CN116669827A - 用于生物处理的过滤装置 - Google Patents

Abstract

一种用于处理生物流体的设备，该设备包括多个过滤装置。在一些实施例中，多个过滤装置中的每个过滤装置包括至少一个入口和至少一个出口；以及第一插入板和与第一插入板相对的第二插入板，其中，多个过滤装置被布置在第一插入板和第二插入板之间。在一些实施例中，每个过滤装置具有排放端口。用于入口、出口和排放端口中的每一个的歧管可选地流体连接。在另一实施例中，软管倒钩连接器等可以通过凹陷在装置中或定位在装置的外缘而被保护免受损坏和/或暴露。实施例包括用于实现无滴漏连接/断开并减少无菌到无菌连接的数量的设备和方法。

Description

用于生物处理的过滤装置

本申请要求于2020年11月17日提交的美国临时申请序列号63/114,623的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。

技术领域

本公开的实施例涉及生物流体的处理。更具体地，本文公开的实施例涉及用于生物处理的过滤装置。在一些实施例中，过滤装置可以包括例如具有深层过滤器、病毒清除过滤器、TFF过滤器、包括膜吸附器或色谱膜的膜、色谱树脂或本领域技术人员已知的其他过滤器的装置。

背景技术

传统上，深层过滤器装置是用于生物药剂进料流的初级和次级净化的单次使用的模块化深层过滤装置。为了能够进行对大规模制造重组生物治疗剂(诸如单克隆抗体(mAb)(例如200L-3,000L)等)中使用的未净化的细胞培养物的试验和过程规模净化，将多个装置堆叠并加载到不锈钢过滤器保持器中。使用附接至保持器的液压泵压缩(例如，约1,000psi)堆叠装置的组件以在多个相邻装置之间形成液密密封。在操作过程中，这些装置可以达到高达50PSI(磅/平方英寸)的内部压力。当前的装置形式包括一次性适配器和/或具有端口连同垫片、配件和/或管件的其他连接器，它们在净化操作开始之前被单独地安装。这些当前的装置形式不适合用于封闭的处理操作，因为连接端口对于周围环境是开放的，这是无菌性损失的载体，即使在无菌环境内也是如此。这些装置形式存在产品交叉污染的风险和操作者暴露于生物材料的风险。

生物处理操作(其中含有生物和生物药剂产品的处理流体可能暴露于制造空间内的环境中)必须采取预防措施来确保处理清洁并且避免产品的污染。因此，此类生物处理操作必须在受控的、分类的空间(即，“洁净室”)中执行以使产品进料流的污染风险最小化。分类的空间的构造、操作和维护非常昂贵。尽管采取预防措施来避免污染，但污染事件仍可发生。污染可以导致停机、清洁和再确认，其中的每一项都是昂贵且耗时的。因此，为了使污染风险最小化，生物处理设备和材料需要在使用之前进行灭菌。鉴于构造、操作和维持受控环境所需要的花费和时间投入，生物药剂制造商希望将生物处理操作移动到受控的、非分类的空间(即，“灰色空间”)中以允许制造灵活性以及潜在的成本节约。虽然现有的生物处理过滤器，尤其是深层过滤、切向流过滤和病毒过滤装置可以在使用之前进行灭菌，但是在灰色空间中使用这些装置将导致它们的无菌性在从它们的袋子或其他包装容器移除时立即被破坏，这是由于这些装置上存在的一个或更多个开放的流体端口。这些流体端口是允许模块性所必需的，即，取决于批次大小、产品属性等而改变总过滤面积、介质等级或其他特征的能力，并且因此它们的消除不是可行的选择。

因此，存在对具有能够连接至其他生物处理操作的无菌连接器的完全封闭的无菌过滤装置的需要。

生物药剂制造的当前行业趋势是朝向多产品生产设施的发展。为了在这种设施中有效操作，应当使用完全封闭的过滤装置来减少或消除潜在的产品污染源。期望的是，在不将生产设施或其操作者暴露于处理流体的情况下将装置与处理流体连接/断开。其他最近的工业趋势包括增强的分批模式和连续的生物处理。与传统的“分批模式”操作相比，“连续模式”操作经常在更长的时间段(例如，几天或几周)内发生，传统的“分批模式”操作通常在几小时内/在单天内发生。连续处理应用经常使用灌注生物反应器，灌注生物反应器被设计成运行几天或几周，以便维持细胞培养物的高生产率。在分批处理中，将细胞培养物维持设定的时间段，随后收获分批内的整个培养物。在连续收获系统(例如，灌注处理)中，在灌注处理中去除和替换用过的细胞培养基，在长持续时间内连续从细胞培养物中收集含有产物的渗透物，导致产物滴度增加和更大体积的废物和死细胞，废物和死细胞在下游处理期间被去除。因此，上游和下游处理受到平衡处理时间、产物浓度和质量的利益。

存在用于将细胞保留在灌注生物反应器中的若干方法和设备，包括基于TFF的细胞保留装置(由EMD密理博公司(MilliporeCorporation)以商品名销售)、交替的切向流XCell^TMATF、或切向流深过滤TFDF^TM(两者均由Repligen公司销售)。在灌注处理的一些实施例中，由这些装置产生的灌注液可能需要二级深层过滤步骤以进一步减少浊度和/或可溶性杂质，以使进料流适合于随后的灭菌级过滤(即，通过0.22μm孔径膜)和捕获色谱步骤。因为在这些应用中采用的深层过滤器将可能需要更长的操作时间(几天或几周)，所以深层过滤器被灭菌(或生物负荷降低)以最小化生物反应器的上游污染的风险，并且还以完全封闭的装置形式可获得以允许在操作过程(即，“热交换”)中更简单且更有效地更换用过的/使用过的过滤器，如可以在受控的非分类的(CNC)或“灰色空间”/球室(ballroom)生产设施中进行。此外，在连续或半连续方法的其他实施例中，例如在蛋白A捕获层析和/或低pH病毒灭活步骤之后，可以进一步在下游需要一个或更多个二级深层过滤步骤。深层过滤也可以用作病毒过滤步骤之前的预过滤步骤。类似地，在这些下游应用中使用封闭且无菌的深层过滤器以在延长的操作时期内最小化污染的风险。

现有技术尝试的至少一个缺点是，在过滤器装置灭菌(例如，经由γ辐射、X射线、电子束(e-beam)、环氧乙烷或高压灭菌)之后，不维持包括多个过滤器/过滤器装置的深层过滤器安装内的内部流动路径的无菌性。过滤器装置的连接端口(例如，入口、出口以及排放口)在解包时直接暴露于周围环境，同时将它们装载到保持器中，并且还同时将多个容器/过滤器装置和/或其相关联的适配器/连接器和/或管件连接在一起。

因此，本领域的进步是提供一种用于克服与当前深层过滤装置相关的缺点以允许封闭处理操作的系统和方法。此外，提供消除或显著降低产品交叉污染和对可能暴露于生物材料的人工操作者的风险的系统是本领域的进步。进一步的进步是提供可以在这些封闭处理设施内使用的预灭菌或生物负荷减少的深层过滤装置。进一步的进步是提供能够实现这些装置的无菌安装、保持装置的无菌性并减少在生物处理期间对昂贵的洁净室设施的需要的设备和方法。在一些实施例中，某些特征提供了这些装置的无滴漏移除，其中确保了操作者安全性，保持了制造环境的清洁度并且有助于以有效的方式更换过滤器装置以用于连续制造处理。

发明内容

一种用于处理生物流体的设备，该设备包括多个容器；多个容器中的每一个包括至少一个入口、至少一个出口以及至少一个排放端口；以及第一插入板和与第一插入板相对的第二插入板，其中，多个容器设置在第一插入板和第二插入板之间。用于入口、出口以及排放端口中的每一个的歧管可选地连接，基本上如在这些附图中的至少一个中所示和/或与其相结合所描述，如在权利要求书中更完整地列出。

在另一个实施例中，一种用于使用膜吸附器装置进行生物流体的色谱纯化的设备，该设备包括多个膜吸附器装置；多个装置中的每一个包括至少一个入口和至少一个出口；以及第一插入板和与第一插入板相对的第二插入板，其中，多个膜吸附器装置被布置在第一插入板和第二插入板之间。用于入口和出口中的每一个的歧管可选地连接。在该实施例中，该装置没有排放口。

