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CN1167764A - 苯并吖嗪衍生物或其盐和含有它们的药物组合物 - Google Patents

苯并吖嗪衍生物或其盐和含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1167764A
CN1167764A CN97101300A CN97101300A CN1167764A CN 1167764 A CN1167764 A CN 1167764A CN 97101300 A CN97101300 A CN 97101300A CN 97101300 A CN97101300 A CN 97101300A CN 1167764 A CN1167764 A CN 1167764A
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CN97101300A
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长尾美宏
伊藤嘉邦
小竹次郎
好田忠行
本田晴义
佐藤进
松田秀明
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

下列通式(1)所示的苯并吖嗪衍生物，或苯并吖嗪衍生物的盐，其中R1代表烷基，烷氧基，卤原子，卤代烷基，氨基，羟基，带有一个取代基的苄氧基，氰基，氨基甲酰基，酰基，硝基，羧基，或磺酰胺基；R2和R3可以相同也可以不同并且各自分别代表氢原子或烷基，或R2和R3一起代表含2-7个碳原子的亚烷基；R4和R5可以相同也可以不同并且各自分别代表氢原子或烷基；X代表O，S，或N-R6(其中R6代表氢原子，烷基，或带一个取代基的芳基或吡啶基)；m是0至4的整数；n是1至3的整数。这类化合物显示极强的降低血液葡萄糖值、血浆胰岛素值、血浆甘油三酯值的作用，并且用作预防和治疗糖尿病、低血脂和肥胖的药物。

Description

苯并吖嗪衍生物或其盐和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的苯并吖嗪衍生物或其盐和含有苯并吖嗪或其盐的药物组合物。
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是由胰岛素靶组织中的胰岛素抗性或胰β细胞中胰岛素分泌不足引起的。磺酰脲类化合物和通常用于治疗NIDDM的胰岛素主要是改善胰岛素分泌不足。虽然磺酰脲类化合物在胰内和胰外的活性均显示强的抗糖尿病作用，但是在服用它们时要特别慎重，因为这类化合物有时会引起严重的低血糖。
近年来，人们已经意识到NIDDM中胰岛素抗性的重要性，这就需要开发那些具有抗糖尿病作用又不刺激胰岛素的分泌，而是通过降低胰岛素靶组织中胰岛素抗性的药物。噻唑烷衍生物如triglytazone和pyoglytazone是具有这种作用的改进的化合物(日本专利申请公开22636/1975，51189/1985，和157522/1994)。
已有报道一些其它具有双环内酰胺结构或环状尿烷结构的噻唑烷衍生物具有类似的活性(WO92-07838，WO92-07838和WO92-07839)。
然而，具有降低胰岛素抗性活性的同时又降低血中葡萄糖或脂类的作用的这类化合物是不够的。急需开发具有更强的抗糖尿病作用的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供与常规的已知化合物相比具有更强的抗糖尿病作用的新化合物并用作预防和治疗糖尿病、高血脂、肥胖等等的药物。
鉴于这一背景技术，本发明的发明人已合成了许多化合物并研究了它们的药理作用。结果，发明人已经发现以下通式(1)所示的新的苯并吖嗪衍生物，其显示很强的血液葡萄糖和脂类降低作用可用于预防和治疗糖尿病、高血脂、肥胖等等。这些发现使本发明得以完成。
因此，本发明的一个目的是提供下列式(1)所示的苯并吖嗪衍生物，或苯并吖嗪衍生物的盐，
Figure A9710130000041
其中R1代表烷基，烷氧基，卤原子，卤代烷基，氨基，羟基，具有一个取代基的苄氧基，氰基，氨基甲酰基，酰基，硝基，羧基，或磺酰氨基；R2和R3可以相同也可以不同并且分别代表氢原子或烷基，或R2和R3一起表示具有2-7个碳原子的亚烷基；R4和R5可以相同也可以不同并分别代表氢原子或烷基；X代表O，S，或N-R6(其中R6代表氢原子，烷基，或带有一个取代基的芳基或吡啶基)；m是0至4的整数；和n是1至3的整数。
本发明的另一个目的是提供含有这些苯并吖嗪衍生物或其盐为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供降低病人血液葡萄糖和脂类的方法，包括给病人施用苯并吖嗪衍生物或其盐。
本发明另外的目的，特性和优点将在以下的叙述中变得越来越明显。
上述通式(1)中R1代表的烷基的实例是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，和正己基。其中，特别优选甲基，乙基，和正丁基。烷氧基的实例是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，和正己氧基。其中特别优选甲氧基和乙氧基。卤原子的实例是氟原子，氯原子，碘原子和溴原子。卤代烷基的实例是氟代烷基，氯代烷基，溴代烷基，和碘代烷基。三氟甲基是特别优选的卤代烷基。
带有一个取代基的苄氧基的取代基没有特别的限制。烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、羧基，等等是给出的实例。上述具体的烷基和烷氧基作为苄氧基上取代基的烷基、烷氧基，烷氧羰基的烷氧基，烷基氨基的烷基的实例。
酰基的实例是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，和苯甲酰基。
通式(1)中特别优选的R1基是氢原子，烷基，和烷氧基。
另一方面，作为上述通式(1)的R2和R3的具体烷基是上述R1给出的烷基。虽然对R2和R3一起形成的具2-7个碳原子的亚烷基没有特别限制，但其实例是二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等等。
通式(1)中优选的R2或R3是氢原子和烷基。
通式(1)中R4和R5代表的烷基是与上述R1的实例相同的烷基。
对于N-R6基团上R6代表的烷基也没有特别限制。那些对R1的举例说明(对R6)也是适用的。具有一个取代基的芳基的实例是苯基和萘基，优选苯基。芳基上的取代基的实例是卤原子，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，羟烷基，羟基，氨基，硝基，氰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基，羧基，等等。而且，具有一个取代基的吡啶基没有特别限制。上述的芳基上的取代基同样适用于吡啶基上的取代基。
