CN116715687A - 一种工业化制备克立硼罗晶型i的方法 - Google Patents
一种工业化制备克立硼罗晶型i的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种工业化制备克立硼罗晶型I的方法，包括以下步骤：将克立硼罗固体加入有机溶剂，升温至一定温度后溶解完全；保温加入一定量的水，随后降温至一定温度析晶，保温至析出大量晶体；继续降温至一定温度并保温析晶，随后加入一定量的水；自然降温至室温，过滤、干燥得所述克立硼罗晶型I产物。本发明的方法通过改变了产品的析晶温度和析晶方式，可稳定的得到药用晶型I。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种工业化制备克立硼罗晶型I的方法。
背景技术
克立硼罗(crisaborole)是辉瑞于2016年5月花费52亿美元收购Anacor公司所获得一款非甾体PDE4抑制剂。2016年12月14日，本品获得FDA批准上市，用于治疗儿童和成人轻度至中度特应性皮炎，商品名为该药还在加拿大、澳大利亚和以色列等国获批，在加拿大被批准为/>(克立硼罗(2％)软膏)，在以色列和澳大利亚也被批准为(克立硼罗(2％)软膏)，用于治疗2岁及以上患者的轻度至中度特应性皮炎。2020年3月23日，FDA已批准Eucrisa(crisaborole，克立硼罗，2％软膏剂)的补充新药申请(sNDA)，将治疗轻度至中度特应性皮炎(AD，又名“湿疹[eczema]”)儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。欧盟委员会也于2020年3月批准克立硼罗软膏(20mg/g)，商品名为/>用于治疗2周岁以上且皮肤患病面积小于40％患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)，本品是近十几年来第一种获批用于欧洲患者的非激素类的局部用药。
WO2017193914A1中报道了多种晶型的制备方法，对各种晶型的相关性质做了一些测定。其中介绍了晶型I的制备方法，大多采用溶剂挥发的方法或者加到混合溶剂中搅拌2～5天，从而制备得到晶型I，该方法不适合工业化，文中也报道了丙酮和水的体系做重结晶，但是得到的晶型II。
原研制剂处方中使用的克立硼罗是晶型I，为了保证后续仿制的制剂产品与原研制剂的一致性，因此如何稳定地工业化制备晶型I的是非常重要的条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化制备克立硼罗晶型I的方法，通过改变了产品的析晶温度和析晶方式，可稳定的得到药用晶型I。
本发明实现目的所采用的方案是：一种工业化制备克立硼罗晶型I的方法，包括以下步骤：
(1)将克立硼罗固体加入有机溶剂，升温至一定温度后溶解完全；
(2)保温加入一定量的水，随后降温至一定温度析晶，保温至析出大量晶体；
(3)继续降温至一定温度并保温析晶，随后加入一定量的水；
(4)自然降温至室温，过滤、干燥得所述克立硼罗晶型I产物。
优选地，所述步骤(1)中，有机溶剂为丙酮或醋酸。
本发明的方法使用丙酮或醋酸和水做重结晶，区别于单一溶剂结晶方法，降低了生产的安全风险，更适合于工业化生产。
本发明的方法使用丙酮或醋酸和水做重结晶，通过改变析晶的方式和养晶控制，得到了稳定的单一晶型I，该晶型为原研晶型，突破了重结晶方式生产单一晶型I的技术难题。
优选地，所述步骤(1)中，升温至55-60℃。
优选地，所述步骤(2)中，加水量为有机溶剂总量的0.8～1.0倍。
优选地，所述步骤(2)中，加水方式为滴加。
优选地，所述步骤(2)中，降温至50～52℃。
优选地，所述步骤(3)中，降温至40～42℃。
优选地，所述步骤(3)中，加水量为有机溶剂总量的0～1.0倍。
优选地，所述步骤(4)中，产物克立硼罗晶型I的结构式如下：
其在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。
优选地，所述步骤(4)中，产物用体积比为0-1:1的水和丙酮的混合溶剂重结晶过滤后干燥，干燥温度为35-45℃。
本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的方法通过改变了产品的析晶温度和析晶方式，可稳定的得到药用晶型I。
本发明的方法使用有机溶剂和水做重结晶，区别于单一溶剂结晶方法，降低了生产的安全风险，更适合于工业化生产。
本发明的方法使用有机溶剂和水做重结晶，通过改变析晶的方式和养晶控制，得到了稳定的单一晶型I，该晶型为原研晶型，突破了重结晶方式生产单一晶型I的技术难题。
附图说明
图1为实施例1制备的产物的X衍射线衍射图；
图2为实施例2制备的产物的X衍射线衍射图；
图3为实施例3制备的产物的X衍射线衍射图；
图4为实施例4制备的产物的X衍射线衍射图；
图5为对比例1制备的产物的X衍射线衍射图；
图6为对比例2制备的产物的X衍射线衍射图；
图7为对比例3制备的产物的X衍射线衍射图。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
一种克立硼罗晶型I的制备方法，包括以下步骤：
将克立硼罗固体加到的丙酮或醋酸中，升温至55～60℃溶清，保持内温在55～60℃下滴加0.8～1.0倍有机溶剂的水，降温至50～52℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至40～42℃保温析晶3h，然后在40～42℃下缓慢加入0～1.0倍有机溶剂的水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得目标晶型。
实施例1
取5克立硼罗样品，加10ml丙酮，升温至55℃溶清，保持内温在55℃下滴加9ml水，降温至50℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至40℃保温析晶3h，然后在40℃下缓慢加入6ml水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.6g晶型I。
如图1所示，本实施例制备的产物粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例2
取5克立硼罗样品，加10ml丙酮，升温至60℃溶清，保持内温在60℃下滴加9ml水，降温至50℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至42℃保温析晶3h，然后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.1g晶型I。
如图2所示，本实施例制备的产物在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例3
取5克立硼罗样品，加10ml醋酸，升温至55℃溶清，保持内温在55℃下滴加9ml水，降温至50℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至40℃保温析晶3h，然后在40℃下缓慢加入6ml水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.4g晶型I。
