CN116724029A - 外消旋丙交酯的分离方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种分离方法，即使当L‑丙交酯的比例低时，所述方法也能够以高收率和高效率分离外消旋丙交酯，而不担心副反应。

Description

外消旋丙交酯的分离方法

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求在韩国知识产权局于2021年6月10日提交的韩国专利申请No.10-2021-0075600和于2022年6月7日提交的韩国专利申请No.10-2022-0069132的权益，这两项专利申请的公开内容通过引用全部并入本说明书中。

本发明涉及一种在没有副反应的情况下以高收率和高效率分离外消旋丙交酯的方法。

背景技术

聚丙交酯(polylactic acid)不仅具有生物可降解性，而且还具有优异的机械性能如拉伸强度和弹性，并且广泛用于多种领域中。尽管聚丙交酯是均聚物，但是由于立构规整性，其可以具有多种结构。聚丙交酯通常通过丙交酯(LT)的开环聚合制备而成，但是由于存在丙交酯的光学异构体，因此，聚丙交酯的性能会根据重复单元中这种光学异构体的排列而变化。

同时，丙交酯是乳酸二聚体，其是乳酸(2-羟基丙酸，LA)的环状二酯，并且通过反应蒸馏法制备而成，其中，乳酸进行脱水反应得到具有相对低分子量的乳酸低聚物作为中间体，并且在催化剂的存在下加热至180℃以上，并减压以解聚-环化，从而形成丙交酯，然后，将其作为蒸气排出至反应器外。

由于用于制备丙交酯的乳酸是具有D-(或(R)-)和L-(或(S)-)对映异构体的手性分子，因此，由乳酸制备的丙交酯作为具有两个立构中心的三种光学异构体存在，具体地，由两分子的L-乳酸形成的L-丙交酯(L-LT)或(S，S)-丙交酯；由两分子的D-乳酸形成的D-丙交酯(D-LT)或(R，R)-丙交酯；以及由各自一分子的L-乳酸和D-乳酸形成的内消旋丙交酯(meso-LT)或(R，S)-丙交酯。除了光学异构体混合物之外，在通过反应蒸馏法制备丙交酯的情况下，未反应的乳酸和乳酸衍生物也会作为杂质存在。

当制备丙交酯时，尽管可以使用选择性合成方法制备光学纯度为90％以上的丙交酯混合物，即，包含90％以上的L-丙交酯或D-丙交酯，但是难以以99％以上的高纯度制备。此外，由于与L-丙交酯和D-丙交酯相比，产物中包含的内消旋丙交酯迅速水解，因此，如果产物中的内消旋丙交酯的含量高，则通常会促进水解。此外，乳酸或乳酸低聚物增加了酸度并且抑制高质量聚丙交酯的形成。因此，根据使用目的，需要一种能够在以高纯度包含L-丙交酯或D-丙交酯的同时去除内消旋丙交酯、乳酸和乳酸衍生物的纯化方法。

近来，正在对利用在由乳酸制备丙交酯的过程中产生的内消旋丙交酯的方法进行不同的研究和开发。

例如，内消旋丙交酯通过外消旋化转化为L-丙交酯和D-丙交酯。然而，通过外消旋化转化的丙交酯是外消旋体，其中，L-丙交酯和D-丙交酯的比例为1∶1，由于物理性能和化学性能相同而难以分离。

作为分离外消旋体的方法，已经提出熔融结晶、使用种子引入的同时结晶、使用手性溶剂等。然而，只有当L-丙交酯比例为80％以上时，才可以进行熔融结晶。此外，作为使用种子引入和乙醇溶剂的方法，引入L-丙交酯作为种子，然后，使用乙醇溶剂分离L-丙交酯，但是该方法只有当L-丙交酯比例为60％以上时才有效。

因此，需要开发一种即使当L-丙交酯的比例低时，也能够以高收率和高效率分离外消旋丙交酯而不担心副反应的方法。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种即使当L-丙交酯的比例低时，也能够以高收率和高效率分离外消旋丙交酯而不担心副反应的方法。