上述通式(1)中取代基的数目(m)可以任意为0，1或2。取代基的位置可以在5，6，7，或8位。
上述通式(1)中n可以为1或2，优选为1。
本发明对苯并吖嗪衍生物(1)的盐没有特别限制，只要该盐是药学上可接受的，优选的盐的实例是碱金属盐例如钾盐和钠盐，碱土金属盐例如钙盐，等等。而且，本发明当X为N-R6的化合物(1)的盐的实例是氢卤酸盐例如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，和氢碘酸盐；无机盐例如碳酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，和磷酸盐；低级烷基磺酸盐例如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐；芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐例如富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，草酸盐，和马来酸盐；和氨基酸盐例如谷氨酸盐，天冬氨酸盐。
本发明也包括水合物，各种药学上可接受的溶剂的溶剂化物，上述通式(1)代表的化合物的各种晶型，以及通式(1)中不对称碳原子的立体异构体。
本发明的苯并吖嗪衍生物(1)可以通过下面的方法之一制备。方法1
在上述反应式中，R1，R2，R3，R4，R5，X，m和n定义如前，Y代表卤原子。
根据上述反应方案，式(2)化合物与式(3)的对卤苯甲醛反应得到式(4)化合物(第一步)，然后化合物(4)再与2，4-噻唑烷二酮(化合物(5))发生缩合反应得到式(6)所示的缩合物(第二步)。然后将化合物(6)还原得到本发明的化合物(1)第三步)。下面叙述方法1的每一步反应。(第一步)
起始原料化合物(2)可以通过下述方法制备，如，Journalof Medicinal Chemistry vol.11，第1038页(1968)，和Journal of MedicinalChemistry Vol.38第130页(1995)，等。化合物(2)与对卤苯甲醛(3)在适当的碱和溶剂存在下反应得到化合物(4)。对卤苯甲醛(3)中卤原子Y的具体实例是氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子，其中特别优选氟原子。对卤苯甲醛(3)的具体实例包括对-氟苯甲醛，对-氯苯甲醛，对-溴苯甲醛，对-碘苯甲醛，等等。
用于化合物(2)和化合物(3)的反应中的碱的实例是氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，等等。用于该反应中的溶剂可以是不影响反应的任何溶剂，包括醚例如四氢呋喃和二噁烷；烃例如苯和甲苯；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；亚砜如二甲亚砜。反应既可以在冰冷却下又可以在加热回流下反应0.5至24小时。最适宜地是，反应可以在将氢化钠加到化合物(2)的二甲亚砜溶液中，在40℃温度下搅拌大约1小时，再将化合物(3)加到所得混合物中，再于室温下搅拌大约1-2小时而完成。(第二步)
化合物(4)与2，4-噻唑烷二酮(5)在适当的溶剂和催化剂存在下在Knoevenagel缩合条件下反应得到化合物(6)。
对反应中使用的溶剂没有限制，因为溶剂并不影响反应。溶剂的具体实例包括烃例如苯，甲苯，和二甲苯；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-α-吡咯烷酮；和醇如乙醇，丙醇，乙氧基乙醇。反应中使用的催化剂是哌啶和乙酸，乙酸哌啶鎓，苯甲酸哌啶鎓，等等。反应在室温下或加热回流0.5至24小时完成。最适宜地，第二步是通过化合物(4)与2，4-噻唑烷二酮(5)在甲苯中在催化量哌啶和乙酸存在下在Dean-Stark仪器上加热回流2-4小时而完成。(第三步)
化合物(1)可以通过化合物(6)在适当的溶剂中在氢化催化剂存在下氢化得到。催化剂可以是钯催化剂，例如钯-炭，钯-黑，或氢氧化钯，或铂催化剂，例如氧化铂或铂黑。反应中使用的溶剂没有限制因为溶剂不会影响反应，具体实例包括乙醇，二噁烷，二甲基甲酰胺，乙酸，等等。反应在加热温度为室温至约80-100℃的温度下在大气压或加压条件下完成。
方法2
Figure A9710130000091
在上面反应式中，R1，R2，R3，R4，R5，X，m和n定义同前，R7代表烷基。
根据上面反应式，式(7)所示的苯甲酸衍生物与式(8)化合物反应得到式(9)所示的化合物(第四步)。然后将化合物(9)与式(10)所示的醛缩醇反应得到环状缩合物，从而得到本发明的化合物(1)(第五步)。下面叙述方法(2)的每一步反应。(第四步)
苯甲酸衍生物(7)在有或没有溶剂存在下与化合物(8)反应得到的化合物(9)。前面所述的烷基即在苯甲酸衍生物(7)中酯基中的烷基(R7)。各种衍生物，例如水杨酸甲酯，5-氯水杨酸乙酯，4-甲基水杨酸甲酯，N-甲基氨茴酸甲酯，硫代水杨酸甲酯是优选的苯甲酸衍生物(7)。
化合物(8)可以用已知方法制备，例如公开于日本专利申请公开13076/1989，日本专利申请公开157522/1994等等中的方法。
苯甲酸衍生物(7)与化合物(8)的反应中可以使用任何溶剂，对此没有特别限制只要该溶剂不对反应起不利影响。这些溶剂的实例包括醚例如四氢呋喃和二噁烷，烃例如苯和甲苯，酰胺例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基-α-吡咯烷酮，和亚砜例如二甲亚砜。反应可以在室温或加热回流0.5至24小时完成。(第五步)
化合物(9)与醛缩醇化合物(10)的反应可以在有或没有溶剂存在下用酸催化剂催化得到本发明的化合物(1)。醛缩醇化合物(10)可以通过用已知方法，例如公开于T.W.Green(有机合成中的保护基)中的方法等等处理相应的醛化合物或酮化合物而制得。这类醛缩醇化合物(10)的具体实例包括丙酮缩二甲醇，乙醛缩二甲醇，环状醛缩醇如环戊酮缩二甲醇。
化合物(9)与醛缩醇化合物(10)的反应可以使用任何溶剂，对此没有特别限制，只要该溶剂不对反应起不利影响。这些溶剂的实例包括醚如四氢呋喃和二恶烷，烃如苯和甲苯，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基-α-吡咯烷酮，和亚砜如二甲亚砜。反应可以在室温或加热回流约0.5至24小时完成。方法3