本文公开的实施例涉及一种能够进行封闭的生物处理(如所谓的“下游处理”)的装置，例如处理(例如，深层过滤)以去除或减少来自已经在生物反应器中收获的材料的污染物。在某些实施例中，该装置能够实现无菌流体转移。在一些实施例中，该装置是预灭菌的并且是适合于单次使用的一次性装置。在某些实施例中，该装置是预组装的一系列单独的过滤包，每个过滤包包含过滤介质和/或一个或更多个膜。在某些实施例中，预组装的一系列包处于张力(诸如拉杆被加载至特定力等，例如每个300lbf)下。包和端盖可以互连以形成模块，并且一个或更多个模块与歧管端盖一起可以保持在一起以形成模块化组件并且防止不希望的通过一个或更多个流体端口进入。完整的组装装置可以(诸如通过Y辐射、X-射线、高压灭菌、汽蒸、臭氧或环氧乙烷处理等)被灭菌，以使装置的内部无菌。可以对处理管件进行无菌连接，由此允许无菌流体转移如过滤操作而不污染过滤介质或处理流体。

在一些实施例中，公开的是一种用于完全封闭或功能上封闭的处理应用中的模块化过滤装置，该模块化过滤装置降低了产品污染的风险并且维持了产品完整性。在一些实施例中，该模块化过滤装置包括一个或更多个过滤装置，特别是平板过滤盒装置，诸如在HC、HCPro以及名称(或容器深层过滤器装置或容器)下可以商购的那些，它们可以是预灭菌的并且可以包含用于例如生物药剂进料流的初级和次级净化或用于病毒过滤的适合的介质。多个过滤装置或容器可以平行地堆叠并加载到合适的保持器中。堆叠可以是水平的或竖直的或两者。在某些实施例中，为了实现封闭的处理操作，其中，在该装置的整个使用周期期间，过滤装置从环境中封闭，无菌连接点(例如，入口、出口以及排放端口)和内部通路被提供并维持在无菌且封闭的环境中以保护它们免受污染，从而使过滤装置与处理流体无菌连接和断开连接而不将生产设施或操作者暴露于处理流体。本文公开的实施例提供实现这一点的可替代方式。

例如，在一些实施例中，一个或更多个插入板可以组装到容器，插入板分别具有一个或更多个端口和/或槽，一个或更多个端口和/或槽与从容器延伸的软管倒钩连接部件等对准，并且在板的厚度内接纳软管倒钩连接部件(例如，使得连接部件完全或部分凹陷)，以包含和保护部件(可以包括管件)免于暴露于环境。插入板使得管件和歧管能够整齐布置，并且可以是可再使用的。在其他实施例中，不使用插入板，但是软管倒钩连接部件等从容器的外缘侧延伸，而不是从容器的前面延伸，或者凹入容器本身的本体中，使得它们不延伸到容器本体之外。

在一些实施例中，多个容器可以预组合并且装载到推车上以便容易地运输，和/或由无菌屏蔽物封装或封闭。无菌屏蔽物可以包括一个或更多个刚性或硬基部以及焊接到其上的聚合物/塑料膜。刚性或硬基部足够硬以便能够支撑焊接到其上的聚合物/塑料膜，包括由LDPE、HDPE、ABS和/或尼龙制成的基部。无菌到无菌连接器可以用于在容器组件被封闭和灭菌之前或之后连接到软管倒钩配件等。在另一实施例中，容器组件被封闭在聚合物袋中，容器可以被压缩以在相邻容器之间形成不透流体的密封，然后可以打开聚合物袋以暴露预组装的无菌到无菌连接器。一个或更多个歧管可以用于连接多个容器。例如，可以使用具有S2S型凹形耦接件的连接器板在深层过滤器装置之间进行无菌的容器到容器的连接。

因此，在一些实施例中，公开的是用于处理生物流体的设备，该设备包括多个过滤装置；多个过滤装置中的每一个包括过滤介质、至少一个入口以及至少一个出口；以及第一插入板和与第一插入板相对的第二插入板，其中，多个过滤装置被布置在第一插入板和第二插入板之间。多个过滤装置中的每一个可以进一步包括至少一个排放端口。至少一个入口可以进一步包括无菌到无菌连接器。至少一个出口可以进一步包括无菌到无菌连接器。至少一个排放端口可以在排放过滤器处终止。来自多个装置中的每一个装置的至少一个入口可以经由歧管连接以彼此流体连通。来自多个装置中的每一个装置的至少一个出口可以经由歧管连接以彼此流体连通。来自多个装置中的每一个装置的至少一个排放端口可以经由歧管彼此连接以流体连通。任何或所有歧管可以包括无菌到无菌连接器。

过滤介质可以包括对病毒过滤、深层过滤或吸附过滤有效的介质。过滤介质可以包括色谱膜。

多个过滤装置可以组合并装载到具有包括侧A和侧B的保持器硬件的推车上。设备保持器硬件可以包括压力计、液压泵、夹紧杆、框架以及两个压板中的一个或更多个。

在一些实施例中，公开的是用于密封灭菌的过滤装置的设备，该设备包括：容纳器，该容纳器包括塑料膜和两个硬基部，容纳器具有布置在塑料膜和两个硬基部之间的多个过滤装置，其中，硬基部中的一个具有连接至管件的突出软管倒钩配件和无菌至无菌连接器，塑料膜将多个过滤装置密封在硬基部之间。塑料膜可以被热焊接、结合或以其他方式接合到硬基部的外缘的至少一部分。可以存在两个塑料膜，其中，塑料膜悬垂于硬基部的外缘上。硬基部中的至少一个可以包括一个对准键。每个端板可以具有用于保持捆扎带的至少一个凹槽。可以存在至少一个软管倒钩适配器或至少一个盲孔端盖，其中，每个软管倒钩适配器或盲孔端盖适配器进一步包括垫片和卡扣配合连接件。

在一些实施例中，一种组件包括：过滤模块，该过滤模块包括过滤介质和一个或更多个流体端口；以及插入板，该插入板具有厚度并且被配置成附接到过滤模块的一个面，插入板具有至少一个凹部，该至少一个凹部被配置和被定位成接纳连接部件，该连接部件能够流体连接到流体端口中的一个，使得当插入板附接到过滤模块的面时连接部件被包含在插入板的厚度内。过滤模块可以被封闭在无菌屏蔽物中，该无菌屏蔽物可以包括聚合物袋。

在一些实施例中，组件包括过滤模块，该过滤模块包括过滤介质和一个或更多个流体端口；过滤模块具有端面，该端面具有至少一个凹部，该至少一个凹部被配置和被定位成接纳连接部件，该连接部件能够流体连接到流体端口中的一个流体端口，使得连接部件被包含在凹部内。过滤模块可以被封闭在无菌屏蔽物中，该无菌屏蔽物可以包括聚合物袋。

在一些实施例中，公开的是将密封件部署到包括过滤介质、入口以及出口的过滤装置中的方法，该方法包括将施加器插入到入口和出口中的每一个中，并且通过每个施加器引入密封材料。密封材料可以包括棉、人造丝、泡沫、聚氨酯、聚醚、聚酯或纤维素。

在一些实施例中，公开的是用于处理生物流体的设备，该设备包括：多个过滤装置；该多个过滤装置分别包括过滤介质、至少一个入口和至少一个出口；其中，多个过滤装置中的两个过滤装置的入口通过第一Y型连接器流体连接。多个过滤装置中的两个过滤装置的出口可以通过第二Y型连接器流体连接。多个过滤装置中的每个过滤装置可以进一步包括排放口，并且多个过滤装置中的两个过滤装置的排放口可以通过第三Y型连接器流体连接。任何或所有Y型连接器可以流体连接到或连接到歧管。

