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CN116709927A - 用于评估和治疗间质性膀胱炎的方法、试剂盒和组合物 - Google Patents

用于评估和治疗间质性膀胱炎的方法、试剂盒和组合物 Download PDF

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CN116709927A CN202180086890.0A CN202180086890A CN116709927A CN 116709927 A CN116709927 A CN 116709927A CN 202180086890 A CN202180086890 A CN 202180086890A CN 116709927 A CN116709927 A CN 116709927A
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雷内亚·克里奇
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Abstract

本文中描述了用于—尤其是—鉴定发生间质性膀胱炎的风险增加的伴侣动物的方法和试剂盒；以及用于治疗其的组合物。

Description

用于评估和治疗间质性膀胱炎的方法、试剂盒和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月22日提交的美国临时申请No.63/129,088的优先权权益，其内容在此通过引用整体并入本文。
背景技术
猫科动物间质性膀胱炎(Feline interstitial cystitis，FIC)，或者称为膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome，BPS)，是用于指示以猫中的膀胱疼痛、尿频、下尿路梗阻(lower urinary tract obstruction，LUTD)和夜尿为特征的一般病症的术语。FIC可分为两种形式：急性形式，不管治疗如何能在3至7天内自发消退；以及慢性形式，在数周或数月内持续或经常复发。FIC也见于所有年龄，并且2至7岁的猫科动物风险更高。虽然不同的科学家提出了可导致FIC的可能病理机制，但是FIC的确切因果关系尚不清楚。
FIC的临床诊断通常涉及尿分析、尿培养和腹部超声检查。然而，诊断是间接的(circumstantial)。通常来说，FIC通过“排除”其他可能原因(包括结石形成、感染、肿瘤形成或肾脏疾病)来诊断。目前，还没有可用作用于评估FIC的可靠标志物的一致或特异性的诊断分子标志物。此外，所有的临床研究都严重依赖于宠物主人的主观观察、说明和量化可能证实FIC的临床症状。由于主人可靠地量化排尿模式和行为的能力不一致，因此这产生了不可靠的结果。
虽然已在人中鉴定和评价了数种潜在的生物标志物，但是在患有FIC的猫科动物中评价很少。因此，在本领域中需要尿中用于诊断FIC的非侵入生物标志物，并且需要通过改善诊断生物标志物水平和临床症状来缓解病症的食品制剂。设计本发明的某些实施方案以满足这些和其他目的。
发明内容
本发明的一些实施方案提供了用于诊断或鉴定猫科动物发生间质性膀胱炎的倾向的方法。在某些实施方案中，诊断方法包括分析细胞因子生物标志物。可以从任何体液中分析生物标志物水平，并且在优选实施方案中从尿中获得生物标志物水平。此外，优选的受试生物标志物包括但不限于Fms样酪氨酸激酶3配体(Fms-like tyrosine kinase3ligand，Flt3-L)和细胞因子干细胞因子(stem cell factor，SCF)。
本发明的某些实施方案涉及在猫科动物中治疗间质性膀胱炎，其包括施用含有高水平抗氧化剂的宠物食品组合物。
本发明的另一些实施方案提供了用于诊断或鉴定猫科动物发生间质性膀胱炎倾向的试剂盒。
根据至少一个实施方案，提供了用于鉴定发生间质性膀胱炎(interstitialcystitis，IC)的风险增加的伴侣动物的方法。所述方法通常包括分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较，其中当从所述伴侣动物获得的生物样品含有的尿细胞因子的浓度低于所述健康伴侣动物中的所述尿细胞因子的浓度时，则所述伴侣动物发生间质性膀胱炎的风险增加。
根据另一个实施方案，提供了鉴定将受益于降低发生间质性膀胱炎风险的治疗的伴侣动物的方法，其中降低发生间质性膀胱炎风险的治疗包括向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的组合物。鉴定将受益于降低发生间质性膀胱炎风险的治疗的伴侣动物的方法包括：分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较；以及其中所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度指示所述伴侣动物将受益于降低发生间质性膀胱炎风险的治疗。
根据另一个实施方案，在猫科动物对象中降低发生间质性膀胱炎风险的方法包括以下步骤：分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较，其中所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度指示所述伴侣动物将受益于治疗；以及当所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度时，向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的组合物。