在上述反应式中，R1，R2，R3，R4，R5，X，m和n定义同前，Z为离去基团。
根据上述反应式，式(11)的甲酰胺衍生物和醛缩醇化合物(10)发生环化反应得到式(12)化合物(第六步)。该化合物(12)的3位用式(13)的醛化合物烷基化得到通式(4)的化合物(第七步)。然后根据方法1可得到本发明化合物(1)。下面叙述方法3的每一步反应。(第六步)
甲酰胺衍生物(11)与化合物(10)的反应可以在有或没有溶剂使用酸性催化剂得到化合物(12)。
水杨酰胺，5-氯水杨酰胺，硫代水杨酰胺，2-苯胺基苯甲酰胺，2-氨基苯甲酰胺等等可被用作甲酰胺衍生物(11)。方法(2)中所述的化合物可用作醛缩醇类化合物(10)。
甲酰胺衍生物(11)与醛缩醇化合物(10)的反应中可使用任何溶剂，对此没有特别限制，只要溶剂对反应不起不利影响。这类溶剂的实例包括烃如苯，甲苯，和二甲苯，和醚如四氢呋喃和二恶烷。酸催化剂的实例是对甲苯磺酸，甲磺酸。反应在加热或回流约0.5至24小时完成。最优选地，第六步是甲酰胺衍生物(11)和过量的醛缩醇化合物(10)在对甲苯磺酸存在下回流2至4小时而完成。(第七步)
化合物(12)与化合物(13)在适当的碱和溶剂存在下反应得到化合物(4)。
化合物(13)可以通过对位具有羟基取代烷氧基的苯甲醛上的羟基的卤化和磺化而制备，例如，4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛。作为离去基团(Z)，可以是卤原子例如氯原子，溴原子，或碘原子；甲磺酰氧基例如对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，等等，其中特别优选甲磺酰氧基。该反应中使用的溶剂可以是任何不对反应起不利影响的溶剂，包括醚如四氢呋喃和二噁烷；烃例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基-α-吡咯烷酮；亚砜如二甲亚砜。反应可以在冰冷却下也可以在加热回流下进行，最优选地，是在碳酸钾存在下在二甲基甲酰胺中在80-90℃的温度下加热化合物(12)和化合物(13)的混合物约2-5小时完成反应。
根据方法1的第二步和第三步可以将如此得到的化合物(4)转化为本发明的化合物(1)
用上述任一方法制得的本发明化合物(1)可以用常规的纯化方法如重结晶，蒸馏，色谱，等等容易地纯化和收集得到液体产物或晶体。
本发明所得化合物(1)显示极强的抗糖尿病使用和降脂作用，可用作治疗和预防糖尿病，高血脂，和肥胖症的药物。
含有本发明化合物(1)的药物组合物可以通过将有效量的该化合物或其盐与适当的本领域已知的药学上可接受的添加剂的调配而制得。根据预计的药理作用，服药的目的，制剂形式等等例如可加入赋形剂，粘结剂，崩解剂，润滑剂，加溶剂，和悬浮剂。剂型可以是，例如是口服的片剂胶囊，颗粒剂，粉剂，或糖浆，或注射液，眼科制剂，或非肠道给药的栓剂。虽然本发明的药物组合物的剂量根据患者的症状，年龄，体重等等和剂量方法的不同而变化，但是通常的剂量是选自每成人每天服化合物(1)1mg至1000mg的范围。
本发明的化合物(1)的应用不仅限于人类，该化合物也可用作其它哺乳动物的药物。
本发明的化合物(1)具有降低胰岛素靶组织中胰岛素抗性的作用。与其它已知化合物相比该作用非常强。因此，由于该作用本发明化合物(1)具有抗糖尿病作用和降脂作用，可用作治疗和预防糖尿病，高血脂，和肥胖的药物。
本发明的其它特性将在下面的用于解释说明本发明的实施例的叙述中变得更显而易见，但这些实施例决不限制本发明的范围。
  实施例制备实施例1
4-[2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙氧基]苯甲醛(化合物(4A))的制备
将0.58g(3.0mM)的2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙醇溶解在5.0ml二甲亚砜中。在冰冷却下加入0.18g(4.5mM)氢化钠(油)后，将混合物在40℃加热搅拌1小时。然后，在冰冷却下逐渐滴加由0.56g(4.5mM)对-氟苯甲醛溶解在5.0ml苯中制得的溶液。加完后，将混合物室温下搅拌1小时。反应完后，将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并油相并用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到0.56g(收率62％)无色结晶的标题化合物。制备实施例2
用与制备实施例1相同的方法完成反应，只是将2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇用下列化合物代替；3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙醇，2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙醇，2-(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，2-(7-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，2-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，2-(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇和2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙醇，分别得到下列化合物：
·4-[3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基]丙氧基]苯甲醛(化合物4B)
·4-[2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]-苯甲醛(化合物4C)
·4-[2-(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4D)
·4-[2-(7-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4E)
·4-[2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4F)，
·4-[2-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4G)，
·4-[2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4H)，