从以下描述和附图中，将更全面地理解本公开的不同益处、方面、新颖和创造性特征、及其示范性实施例的细节。

附图说明

图1A至图1F描绘了根据本公开的实施例的包括插入板、连接器以及处理规模容器(PSP)的模块化深层过滤器装置的不同视图；

图2A至图2E描绘了根据本公开的实施例的包括插入板、连接器和歧管的多个模块化深层过滤器装置的立体图和其他视图；

图3A至图3C描绘了根据本公开的实施例的包括可替代插入板和可替代连接器的多个模块化深层过滤器装置的视图；

图4A至图4E描绘了根据本公开的实施例的包括第二可替代插入板、连接器和盲端部件的模块化深层过滤器装置的立体图；

图5A和图5B分别示出了根据本公开的实施例的具有端板、经由管件与入口、排放口和出口流体连通的三个软管倒钩连接器的容器的至少一个实施例；

图6A至图6E描绘了根据本公开的一些实施例的端板的两个实施例；

图7A至图7C示出了根据本公开的实施例的使用歧管组件连接的三个PSP的一些实施例；

图8A和图8B描绘了根据本公开的一些实施例的用于连接多个过滤器装置的至少一种途径的组件；

图9A和图9B描绘了根据本公开的一些实施例的处理规模容器的多支架；

图10描绘了根据本公开的一些实施例的包括两个硬基部和塑料膜的容纳器的至少一个实施例；

图11描绘了根据本公开的一些实施例的具有塑料膜的容纳器，该塑料膜被热焊接、结合或以其他方式连接到任选地包括外伸物的硬基部的外缘的至少一部分；

图12描绘了根据本公开的一些实施例的封闭在容纳器中的多个PSP；

图13描绘了根据本公开的某些实施例的布置在推车上的封闭在容纳器中的多个PSP；

图14A和图14B描绘了根据本公开的一些实施例的图12至图13的进一步包括夹紧杆的硬基部；

图15A和图15B分别描绘了根据本公开的实施例的容纳器的简化示意图和立体图，该容纳器进一步包括在容器之间的间隔件；

图16描绘了根据本公开的一些实施例的进一步包括至少一个软管倒钩和一个盲端盖适配器的容纳器系统；

图17描绘了根据本公开的一些实施例的多个PSP、两个支撑板、连接器以及卡扣配合适配器的分解图；

图18描绘了根据本公开的一些实施例的图17的分解图的进一步包括捆扎带的组装的容纳器1800；

图19A至图19C描绘了根据本公开的一些实施例的聚合物袋中的容器的三个实施例的正视图；

图20描绘了根据本公开的一些实施例的在推车上的多个容器，其中，相应的入口端口、出口端口以及排出端口流体连通；

图21A至图21D描绘了根据本公开的一些实施例的处于保持器装置内的不同安装状态中的多个容器；

图22A、图22B、图23A、图23B、图24A、图24B、图25A、图25B、图26A以及图26B描绘了根据本公开的一些实施例的用于在过滤器装置或容器之间形成无菌连接的步骤；

图27描绘了根据本公开的一些实施例的包括用于在容器之间形成连接的连接器的流体转移装置；

图28是根据本公开的一些实施例的具有改进的端盖的容器的立体图，端盖具有用于接纳拉杆的孔眼；

图29A是根据本公开的一些实施例的T型端口的立体分解视图，并且图29B是根据本公开的一些实施例的容器中的T型端口的横截面视图；

图30是根据本发明一些实施例的具有用于部署塞/密封件的双施加器的T形端口的横截面立体图；

图31示出了根据本公开的一些实施例的集成阀门布置的实施例；

图32是根据本公开的一些实施例的集成式止回阀的示意图；

图33是用于歧管化多个容器的标准配置的示意图；

图34是根据本公开的一些实施例的利用减少数量的无菌到无菌连接器进行歧管化的多个容器的示意图；

图35是根据本公开的一些实施例的利用减少数量的无菌到无菌连接器进行歧管化的多个容器的另一个示意图；

图36A和图36B是根据本公开的一些实施例的具有成角度的配件的深层过滤装置的视图；

图37A和图37B是根据本公开的一些实施例的具有成角度的配件的色谱装置；

图38A和图38B是具有歧管的深层过滤装置的视图，该歧管具有不同的分支长度；

图39A和图39B是根据本公开的一些实施例的用于减小厚度的深层过滤装置的凹配合特征和凸配合特征的立体图；

图40A、图40B、图40C、图40D、图40E以及图40F是根据本公开的一些实施例的过滤装置的立体图，其中，Y型连接器流体连接多对过滤装置的两个入口、两个出口以及两个排放端口，以将无菌连接的数量减半。

具体实施方式

因此，可以详细理解本文公开的特征的方式，可以参考附图得到以上简要总结的本公开的实施例的更具体描述。然而，应当注意，附图仅说明本公开的典型实施例且因此不应视为限制其范围，因为所描述和示图的实施例可以准许其他等效实施例。还应当理解，一个实施例的元件和特征可以在其他实施例中找到，而无需进一步详述，并且有时使用相同的附图标记来指示附图共有的可比较的元件。

术语“细胞培养物”是指生长在悬浮液、转瓶、烧瓶以及类似物中的细胞以及该悬浮液本身的组分，包括但不限于细胞、细胞碎片、细胞污染物、胶体颗粒、生物分子、宿主细胞蛋白(HCP)和DNA、mAb、抗体-药物偶联物(ADC)、病毒载体和/或絮凝剂。大规模的方法，诸如生物反应器，包括在搅拌的发酵罐中生长附接至微载体的粘附细胞，也在术语“细胞培养物”的含义内。

术语“一种或多种细胞培养基”和“一种或多种培养基”是指用于生长动物细胞(例如，哺乳动物细胞)的营养液。这种营养液通常包括用于细胞附着、生长以及维持细胞环境所必需的各种因素。例如，典型的营养液可以包括基础培养基配制品、取决于细胞类型的各种补充剂以及偶尔的抗生素。在一些实施例中，营养液可以包括来自以下类别中的一种或更多种的至少一种组分：1)能量源，该能量源通常为碳水化合物诸如葡萄糖的形式；2)一种或更多种必需氨基酸和/或半胱氨酸；3)维生素和/或其他有机化合物；4)游离脂肪酸；以及5)微量元素，其中，微量元素被定义为无机化合物。

术语“过滤器装置”、“多个容器”、“容器”、“处理规模容器”以及首字母缩略词“PSP”在本公开中可互换地使用并且旨在指示任何过滤器模块。

术语“深层过滤器”是在过滤器材料的深度内实现过滤的过滤器。深层过滤器中的颗粒分离由纤维和包含过滤材料的助滤剂基质的截留或吸附引起。

术语“生物反应器”、“袋”和“容纳器”在本公开内通常可互换地使用。如本文使用的术语生物反应器、袋以及容纳器是指支持生物活性环境的任何制造的或工程化的装置或系统。在一些情况下，生物反应器是具有内容积的器皿，在该器皿中进行细胞培养过程，该过程涉及生物体或衍生自此类生物体的生物化学活性物质。柔性生物反应器、袋或容纳器意味着能够折叠、塌陷以及膨胀和/或类似、能够容纳例如生物流体的柔性容器。一次性使用的生物反应器、袋或容纳器(通常也是柔性的)是使用一次并且丢弃的器皿。

术语“无菌的”和“灭菌的”被定义为不含污染物、并且特别是在生物处理工业内不含病原体(例如不希望的病毒、细菌、病菌以及其他微生物)的条件。相关地，术语“生物负荷降低的”和“生物负荷降低”(例如，通过＜25kGy的非灭菌剂量的γ或X射线辐射)可以替代不需要无菌要求的某些实施例。

术语“上游”被定义为在生物材料(诸如微生物/细胞、mAb、ADC、蛋白质(包括治疗性蛋白质)、病毒载体等)的处理中的第一步骤过程，这些生物材料在受控制的条件下生长或接种于细胞培养基内的生物反应器中以生产某些类型的生物产品。

术语“下游”指示在生物反应器内生长和增殖之后收获、测试、纯化、浓缩以及包装生物产品的那些处理。

如本文使用的术语“单克隆抗体”(mAbs)是指从基本上同质抗体的群体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能的天然存在的突变之外，包括该群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体可以进一步包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中，重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源。

术语“连续处理”是指用于纯化靶分子的处理，该处理包括两个或更多个处理步骤(或单元操作)，使得来自一个处理步骤的输出直接流入到该处理中的下一个处理步骤中而不中断，并且其中，两个或更多个处理步骤可以在其持续时间的至少一部分内同时进行。换句话说，在连续处理的情况下，如本文所述，在开始下一处理步骤之前不需要完成处理步骤，而是样品的一部分总是移动通过该处理步骤。

术语“半连续处理”是指用于纯化靶分子的通常连续的处理，其中，在任何单个处理步骤中流体材料的输入或输出是不连续的或间歇的。在一些实施例中，本文描述的处理和系统在本质上是“半连续的”，因为它们包括以间歇方式操作的单元操作，而该处理或系统中的其他单元操作可以以连续方式操作。