根据另外的一些实施方案，提供了用于鉴定发生间质性膀胱炎的风险增加的伴侣动物的试剂盒。所述试剂盒通常包含用于收集生物样品的容器；检测方法，其选自：ELISA、色谱分析、基于适配体的定量测定、对其两种或更多种代谢物的组合具有特异性的荧光标签或染料；即时检验装置，其具有对本文中所述的一种或更多种尿细胞因子具有特异性的预载发色团/抗体；以及使用说明书。
根据某些实施方案，提供了用于在伴侣动物中治疗、抑制间质性膀胱炎或者改善与间质性膀胱炎相关的症状的方法，其包括向有此需要的伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚的组合物。
附图说明
图1A示出了健康和患病猫科动物中的某种尿细胞因子的水平。
图1B示出了在间质性膀胱炎诊断之前和之后尿细胞因子的水平。
图1C示出了数年时间内尿细胞因子的水平。
图2A和2B示出了健康和患病猫科动物中的多种尿细胞因子之间的关系。
图3A和3B示出了健康和患病猫科动物中的两种尿细胞因子的水平。
图4示出了患病和健康猫科动物中的血清细胞因子水平。
图5A示出了患病和健康猫科动物的由尿细胞因子产生的ROC曲线。
图5B示出了患病和健康猫科动物的由血液CBC、化学物质和细胞因子产生的ROC曲线。
图6A和图6B示出了与尿细胞因子相关的数据，以及与血液CBC、化学物质和细胞因子相关的数据。
具体实施方式
以下发明部分涉及用于评估猫科动物发生间质性膀胱炎的倾向的诊断方法。
以下对于优选实施方案的描述在性质上仅是示例性的，并且绝不旨在限制本发明。说明性实施方案的描述旨在结合附图阅读，这些附图被视为整个书面描述的一部分。以下对于优选实施方案的描述在性质上仅是示例性的，并且绝不旨在限制本发明。说明性实施方案的描述旨在结合附图阅读，这些附图被视为整个书面描述的一部分。
除非上下文另有规定，否则本文中和所附权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词包括复数指示物。任何一类成分的单数形式不仅指该类中的一种化学物质，而且还指这些化学物质的混合物；例如，单数形式的术语“蛋白质”可以指化合物的混合物，每种化合物也被认为是蛋白质。术语“一个”(或“一种”)、“一个/种或更多个/种”和“至少一个/种”在本文中可以互换使用。术语“包含”、“包括”和“具有”可以互换使用。术语“包括”应解释为“包括但不限于”。术语“包含”应该解释为“包含但不限于”。
如通篇所使用的，范围用作用于描述该范围内的各个值和每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选择为范围的端点。另外，本文中引用的所有参考文献在此通过引用以其整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义相冲突的情况下，以本公开内容为准。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语以及相关的缩写具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。此外，应当理解，本发明不限于本文中描述的任何特定方法、方案和试剂。所描述的方法、方案和试剂仅是示例性的，并且仅出于说明目的。
本文中使用的术语“生物样品”可与术语“样品”、“样本”、“生物材料”和“生物物质”可互换使用。生物样品是指从宠物获得的任何有机物质，包括体液，例如血液、唾液和尿；组织样品，例如来自活检或毛发的组织样品；以及另一些临床样本，例如呼出气冷凝液。生物样品可以以非侵入和/或侵入方式获得。例如，生物样品可以以如通过擦拭口腔、收集毛发或排尿这样的非侵入方式提供。在另一些实例中，生物样品可以以如通过经由针采取血液或经由活检移出组织这样的侵入方式提供。
在某些实施方案中，生物样品还可包含一种或更多种赋形剂。赋形剂可以在任何时候添加至生物样品。例如，赋形剂可以在样品的收集、运输、制备和/或分析期间添加至生物样品。
赋形剂的添加在本领域中是公知的。这样的赋形剂应以不损害本发明所提供的目的和作用的量存在。赋形剂可以作为稳定剂、防腐剂、加工助剂、pH缓冲剂、增量剂、稀释剂、显色剂和染料包含在内。例如，在收集期间可以将乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)添加至生物样品以保存生物样品。
赋形剂的实例可包括硼酸及其衍生物、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、聚乙二醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲酸及其衍生物、蛋白酶抑制剂、钠盐例如柠檬酸钠和焦亚硫酸钠、以及蛋白酶抑制剂。
生物样品(例如，血液、唾液、尿、呼出气冷凝液、组织等)可用作诊断工具。例如，生物样品(例如生物流体)由于其与动物(例如人)的健康状况和/或病症相关的能力而可用作诊断工具。健康状况可涉及疾病、障碍或其他病症。例如，生物流体可用于诊断疾病和/或确定疾病的发作、疾病的进展和/或疾病的治疗进展。生物流体可用作呈非侵入和/或侵入方式的诊断流体。例如，在一些实例中，生物流体可以以如通过擦拭口腔、从口腔吐取唾液或排尿这样的非侵入方式提供。在另一些实例中，生物流体可以以如通过经由针采取血液、移出组织等这样的侵入方式提供。生物流体(例如唾液)中抗体的检测(例如，快速检测)可以迅速地且经由紧凑的工具(例如经由牙刷、牙套、牙贴等)进行。经由生物流体进行的疾病、障碍或其他病症的检测可以实现针对疾病、障碍或其他病症的即时诊断。虽然本公开内容可以提供许多涉及生物流体的实例，但是应当理解这样的实例仅出于说明目的。这些实例可以延伸到任何生物样品，例如包括生物流体以及生物组织。