·4-[2-(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4I)，和
·4-[2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4J)。制备实施例34-[2-(4-氧-l-苯基-]，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4K)的制备
将1.2g 2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙醇溶解在8ml二甲亚砜中。冰冷却下将0.27g 60％的氢化钠(油)加入其中并将混合物在40℃搅拌l小时。然后，逐渐滴加0.84g溶解在8ml苯中的对-氟苯甲醛并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物按照与制备实施例l相同的方法处理得到0.84g(收率50.4％)标题化合物，为无色结晶。制备实施例4
按照与制备实施例3相同的方法进行反应，只是将2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙醇用2-(4-氧-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙醇或2-[4-氧-1-(2-吡啶基)-l，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基]乙醇代替，分别得到4-[2-(4-氧-1-甲基-1，2，3，4)-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4L)和4-[2-(4-氧-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基]乙氧基]苯甲醛(化合物4M)。
制备实施例l-4得到的化合物4A至化合物4M的NMR数据列于表1中。
                                    表1
Figure A9710130000161
制备实施例55-[4-[2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)]乙氧基]苯亚甲基-2，4-噻唑烷]二酮的制备(化合物6A)
将5.0g(17mM)的4-[2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4A)和2.1g(18mM)的2，4-噻唑烷二酮溶解在150ml甲苯中。加入催化量的乙酸和吡啶之后，将混合物在Dean Stark仪器中加热至回流反应2小时。用TLC确定反应完全之后，将反应混合物逐渐降至室温。过滤收集所得晶体先用少量甲苯然后用己烷洗涤，在50℃真空干燥，得到5.8g(收率87％)的标题化合物，为浅黄色晶体。制备实施例6
按照与制备实施例5相同的方法完成反应，但是将4-[2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4A)用下列原料化合物代替：4-[3-(4-氧-3，4-二氨-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基]苯甲醛(化合物4B)，4-[2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-]，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4C)，4-[2-(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4D)，4-[2-(7-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4E)，4-[2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4F)，4-[2-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4G)，4-[2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4H)，4-[2-(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4I)，4-[2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-1，3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4J)，4-[2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4，-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4K)，4-[2-(4-氧-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯甲醛(化合物4L)，和4-[2-4-氧-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基乙氧基]苯甲醛(化合物4M)，分别得到下列化合物：
·5-[4-[3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)·丙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6B)，
·5-[4-[2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6C)，
·5-[4-[2(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6D)，
·5-[4-[2-(6-甲氧基4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6F)，
·5-[4-[2-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3--苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苯亚甲基]-2，A-噻唑烷二酮(化合物6G)，
·5-[4-[2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3--苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6H)，