将术语“净化”定义为下游处理，其中，使用离心和/或深层过滤将全细胞、细胞碎片、可溶性杂质(HCP和/或DNA)、悬浮颗粒和/或浊度从细胞培养物进料流中减少和/或去除。术语“净化”、“净化”、“净化步骤”以及“收获”通常是指最初在生物分子的纯化中使用的一个或更多个步骤。净化步骤通常包括在收获操作期间从生物反应器去除全细胞和/或细胞碎片，但也可以包括用于下游处理中间体或预过滤器的浊度降低以保护其他敏感过滤步骤，例如病毒过滤。

术语“纯化”定义为下游处理，其中，从产物流中去除本体污染物和杂质，包括宿主细胞蛋白、DNA和过程残余物。

术语“抛光(polishing)”定义为下游处理，其中，从纯化的产物流中除去在物理和化学性质上密切类似于产物的微量污染物或杂质。

术语“色谱法”被定义为适合于生物色谱技术的下游分离处理，包括但不限于蛋白A色谱法、亲和色谱法、疏水相互作用色谱法、捕获色谱法、柱色谱法以及离子交换色谱法，例如阴离子交换色谱法以及阳离子交换色谱法。“色谱法”还指将目标分析物(例如，待作为产物浓缩的靶分子)与存在于混合物中的其他分子分离的任何种类的技术。通常，由于混合物的单个分子迁移通过固定介质的速率的差异，目标分析物(analyteof interest)与其他分子分离。

术语“亲和色谱基质”是指携带适合于亲和色谱的配体的色谱基质。通常，配体(例如，蛋白A或其功能变体或片段)共价附接至色谱基质材料，并且当溶液接触色谱法基质时可接近溶液中的靶分子。亲和色谱基质的一个示例是蛋白A基质。亲和色谱基质通常基于诸如抗原/抗体或酶/受体结合的锁/键机制以高特异性结合靶分子。所描述的处理和系统可以包括亲和色谱步骤，该亲和色谱步骤可以用作纯化过程中的结合和洗脱色谱步骤。

术语“离子交换”和“离子交换色谱法”是指色谱处理，其中，混合物中的目标溶质或分析物(例如，被纯化的靶分子)与连接(诸如通过共价附接等)到固相离子交换材料的带电荷的化合物相互作用，使得该目标溶质或分析物非特异性地与多于或少于混合物中的溶质杂质或污染物的带电荷的化合物相互作用。混合物中的污染溶质从离子交换材料的柱中洗脱得比目标溶质更快或更慢，或者相对于目标溶质结合到树脂或排除于树脂。

“离子交换色谱法”具体包括阳离子交换、阴离子交换以及混合模式离子交换色谱。离子交换色谱法的方法通常是基于电荷的分离。例如，阳离子交换色谱法可以结合靶分子(例如，含有Fc区的靶蛋白)，随后洗脱(例如，使用阳离子交换结合和洗脱色谱法或“CIEX”)，或可以在靶分子“流过”柱的同时主要结合杂质(阳离子交换流过色谱FT-CIEX)。阴离子交换色谱法可以结合靶分子(例如，含有靶蛋白的Fc区)，随后洗脱，或可以主要结合杂质，同时靶分子“流过”柱，也称为阴性色谱法。在一些实施例中，阴离子交换色谱法是以流通模式进行的。

如本文使用的术语“杂质”或“污染物”是指任何外来的或不利的分子，包括生物大分子，诸如DNA、RNA、一种或更多种宿主细胞蛋白、内毒素、脂质、絮凝聚合物、表面活性剂、一种或更多种消泡剂添加剂以及可以存在于样品中的一种或更多种添加剂，该样品含有使用本文描述的方法与一种或更多种外来的或不利的分子分离的靶分子。此外，此类杂质可以包括在本发明的方法之前可能发生的步骤中使用的任何试剂。杂质可以是可溶的或不可溶的。

本公开内的术语“辅助剂”被定义为增强机体对(例如)抗原的免疫应答的物质。

如本文所使用的术语“(完全)封闭系统”是设计和操作成使得产品从不暴露于周围环境的处理系统。

术语“功能封闭系统”是可以常规地打开但是在处理使用之前通过灭菌或灭菌步骤返回至封闭状态的处理，诸如可以在使用之间就地清洁并且就地汽蒸的处理器皿等。

术语“灭菌”是经由例如热灭菌(121℃/15分钟或更高)；无菌过滤(0.2μm孔径或更好)、化学灭菌(例如，VHP、二氧化氯、臭氧)或辐射(γ、X射线、UV)产生的无生物负荷(无菌)条件。

图1A至图1F描绘了根据本公开的实施例的包括插入板、连接器以及处理规模容器的模块化深层过滤器装置的视图。所示出的模块化深层过滤器装置100是具有一个或更多个附加组件104(例如，如图1A所示)的处理规模容器102。在该装置的整个使用周期期间，模块化深层过滤器装置100与环境隔离，并使该模块化深层过滤器装置100无菌连接和断开以用于封闭的处理应用。图1A示出了盲端部件104a和90°弯管软管倒钩连接部件104b。在一些实施例中，存在用于每个部件的边缘105a、105b(图1A中所示的后侧)。在图1B中，一个或更多个盲端部件104a附接到容器102，该容器102总共具有6个端口开口108(诸如108a、108b、108c)(如图所示，后表面(未示出)上的三个端口流体连通并与前表面110上的三个端口相对)。在软管倒钩连接部件104b的末端处的三个软管倒钩配件或连接器112通过任何合适的塑性连接(plasticjoining)方法附接到三个前开口，而盲端部件104b通过任何合适的塑料连接方法附接到三个后开口。盲端部件可以被附接到任一侧上。例如，不是在一侧上具有三个软管倒钩并且在另一侧上具有三个盲端部件，而是可以是在一侧上具有两个软管倒钩和一个盲端部件，并且在另一侧上具有一个软管倒钩和两个盲端部件。在一侧上具有全部盲部件可以使一侧看起来平坦。例如，塑料接合方法包括但不限于溶剂粘合、振动焊接、激光焊接以及感应焊接技术。由于界面的圆形几何形状，90°弯管软管倒钩连接部件104b也可以通过旋转焊接被附接。将管件114b(例如，硅酮或C-(圣戈班))安装到每个软管倒钩连接上，并且将无菌到无菌连接器114a(例如，AseptiG(科尔德产品公司)、ReadyMate^TM一次性无菌连接器(Cytiva)、S2S型连接器(由EMD密理博公司制造)、Presto无菌连接器(颇尔公司)以及PURE-SC(圣戈班))附接到管件114b的端部，如图1C中(无菌连接器114a显示为立方体)。无菌连接器部件的类型可以根据应用、管件尺寸、灭菌方法的相容性等进行选择。可替换地，在这些部件的注射模制期间，盲端部件104a和90°弯管软管倒钩连接部件104b可以集成到每个端板中(参见下面的图5和图6)。替代地，代替图1、图5、图6中的软管倒钩配件，可以使用三叶草或三夹具卫生配件。此外，代替部件104b中的弯管软管倒钩配件的90°，可以使用其他角度，诸如135°或180°(或直软管倒钩)等。具有管件114b和无菌连接器114a的过滤器装置100被视为一个模块，其在使用之前被包装和灭菌(或生物负荷降低)(例如，Y辐射、X射线辐射、电子束/P辐射、环氧乙烷、蒸发的过氧化氢、二氧化氮、蒸发的过乙酸或高压釜)。

如图1C所示，每个90°弯头软管倒钩连接器112的定向可以变化。例如，软管倒钩连接器112可以相对于任何端口开口108a、108b、108c(其可以是入口，例如108a)面向下，向上用于排放端口(例如108b)，并且右侧面向出口端口(例如108c)。软管倒钩连接器的其他定向是可能的(参见图3和图4)。通常，排放端口包括倒钩连接器104b，倒钩连接器104b面朝上以便于空气去除。图1D示出了插入板116，并且插入板116中的每个槽118a、118b、118c的位置和几何形状对应于软管倒钩连接器104b中的每一个。如图1D中所示的插入板116在每一侧(即，顶部、左侧以及右侧)具有一个端口，这有助于最终使用者容易地识别每个管件及其相关联的无菌连接器源自哪个端口。插入板116可以由塑料、金属、陶瓷或其组合制成。如图1E所示，插入板116是单次使用或可重复使用的单独零件，并且不粘合至过滤器装置100。插入板116具有合适的厚度，以包含和保护软管倒钩连接器及其相关联的管件。即，当插入板16处于附接到容器102的面的组装状态时，插入板116中的槽118a、118b以及118c中的每一个槽的位置和配置使得软管倒钩连接器和相关管件凹入插入板116的厚度内。图1E的插图120示出了当插入板116被放置成与相邻过滤器装置的端板接触时位于出口位置处的软管倒钩连接器104b。取决于软管倒钩连接器104b的尺寸和/或每个插入板116的重量，另外的插入板116(未示出)可以放置在两个过滤器装置102之间，以为软管倒钩连接器104b形成空间。插入板116的目的是在多个过滤器装置堆叠在一起以用于全规模操作时，容纳和保护软管倒钩连接器104b和管件114(诸如114a、114b、114c等)。在没有插入板116的情况下，在使用压力机(例如，液压泵)操作期间，当装置102在保持器硬件中压缩在一起时，软管倒钩连接器104和附接的管件114可能会损坏、夹紧或如预期的那样不可操作。