技术方案

为了实现上述目的，提供一种分离外消旋丙交酯的方法，包括：

将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中并将它们混合，以制备混合物(步骤1)；和

将萃取溶剂引入到所述混合物中，以从所述外消旋丙交酯中选择性地萃取L-丙交酯(步骤2)，

其中，所述萃取溶剂包括胺类化合物或酰胺类化合物。

下文中，将根据各个步骤详细说明本发明。

(步骤1)

在本发明的外消旋丙交酯的分离方法中，步骤1是将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中并将它们混合以制备混合物的步骤。

所述外消旋丙交酯是L-丙交酯和D-丙交酯以相等的量混合的光学异构体的混合物，并且具体地，其包含重量比为1∶1的L-丙交酯和D-丙交酯。

所述外消旋丙交酯可以通过内消旋丙交酯的外消旋化来制备，所述内消旋丙交酯由在使用乳酸制备丙交酯的过程中的副反应产生。因此，本发明还可以包括在将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中并将它们混合的步骤1之前，对内消旋丙交酯进行外消旋化以制备包含L-丙交酯和D-丙交酯的外消旋丙交酯的步骤。

在用于分离外消旋丙交酯的萃取反应的过程中，引入到外消旋丙交酯中的L-丙交酯充当晶种。

基于100重量份的外消旋丙交酯，L-丙交酯可以以10重量份至70重量份的量引入。更具体地，基于在将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中后得到的混合物的总重量，L-丙交酯可以以如下量引入，使得L-丙交酸的含量可以变为大于50重量％且80重量％以下，更具体地，大于50重量％、或52重量％以上、或55重量％以上，且80重量％以下、或75重量％以下、或70重量％以下，或65重量％以下、或60重量％以下、或小于60重量％。

当L-丙交酯的引入量和混合物中L-丙交酸的含量较高时，可以以更高的纯度得到L-丙交酯。因此，为了改善萃取选择性并降低杂质含量，基于在将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中后得到的混合物的总重量，L-丙交酯可以以如下量引入，使得L-丙交酯的含量可以变为65重量％以上或70重量％以上，且80重量％以下或75重量％以下。然而，在本公开中，由于在随后的萃取过程中使用最优化的萃取溶剂，因此，即使混合物中L-丙交酯的含量低至60重量％以下，或小于60重量％，也可以分离L-丙交醇。因此，L-丙交酯可以以如下量引入，使得基于混合物的总重量，L-丙交酯的含量可以变为大于50重量％、或52重量％以上、或55重量％以上，且60重量％以下、或小于60重量％、或58重量％以下。

(步骤2)

在本发明的外消旋丙交酯的分离方法中，步骤2是将萃取溶剂引入到步骤1中制备的混合物中，以从外消旋丙交酯中选择性地萃取L-丙交酯。

作为萃取溶剂，使用胺类化合物或酰胺类化合物。这些萃取溶剂是没有手性性能的非手性化合物，具有极性，并且由于L-丙交酯、D-丙交酯和萃取溶剂的三组分体系相的低共熔点的改变而可以表现出优异的萃取效果。因此，与在外消旋丙交酯的分离过程中通常使用的醇等相比，这些萃取溶剂表现出优异的萃取效率，并且特别地，即使当混合物中L-丙交酯的含量低时，诸如TEA等的胺类化合物也可以表现出高萃取效率。

此外，所述萃取溶剂在室温(20±5℃)下以液体存在，其可以是熔点为25℃以下且沸点为80℃以上的极性溶剂。更具体地，所述萃取溶剂的熔点为25℃以下或10℃以下，且-150℃以上或-120℃以上，沸点为80℃以上或100℃以上，且300℃以下或250℃以下。当满足上述熔点和沸点条件时，可以表现出稳定且优异的萃取效率，同时使副反应的产生最小化。

所述胺类化合物可以具体地是由下面化学式1表示的叔胺：

[化学式1]

在化学式1中，

R₁₁至R₁₃各自独立地是C_1-20直链或支链烷基。

作为所述胺类化合物的具体实例，可以提及三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正辛胺、三(十二烷基)胺、三(十八烷基)胺、三异丙胺、三异丁胺、三叔丁胺、三(2-乙基己基)胺、N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基十二烷胺、N，N-二甲基-正十八烷胺或N，N-二乙基十二烷胺等，并且可以使用它们中的一种或它们中的两种或更多种的混合物。