·5-[4-[2(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6I)，
·5-[4-[2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6J)，
·5-[4-[2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6K)，
·5-[4-[2-(4-氧-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6L)，和
·5-[4-[2-[4-氧-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基]乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6M)。
制备实施例5和该制备实施例制备的化合物6A至6M的NMR数据示于表2中。
                                        表2
实施例15-[4-[2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮的制备(本发明化合物1A)
将0.99克(2.5mM)5-[4-(2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6A)悬浮在40ml 1，4-二噁烷中。将1.0克钯-炭(10％)加入悬浮液中，该混合物在4个大气压100℃的氢气流下反应四小时。反应完毕趁热滤除去钯-炭。钯-炭用热的乙酸乙酯洗涤并收集洗液。把洗液和滤液合并，减压浓缩。把浓缩物溶于热的乙酸乙酯中并且慢慢冷至室温。过滤收集所得结晶并用少量乙酸乙酯洗涤。将结晶在60℃下减压干燥得到0.97克(收率96％)的标题化合物为无色结晶。实施例2
用与制备实施例5相同的方法进行反应，只是将5-[4-(2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6A)用下列原料化合物代替：5-[4-[3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6B)，5-[4-[2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6C)，5-[4-(2-(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6D)，5-[4-[2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6F)，5-[4-[2-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6G)，5-[4-[2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6H)，5-[4-[2(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6I)，5-[4-[2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氧-H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6J)，5-[4-2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6K)，5-[4-[2-(4-氧-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6L)，和5-[4-[2-(4-氧-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基]乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(化合物6M)，分别产生下列化合物：
·5-[4-[3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3苯并噁嗪-3-基)丙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1B)，
·5-[4-[2-(2，2，-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1C)，
·5-[4-[2-(2-甲基-4-氧3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1D)，
·5-[4-[2-(7-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1E)，
·5-[4-[2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基]乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1F)，
·5-[4-[2-(8-甲氧基-4-氧3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-3，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1G)，
·5-[4-[2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1H)，
·5-[4-[2-(7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1I)，
·5-[4-[2-(6-氨基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1J)，
·5-[4-[2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1K)，
·5-[4-[2-(1-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1L)，和
·5-[4-[2-[4-氧-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基]乙氧基]苄基-2，4-噻唑烷二酮(本发明化合物1M)。
在实施例1和2制备的本发明化合物1A到1M的NMR数据示于表3(1)和3(2)。
                                        表3(1)