经由生物样品进行的疾病、障碍或其他病症的检测可以实现针对疾病、障碍或其他病症的即时诊断。量化生物样品中的一种或更多种生物标志物的方法在本领域中是公知的(例如比色报告、核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)波谱、红外(infrared，IR)光谱、质谱等)。虽然本公开内容可以提供许多涉及尿的实例，但应当理解这样的实例仅出于说明目的。实例可以延伸到任何生物样品，包括体液或生物组织。
本文中使用的术语“生物标志物(biomarker)”与“生物标志物(biologicalmarker)”可互换使用，并且用于指可用于检查器官功能或任何其他生物状态或病症的任何可测量的物质。在某些实施方案中，生物标志物可包含蛋白质例如免疫球蛋白、多核苷酸例如DNA和RNA、以及代谢物。在某些实施方案中，生物标志物可以是包括但不限于以下的细胞因子：集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、干扰素(interferon，IFN)、白介素(interleukin，IL)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)。在一个优选实施方案中，生物标志物是FMS相关酪氨酸激酶3配体生物标志物。在另一个实施方案中，生物标志物是细胞因子干细胞因子。
样品(例如尿)中的生物标志物的检测和量化可在收集之后的任何时间进行。例如，生物样品中的生物标志物的量化可以在短时间内(例如，在2分钟内、5分钟内等)进行或者在较长时间的储存、运输、保存或孵育阶段之后(例如6小时内、72小时内等)进行。在某些实施方案中，生物样品在约从约-200℃至约30℃(例如，-80℃)的温度下储存、运输或保存。对于另一个实例，组织活检优选在-20℃下短期储存，并且在-80℃下长期储存。应当理解，这些实例仅出于说明目的，并且合适的温度取决于本发明中使用的生物样品的类型。如本领域普通技术人员通常所理解的，生物样品应该在针对特定类型生物样品的合适温度下储存。
样品中的一种或更多种生物标志物可用作任何类型的疾病、障碍或其他病症的诊断工具。例如，一种或更多种生物标志物可以指示猫可能患有疾病、障碍和/或病症的倾向(例如，出现这种情况的可能性)。在一个优选实施方案中，一种或更多种生物标志物用于在猫中诊断或鉴定间质性膀胱炎的倾向。在一个甚至更优选实施方案中，FLT3L或细胞因子SCF用于在猫科动物中诊断或鉴定间质性膀胱炎的倾向。
如本文中所述，电子测定法可用于定量生物流体(例如血液、唾液、尿等)中的生物标志物。生物标志物可以与疾病、障碍和/或病症相关。例如，生物标志物可以指示疾病、障碍和/或病症的存在。生物标志物可以指示疾病、障碍和/或病症的风险(例如，发生疾病、障碍和/或病症的风险)。电子测定法可以使用阻抗(例如阻抗细胞测定法)来定量生物流体中的生物标志物。生物标志物可包括蛋白质。生物标志物可包括免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)和/或免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)。生物流体内的生物标志物的定量可以在短时间内(例如，在5分钟内、两分钟内等)并且通过紧凑、轻量和/或便宜的设备进行。在一些实施方案中，机器学习技术(例如监督机器学习技术)可以用于确定(例如，帮助确定)生物流体内的生物标志物(例如免疫球蛋白)的定量。
在一些实施方案中，本发明是用于治疗本文中所述的任何疾病状况或病症的宠物食品组合物。在一个优选实施方案中，本发明是用于在猫科动物中治疗间质性膀胱炎的方法，其包括施用宠物食品组合物。优选地，宠物食品组合物包含高水平的抗氧化剂。在一个更优选实施方案中，宠物食品组合物包含高水平的抗氧化剂并且每天给予，持续至少28天。
宠物食品组合物可以是呈粗磨物的形式。在另一些实施方案中，宠物食品组合物是呈多层粗磨物和/或包含涂层的多层粗磨物的形式。此外，涂层可包含适口剂。本文中使用的术语“适口性”涵盖动物感觉到的食物的所有不同特性，例如质地、味道和香味。例如，涂层可包含适口剂以提高宠物食品组合物的适口性。在某些实施方案中，组合物具有与对照组合物相同的适口性。
在某些实施方案中，粗磨物通过挤出形成。在另一些实施方案中，组合物呈选自以下的形式：面包、炖肉、“肉和肉汁”形式、稀粥、水分含量大于50％的碎屑、以及可通过注射器推入的产品。在另一个实施方案中，本发明包含6％wt.至约12％wt.的水分。
在一些实施方案中，粗磨物可包含粘合剂。在某些实施方案中，粘合剂包括但不限于以下中的任何一种或以下的组合：单糖，例如葡萄糖、果糖、甘露糖、阿拉伯糖；二糖和三糖，例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、乳果糖；玉米和大米糖浆固体；糊精，例如玉米、小麦、大米和木薯糊精；麦芽糖糊精；淀粉，例如大米、小麦、玉米、马铃薯、木薯淀粉，或通过化学改性来改性的这些淀粉；海藻酸、壳聚糖；树胶，例如角叉菜胶和阿拉伯树胶；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇；多元醇的酯，例如蔗糖酯、聚乙二醇酯、甘油酯、聚甘油酯、脱水山梨糖醇酯；山梨糖醇；糖蜜；蜜糖；明胶；肽；蛋白质和经改性的蛋白质，例如乳清液、乳清粉、乳清浓缩物、乳清分离物、乳清蛋白分离物、高乳糖乳清副产品、例如鸡汤、鸡汤固形物的肉汤固形物、大豆蛋白和蛋清。
在某些实施方案中，粘合剂包括但不限于脂质和/或脂质衍生物。脂质可与水和/或其他粘合剂组分组合使用。脂质可包括植物脂肪，例如大豆油、玉米油、菜籽油、橄榄油、红花油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油及其部分和完全氢化的衍生物；动物脂肪及其部分和完全氢化的衍生物；和蜡。