图2A至图2E描绘了根据本公开的实施例的多个模块化深层过滤器装置，其包括插入板、连接器以及歧管。在图2A中，过滤器装置102和插入板116以使得所有软管倒钩连接器114a与插入板116中的相应槽118a、118b和118c对准的方式定位。作为说明，图2B中呈现了包含三个过滤器装置102的配置。多个过滤器装置102与相邻于过滤器装置102的多个插入板116堆叠在一起。出于视觉简单起见，本文未描绘保持器。然后，可以将多组预灭菌的(或生物负荷降低的)过滤器装置102放置在容器保持器支架(未示出)中。在每个预灭菌的过滤器装置102之间放置对应数量的插入板116。每个插入板116在每一侧上包含对准键特征，对准键特征有待与相邻固持板或过滤器装置102的相应相反图案相匹配，从而使得每个插入板116可以仅在一个方向/取向上被放置，如以上所讨论的。引入预灭菌的歧管管122组件。预灭菌的歧管管件122具有附接的无菌连接器124。歧管组件122的无菌连接器124被连接到附接到预灭菌过滤器装置102的相应无菌连接器114a，如图2C所示。可以使用管件、T形件、减径管和/或90°弯管连接件模制或构造歧管管件122(图2E)。

在一些实施例中，仅一个歧管管件122被放置在过滤器装置102的每一侧处，但应当理解的是，取决于连接至过滤器装置102的每个端口的管件的长度以及插入板116中的槽的布局，另外的变化是可能的。例如，附接至入口端口的管件114b的长度可以足够长，使得连接的歧管组件122位于过滤器装置102的上侧上，与连接至排放端口的歧管组件并排(以上所讨论的)。多个预灭菌的或生物负荷降低的(例如，γ-或X射线辐射或环氧乙烷暴露的)深层过滤器装置可以无菌地连接和/或断开。下文还描述了具有预组合的过滤器装置的其他模式。

对于无滴漏断开/拆卸，可以实施不可逆的夹管型卷曲溶液126(例如，由EMD密理博公司(EMDMilliporeCorporation)制造的NovaSeal^TM)、可逆的夹紧夹具128和/或热焊接(夹紧管和夹紧夹具如图2D所示)。可替代地，可以使用其他断开装置，诸如断开件(赛多利斯)、无菌断开器(赛多利斯)、DC(科尔德产品公司)、HFC39(科尔德产品公司)、HFC断开件(科尔德产品公司)、Kleenpak^TM无菌断开件(PALL)、SeriesLockTM(埃尔登詹姆斯)以及CDR(EMD密理博公司)等。先前的容器设计要求从安装在容器保持器中的液压泵施加的高达1000PSI的压缩力，以在操作期间在两个相邻的平坦密封垫片之间形成不透流体的密封，并且在操作期间为多个加压的容器过滤器装置(高达，例如，50PSI)提供结构支撑。然而，通过本文提出的新颖实施例，不存在平坦密封垫片并且使用外部管件歧管来在相邻容器装置之间提供不透流体的密封。因此，来自液压泵的压缩仅用于向加压过滤器装置102提供结构支撑，并且因此有利地，不需要在两个相邻的过滤器装置102之间形成液密密封。

图3A至图3C描绘了根据本公开的实施例的多个模块化深层过滤器装置，多个模块化深层过滤器装置包括可替代插入板和可替代连接器。代替90°弯头软管倒钩连接器104b，可以使用圆形基部部分304b上的直软管倒钩连接器304a，如图3A所示。对于一些实施例，当由插入板316向上定向时，一个插入板316的厚度(或多个插入板316的组合厚度)充分地防止了连接到直软管倒钩连接器304a的管件(未示出)扭结，如图3B所示。也就是说，在一些实施例中，管件的全部或一部分凹陷在插入板316的通槽318中，从而保护该管件不与可能损坏它的其他部件或材料接触。通过改变如图3B和图3C所示的槽318的布局，插入板316的不同配置是可能的。在图3B中，槽318将管件从所有三个端口朝向上侧引导。在图3C中，端部使用者被提供有来自每个端口的管件布局的若干选项，只要为每个端口提供足够的管件长度。例如，槽318d允许端部使用者在三个不同方向上引导管件。如所示出的，管件可以向上横穿板316到左取向和/或右取向。

图4A至图4E描绘了根据本公开的实施例的包括第二可替代插入板、连接器和盲端部件的模块化深层过滤器装置的立体图。三个90°软管倒钩连接器404b(图4B)和三个盲端部件404a(图4E)附接至处理规模容器(PSP)。PSP具有围绕每个开口408的凹陷的环形空间409(图4A)。软管倒钩连接器404b或盲端部件404a诸如通过旋转焊接等附接到每个开口408。这些部件的后侧具有边缘405a、405b，边缘405a、405b被定形状成形成自旋焊接的“对接焊接”配置(如图4E所示)。能够旋转焊接这些部件的设备包括PRECEDENCE^TM伺服驱动的旋转焊接机(Extol,Inc.,Zeeland,MI)和ServoWeld^TM外加旋转焊接机(伊利诺伊州圣查尔斯市杜凯恩公司(DukaneCorp.,St.))。一旦这些部件被附接，其他部件就被连接：排放过滤器(例如，GammaPhobicXL50SPG0.2和GammaPhobicXL300SPG0.2)、预切割管件(例如，硅酮或C-)和无菌至无菌连接器(例如，G(科尔德产品公司(ColderProductsCorp.))、ReadyMate^TM一次性无菌连接器(Cytiva公司)、S2S型连接器(EMD密理博公司(EMDMillipore Corporation))、普雷斯托(Presto)无菌连接器(颇尔公司(PallCorp.))以及Pure-SC(圣戈班公司(Saint-Gobain)))。软管倒钩配件412的尺寸(管件内径)可以在0.25至1英寸(约6.3至25.4cm)的范围内。还示出了插入板416(图4D)，并且插入板416用于将多个容器402堆叠在容器保持器支架(未示出)内。

与软管倒钩连接器集成的处理规模容器(PSP)的示例

图5A和图5B分别示出了根据本公开的实施例的PSP500的至少一个实施例，PSP500具有端板516a，端板516a具有三个软管倒钩连接器112，三个软管倒钩连接器112用于入口508c、排放口508b以及出口508a经由管件114处于流体连通。此外，PSP包括在入口508c上的无菌到无菌连接器524、在排放口508b上的排放过滤器510以及在出口508a上的无菌到无菌过滤器524。与第一端板相对的第二端板516b没有开口。在图4中，在PSP装置被压缩在钢保持器内时，使用插入板来保护软管倒钩和管件连接件免于损坏。不同于图4中的先前示例，不需要插入板116，因为软管倒钩连接器位于端板516a的外侧，这有助于较小的覆盖区。在这个实施例中，软管倒钩和管件连接件不位于当PSP装置在钢保持器内被压缩时它们将被损坏的区域中，其结果是不需要PSP装置之间的插入板。因此，在组装期间，保持器从垂直于端板516a的面的平面的平面接近，并避免与附接在外侧处的软管倒钩(或其他)连接器接触，如图5A和图5B所示。代替软管倒钩连接器，三叶草或三夹具卫生配件可以放置在端板516a中。