 化合物号   (R1)m     R2    R3   R4   R5    X    n       m.p.℃                                    1H-NMR(CDCl3，δ)
1A - H H H H O 1 136-137   3.04(1H，dd)，3.30(1H.dd)，3.85(2H，t)，4.13(2H，t)，4.83(1H，dd)，5.39(2H，s)，6.90(2H，d)，7.05(1H，d)，7.13-7.17(3H，m)，7.52(1H，ddd)，7.80(1H，dd)
1B - H H H H O 2 Amorphous 2.14(2H，d)，3.11(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.73(2H，t)，4.04(2H，t)，4，49(1H，dd)5.20(2H，s)，6.83-6.37(1H，m)，6.85(2H，d)，6.96(1H，dd)，7.10-7.15(2H，m)，7.14(2H，d)
1C - Me Me H H O 1 150-151.5  1.74(6H，s)，3.09(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.91(2H，t)，4.20(2H，t)，4.48(1H，dd)，6.85-6.90(3H，m)，7.06(1H，m)，7.13(2H，d)，7.41-7.46(1H，m)，7.92(1H，dd)，8.68(1H，brs)
1D - Me H H H O 1 151-152  1.66(3H，d)，3.09(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.66-3.72(1H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.48(1H，dd)，5.64-5.69(1H，m)，6.84(2H，d)，6.93(1H，d)7.13(2H，d)，7.06-7.10(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.93(1H，dd)
1E 7-Me H H H H O 1 150-151.5  2.36(3H，s)，3.09(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.93(2H，t)，4.17(2H，t)，4.47(1H，dd)，5.33(2H，s)，6.77(1H，s)，6.82(2H，d)，6.91(1H，d)，7.14(2H，d)，7.82(1H，d)
1F 6-OMe H H H H O 1 180-181.5  3.10(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.81(3H，s)，3.95(2H，t)，4.18(2H，t)，4.48(1H，dd)，5.32(2H，s)，6.83(2H，d)，6.90(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.14(2H，d)，7.41(1H，d)
                                 表3(2)制备实施例72，2，-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪(化合物12)的制备。
将6.86g(50mmol)水杨酰胺悬浮在100ml丙酮缩二甲醇中。加入2.86g(15mmol)对甲苯磺酸后，将混合物加热回流2小时。把所得反应混合物减压蒸发。加入乙酸乙酯后，该残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用饱和盐水洗一次。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到8.94克(定量)标题化合物，为淡黄色针状结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(6H，S)，6.86-7.12(2H，m)，7.39(1H，m)，7.86-7.95(2H，m)。制备实施例84-(2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苯甲醛(化合物4C)的制备
将100ml二甲基甲酰胺加到1.77克2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪，2.56g 2-(4-甲酰基苯氧基)乙基甲磺酸酯和2.07克碳酸钾中。把该混合物用油浴在80℃搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗。把乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过减压蒸发除去溶剂，把残余物通过硅胶柱纯化。因此得到0.68克(收率20.9％)的标题化合物为无色结晶。制备实施例9
用与制备实施例7和8相同的方法制备化合物4D，只是将丙酮缩二甲醇换为乙醛缩二甲醇。在制备实施例8制备的化合物4C和在制备实施例9中制备的化合物4D的NMR数据与示于表中的制备实施例4的数据是一致的。
实施例3
用上述实施例和制备实施例的方法制备下列化合物。
·5-[4-[2-(5-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮
·5-[4-[2-(6-乙基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-丙基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-异丙基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(8-丁基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(5-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-乙氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-丙氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(8-丁氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7，8-三甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