在某些实施方案中，本发明可包含另外的成分，包括但不限于添加剂、矿物质、维生素、碳水化合物来源、脂肪、蛋白质、另外的纤维、氨基酸、类胡萝卜素、抗氧化剂、脂肪酸、葡萄糖模拟物、益生菌、益生元等。
宠物食品组合物可包含本领域已知的添加剂。这样的添加剂应以不损害本发明提供的目的和作用的量存在。添加剂的实例包括具有稳定作用的物质、感官物质、加工助剂和提供营养益处的物质。
稳定物质可提高组合物的保质期。合适的实例包括防腐剂、抗氧化剂、增效剂和螯合剂、包装气体、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂和湿润剂。乳化剂和/或增稠剂的实例包括明胶、纤维素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚和经改性淀粉。
用于着色、适口性和营养目的的添加剂可包括着色剂、盐(包括但不限于氯化钠、柠檬酸钾、氯化钾和其他可食用盐)、维生素、矿物质和调味剂。这样的添加剂在组合物中的量通常为至多约5重量％(以组合物的干物质为基础)。在一些情况下，基于以干物质为基础的宠物食品组合物的总重量，宠物食品组合物包含的添加剂的量为至多约4重量％、至多约3.5重量％、至多约3重量％、至多约2.5重量％、至多约2重量％、至多约1.5重量％、至多约1重量％。另外地或替代地，基于以干物质为基础的宠物食品组合物的总重量，宠物食品组合物可包含的添加剂为约1重量％或更少、约0.5重量％或更少或者约0.1重量％或更少。其他添加剂可包括抗氧化剂、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、葡糖胺、硫酸软骨素、蔬菜提取物、草药提取物等。
在某些实施方案中，宠物食品组合物包含为避免不足和保持健康所需量的维生素和矿物质。这些量在本领域是容易获得的。美国饲料控制官员协会(Association ofAmerican Feed Control Official，AAFCO)为犬和猫提供了这样的成分的推荐量(参见Association of American Feed Control Officials.Official Publication,第126至140页(2003))。矿物质可特别地保持在本领域技术人员已知的最佳水平以降低结石(stone)形成的发生率。
作为实例，维生素可包括维生素A、维生素B1(硫胺素或相关来源，如硝酸硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸或相关来源，例如泛酸钙)、维生素B6(吡哆醇或相关来源，例如盐酸吡哆醇)、维生素B8(叶酸)、维生素B12、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(例如维生素D3补充剂)、维生素E、维生素H(生物素)、维生素K、乙酸、胆碱和胆碱相关来源(例如氯化胆碱和肌醇)。
作为实例，矿物质和微量元素可包括钙、磷、钠、钾、镁、铜、锌、胆碱和铁盐。矿物来源可包括例如亚硒酸钠、磷酸一钠、碳酸钙、氯化钾、硫酸亚铁、氧化锌、硫酸锰、硫酸铜、氧化锰、碘化钾和/或碳酸钴。
本文使用的术语“碳水化合物”包括多糖(例如，淀粉和糊精)和糖(例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖和果糖)，它们在水解时代谢为能量。适合于包含在本文公开的组合物中的高碳水化合物成分的实例包括但不限于玉米、谷物高粱、小麦、大麦和大米。
在某些实施方案中，碳水化合物组分包含一种或更多种碳水化合物来源的混合物。碳水化合物或碳水化合物成分的实例可包括谷类、谷物、玉米、小麦、大米、燕麦、玉米糁、高粱(sorghum)、高粱(grain sorghum)/蜀黍、麦麸、燕麦麸、苋菜、硬粒小麦(Durum)和/或粗粒小麦。
本领域技术人员可通过适当平衡碳水化合物来源来控制最终产品的质地。例如，短链多糖具有粘性和胶质性，并且长链多糖比短链多糖的粘性和胶质性低；这种混合食品的期望质地通过长链多糖和经改性淀粉(例如天然或经改性淀粉、纤维素等)来实现。
碳水化合物混合物可另外包含任选的组分，例如添加的盐、香料、调味料、维生素、矿物质、调味剂、着色剂等。任选添加剂的量至少部分取决于动物不同生命阶段的营养需求。
在一些实施方案中，本发明可包含约5％wt.至约25wt％的脂肪。例如，基于宠物食品组合物的总重量，宠物食品组合物可包含的脂肪的量为约5％wt.至约25％wt、约5％wt.至约20％wt.、约5％wt.至约15％wt.、约5％wt.至约10％wt.；约10％wt.至约25wt％、约10％wt.至约20％wt.、约10％wt.至约15％wt.；约15％wt.至约25wt％、约15％wt.至约20％wt.；或约20％wt.至约25％wt.。脂肪或脂肪成分的来源可包括家禽脂肪、鸡脂肪、火鸡脂肪、猪肉脂肪、猪油、牛油、牛肉脂肪、植物油、玉米油、大豆油、棉籽油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻籽油、芥花籽油、菜籽油、鱼油、鲱鱼油、鳀鱼油和/或奥利斯特拉油(olestra)。
在一些实施方案中，本发明可包含约5％wt.至约30％wt.的蛋白质。例如，基于宠物食品组合物的总重量，宠物食品组合物可包含的蛋白质的量为约5％wt.至约30％wt.、约5％wt.至约25％wt.、约5％wt.至约20％wt.、约5％wt.至约15％wt.、约5％wt.至约10％wt.；约10％wt.至约30％wt.、约10％wt.至约25％wt.、约10％wt.至约20％wt.、约10％wt.至约15％wt.；约15％wt.至约30％wt.、约15％wt.至约25％wt.、约15％wt.至约20％wt.；约20％wt.至约30％wt.或约20％wt.至约25％wt.。术语“蛋白质”意指多肽、或肽、或氨基酸的聚合物。该术语涵盖天然存在的聚合物和非天然存在的(合成)聚合物以及其中人工化学模拟物替换一个或更多个氨基酸的聚合物。该术语还涵盖与原序列具有相同或基本上相同性质并执行相同或基本上相同功能的片段、变体和同源物。该术语涵盖任何长度的聚合物，包括包含约2至1000、4至800、6至600和8至400个氨基酸的聚合物。该术语包括合成的氨基酸聚合物和从天然来源分离和纯化的氨基酸聚合物。在一些实施方案中，术语“多肽”、“肽”或“蛋白质”可互换使用。