其中，考虑到显著的分离效果，所述胺类化合物可以是化学式1的叔胺，其中，R₁₁至R₁₃各自独立地是C_1-9直链烷基。更具体地，所述胺类化合物可以是三乙胺或三正辛胺。

具体地，所述酰胺类化合物可以是由下面化学式2表示的化合物：

[化学式2]

在化学式2中，

R₂₁至R₂₃各自是氢，或各自独立地是C_1-20直链或支链烷基。

与不满足R₂₁至R₂₃取代基要求的二甲基甲酰胺等相比，由化学式2表示的酰胺类化合物可以表现出更优异的分离效果。更具体地，R₁至R₃各自是氢，或各自独立地是C_1-8直链或支链烷基，并且更具体地，它们各自可以是氢，或各自可以是甲基。

作为酰胺类化合物的具体实例，可以提及甲酰胺或二甲基乙酰胺等，并且可以使用它们中的一种或它们中的两种或更多种的混合物。

基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，萃取溶剂的用量可以为1重量份至10重量份。如果萃取溶剂的用量太小，则萃取效率会不足，如果萃取溶剂的用量太大，则稍后应当进行用于去除萃取溶剂的工艺，从而使加工性能劣化。当在上述范围内使用萃取溶剂时，可以以优异的萃取效率分离外消旋丙交酯，而无需用于去除萃取溶剂的附加工艺。更具体地，基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，萃取溶剂的用量可以为1重量份以上、或2重量份以上、或2.5重量份以上、或3重量份以上、或3.1重量份以上、或3.2重量份以上，且10重量份以下、或8重量份以下、或6.5重量份以下、或5重量份以下、或4重量份以下、或3.6重量份以下、或3.5重量份以下。

此外，在将萃取溶剂引入到混合物中之后，还可以任选地进行用于均匀混合由此提高分离效率的混合工艺。

其中，所述混合工艺可以通过诸如搅拌器、混合器等的常规方法进行，并且可以适当地选择混合速度、时间等。

此外，步骤2可以在10℃至40℃的温度下进行。具体地，可以在10℃以上、或15℃以上且40℃以下、或30℃以下、或25℃以下的温度下进行，更具体地，可以在20±5℃的室温下进行。当在上述温度范围内进行步骤2时，可以实现足够的萃取效率，而不担心副反应的产生。

作为反应的结果，从外消旋丙交酯中分离出L-丙交酯。

具体地，在引入萃取溶剂，然后完成任选的混合工艺之后，通过过滤从得到的反应产物中分离并去除析出的固体，从而得到滤液。

析出的固体是未溶解在萃取溶剂中的D-丙交酯和剩余的L-丙交酯。它们的分离过程可以通过常规方法进行，具体地，可以通过过滤来分离。

同时，在滤液的气相色谱分析中，L-丙交酯以高含量被包含，具体地，基于滤液的总重量，以90重量％以上、或92重量％以上、或93重量％以上、或94重量％以上的含量被包含。此外，基于滤液的总重量，由副反应如水解形成的副产物的含量小于1重量％，或为0.95重量％以下。

有益效果

如上所述，即使当L-丙交酯的比例低时，根据本发明的外消旋丙交酯的分离方法也可以以高收率和高效率分离外消旋丙交酯，而不担心副反应。因此，通过所述方法分离的高纯度丙交酯可以有效地用于制备具有高分子量的聚丙交酯。

附图说明

图1是示出根据引入的种子和L-LT比例评价L-LT萃取选择性的结果的图。

图2是示出实施例3的气相色谱分析的结果的图。

图3是示出实施例6的气相色谱分析的结果的图。

图4是示出比较例3的气相色谱分析的结果的图。

具体实施方式

下文中，将在下面实施例中更详细地说明本发明的实施方案。然而，提出这些实施例仅作为本发明的例示，并且本发明的范围不受此限制。

实施例1

将0.16g的L-LT(基于100重量份的Rac-LT，L-LT的引入量＝64重量份)引入到0.25g的Rac-LT(L-LT∶D-LT的重量比＝1∶1)中并且混合，从而制备其中L-LT∶D-LT的重量比为7∶3(基于混合物的总重量，L-LT含量＝70重量％)的混合物。