(5-溴-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氟-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-碘-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-羟基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二羟基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-苄氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氨基甲酰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-乙酰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(丁酰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(8-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·3-(2-(4-(2，4-二氧-噻唑烷)-5-基甲基)苯氧基)乙基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-6-羧酸
·5-(4-(2-(6-硫代酰氨基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁-嗪3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(7-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(8-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氨基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-乙酰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-硫代酰氨基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苯基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(8-苄氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·3-(3-(4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)苯氧基)丙氧基)-4-氧-3，4-二氢2H-1，3-苯并噁嗪-6-羧酸
·5-(4-(2-(6-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(4-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(4-(6-氨基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2，6-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(4-氧螺(3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-2，1′-环戊烷)-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-甲基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(8-甲氧基4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氨基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氯-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氰基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二甲基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6，7-二甲氧基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-硝基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6甲基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(8-甲氧基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-硝基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氯-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(7-苄氧基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基]-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氰基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(3-(6-氨基甲酰基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-甲基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(7-甲氧基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氯-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-甲基-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2-甲基-1-(4-甲基苯基)-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷三酮
·5-(4-(2-(2-甲基-1-(4-甲基苯基)-4-氧-1-苯基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(1-(4-甲基苯基)-4-氧螺(1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，1′-环戊烷)-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(1-(4-羟基苯基)-4-氧螺(1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，1′-环戊烷-3-基)-2-甲基丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3，-苯并噻噻3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(5-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-硝基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑二酮
·5-(4-(2-(6-氯-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(6-氰基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·3-(3-(4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)苯氧基)丙基)-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-6-羧酸
·5-(4-(3-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)丙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2-甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2，6-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-甲基-6-甲氧基-4-氧-3，4-二氧-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻唑3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮
·5-(4-(2-(2，2，6-三甲基-4-氧-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基)苄基)-2，4-噻唑烷二酮试验实施例
用几个本发明的苯并吖嗪衍生物进行非胰岛素依赖型糖尿病模型活性评价试验。Troglyta Zone(Tr)用作比较化合物<实验方法>
试验用的雄性小鼠组(KK-AY/TaJcl小鼠，由CreaCompany提供)，每组5只，7至8周龄。将小鼠分离喂养两周使用血中葡萄糖值超过300ml/dl的小鼠。给小鼠喂含指定量的本发明化合物或比较化合物四天。四天后，采集每只动物的血并测定其血中葡萄糖值，血浆甘油三酸酯，和血浆胰岛素值(测定值)。在未给本发明化合物和比较化合物的对照组鼠中采集的血样中同样也测定血中葡萄糖值，血浆甘油三酸酯，血浆胰岛素值(对照值)。
血中葡萄糖值的测定用血中葡萄糖测定单位Mediace BloodGlucose Measurement Reader GR-100Tm(Terumo Corp.制造)或Glucose B TestWakoTM(Wako Pure Chemical IndustriesLtd制造)，血浆甘油三酸酯的测定用甘油三酯E Test WakoTM(Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)，血浆胰岛素的测定用Glazyme Insulin-BIATM(Wako Pure Chemical Industries Ltd.制造)。
根据下列公式可计算出本发明化合物或比较化合物的每一测定值与对照组的测定值相比的降低率。结果示于表4
表4
 化合物      剂量(mg/kg/天)   血中葡萄糖降低(％)   血浆胰岛素降低(％)   血浆甘油三酯降低(％)
   1A      9.8      65.8      67.4      75.0
   1D      30.0      59.6      72.3      78.2
   1E      26.3      60.0      58.8      76.4
   1F      9.6      57.5      50.4      84.2
   1G      9.7      45.9      59.2      56.4
   1H      9.9      54.1      69.0      78.4
   1I      9.8      57.1      67.5      71.5
   1L      10.6      43.3      47.3      51.7
   Tr      183.5      50.8      69.2      44.0
由表4的结果可以看出，与比较化合物相比本发明的组合物在小剂量用药的情况下显示了极强的降低血液葡萄糖值、血浆胰岛素值，和血浆甘油三酯值的作用。
显然，根据上述的讲授可以对本发明作大量的改进和变化。因此可以理解，在所附的权利要求的范围内，即使在此来作具体描述的本发明也是可以实施的。

Claims (4)

1下列式(1)所示的苯并吖嗪衍生物，或苯并吖嗪衍生物的盐，
Figure A9710130000021
其中R1代表烷基，烷氧基，卤原子，卤代烷基，氨基，羟基，具有一个取代基的苄氧基，氰基，氨基甲酰基，酰基，硝基，羧基，或磺酰胺基；R2和R3可以相同也可以不同并且各自分别代表氢原子或烷基，或R2和R3一起代表含2-7个碳原子的亚烷基；R4和R5可以相同也可以不同并且各自分别代表氢原子或烷基；X代表O，S，或N-R6(其中R6代表氢原子，烷基，或带一个取代基的芳基或吡啶基)；m是0至4的整数；和n是1至3的整数。
2一种药物组合物，含有效量的权利要求1定义的苯并吖嗪衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
3根据权利要求2的药物组合物，其中将组合物用于预防和治疗糖尿病、高血脂、和肥胖。
4降低患者血液葡萄糖值的方法，包括给患者施用有效量的权利要求1定义的苯并吖嗪衍生物或其盐。
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