蛋白质可由本领域普通技术人员已知的多种来源中的任何来源提供，包括植物来源、动物来源、微生物来源或这些的组合。例如，动物来源可包括肉类、肉类副产品、海鲜、奶制品、蛋类等。例如，肉类可包括动物肉例如家禽鱼和哺乳动物，包括牛、猪、绵羊、山羊等。肉类副产品可包括例如肺、肾、脑、肝、胃和肠。植物蛋白包括例如大豆、棉籽和花生。微生物来源可用于合成氨基酸(例如，赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸)或完整蛋白质(例如来自下列来源的蛋白质)。
蛋白质或蛋白质成分的实例可包括鸡肉粉、鸡肉、鸡肉副产品粉、羊肉、羊肉粉、火鸡、火鸡粉、牛肉、牛肉副产品、内脏、鱼粉、肠(enterals)、袋鼠、白鱼、鹿肉、大豆粉、大豆蛋白分离物、大豆蛋白浓缩物、玉米麸质粉、玉米蛋白浓缩物、干酒糟、和/或干酒糟可溶物和单细胞蛋白，例如酵母、藻类和/或细菌培养物。
蛋白质可以是完整的、完全水解的或部分水解的。食品的蛋白质含量可通过本领域技术人员已知的许多方法来确定，所述方法例如，如通过美国分析化学家协会在官方分析方法(“OMA”)中公开的方法988.05。本文公开的组合物中蛋白质的量可根据本领域技术人员熟悉的方法基于组合物中氮的量来确定。
氨基酸的实例可包括1-色氨酸、牛磺酸、组氨酸、卡尼氨酸(Carnosine)、丙氨酸、半胱氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、组氨酸、亮氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸、酪氨酸、同型半胱氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、谷氨酸、脯氨酸和/或丝氨酸。类胡萝卜素的来源可包括叶黄素、虾青素、玉米黄素、胭脂素(bixin)、番茄红素和/或β-胡萝卜素。抗氧化剂成分的来源可包括生育酚(维生素E)、维生素C、维生素A、植物来源的物质、类胡萝卜素(上文所述)、硒和/或CoQ10(辅酶Q10)。在一个优选实施方案中，宠物食品组合物包含高水平的精氨酸及其衍生物和/或低水平的色氨酸及其衍生物。在另一个优选实施方案中，宠物食品组合物包含高水平的多不饱和脂肪酸(例如，α亚麻酸、花生四烯酸、EPA和DHA)。
脂肪酸成分的实例可包括花生四烯酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、亚油酸、二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexanoic acid，DHA)和/或鱼油，作为EPA和/或DHA的来源。葡萄糖模拟物的来源可包括葡萄糖抗代谢物(包括2-脱氧D葡萄糖、5-硫代-D-葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖)、脱水糖(包括1,5-脱水-D-葡萄糖醇、2,5-脱水-D-葡萄糖醇和2,5-脱水-D-甘露醇)、甘露庚酮糖和/或包含甘露庚酮糖的鳄梨提取物。
其他成分还可包括牛肉汤、啤酒干酵母、蛋、蛋制品、亚麻粉、DL甲硫氨酸、氨基酸、亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、多磷酸盐、焦磷酸钠、三聚磷酸钠；氯化锌、葡糖酸铜、氯化亚锡、氟化亚锡、氟化钠、三氯生、盐酸葡糖胺、硫酸软骨素、绿唇贻贝(green lipped mussel)、蓝唇贻贝(blue lipped mussel)、甲基磺酰基甲烷(methylsulfonyl methane，MSM)、硼、硼酸、植物雌激素、植物雄激素、染料木黄酮、木质素异黄酮(diadzein)、左旋肉碱、吡啶甲酸铬、三价吡啶甲酸铬、烟酸铬、酸/碱改性剂、柠檬酸钾、氯化钾、碳酸钙、氯化钙、硫酸氢钠；桉树、薰衣草、胡椒薄荷、塑化剂、着色剂、调味剂、甜味剂、缓冲剂、滑移助剂、载体、pH调节剂、天然成分、稳定剂、生物添加剂例如酶(包括蛋白酶和脂肪酶)、化学添加剂、冷却剂、螯合剂、变性剂、药物收敛剂、乳化剂、外部止痛剂、芳香化合物、湿润剂、乳浊剂(例如氧化锌和二氧化钛)、消泡剂(例如硅酮)、防腐剂(例如丁基化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)和丁基化羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole，BHA)、没食子酸丙酯、苯扎氯铵、EDTA、苄醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯及其混合物)、还原剂、溶剂、助水溶物、增溶剂、悬浮剂(非表面活性剂)、溶剂、增粘剂(水性和非水性)、螯合剂和/或角质溶解剂。
益生菌组分可包含任何合适的细菌、酵母、微生物和/或其任何混合物。多种益生菌微生物是本领域已知的。在某些实施方案中，益生菌组分可包含乳杆菌(Lactobacillales)目细菌；芽孢杆菌(Bacillus)属、拟杆菌(Bacteroides)属和/或双歧杆菌(Bifidobacterium)属的细菌；酵母菌(Saccharomycetales)目酵母，包括酵母菌(Saccharomyces)属和念珠菌(Candida)属；和/或其混合物。益生菌可形成或不形成孢子。
