CN116715663A

CN116715663A - 一种非奈利酮及其中间体的制备方法

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Publication number: CN116715663A
Application number: CN202310567956.9A
Authority: CN
Inventors: 褚定军; 金健; 谢晓强; 唐健; 李凡
Original assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-05-19
Filing date: 2023-05-19
Publication date: 2023-09-08

Abstract

本发明提供了一种利用D‑酒石酸酯通过外消旋体拆分制备非奈利酮中间体(式II化合物)的方法。通过本发明的方法可得到ee值可达99.7％，纯度可达99.8％的式II化合物，且拆分收率高。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。

Description

一种非奈利酮及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种非奈利酮及其中间体的制备方法。

背景领域

非奈利酮(英文名：Finerenone)，是由拜耳公司开发的一种充当盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，并且可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂，化学名为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺。非奈利酮结构式如下：

目前有多个文献报道了非奈利酮的制备方法，其中WO2016016287A1公开的制备方法如路线1所示。

路线1

WO2017032673A1公开的制备方法如路线2所示。

路线2

路线1和路线2所述工艺均在得到非奈利酮消旋体后才进行拆分，总收率上不经济，而且采用的均为手性HPLC拆分方法，此方法生产成本非常高，不适合工业化大生产。后期有WO2021074072和WO2021074078分别报道了采用拆分剂拆分中间体的工艺，分别如路线3和路线4所示：

路线3

路线4

路线3拆分得到中间体非对映体盐ee值小于85％，经过进一步纯化后非对映体盐ee值提高到98％，加碱游离后得到的中间体ee值小于99％，拆分总收率小于40％。路线4拆分得到中间体非对映体盐ee值小于80％，经过进一步纯化后非对映体盐ee值提高到99％，加碱游离后得到的中间体ee值99％，拆分总收率40％左右。两条路线得到中间体非对映体盐ee值均不高，都需要进一步纯化提高ee酯。

CN115340539A公开了一种非奈利酮及其中间体的制备方法，包括步骤(1)将外消旋体式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物或式Ⅲb化合物所示的拆分剂混合，进行成盐反应，经分离分别得到式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐；(2)将步骤1得到的式Ⅳa化合物或式Ⅳc化合物所示的盐用碱处理，得到式Ⅰ化合物；反应式如下：

或

上述方法中拆分得到的中间体非对映体盐IVa和IVc的de值为99.0～99.4％，加碱游离后得到的中间体I的HPLC纯度为98.6％～99.8％，拆分总收率为93.6％～98.8％。虽然该路线得到的中间体的纯度和拆分总收率均比较理想，但是不足之处是式Ⅰ化合物的苄酯无法直接通过氨解反应得到酰胺，只能通过钯催化反应脱去苄基后得到羧酸，再酰胺化。钯催化剂价格昂贵，导致商业化生产成本高，且存在重金属残留问题。

因此，本领域迫切需要开发一种收率高、操作简便、质量控制更好、成本低的工业化生产非奈利酮的工艺。

发明内容

本发明针对现有技术中非奈利酮及其中间体的制备方法存在的外消旋体拆分成本高、中间体非对映体ee值低，路线成本高等问题，提供了一种新颖的非奈利酮及其中间体的制备方法，该方法提供的非奈利酮中间体的非对映体ee高，拆分收率好，无需通过贵重金属催化制备得到非奈利酮，成本低，且无重金属残留问题。

本发明第一方面提供了一种非奈利酮中间体，式II化合物，的制备方法，其包括以下步骤：

1)使外消旋体式III化合物与式IX化合物反应形成盐，分离得到式IIa化合物所示的盐；

2)将步骤1)得到的式IIa化合物所示的盐用碱处理，得到式II化合物，反应式如下：

其中，Ar为未取代或取代的C₆-C₁₄芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基，

其中，式III化合物中表示外消旋结构。

在另一优选例中，Ar为未取代或取代的苯基。

在另一优选例中，Ar为具有如式X所示的结构：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地为氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基，其中*代表连接点。