向混合物中引入1.30ml的三乙胺(TEA，熔点：-114.70℃，沸点：89.3℃)(基于混合物中存在的1重量份的L-丙交酯，相当于3.28重量份)，并在室温下搅拌1小时。得到的溶液处于乳液状态，并通过过滤器过滤来分离并去除固体部分，从而得到滤液。

实施例2

除了将0.07g的L-LT(基于100重量份的Rac-LT，L-LT的引入量＝28重量份)引入到0.25g的Rac-LT(L-LT∶D-LT的重量比＝1∶1)中，并且混合使得L-LT∶D-LT的重量比变为6∶4(基于混合物的总重量，L-LT含量＝60重量％)之外，进行与实施例1相同的过程。

实施例3

除了将0.03g的L-LT(基于100重量份的Rac-LT，L-LT的引入量＝12重量份)引入到0.25g的Rac-LT(L-LT∶D-LT的重量比＝1∶1)中，并且混合使得L-LT∶D-LT的重量比变为5.5∶4.5(基于混合物的总重量，L-LT含量＝55重量％)之外，进行与实施例1相同的过程。

实施例4

除了引入0.84ml的甲酰胺(FA，熔点：2℃，沸点：210℃)(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于3.31重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例1相同的过程。

实施例5

除了引入0.84ml的甲酰胺(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于4.95重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例2相同的过程。

实施例6

除了引入0.84ml的甲酰胺(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于6.18重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例3相同的过程。

实施例7

除了引入1.17ml的三正辛胺(熔点：-34℃，沸点：367℃)(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于3.31重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例1相同的过程。

实施例8

除了引入1.17ml的三正辛胺(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于4.87重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例2相同的过程。

实施例9

除了引入1.17ml的三正辛胺(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于6.12重量份)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例1相同的过程。

比较例1

除了引入1.204ml的乙醇(EtOH，熔点：-114.1℃，沸点：78.4℃)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例1相同的过程。

比较例2

除了引入1.204ml的乙醇代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例2相同的过程。

比较例3

除了引入1.204ml的乙醇代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例3相同的过程。

比较例4

除了引入0.92ml的1，4-二氧六环(熔点：11℃，沸点：101℃)代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例1相同的过程。

比较例5

除了引入0.92ml的1，4-二氧六环代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例2相同的过程。

比较例6

除了引入0.92ml的1，4-二氧六环代替1.30ml的三乙胺之外，进行与实施例3相同的过程。

比较例7

除了不将L-LT作为种子引入到Rac-LT中之外，进行与实施例1相同的过程。

具体地，向Rac-LT(L-LT∶D-LT的重量比＝1∶1)中引入1.30ml的三乙胺(基于存在于混合物中的1重量份的L-丙交酯，相当于7.6重量份)，并在室温下搅拌1小时。

然而，在得到的溶液中，不发生对应于D-LT的固体的分离。

试验例

(1)L-LT萃取选择性

对于在实施例和比较例中得到的各个滤液，测量L-LT∶D-LT的重量比，并根据结果评价L-LT萃取选择性。

具体地，取约60μl的在实施例和比较例中得到的各个滤液，并在1ml的乙腈(MeCN)中稀释以制备用于气相色谱(GC)分析的样品。对于制备的样品，在下面条件下进行GC分析。在作为GC分析的结果得到的色谱图中，分别计算总峰面积和L-LT峰面积，并根据下面数学公式1计算L-LT萃取选择性(％)。

[数学公式1]

L-LT萃取选择性(％)＝(L-LT峰面积/总峰面积)×100

在数学公式1中，通过各个峰的积分，分别计算总峰面积和L-LT峰面积。

＜GC分析条件>

GC/FID，Shimadzu

柱：CP Chirasil

稀释溶剂：MeCN(乙腈)

进样量：1μl

进样口温度：200℃

载气：N₂

FID(火焰光度检测器)温度：275℃

柱温：

载体流速(ml/min)：1.5ml/min

分析时间：19.60min

结果示于下面表1和图1至图4中。

图1是示出根据引入的种子和L-LT比例评价L-LT萃取选择性的结果的图，图2至图4是分别示出实施例3、实施例6和比较例3的气相色谱分析结果的图。

在图2至图4的气相色谱分析图中，尽管x轴从分析开始的0min开始，但是从开始观察到峰的8分钟开始放大，以便清楚地识别结果。

(2)杂质含量(％)

