于光来聚合时形成，其中任选地，所述第二可聚合单体、所述第二交联剂和所述第二光引发剂中的一者或多者是与所述第一可聚合单体、所述第一交联剂和所述第一光引发剂中的相应一者相同的化合物。
10.根据权利要求9所述的电流型分析物传感器，其中：
所述第二交联剂包括乙二醇二丙烯酸酯；并且
设置在所述第二反应混合物内的所述第二交联剂和所述第二可聚合单体的相对量被选定，使得所述第二反应混合物包含约50摩尔％至80摩尔％的所述第二交联剂和约20摩尔％至50摩尔％的所述第二可聚合单体。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的电流型分析物传感器，其中所述电流型分析物传感器还包括：包含抗坏血酸氧化酶的层；其中：
所述包含抗坏血酸氧化酶的层包括所述分析物感测层、所述分析物调节层，或者所述包含抗坏血酸氧化酶的层是单独层。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的电流型分析物传感器，其中：
所述导电层限定第二工作电极，所述第二工作电极包括所述分析物感测层和所述分析物调节层并且不包括所述干扰抑制层；
通过将在葡萄糖的存在下在所述第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在所述第二工作电极处的电信号比较来对葡萄糖进行感测，或者
所述导电层限定背景电极，所述背景电极不包括分析物感测层、分析物调节层或干扰抑制层；
通过将在葡萄糖的存在下在所述第一工作电极处的电信号与在葡萄糖的存在下在所述背景电极处的电信号比较来对葡萄糖进行感测。
13.根据权利要求7所述的电流型分析物传感器，其中所述分析物感测层、所述干扰抑制层和所述分析物调节层中的一者或多者包含：
二异氰酸酯；
亲水性聚合物，所述亲水性聚合物包括亲水性二醇或亲水性二胺；
硅氧烷，所述硅氧烷在末端处具有氨基、羟基或羧酸官能团；和
聚碳酸酯二醇。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的制成电流型分析物传感器的方法或根据权利要求7至13中任一项所述的电流型分析物传感器，其中所述干扰抑制层在所述导电层与所述分析物感测层之间设置在所述导电层上。
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