在另一优选例中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅中有四个取代基为氢，有一个取代基不为氢，优选地R₃不为氢。在另一优选例中，所述酰胺基是指具有选自下组结构的基团：-NHCOR、-NR’COR、-CONHR、-CONRR’，其中所述各个R、R’各自独立地为甲基、乙基或苯基，或N、R、R’与其相连的碳原子共同构成5-7元的氮杂环。

在另一优选例中，Ar为单取代苯基。在另一优选例中，Ar为对位取代苯基。在另一优选例中，Ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、苯甲氧基、氰基苯基。在另一优选例中，Ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基。在另一优选例中，Ar为苯基或苯甲基。在另一优选例中，Ar为苯甲基。在另一优选例中，Ar选自下组：

其中，*代表连接点。

在另一优选例中，Ar为未取代或取代的C₁₀-C₁₄的多环芳基，例如萘基、蒽基。在另一优选例中，Ar为未取代或取代的C₅-C₁₀杂芳基，例如哌啶基、哌嗪基、喹啉基。

在另一优选例中，步骤1)中，式III化合物与式IX化合物的摩尔比为1:0.4～1.2，较佳地，1:0.6～1.2，更佳地，1:1。

在另一优选例中，步骤1)中，成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、乙二醇二甲醚、丙酮、乙酸乙酯，或其组合。

在另一优选例中，步骤1)中，化合物III与溶剂的质量体积比为0.01～0.1g/mL。

在另一优选例中，步骤1)中，成盐反应的温度为50～70℃，时间为1～3小时。

在另一优选例中，步骤1)中，所述分离为沉淀分离。

在另一优选例中，在步骤1)中，所述分离包括：将反应体系冷却至室温，搅拌10-15h析出，过滤分离。在另一优选例中，过滤分离得到的固体为式IIa化合物，滤液中的式IIb化合物可通过碱处理后，再用WO2017032678公开的方法进行非对映异构体的回收。

在另一优选例中，步骤2)中碱处理的过程包括步骤：将步骤1)得到的式IIa化合物溶于溶剂，得到的溶液用碱调节体系pH为7.5～9.5，更佳地8.0～8.5，室温搅拌8-18h，过滤分离得到式II化合物。在另一优选例中，所述碱选自氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。在另一优选例中，溶解式IIa化合物的溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、或其组合。

在另一优选例中，步骤2)中，式IIa化合物与溶剂的质量体积比为0.01～0.1g/mL。

本发明第二方面提供了式III化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(a)式VI化合物于式Ⅶ化合物反应得到式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物，反应式如下：

(b)式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物的混合物与式Ⅷ化合物反应得到式Ⅳ化合物，反应式如下：

其中，式IV中表示外消旋结构，

(c)式IV化合物经过乙酯化，得到式III化合物，反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

在另一优选例中，步骤a)中，VI化合物在0.05～0.15当量哌啶和0.05～0.15当量乙酸存在下，与式Ⅶ化合物在10～50℃，更佳地，20～40℃，进行反应，得到式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物的混合物，较佳地，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷或其组合。

在另一优选例中，步骤b)中，反应温度为75～130℃，较佳地，反应所用溶剂选自异丙醇、正丁醇、仲丁醇或其组合。

在另一优选例中，步骤c)中，乙酯化反应利用原甲酸三乙酯为酯化剂，在酸存在下，反应温度为80～120℃，时间为4～8h，较佳地，乙酯化反应所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。

本发明第三方面提供了一种非奈利酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(i)提供式III化合物；

(ii)以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中式II化合物根据上述制备方法得到；

(iii)式II化合物经氨化，得到非奈利酮，

反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

在另一优选例中，步骤(iii)中的氨化过程为：式II化合物的溶液在有机碱催化剂存在下，在氨气气氛中，60～100℃加热15～25h，生成非奈利酮。较佳地，所述有机碱催化剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基吗啉。更佳地，所述有机碱催化剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