图6A至图6E描绘了根据本公开的一些实施例的端板的两个实施例。图6A描绘了具有多个管件软管倒钩连接器604a的端板600，多个管件软管倒钩连接器604a具有例如0.5英寸、约1.27cm(根据本公开的实施例可以使用其他大小，如0.25至1.0英寸内径)的内径。图6B是图6C的插图，并且示出了具有软管倒钩连接器604b的板602，其被放置成与整体端口区域606流体连通，其中，软管倒钩连接器604b突出到板602之外。软管倒钩连接器604b可以拧入到端板602中或是一体件(即，在不破坏端板602的情况下不能被移除)。如图6D和图6E所示，软管倒钩连接器604c位于凹陷区域608中。凹陷区域608保护软管倒钩连接器604c。在一些实施例中，集成的软管倒钩连接器604b被永久地胶合到凹陷区域606中、热结合到凹陷区域606或注射模制为单个部件。一些实施例包括两种类型的软管倒钩连接器604a、604b。代替软管倒钩连接器，三叶草或三夹具卫生配件可以放置在端板602中。

为了增加深层过滤器面积，可以使用歧管组件可释放地或永久地连接多个PSP。图7A至图7C描绘了根据本公开的实施例的使用歧管组件连接的三个PSP102、500的一些实施例。多个PSP102可以结合或预连接并且灭菌，如在图7A中。多个PSP500可以结合或预连接并灭菌，如图7B所示，三个PSP结合。实际上，可以接合两个PSP102、500或者可以接合十个或更多个PSP102、500。图7A示出了第一插入板116与第二插入板(未示出)之间的PSP102，第二插入板与第一插入板116相对，如上所述。如上所述，三个PSP102、500具有入口108a、出口108c以及排放口108b。入口108a在无菌到无菌连接器524处终止，排放端口108b在例如排放过滤器510处终止，以及出口端口108c在无菌到无菌连接器524处终止。来自多个PSP102、500中的每一个的相应入口经由歧管702连接。类似地，相应的排放端口108b和出口端口108c中的每一个经由两个单独的歧管702连接。这三个歧管中的每一个还可以在无菌到无菌连接器524处终止。图7B中所描绘的实施例类似于图7A中的实施例，但是进一步证明不需要插入板，例如插入板116。软管倒钩从PSP500的侧面突出。可替换地，可以对具有无菌至无菌连接器524的各个PSP102、500进行灭菌，其中，操作者连接间隔开的预灭菌的歧管722组件，如图7C所示。应当理解，通常，端板是PSP的整体部分。插入板是可释放地连接至PSP的单独部件，充当间隔件。

本公开的一些实施例使得能够使用预灭菌的或生物负荷降低的深层过滤器装置进行封闭处理以用于净化。本公开内的一些实施例使得能够对其他单元操作进行封闭处理，诸如病毒过滤或纯化等。一些实施例提供了具有预附接的管件和连接器的单独的过滤器装置单元或模块(模块化深层过滤器装置)；可以装运、处理以及灭菌的单独的过滤器装置模块；可以使用无菌连接器、分离装置、插入板以及歧管无菌连接和断开的多个过滤器装置模块；和/或通过各种插入板设计容易地布置管件和歧管。制造商的一些实际优点包括：对当前提供的处理规模的容器；可重复使用的插入板；以及现有容器保持器的使用存在极小的改变或没有改变。用于预组合过滤器装置的具有手推车的多部分保持器硬件

预组合的容器过滤器形式包括由操作者进行的相对较少的无菌到无菌连接。预组合的形式是重的(例如，>50磅，约23kg)。图8A和图8B描绘了根据本公开的一些实施例的用于连接多个过滤器装置的至少一种方法的组件。图8A示出了一个实施例，其中，预组合的容器装置装载到手推车上，并且保持器硬件具有两个间隔开的部分，侧A和侧B。推车使得能够在生物制造套件内进行短距离运输，而无需叉车、起重机或提升机。保持器硬件800在图8(A)中描绘，保持器硬件800被设计为单独地装载每个处理规模容器，如本文所讨论的。保持器硬件800包括压力计802、液压泵804、夹紧杆808、框架810以及压板812a、812b，其中，空间S设置在其间，该空间S可以容纳用于压缩的多个过滤器装置。多个过滤器装置可以是装置102、500、820以及如本文所描述的所有其他过滤器装置。在图8B中，根据本公开的实施例，保持器硬件800具有两个压板812a、812b，并且多个预组合的PSP装置被加载到空的推车816a中，以制作满的推车816b。预组合的PSP820的数量取决于期望的应用和/或设施布局。例如，如果生物药剂生产设施的材料气闸的深度是44英寸(例如，气闸的深度范围是44"至72"(大约111cm至183cm)；例如，参见https：//www.terrauniversal.com/cleandroom-ailoocks.html)，并且每个过滤器装置具有大约4.8英寸(12.2cm)的厚度，高达用于例如十个装置可以被组合以进入生物制造套件。如果使用多支架方法，更多的多个PSP102、500、820可以被预组合并且被装载到推车816b上。图9A和图9B描绘了根据本公开的一些实施例的处理规模容器的多支架。例如，如图9A所示，其中，多个PSP102、500、820的单个支架(A)在压力压板812a和压力压板812b之间的分解图中示出在推车816b上。在图9B中，在两个更高的压板812a、812b之间的推车816b上描绘了多个PSP102、500、820的两个堆的双支架(B)。在一些实施例中，将多个PSP102、500、820的三个或四个堆堆叠在推车816b上，即，将总共30至40个PSP102、500、820装载到单个推车816b上。应当理解的是，多个PSP102、500、820可以是实验室规模配置，即，一个PSP102、500、820；试行规模，例如，两个至十个PSP102、500、820连接并且彼此流体连通；以及处理规模配置，即流体连通的十五至四十个PSP102、500、820，其中，五至十个PSP102、500、820结合并且流体连通，即试行规模配置，并且与其他类似的试行规模配置堆叠。这种模块化且灵活的形式允许根据处理的需要预过滤和/或净化来自例如5L至15,000L或更大的可扩展性的流体，同时提供小的覆盖区。

由硬基部和塑料膜制成的容纳器中的预组合的过滤器装置

在一些实施例中，其中，多个过滤器装置102、500、820形成预组合构型，可以使用刚性基部(例如，由LDPE、HDPE、ABS、尼龙制成的基部)和聚合物/塑料膜(例如，LDPE、LDPE的共聚物、复合膜，例如PureFlex^TM膜和/或膜，这两者均由美国的马萨诸塞州的伯灵顿的EMD密理博公司(EMDMilliporeCorporation)销售，这些膜是具有织造或非织造基部以及LDPE、乙烯乙酸乙烯酯、乙烯乙烯醇和/或适用于生物处理的其他聚合物层的层压膜)来产生无菌屏蔽物。图10描绘了容纳器1000的至少一个实施例，该容纳器1000包括两个硬基部A、B和塑料膜1008，其中，出于说明性目的，仅示出了容器的一个软管倒钩。塑料膜1008将多个PSP102、500、820密封(例如，密闭地)于环境中。在一些实施例中，塑料膜1008在其相对端处密封至硬基部A和B，如图10所示。这些密封可以通过本领域中已知的手段(例如热焊接)形成。硬基部(侧A)中的一个具有突出的软管倒钩配件1012，该软管倒钩配件1012连接到管件1014和连接器1016，例如无菌到无菌连接器。多个PSP102、500、820具有布置在每个PSP102、500、820之间的密封件1006。

图11描绘了具有塑料膜1108的容纳器1100，该塑料膜1108被热焊接、结合或以其他方式连接到硬基部A、B的外缘的至少一部分，该硬基部A、B任选地包括悬垂部1110。硬基部A包括对准键1106和软管倒钩连接器1104。硬基部B包括对准键1106。每个PSP102、500、820在端板(见图6A至图6B中的‘L’或‘R’侧)处具有至少一个对准键特征1106，并且保持器硬件的不锈钢端板也具有至少一个对准键特征，如以上所讨论的。对准键特征1106存在于每个硬基部A、B的前侧和后侧中以与保持器的容器和端板对准。图11描述了存在于每个硬基部的两侧处的对准键1106的位置。图12中的多个无菌到无菌连接器1112附接到软管倒钩连接器1104的三个位置。通过将悬垂部1110折叠在组件的顶部上并且使用例如具有多个PSP102、500、820的脉冲式热密封器来热密封容纳器1100以形成预组合的容器1200。可替代地，无菌到无菌连接器1112可以在容纳器1100被膜1108热密封之后可释放地接合或附接。另外，可以使用捆扎带或绑带1114来进一步稳定或保持容纳器1100中的内容物。硬基部A、B可以进一步包括凹槽(未示出)以有助于捆扎带的定位。