在某些实施方案中，宠物食品组合物可包含多酚。在一些实施方案中，多酚来源包括选自以下的酚类化合物：鞣花酸；没食子酸；原儿茶酸；对羟基苯甲酸；儿茶酸；及其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，多酚来源包括山核桃壳或山核桃坚果的任何其他组分。另外的多酚来源的实例可包括茶提取物、迷迭香提取物、迷迭香酸、咖啡提取物、碧根果壳、咖啡酸、姜黄提取物、蓝莓提取物、葡萄提取物、葡萄籽提取物和/或大豆提取物。
宠物食品组合物可优选地包含有效量的结合纤维的多酚组分。在一些情况下，宠物食品组合物中结合纤维的多酚的量可为约0.1wt.％至约60wt.％。例如，在多个实施方案中，基于宠物食品组合物的总重量，宠物食品组合物可包含的结合纤维的多酚组分的量为约0.1wt.％至约60wt.％、约0.1wt.％至约50wt.％、约0.1wt.％至约40wt.％、约0.1wt.％至约30wt.％、约0.1wt.％至约25wt.％、约0.1wt.％至约20wt.％、约0.1wt.％至约17wt.％、约0.1wt.％至约14wt.％、约0.1wt.％至约11wt.％、约0.1wt.％至约9wt.％、约0.1wt.％至约7wt.％、约0.1wt.％至约5wt.％、约0.1wt.％至约3wt.％；约1wt.％至约60wt.％、约1wt.％至约50wt.％、约1wt.％至约40wt.％、约1wt.％至约30wt.％、约1wt.％至约25wt.％、约1wt.％至约20wt.％、约1wt.％至约17wt.％、约1wt.％至约14wt.％、约1wt.％至约11wt.％、约1wt.％至约9wt.％、约1wt.％至约7wt.％、约1wt.％至约5wt.％、约1wt.％至约3wt.％；约5wt.％至约60wt.％、约5wt.％至约50wt.％、约5wt.％至约40wt.％、约5wt.％至约30wt.％、约5wt.％至约25wt.％、约5wt.％至约20wt.％、约5wt.％至约17wt.％、约5wt.％至约14wt.％、约5wt.％至约11wt.％、约5wt.％至约9wt.％、约5wt.％至约7wt.％；约10wt.％至约60wt.％、约10wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约40wt.％、约10wt.％至约30wt.％、约10wt.％至约25wt.％、约10wt.％至约20wt.％、约10wt.％至约17wt.％、约10wt.％至约14wt.％；约15wt.％至约60wt.％、约15wt.％至约50wt.％、约15wt.％至约40wt.％、约15wt.％至约30wt.％、约15wt.％至约25wt.％、约15wt.％至约20wt.％；约20wt.％至约60wt.％、约20wt.％至约50wt.％、约20wt.％至约40wt.％、约20wt.％至约30wt.％、约20wt.％至约25wt.％；约30wt.％至约60wt.％、约30wt.％至约50wt.％、约30wt.％至约40wt.％；约40wt.％至约60wt.％或约40wt.％至约50wt.％。
宠物食品组合物可通过本领域技术人员已知的用于饲料分析的多种方法中的任何一种来确定。可进行饲料分析来测量本文列出的任何营养成分含量，包括水分、蛋白质、纤维、碳水化合物、能量、维生素、矿物质、能量、脂肪和灰分含量。
蛋白质含量可用本领域技术人员已知的多种方法中的任何一种来测量和报道。蛋白质可报告为粗蛋白质(crude protein，CP)以测量真实蛋白质含量和非蛋白质氮二者。粗蛋白质含量可进一步区分为可降解摄入蛋白质(degradable intake protein，DIP)、不可降解摄入蛋白质(undegradable intake protein，UIP)和可代谢蛋白质(metabolizeableprotein，MP)。在某些实施方案中，蛋白质含量可区分为包括热损伤蛋白质或不溶性粗蛋白质(insoluble crude protein，ICP)、经调整的粗蛋白质(adjusted crude protein，ACP)和可消化蛋白质(digestible protein，DP)。
纤维含量可用本领域技术人员已知的多种方法中的任何一种来测量和报告。纤维含量可报告为总膳食纤维(total dietary fiber)(TDF，可溶性与不溶性纤维的组合)、粗纤维(crude fiber，CF)、中性洗涤纤维(neutral detergent fiber，NDF)、酸性洗涤纤维(acid detergent fiber，ADF)和/或酸性洗涤木质素(acid detergent lignin，ADL)。通常已知粗纤维用于估计存在于宠物食品组合物中植物物质的不可消化部分。ADF测量植物细胞壁的组分纤维素和木质素。NDF测量存在于植物细胞壁中的总物质，并且除了作为ADF测量的纤维含量之外，NDF还包含半纤维素。ADL只测量植物细胞壁的木质素部分。
可用本领域技术人员已知的多种方法中的任何一种来测量和报告能量含量。能量含量可报告为可消化能量(digestible energy，DE)、可代谢能量(metabolizable energy，ME)、净能量(net energy，NE)、总可消化养分(total digestible nutrient，TDN)、醚提取物(ether extract，EE)、相对饲料价值(relative feed value，RFV)和相对草料质量(relative forage quality，RFQ)。
现在将通过以下非限制性实例来进一步描述本发明的实施方案。
实施例