在另一优选例中，溶解式II化合物所用溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其组合。

本发明的第四方面提供了一种非奈利酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

S1提供式III化合物；

S2以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中式II化合物根据上述制备方法得到；

S3式II化合物经水解，得到式I化合物：

S4式I化合物经氨化得到非奈利酮，

反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

在另一优选例中，步骤S3中，式II化合物的水解过程为将式II化合物溶于溶剂中，得到的溶液在15～20当量乙酸、1～1.5当量CuCl₂、8～15当量Zn粉存在下，在-5～10℃反应3～8h，生成式I化合物。较佳地，溶解式II化合物所用溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合。

在另一优选例中，步骤S4中，式I化合物的氨化过程为将式I化合物溶于溶剂中，得到的溶液在1～2当量(更佳地，1～1.5当量)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1～2当量(更佳地，1～1.5当量)1-羟基苯并三唑存在下，在氨气气氛中，40～70℃加热5～10h，生成非奈利酮。较佳地，溶解式I化合物所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合。

在另一优选例中，步骤S3和步骤S4为“一锅法”方式进行反应。

本发明的第五方面提供了一种非奈利酮中间体，其具有以下结构：

其中，Ar如上定义，

其中，式IV和式III中，表示外消旋结构。

本发明的第六方面，提供了式II所述的非对映体或其药学上可接受的盐，或式III化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于作为非奈利酮制备过程中的中间体，合成非奈利酮。

具体实施方式

本申请发明人经过广泛而深入地研究，发现了一种具有高ee值的非奈利酮及其中间体的制备方法。具体地，发明人发现使式III化合物与D-酒石酸酯成盐，再利用碱游离后得到的中间体非对映异构体式II化合物，其ee值高达99.8％，拆分收率高达48.5％。另外，该中间体非对映异构体可经一步有机碱催化氨化得到ee值超过99.9％的非奈利酮。即使该中间体非对映异构体先水解为酸再经氨化得到非奈利酮，也无需重金属催化步骤。本发明的制备方法操作简便、收率高、产品纯度高，成本低，无重金属残留问题，非常适合工业化生产制备非奈利酮。

本发明的描述中，“室温”或“常温”是指4～40℃，较佳地，20～35℃。

本发明的描述中，“一锅法”是指两步反应连续进行，前一步反应的产物不经分离直接进行下一步反应。

非奈利酮中间体

本发明提供了一种非奈利酮中间体，所述中间体为外消旋的式III化合物或其药学上可接受的盐：

其中，表示外消旋结构。

本发明还提供了一种非奈利酮中间体，所述的中间体为式II化合物，由式III化合物拆分得到的(S)-异构体。

拆分过程中，拆分剂的羧基与式Ⅱ化合物中二氢吡啶环的二级胺基形成非对映体拆分盐。二氢吡啶环是一个刚性的平面结构，因此连接手性中心的酯基的位阻对拆分效果应该不会有显著影响。但令人惊奇的是，本发明将被拆分化合物的氰乙基替换成三氯甲基(式II化合物)后，却发现在拆分反应过程中非对映体盐仅经过简单分离、不需要进一步的纯化就可得到目标化合物，收率达到48.5％，纯度达到99.8％，ee值达到99.7％。而且，与CN115340539A中公开的苄酯(式I化合物)相比，本发明的式II化合物可以在有机碱催化下用氨气氨解，经一步反应得到非奈利酮原料药。或者，即使该中间体非对映异构体先水解为酸再经氨化得到非奈利酮，也无需重金属催化步骤。而现有技术的苄酯需先在钯催化下，脱苄基形成羧酸，再酰胺化得到非奈利酮原料药。因此，本发明的制备方法具有明显优势。