如图3所示，本实施例制备的产物在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例4
量取60L丙酮加入500L反应釜中，再加入14kg克立硼罗搅拌溶解，加热至55～60℃；保持内温55～60℃时滴加54kg水；滴加完毕，缓慢降温到50～52℃，保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至40～42℃析晶体，保温析晶3h；最后在40～42℃下滴加46kg水，加完后自然降温室温析晶3h；离心，滤饼用丙酮/水(1∶1.5)混合溶剂淋洗后离干，放入烘箱40±5℃真空干燥12h，得12.9kg类白色固体，即克立硼罗成品，收率92％。
如图4所示，本实施例制备的产物在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例5
取5克立硼罗样品，加10ml丙酮或醋酸，升温至60℃溶清，保持内温在60℃下滴加10ml水，降温至52℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至42℃保温析晶3h，然后在42℃下缓慢加入10ml水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.5g晶型I。
本实施例制备的产物粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例6
取5克立硼罗样品，加10ml丙酮或醋酸，升温至55℃溶清，保持内温在55℃下滴加8ml水，降温至50℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至40℃保温析晶3h，然后在40℃下缓慢加入2ml水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.7g晶型I。
本实施例制备的产物粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
实施例7
取5克立硼罗样品，加10ml丙酮，升温至58℃溶清，保持内温在58℃下滴加9ml水，降温至51℃保温析晶，待析出大量固体后，再梯度降温至41℃保温析晶3h，然后在41℃下缓慢加入5ml水，加完后自然降温至室温析晶，过滤、干燥得4.6g晶型I。
本实施例制备的产物粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、18.1±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型I。
对比例1(按照WO2017193914A1的方法制备)
取5g克立硼罗样品，加10ml丙酮溶解，缓慢滴入10ml水，有大量固体渐渐析出，室温搅拌2h后过滤，干燥得4.2g类白色固体。测得产品晶型为晶型II。
如图5所示，本对比例制备的产物在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为7.1±0.2、16.6±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、27.9±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型II。
对比例2
取5g克立硼罗样品，加10ml丙酮溶解，升温至55～60℃，保持在55～60℃下缓慢滴入10ml水，自然降温至室温，搅拌2h后过滤，干燥得4.1g类白色固体。测得产品晶型为晶型II。
如图6所示，本对比例制备在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为7.1±0.2、16.6±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、27.9±0.2处有特征峰。确认为克立硼罗晶型II。
对比例3
取5g克立硼罗样品，加10ml丙酮溶解，升温至55～60℃，保持在55～60℃下缓慢滴入9ml水，降温至50～52℃保温析晶，待析出大量固体后，自然降温至室温，搅拌3h后过滤，干燥得4.1g类白色固体。测得产品晶型为晶型II和晶型I的混合物。
如图7所示，本对比例制备在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。在衍射角2θ的值为7.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、20.8±0.2、27.9±0.2处有特征峰。
本对比例同时具备克立硼罗晶型I和克立硼罗晶型II的特征峰，确认为克立硼罗晶型I和克立硼罗晶型II的混晶。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将克立硼罗固体加入有机溶剂，升温至一定温度后溶解完全；
(2)保温加入一定量的水，随后降温至一定温度析晶，保温至析出大量晶体；
(3)继续降温至一定温度并保温析晶，随后加入一定量的水；
(4)自然降温至室温，过滤、干燥得所述克立硼罗晶型I产物。
2.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为丙酮或醋酸。
3.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，升温至55-60℃。
4.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加水量为有机溶剂总量的0.8～1.0倍。
5.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加水方式为滴加。
6.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，降温至50～52℃。
7.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，降温至40～42℃。
8.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，加水量为有机溶剂总量的0～1.0倍。
9.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(4)中，产物克立硼罗晶型I的结构式如下：
其在粉末X衍射线衍射中，在衍射角2θ的值为5.9±0.2、11.9±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.8±0.2、16.2±0.2、21.2±0.2、24.7±0.2、26.0±0.2处有特征峰。
10.根据权利要求1所述的工业化制备克立硼罗晶型I的方法，其特征在于：所述步骤(4)中，产物用体积比为0-1:1的水和丙酮的混合溶剂重结晶过滤后干燥，干燥温度为35-45℃。
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