对来自44只猫的血清和尿液样品进行了回顾性研究。在44只猫中，6只猫具有FIC的临床诊断，3只猫具有猫下尿路病(feline lower urinary tract disease，FLUTD)的临床诊断，13只猫具有膀胱炎症(urinary bladder inflammation，UB)的临床诊断，并且23只猫用作健康对照。
对血清和尿液样品进行了细胞因子分析，测量了19种细胞因子(sFas、TNFα、IL-12p40、SCF、PDGF-BB、IL-13、IL-18、IL-6、IL-4、IL-2、GM-CSF、KC、RANTES、SDF-1、FLT-3L、IL-1β、IFNγ、MCP-1和IL-8)。细胞因子分析表明，与健康猫相比，FIC猫的尿细胞因子Flt3-L显著降低(下表1)。加阴影的单元格表示组之间的临床显著性差异(p<0.05)。
表1
进行单变量分析，确定了尿Flt3-L和细胞因子SCF对诊断的预测率分别为76％和72％。(见下表2)。加阴影的单元格表示组之间的临床显著性差异(p≤0.5)。
表2
分析之后，对临床诊断患有FIC的2只猫给予“Feline Metabolic AOX upgradedry”或“Feline k/d Chick Canned”猫食28天。在第28天时(实验结束时)和诊断之后数年之后收集尿液。细胞因子分析表明，FIC组的尿Flt3-L水平接近健康猫水平中的尿Flt3-L水平的平均水平。
尽管已经参照数个实施方案描述了本发明，出于完全公开本发明的目的，已经相当详细地阐述了这些实施方案，但是这样的实施方案仅是示例性的并且不旨在作为限制性的或者表示本发明所有方面的详尽列举。本发明的范围由所附的权利要求书确定。此外，将对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和原理的情况下，可在这样的细节上进行许多改变。

Claims (44)

1.用于鉴定发生间质性膀胱炎(IC)的风险增加的伴侣动物的方法，所述方法包括：
分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；
分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；
将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较；
其中当从所述伴侣动物获得的生物样品含有的尿细胞因子的浓度低于所述健康伴侣动物中的所述尿细胞因子的浓度时，则所述伴侣动物发生间质性膀胱炎的风险增加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述尿细胞因子选自：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述尿细胞因子是Flt3-L。
4.根据任一前述权利要求中所述的方法，其中所述伴侣动物是猫科动物。
5.鉴定将受益于降低发生间质性膀胱炎风险的治疗的伴侣动物的方法，其中所述降低发生间质性膀胱炎风险的治疗包括向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的组合物，所述方法包括：
分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；
分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；
将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较；
其中所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度指示所述伴侣动物将受益于降低发生间质性膀胱炎风险的治疗。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述尿细胞因子选自：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述尿细胞因子是Flt3-L。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述伴侣动物是猫科动物。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；及其两种或更多种的组合。
12.在猫科动物对象中降低发生间质性膀胱炎风险的方法，所述方法包括以下步骤：
分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；
分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；
将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较，其中所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度指示所述伴侣动物将受益于治疗；以及
当所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度时，向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述尿细胞因子选自：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述尿细胞因子是Flt3-L。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述伴侣动物是猫科动物。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：酿酒米；燕麦纤维；洋车前子壳；及其两种或更多种的组合。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；及其两种或更多种的组合。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的所述组合物至少约14天，任选地大于14天、或约21天、或大于21天、或约28天。