式III化合物的制备

本发明式III化合物的制备方法包括以下步骤：

(a)式VI化合物与式Ⅶ化合物反应得到式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物，

(b)式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物的混合物与式Ⅷ化合物反应得到式Ⅳ化合物，

(c)式IV化合物经过乙酯化，得到式III化合物，

反应式如下：

步骤(a)中式VI化合物与式Ⅶ化合物反应类似现有技术，例如WO2017032673 A1，所记载的方法。在本发明的一个具体实施例中，式VI化合物与式Ⅶ化合物，在0.05～0.15当量哌啶和0.05～0.15当量乙酸存在下，在20～40℃进行反应，得到V-1和V-2化合物。反应所用溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷或其组合。式VI化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为常规用量，例如1：1.0～1.5，更佳地，1：1.0～1.2。步骤(b)中式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物的混合物与式Ⅷ化合物在高温下反应得到式Ⅳ化合物，例如75～130℃。反应所用溶剂包括但不局限于异丙醇、正丁醇、仲丁醇或其组合。步骤c)中，式IV化合物与酯化剂反应得到式IV化合物。在本发明一个具体实施例中，酯化反应所用酯化剂为原甲酸三乙酯，使用浓硫酸作为催化剂，反应温度为80～120℃，反应所用溶剂包括单不局限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。

非奈利酮中间体式II化合物的制备

本发明非奈利酮中间体式II化合物的制备方法包括以下步骤：

1)将外消旋体式III化合物与式IX化合物反应形成盐，经分离分别得到式IIa化合物所示的盐；

2)将步骤1得到的式IIa化合物所示的盐用碱处理，得到式II化合物，

反应式如下：

其中，Ar为未取代或取代的C₆-C₁₄芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。

Ar为具有如式X所示的结构：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地为氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。

步骤1)中，式III化合物与式IX化合物的摩尔比为本领域常规用量，较佳地，1:0.4～1.5，更佳地，1:0.6～1.2。成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，有机溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、乙二醇二甲醚、丙酮、乙酸乙酯。较佳地，成盐反应的温度为50～70℃，时间为1～3小时。成盐反应完成后，反应液降至室温，在室温下搅拌10～18h，过滤分离得到白色固体式IIa化合物。

步骤2)中碱处理的过程包括步骤：将步骤1)得到的式IIa化合物溶于溶剂，得到的溶液用碱调节体系pH为7.5～9.5，更佳地，8.0～8.5，室温搅拌8-18h，过滤分离即得到式II化合物。所用碱包括但不局限于氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。溶解式IIa化合物的溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，有机溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇。

非奈利酮的制备

本发明制备非奈利酮的第一种方法包括以下步骤：

(i)提供式III化合物；

(ii)以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中得到式II化合物的方法如上所述；

(iii)式II化合物经氨化，得到非奈利酮，反应式如下：

本发明中，步骤(iii)中式II化合物的氨化过程为在有机碱存在下，向含有式II化合物的溶液中通入氨气，然后在一定氨气压力下，加热进行反应。在本发明的一个具体实施例中，式II化合物的氨化方法为：在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，向含有式II化合物的溶液中通入氨气，至反应器内的压力为0.3-0.6Mpa时，密封反应器，60～100℃反应15～25h。反应完成后除去反应所用溶剂，例如，利用醇，例如，乙醇，进行重结晶，得到非奈利酮。

氨化过程中，溶解式II化合物所用溶剂包括但不局限于N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

本发明制备非奈利酮的第二种方法包括以下步骤：

S1提供式III化合物；

S2以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中得到式II化合物的方法如上所述；

S3式II化合物经水解，得到式I化合物：

S4式I化合物经氨化得到非奈利酮，

反应式如下：

S3和S4可分步进行，也可以通过“一锅饭”进行。

在本发明的一个具体实施例中，步骤S3中式II化合物的水解过程为：将式II化合物溶于溶剂中，得到的溶液在15～20当量乙酸、1～1.5当量CuCl₂、8～15当量Zn粉存在下，在-5～10℃反应至原料消失，得到式I化合物。溶解式II化合物所用溶剂包括但不局限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。反应完成后，反应液用无机碱水溶液调节至碱性，用有机溶剂洗涤，分液后的到的水相，调节至酸性(例如，pH至5.5～6.5)，过滤分离得到固体式I化合物。