图12描绘了根据本公开的一些实施例的封闭在容纳器1200中的多个PSP102、500、820。图11中的塑料膜悬垂件1110在装载多个过滤器装置或PSP102、500、820之后被热密封。图13描绘了根据本公开的一些实施例的被封装在容纳器1200中的布置在推车816a上的多个PSP102、500、820。在装载多个过滤器装置或PSP102、500、820之后，塑料膜悬垂部1110被热密封。预组合的容器1200可以装载到手推车816a上。可选地，在将容纳器1100预加载到推车816a上之后，可以进行将预组合的容器1200装载到容纳器1100中。可在容纳器1100被密封和系捆扎带之后放置手柄818。可以将推车816a和容纳器1100集成为使整个组件是一次性的，或者如果例如在使用之后将容纳器1100与推车816a分开，则推车816a可以是可再使用的。具有多个PSP102、500、820的推车816a然后可以在压力压板812a与压力压板812b(图14A)之间递送，以用于在操作期间提供压力。

在一些实施例中，在深层过滤器装置102、500、820之间形成多个无菌连接。深层过滤器装置包括但不限于HC容器、HCPro容器、如由EMD密理博公司制造的容器或其他平板过滤盒装置，如由赛多利斯Stedim制造的深层过滤器。可以使用“连接器板”部件进行无菌连接。例如，连接器板可以包括凹形耦接件。在一些实施例中，这些凹形耦接件是由EMD密理博公司制造的S2S型。每个容器或深层过滤器装置可以在六个开口处具有凸形耦接件，例如S2S型凸形耦接件(两个用于入口，两个用于排放口，以及两个用于出口)。可以使用无菌至无菌连接装置，如在美国专利号7,137,974B2(其全部公开内容通过引用结合本文)中描述的类型的连接器以及例如美国专利号7,137,974B2的图3、图4和/或图5中描绘的连接器。

图14A和图14B描绘了根据本公开的实施例的图12至图13的硬基部A、B，该硬基部A、B进一步包括夹紧杆。硬基部A包括对准键1106和软管倒钩连接器1104。硬基部B包括对准键1106。如图12中所描绘的，加载多个过滤器装置或PSP102、500、820。对准键特征1106存在于每个硬基部A、B的两侧中以与保持器的容器和端板对准。多个无菌到无菌连接器1112附接到软管倒钩连接器1104的三个位置。

在一些实施例中，提供了推车816a和两个压板812a、812b，其中，提供了用于压缩布置在其间的多个过滤器装置的空间。压板812a和812b包括轨道1406a、1406b。轨道1406a、1406b便于与推车816a对准。两个压板812a、812b(推车816a位于其间)被带到一起并对准。可选地，推车816a包括用于定位导轨1406a、1406b的凹槽(未示出)。而且，可选地，压板812a、812b可选地包括脚轮1410。夹紧杆旋钮1402和夹紧杆1404分开安装。液压泵804安装在压板812a、812b的一侧中或压板812a、812b的一侧处并且用于压缩这些装置以及任选地组件中的垫片，以便在垫片之间建立密封。这两个压板812a、812b分别具有用于入口连接器、排放口连接器以及出口连接器的三个(例如)圆形开口1412。例如，无菌到无菌连接器和管件穿过开口1412。可替代地，每个开口1412的形状可以是槽(类似于图1至图4中所示的那些)，使得仅管件(而不是无菌到无菌连接器的整个横截面)需要穿过该槽。本公开中任何地方描述的预组合的容器可以例如通过γ辐射、x射线或电子束(e-束)/β辐射来灭菌或生物负荷减轻。然而，如果使用基于气体的灭菌方法，例如环氧乙烷、汽化的过氧化氢、二氧化氮、汽化的过乙酸或蒸汽(在受控条件下)，容器应具有灭菌剂气体/蒸汽可迅速渗透和逸出的透气区域。

图15A和图15B分别描绘了根据本公开的实施例的容纳器1100的示意性视图和立体图，该容纳器1100进一步包括在容器102、500、820之间的间隔件。图15A是图示了实施例的关键特征的简化示意图。这些包括多个PSP装置以及外部塑料膜、端板(硬基部)、适配器以及如所描述的密封件。图15A至图15B描绘了容纳器系统1500，其中，塑料膜1108(例如，LDPE、PureFlex^TM膜和膜，由EMD密理博公司制造)放置在三侧上，并且膜1506放置在一侧(例如，顶侧)上，并且夹子1502可释放地结合至具有间隔件的硬基部A，或者缓冲部件1504安装在其间以产生用于灭菌剂气体/蒸汽的进入和排出的空间1512。例如，包括两个硬基部A、B和塑料膜1008、管件1014和连接器1016(例如，无菌到无菌连接器)的容纳器以及如图10中描述的多个PSP102、500、820可以与容纳器系统1500一起使用。通常可移除的夹子1502将在灭菌过程中被放置并且在用两个压板812a、812b安装过程中被移除。描述了根据一些实施例的具有管件歧管的封闭式容器。例如，从如国际公开出版物第20200036869A1号的图15可以看到封闭容器/过滤器装置，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实施例中，硬基部A、B和聚合物膜1008(例如，LDPE、PureFlex^TM膜和膜，由EMD密理博公司制造)用于构建如图10中所示的容纳器。在一些实施例中，容纳器可以由聚合物膜制成，其他部件包括软管倒钩适配器、盲端盖适配器以及端板，如图16所示。图16描绘了封闭在聚膜1008中的如上所述的容纳器系统1500，该容纳器系统1500进一步包括至少一个软管倒钩1602和一个盲端盖适配器1604。图17描绘了多个PSP102、500、820、两个支撑板、连接器以及卡扣配合适配器的分解图。如图17所示，每个端板1702、1704具有至少一个凹槽1706以包括捆扎带，如上所述。凹槽1706的功能类似于如图11所示的硬基部A、B。每个软管倒钩1712/盲端盖适配器1710具有垫片1708和卡扣配合连接件1714，以便有助于放置在过滤器装置的每个开口1718中，以用于例如多个PSP102、500、820。还描绘了用于将软管倒钩1712与无菌连接器1720相连接的任选的管件1716。

图18描绘了根据本公开的一些实施例的图17的分解图的组装的容纳器1800，进一步包括捆扎带1814。组装的容纳器1800通常被灭菌，并且当在聚合物袋1808内时保持无菌。如图18中所描绘的，所有三个软管倒钩适配器1712放置在端板1702的一侧上，并且三个盲端盖适配器放置在端板1704的相对侧上(未示出)。在一些实施例中，两个软管倒钩适配器(用于入口和出口)和一个盲端盖适配器(用于出口)放置在一侧上，而软管倒钩适配器(用于出口)和两个盲端盖适配器放置在另一侧上。

在图18中，作为无菌屏蔽物的塑料或聚合膜1008包围了包括一个或多个无菌到无菌连接器1720的所有部件。一旦手推车(如上所述)装载有聚合物袋容器1808中的预组合的过滤器装置，如图14所示，其可与两个压板812a、812b组合。如上所述，可以安装两个夹紧杆以接合两个压板812a、812b和推车(未示出)。当使用液压泵压缩该装置时，垫片部件将接合并在两个相邻的PSP102、500、820之间以及在适配器部件与PSP 102、500、820之间产生液密密封。在一些点处，聚合物袋容器1808中的三个突出区域将被切开以暴露无菌到无菌连接器。此时打开聚合物袋容器1808将不会危害PSP组件的无菌性，因为通过由液压泵产生的PSP的压缩已经产生了不透流体的密封。

图19A、图19B以及图19C描绘了在聚合物袋中的容器102、500、820的三个实施例的前视图。根据本公开的实施例，聚合物袋或容纳器1808的三个不同实施例在图19A至图19C中示出。图19A与图16中的相同，即，容纳器系统1500完全封装在聚合物袋1808内。图19B描绘了第二实施例，其中，支撑板(诸如端板1702、1704等)位于聚合物袋1808的外部。图19C描绘了不具有支撑板的容纳器系统1500的实施例。为了便于说明，仅示出了包括PSP102、500、820的每个容器的一个软管倒钩1602。将缓冲或泡沫材料(例如，聚乙烯闭孔泡沫、发泡聚乙烯(EPE)泡沫、聚苯乙烯泡沫、聚氨酯泡沫以及其他开孔和/或闭孔发泡聚合物材料)任选地放置在聚膜与装置的刚性面相接触的地方，以防止膜的撕裂或损坏。