20.在伴侣动物中延迟间质性膀胱炎的发作和/或严重性的方法，所述方法包括：
分析从伴侣动物获得的生物样品以确定尿细胞因子的浓度；
分析来自健康伴侣动物的生物样品以确定所述尿细胞因子的浓度；
将所述伴侣动物中的尿细胞因子浓度与所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度进行比较，其中所述伴侣动物的尿细胞因子浓度低于所述健康伴侣动物的尿细胞因子浓度指示所述伴侣动物发生间质性膀胱炎的风险增加；以及
向发生间质性膀胱炎的风险增加的所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述尿细胞因子选自：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述尿细胞因子是Flt3-L。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述伴侣动物是猫科动物。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：酿酒米；燕麦纤维；洋车前子壳；及其两种或更多种的组合。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；及其两种或更多种的组合。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中向所述伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚组分的所述组合物至少约14天，任选地大于14天、或约21天、或大于21天、或约28天。
28.用于鉴定发生间质性膀胱炎的风险增加的伴侣动物的试剂盒，所述试剂盒包含：
用于收集生物样品的容器；
检测方法，其选自：ELISA、色谱分析、基于适配体的定量测定、对其两种或更多种代谢物的组合具有特异性的荧光标签或染料；即时检验装置，其具有对本文中所述的一种或更多种尿细胞因子具有特异性的预载发色团/抗体；以及
使用说明书。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述检测方法评价了受试动物中选自以下的尿细胞因子的存在：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的试剂盒，其中所述使用说明书指导临床医生将受试动物中尿细胞因子的存在与参照动物中尿细胞因子的存在进行比较。
31.根据权利要求30所述的试剂盒，其中所述参照动物是健康动物。
32.根据权利要求31所述的试剂盒，其中所述动物是伴侣动物。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的试剂盒，其中当在所述受试动物中检测到的尿细胞因子的水平低于在所述参照动物中检测到的所述尿细胞因子的水平时，所述受试动物发生间质性膀胱炎的可能性增加。
34.包含有效量的结合纤维的多酚组分的宠物食品组合物，所述宠物食品组合物用于在伴侣动物中提高选自以下的尿细胞因子的水平：Fms样酪氨酸激酶3(Flt3-L)、干细胞因子(SCF)和IL-12p40。
35.根据权利要求34所述的宠物食品组合物，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的宠物食品组合物，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：酿酒米；燕麦纤维；洋车前子壳；及其两种或更多种的组合。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的宠物食品组合物，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；及其两种或更多种的组合。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的宠物食品组合物，其中所述宠物食品组合物在约14天之后提高尿细胞因子的水平。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的宠物食品组合物，其中所述宠物食品组合物在约28天之后提高尿细胞因子的水平。
40.在伴侣动物中治疗、抑制间质性膀胱炎或者改善与间质性膀胱炎相关的症状的方法，所述方法包括向有此需要的伴侣动物施用包含有效量的结合纤维的多酚的组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：燕麦纤维；洋车前子壳；番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；酿酒米；及其两种或更多种的组合。
42.根据权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：酿酒米；燕麦纤维；洋车前子壳；及其两种或更多种的组合。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述结合纤维的多酚组分包含选自以下的成分：番茄渣；亚麻籽；甜菜浆；胡萝卜粉；及其两种或更多种的组合。
44.根据权利要求28至33中任一项所述的试剂盒，其中所述容器是预孵育管。
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