步骤S4中，式I化合物的氨化过程可按照现有技术进行，例如WO2021074072、WO2021074078和CN115340539A中所公开的方法。在本发明的一个具体实施例中，步骤S4中式I化合物的氨化过程为：式I化合物的溶液中在氨气气氛(例如，0.1Mpa～1.0Mpa的氨气气氛)中，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在下，40～70℃加热5～10h，得到非奈利酮。溶解式I化合物所用溶剂包括但不局限于四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合。

在本发明的一个具体实施例中，步骤S3和步骤S4为“一锅法”方式进行反应。即，步骤S3的到的产物无需纯化，只需过滤反应液除去固体物质，向得到的母液中加入S4所用反应物料，置换为氨气气氛，就可进行反应。

本发明的非奈利酮及其中间体的制备方法优势在于：

反应步骤简单，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产；通过酒石酸酯手性分离式III化合物，不使用高成本、低效率的手性相色谱方法分离，得到的S型式II化合物的收率在48％以上，ee值可达99.7％。

拆分得到中间体式II化合物，经过一步氨化，或者非重金属催化下形成羧基，再氨化得到非奈利酮原料药，ee值可达99.9％以上。本发明的制备方法，反应步骤少操作简单，精制收率在82％以上，不使用贵金属催化剂，成本低，无重金属残留问题。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

除非特别说明，实施例中所用的原料或试剂均可通过市售获得或者按照常规方法制备。

实施例1化合物Ⅴ-1和Ⅴ-2的制备

于反应釜中，加入4-甲醛基-3-甲氧基苄腈(20.0g，124.10mmol)，哌啶(1.06g，12.45mmol)，乙酸(0.74g，12.32mmol)和仲丁醇(100ml)，开启搅拌，升温至30℃，缓慢滴加乙酰乙酸-(2,2,2)-三氯乙酯(34.8g，149.04mmol)的仲丁醇(100ml)溶液(滴加时间为5h)，滴加完毕继续搅拌1h，降温至-10℃保温1.5h，过滤，滤饼用甲醇(5ml)漂洗，在50℃条件下真空干燥10h，得到白色固体43.35g，收率93.2％(基于4-甲醛基-3-甲氧基苄腈)，纯度99.2％。

MS：m/z＝376[M+1]⁺。

实施例2式Ⅳ化合物的制备

于反应釜中加入式V-1化合物和式V-2化合物的混合物(40.0g，106.67mmol)、4-氨基-5-甲基吡啶酮(11.03g，88.85mmol)和仲丁醇(400ml)，升温至回流，搅拌17h，缓慢降温至0℃并在该温度下搅拌2h，过滤，使用二氯甲烷(4ml)淋洗，在40℃条件下真空干燥16h，得到白色固体40.62g，收率95.01％(基于4-氨基-5-甲基吡啶酮)HPLC纯度98.8％。

¹H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ＝2.06(s,3H),2.43(s,3H),3.74(s,3H),4.68–4.90(m,2H),5.24(s,1H),6.98(s,1H),7.25(d,1H),7.28(d,1H),7.33(s,1H),7.40(s,1H)。MS：m/z＝482[M+1]⁺。

实施例3式Ⅲ化合物的制备

将化合物IV(18.5g，38.46mmol)和原甲酸三乙酯(34.2g，230.77mmol)，溶于N,N-二甲基乙酰胺(185ml)，并加入浓硫酸(0.9g，9.18mmol)，升温至105℃，搅拌6h，然后冷却至室温，减压蒸除溶剂N,N-二甲基乙酰胺，加入甲醇(55ml)打浆，过滤得到白色固体18.6g，收率95.0％，HPLC纯度99.2％。