根据GC分析结果，测量根据实施例和比较例的外消旋丙交酯的分离过程中产生的杂质的含量。

具体地，在GC分析色谱图中，分别计算对应于杂质的峰，如meso-LT峰和未知峰(以下简称“杂质峰”)的面积，并根据下面数学公式2计算杂质含量(％)。

[数学公式2]

杂质含量(％)＝(杂质峰的总面积/总峰面积)×100

在数学公式2中，通过各个峰的积分，分别计算总峰面积和杂质峰面积，并且杂质峰的总面积是指通过积分计算的杂质峰面积的总和。

[表1]

作为试验结果，其中使用TEA、FA或三正辛胺作为萃取溶剂的实施例1至实施例9表现出优异的L-LT萃取选择性和显著降低的杂质含量。

具体地，在引入L-LT之后混合物中的L-LT比例为60重量％以上的情况下，其中使用TEA、FA或三正辛胺作为萃取溶剂的实施例1、实施例2、实施例4、实施例5、实施例7和实施例8表现出与比较例1、比较例2、比较例4和比较例5相当或更优异的L-LT萃取选择性。

此外，在引入L-LT之后混合物中的L-LT比例低于60％，具体地低至55％的情况下，常规萃取溶剂EtOH表现出86.547％的降低的L-LT萃取选择性，而TEA和三正辛胺仍然表现出分别为92.045％和92.884％的高的L-LT萃取选择性。

同时，在使用FA作为萃取溶剂的实施例6的情况下，L-LT萃取选择性为66.069％，这低于使用EtOH的比较例3。然而，在使用FA分离外消旋丙交酯的过程中产生的杂质的含量为0.928％，而在使用EtOH分离外消旋丙交酯的过程中产生的杂质的含量为5.227％，这显著高。因此，可以看出，在L-LT含量低的情况下，当使用FA作为萃取溶剂时，与使用EtOH的情况相比，L-LT萃取选择性相当低，但是由于杂质含量会显著降低，因此，可以以更高的纯度得到L-LT。

此外，如图2至图4的GC分析图中所示，在使用TEA的实施例3的情况下，在GC分析图中不存在除了L-LT和D-LT之外的峰。相反，在使用EtOH溶剂的比较例3的情况下，在GC分析图中观察到除了L-LT和D-LT之外的未知峰，证实了丙交酯的副反应如水解等的可能性。

此外，在使用FA的实施例6的情况下，在GC分析图中在保留时间为10分钟以上的部分中观察到非常小的meso-LT峰，从而证实了副反应的存在。然而，由于比例非常低，副产物的含量也非常小。

Claims (11)

1.一种分离外消旋丙交酯的方法，包括：

将L-丙交酯引入到外消旋丙交酯中并将它们混合，以制备混合物；和

将萃取溶剂引入到所述混合物中，以从所述外消旋丙交酯中选择性地萃取L-丙交酯，

其中，所述萃取溶剂包括胺类化合物或酰胺类化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述萃取溶剂是液体，并且熔点为25℃以下且沸点为80℃以上。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述萃取溶剂是非手性化合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述胺类化合物是由下面化学式1表示的叔胺：

[化学式1]

在化学式1中，

R₁₁至R₁₃各自独立地是C_1-20直链或支链烷基。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述胺类化合物是三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正辛胺、三(十二烷基)胺、三(十八烷基)胺、三异丙胺、三异丁胺、三叔丁胺、三(2-乙基己基)胺、N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基十二烷胺、N，N-二甲基-正十八烷胺或N，N-二乙基十二烷胺。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述胺类化合物是三乙胺或三正辛胺。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰胺类化合物是甲酰胺或二甲基乙酰胺。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，基于存在于所述混合物中的1重量份的L-丙交酯，所述萃取溶剂的用量为1重量份至10重量份。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，基于100重量份的所述外消旋丙交酯，所述L-丙交酯的引入量为10重量份至70重量份。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述混合物的总重量，所述L-丙交酯以使得所述混合物中的L-丙交酸的含量大于50重量％且80重量％以下的量引入。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述混合物的总重量，所述L-丙交酯以使得所述混合物中的L-丙交酸的含量大于50重量％且小于60重量％的量引入。