¹H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ＝1.24(t,3H),2.24(s,3H),2.53(s,3H),3.77(s,3H),4.06–4.18(m,2H),4.70(d,1H)，4.90(m,1H),5.42(s,1H),7.20(d,2H),7.54(m,1H),7.61(s,1H)。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例4-1式Ⅱa-1化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g，19.58mmol)，二苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为苯基)(7.0g，19.58mmol)和乙醇和水的混合物(乙醇/水＝3/1，150ml)，60℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa-1化合物)，50℃真空干燥10h，约8.4g(理论值的98.7％)，de值为99.1％。

实施例4-2式Ⅱa-2化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g，19.58mmol)，二对硝基苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为对硝基苯基)(8.8g，19.58mmol)和甲醇和水的混合液(甲醇/水＝4/1，150ml)，50℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa化合物)，50℃真空干燥10h，约9.4g(理论值的100.1％)，de值为99.0％。

实施例4-3式Ⅱa-3化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g，19.58mmol)，二对甲基苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为对甲基苯基)(7.6g，19.58mmol)和异丙醇和水的混合液(异丙醇/水＝3/1，150ml)，50℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa化合物)，50℃真空干燥10h，约8.7g(理论值的99.1％)，de值为98.8％。

实施例4-4式Ⅱa-4化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g,19.58mmol)，二对氯苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为对氯苯基)(8.4g，19.58mmol)和乙二醇二甲醚(150ml)，50℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa化合物)，50℃真空干燥10h，约8.9g(理论值的96.9％)，de值为99.2％。

实施例4-5式Ⅱa-5化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g，19.58mmol)，二对甲氧基苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为对甲氧基苯基)(8.2g，19.58mmol)和丙酮(150ml)，50℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa化合物)，50℃真空干燥10h，约9.0g(理论值的98.9％)，de值为99.0％。

实施例4-6式Ⅱa-6化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应瓶中，加入式Ⅲ化合物(10.0g，19.58mmol)，二对氰基苯甲酰-D-酒石酸(即，式IX中Ar为对氰基苯基)(8.0g，19.58mmol)和乙酸乙酯(150ml)，50℃搅拌2h，缓慢降温至室温(4h)，并在室温下搅拌12h，过滤分离得到白色固体(即，式IIa化合物)，50℃真空干燥10h，约8.5g(理论值的94.4％)，de值为99.2％。

实施例5-1式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-1得到的8.4g白色固体式IIa-1化合物加入84ml乙醇和水的混合液(乙醇/水＝1:5)中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌12h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.54g，收率91.9％，纯度99.8％，ee值99.7％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例5-2式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-2得到的9.4g白色固体式IIa-2化合物加入94ml甲醇和水的混合液(甲醇/水＝1:5)中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌12h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.9g，收率98.0％，纯度99.6％，ee值99.6％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例5-3式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-3得到的8.7g白色固体式IIa-3化合物加入87ml水中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌11h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.9g，收率99.0％，纯度99.8％，ee值99.5％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例5-4式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-4得到的8.9g白色固体式IIa-4化合物加入89ml水中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌11h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.7g，收率97.9％，纯度99.5％，ee值99.6％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例5-5式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-5得到的9.0g白色固体式IIa-5化合物加入90ml水中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌11h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.7g，收率95.9％，纯度99.6％，ee值99.7％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例5-6式Ⅱ化合物的制备

将实施例4-6得到的8.5g白色固体式IIa-6化合物加入85ml水中，使用饱和磷酸钠调节pH至8.0～8.5，室温搅拌11h，过滤分离得到白色固体(式II化合物)4.5g，收率95.7％，纯度99.8％，ee值99.5％。MS：m/z＝510[M+1]⁺。

实施例6-1Finerenone的制备

在室温下(约20℃)，向高压釜中加入式II化合物(10.0g，19.64mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.96g，39.28mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)(80ml)，通入NH₃至高压釜内的压力为0.4-0.5Mpa，关闭高压釜，升温至80℃搅拌反应20h。随后，将反应液冷却至50℃，然后减压蒸除溶剂DMAC，加入乙醇(100ml)升温至回流2h，常压蒸除溶剂至30ml，缓慢降温至0℃(8h)并在该温度下搅拌3h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h得到白色固体6.15g，即非奈利酮原料药，收率82.8％，纯度99.5％。

¹H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.96–4.06(m,2H),5.37(s,1H),6.49–6.86(2H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H)。MS：m/z＝379[M+1]⁺。

实施例6-2Finerenone的制备

在室温下(约20℃)，向高压釜中加入式II化合物(10.0g，19.64mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.5g，50.00mmol)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)(100ml)，通入NH₃，至高压釜内的压力为0.3-0.4Mpa，关闭高压釜，升温至90℃搅拌反应18h。随后，将反应液冷却至50℃，然后减压蒸除溶剂DMAC，加入乙醇(120ml)升温至回流2h，常压蒸除溶剂至35ml，缓慢降温至0℃(8h)并在该温度下搅拌3h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h，得到白色固体6.13g，即非奈利酮原料药，收率82.5％，纯度99.5％。

MS：m/z＝379[M+1]⁺。

实施例7式Ⅰ化合物的制备

在室温下(约20℃)，向反应釜中加入式Ⅱ化合物(9.0g，17.68mmol)、THF(105ml)降温至0℃搅拌10min，依次加入乙酸(18ml)、CuCl₂(2.40g，17.68mmol)和Zn粉(11.56g，176.8mmol)，在0℃搅拌反应5h。过滤分离得到母液，加入NaOH(11.90g，297.68mmol)的水(105ml)溶液，在0℃下搅拌1h，使用甲基叔丁基醚(MTBE)(105ml)洗涤分液2次，取下层水相继续使用乙酸乙酯(105ml)洗涤分液，将下层水相使用10％盐酸调节pH至5.5-6.5，在0℃下搅拌1h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h得到白色固体6.37g，收率94.9％，纯度98.6％。

实施例8Finerenone的制备

在室温(约20℃)，向反应釜中加入式Ⅰ化合物(10.0g，26.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.05g，31.64mmol)、1-羟基苯并三唑(4.28g，31.64mmol)、THF(150ml)，NH₃置换3次，NH₃气球供氨，升温至50℃搅拌反应8h。降温至室温减压蒸除溶剂，加入乙醇和水的混合物(乙醇：水＝1:9，100ml)室温搅拌3h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h得到固体。将所得固体加入至乙醇(30ml)中，在0℃条件下搅拌12h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h，再向固体中加入乙醇(180ml)，升温至回流搅拌1h，蒸除溶剂至25ml后缓慢降温至0℃(8h)并在0℃下搅拌2h，过滤分离，40℃条件下真空干燥16h得到白色结晶粉末8.8g，收率88％，纯度99.89％。¹H NMR(400MHz,[D₆]DMSO):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.96–4.06(m,2H),5.37(s,1H),6.49–6.86(2H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H)。MS：m/z＝379[M+1]⁺。

实施例9Finerenone的制备

在室温下(约20℃)，向反应釜中加入式Ⅱ化合物(9.0g，17.68mmol)、THF(105ml)降温至0℃搅拌10min，依次加入乙酸(2ml)、CuCl₂(2.40g，17.68mmol)、Zn粉(11.56g，176.8mmol)，在0℃搅拌反应5h，过滤分离得母液，向母液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.06g，21.22mmol)、1-羟基苯并三唑(2.86g，21.22mmol)、NH₃置换3次，NH₃气球供氨，升温至50℃搅拌反应8h。降温至室温减压蒸除溶剂，加入乙醇和水的混合物(乙醇：水＝1:9，90ml)，室温搅拌3h，过滤分离，在40℃条件下真空干燥16h得到固体。将所得固体加至乙醇(30ml)中，在0℃条件下搅拌12h，过滤分离在40℃条件下真空干燥16h，再向固体中加至乙醇(180ml)中，升温至回流搅拌1h，蒸除溶剂至25ml后缓慢降温至0℃并搅拌2h，过滤分离，40℃条件下真空干燥16h得到白色结晶粉末5.7g，两步联投收率85％，纯度99.89％。

¹H NMR(400MHz,[D6]DMSO):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.96–4.06(m,2H),5.37(s,1H),6.49–6.86(2H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H)。

MS：m/z＝379[M+1]⁺。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种式II化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

2)将步骤1)得到的式IIa化合物所示的盐用碱处理，得到式II化合物，

反应式如下：

其中，式IX化合物中Ar为未取代或取代的C₆-C₁₄芳族或杂芳族基团，其中所述取代是指被选自下组的基团取代：C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基，

其中，式III化合物中表示外消旋结构。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Ar为具有如式X所示的结构：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地为氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基，

其中，*代表连接点。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，Ar选自下组：

其中，*代表连接点。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)具有以下一个或多个特征：

式III化合物与式IX化合物的摩尔比为1:0.4～1.2，较佳地，1:0.6～1.2，更佳地，1:1，

成盐反应在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、乙二醇二甲醚、丙酮、乙酸乙酯或其组合；和

成盐反应的温度为50～70℃，时间为1～3小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中碱处理的过程包括步骤：将步骤1)得到的式IIa化合物溶于溶剂，得到的溶液用碱调节体系pH为7.5～9.5，室温搅拌8-18h，过滤分离得到式II化合物，

较佳地，所述碱选自氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠，或其组合，和/或

较佳地，溶解式IIa化合物的溶剂为有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、或其组合。

6.一种式III化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(a)式VI化合物与式Ⅶ化合物反应得到式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物，反应式如下：

其中，式IV中表示外消旋结构，

(c)式IV化合物经过乙酯化，得到式III化合物，反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，

步骤a)中，式VI化合物在0.05～0.15当量哌啶和0.05～0.15当量乙酸存在下，与式Ⅶ化合物在10～50℃进行反应，得到式Ⅴ-1化合物和式Ⅴ-2化合物的混合物，较佳地，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氯甲烷或其组合；和/或

步骤b)中，反应温度为75～130℃，较佳地，反应所用溶剂选自异丙醇、正丁醇、仲丁醇或其组合；和/或

步骤c)中，乙酯化反应利用原甲酸三乙酯为酯化剂，在酸存在下，反应温度为80～120℃，时间为4～8h，

较佳地，乙酯化反应所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。

8.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(i)提供式III化合物；

(ii)以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中式II化合物根据权利要求1至5任一项所述的制备方法得到；

(iii)式II化合物经氨化，得到非奈利酮，反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

9.根据权利要求8所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中的氨化过程为：式II化合物的溶液在有机碱催化剂存在下，在氨气气氛中，60～100℃加热15～25h，生成非奈利酮，

较佳地，所述有机碱催化剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基吗啉，或其组合，和/或

较佳地，溶解式II化合物所用溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其组合。

10.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1提供式III化合物；

S2以式III化合物为原料，经拆分得到式II化合物，其中式II化合物根据权利要求1至5任一项所述的制备方法得到；

S3式II化合物经水解，得到式I化合物：

S4式I化合物经氨化得到非奈利酮，

反应式如下：

其中，式III中表示外消旋结构。

11.根据权利要求10所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，

步骤S3中，式II化合物的水解过程为将式II化合物溶于溶剂中，得到的溶液在15～20当量乙酸、1～1.5当量CuCl₂、8～15当量Zn粉存在下，在-5～10℃反应3～8h，得到式I化合物，

较佳地，溶解式II化合物所用溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合；

和/或

步骤S4中，式I化合物的氨化过程为将式I化合物溶于溶剂中，得到的溶液在1～2当量1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1～2当量1-羟基苯并三唑存在下，在氨气气氛中，40～70℃加热5～10h，生成非奈利酮，

较佳地，溶解式I化合物所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其组合；

和/或

步骤S3和步骤S4为“一锅法”方式进行反应。

12.一种非奈利酮中间体，其特征在于，其具有以下结构：

其中，Ar如权利要求1定义，

其中，式IV和式III中，表示外消旋结构。