具有带歧管组件的预组合的过滤器装置的推车

上述预组合的过滤器装置可以被封闭在容器中并且装载到推车上。在图20中描述了根据本公开的一些实施例，其中，具有如上所述的五个PSP 102、500、820和歧管722的装置配置被加载到具有手柄818的推车816b上。各个装置通过歧管组连接。对于这些装置的无滴漏断开/拆卸，使用不可逆的夹管型卷曲解决方案(例如，NovaSeal^TM)、可以实现夹管焊接、可逆夹紧夹具和/或热管焊接(夹紧管和夹紧夹具的例子如图2D所示)。可替代地，可以使用其他断开装置，诸如QuickSeal(赛多利斯(Sartorius))、ClipsterAsleptic断开连接器(赛多利斯(Sartorius))、AseptQuikDC(科尔德产品公司(ColderProductsCompany))、HFC39(科尔德产品公司(ColderProductsCompany))、HFC断开件(科尔德产品公司(ColderProductsCompany))、Kleenpak无菌断开连接器(PALL)、SeriesLock(埃尔登詹姆斯(EldonJames))以及CDR(EMD密理博公司)。这些特征允许每个装置以无滴漏的方式被单独地处理。歧管组件由无菌到无菌连接器、管件、T形件、减径管和/或90°弯管连接器制成。

对于其中最大操作压力被限制为低于30PSI的操作，可以使用具有端部支撑板1702、1704的简化的保持器装置2100而无需液压泵(如上所述)。图21A至图21D描绘了根据本公开的一些实施例的处于保持器装置内的各种安装状态中的多个容器。例如，在图21A至图21D中，推车(诸如推车816b)装载有预组合的过滤器装置102、500、820。推车816b具有(诸如通过铰链或活铰链2104)可打开(或可移除)的侧壁2102a、2102b、2102c，其中，一些侧壁在端部支撑板1702、1704和夹紧杆808的安装期间打开。侧壁2102a和2102c可以在过滤操作期间封闭。为了清楚起见，未示出顶壁。应当理解，可选地，可以包括顶部并用侧壁2102a、2102b和2102c封闭。一旦过滤操作完成，端部支撑板1702、1704和夹紧杆808被移除，并且过滤器装置102、500、820可以被丢弃。推车816b可以是单次使用或多次使用的。图21A描绘了具有放置在其上的过滤器装置102、500、820的手推车816b。如所描绘的，存在五个过滤器装置102、500、820，尽管可以采用任何适合数量的过滤器装置102、500、820。连接到如上所述的过滤器装置或容器102、500、820的歧管722可以在窗口2106处延伸穿过侧壁2102b。然后，可以将简化的保持器装置2100移动到例如洁净室或其他合适的位置。还描绘了任选地布置在过滤器装置与侧壁2102a和2102b之间的两个止挡件2108，这两个止挡件2108在运输过程中将过滤器装置102、500、820保持在位。图21B描绘了在其中包含过滤器装置102、500、820的简化保持器装置2100，其中，侧壁2102a和2102c打开。针对该步骤移除一个或更多个止挡件2108。图21C描绘了在其中包含过滤器装置102、500、820的简化保持器装置2100，其中，侧壁2102a和2102c打开，并且端部支撑板1702、1702以及夹紧杆808被安装。图21D描绘了简化的保持器装置2100，该保持器装置2100在其中包含过滤器装置102、500、820，具有安装的端部支撑板1702、1702以及夹紧杆808，其中，侧壁2102a、2102b、和2102c被封闭并且准备好用于过滤操作。

连接器板方法

图22至图26描绘了用于在过滤器装置或容器之间形成无菌连接的步骤。在下面的图22至图26中使用流体转移装置2200(例如，连接器或无菌连接器)描述用于在容器与过滤器装置之间形成无菌连接的过程。这些图描绘了连接器板2250和容器102、500、820如何逐步连接。在图22A和图22B中，连接器2250和两个耦接装置2256、2258被示出为处于其封闭的未组装状态。耦接装置可以已经经由第二开口2270和杆2266(以下在图27中示出)连接到另一部件(未示出)并且例如通过γ或X射线辐射、气体(如环氧乙烷、蒸汽等)进行灭菌。

提供了连接器板2250。连接器板2250具有三个手柄2280(为了便于说明，仅示出一个手柄，参见图22B)。每个连接器板2250可以容纳六个无菌插接件2260，六个无菌插接件2260有待被装载到连接器板2250中的凹部中。将容器102、500、820和连接器板2250对准，并且将用于例如耦接装置2256、2258和套筒部件的凸形耦接件引入到连接器板2250内的每个凹部中。然后可以移除可选的锁定突片/套筒盖(图23A、图23B)。将凸形耦接件进一步带入到凹槽中，直到每个无菌插接件完全接合在手柄内的中空空间中(图24A、图24B)。每个手柄具有两个中空空间以接纳无菌插接件。在US7,137,974B2的图4中描述了手柄的一个示例，并且还如图24B的左下方所示。一旦无菌插接件占据中空空间，每个手柄被压下以将无菌插接件移动离开无菌流体路径，如图25A、图25B所示。然后，接合容器中的凸形耦接件和连接器板中的凹形耦接件，以建立无菌流体路径，如图26A、图26B所示。此时，容器和连接器板彼此接触。在图22B中，盲端连接器和凸形连接器(例如S2S型连接器)被分别放置在连接器板的端部。在一些实施例中，两侧都具有凸形连接器，以便与外部无菌系统(例如，如上所述的管件歧管)建立流动路径。

在图23A中，耦接装置2256、2258通过使耦接装置2256、2258的第一端分别与连接器2250的第一开口2290和第二开口2290(图22)相匹配而附接至连接器2250。这可以是摩擦配合或过盈配合。可替代地，这些部件之间可以存在更牢固的配合，以确保它们保持在一起并且保持无菌。匹配螺纹、卡扣连接、可移动棘爪等的使用也可以用于进行这种牢固连接。如图27所示，耦接装置使用锁定到相应的凹槽2292中的多个凸块2291以进行这种连接。可选地，连接器2250和耦接装置2256、2258以防止它们变得被无意地脱离的方式被锁定在一起。在一些实施例中，这些部件锁定在一起是不可逆的，以确保单次使用。

在图24A、图24B中，每个杆2266(同样如下面在图27中所示)朝向连接器2250移动，以便将每个耦接装置2256、2258的一个或多个无菌插接件2260移动到端口2272的第一开口2274中。在图25A、图25B中，端口2272(参见图27)移动至其第二位置，从而在两个耦接装置2256、2258之间产生流体路径和流体连通。在图26A、图26B中，杆2266移动到完全打开位置，以彼此密封。

图27描绘了根据本公开的一些实施例的流体转移装置2200，该流体转移装置2200包括连接器2250，用于在容器之间形成连接。连接器2250分别具有第一开口2252和第二开口2254以及两个耦接装置2256和2258。这些耦接装置分别包含在耦接本体2264的第一开口2262中的无菌插接件2260、在本体2264内并且从本体2264的第二开口2268向外延伸的杆2266。从本体2264的第二开口延伸出来的每个杆2260具有第二开口2270，该第二开口2270连接到另一部件，该另一部件可能已经被灭菌。图27描绘了如美国专利第7,137,974号中所述的无菌到无菌连接器技术的代表性类型，其公开内容通过引用并入本文。

端口2272是以配合在连接器2250的本体内的滑动件的形式。端口2272具有处于闭合和打开的至少两个位置中的一个的能力。它还包含第一开口2274和第二开口2276。为了确保无菌性，将外缘密封部2278围绕开口2276放置。所示的端口2272还具有致动装置2280，在一些实施例中，致动装置2280处于一个或多个手柄的形式。在这个实施例中，手柄2280还包含闩锁2282，当被如此致动时，该闩锁2282用于将端口2272锁定在其打开位置。如图所示，致动装置2280是推动手柄，但是在一些实施例中，该致动装置2280是拉动手柄。

在这个实施例中，端口2272的第一开口2274由两个凹部2284、2286形成，每个凹部面向连接器2250的对应的第一开口和第二开口，其中，壁2288在这两个凹部2284、2286之间。可选地，该实施例中的连接器2250的一些实施例包括无菌屏蔽物插接件。

在一些实施例中，可以提供能够实现无滴漏拆卸的封闭容器。例如，图28图示了具有改进的端盖的容器，该容器具有一个或更多个孔或孔眼2800(在每个端盖的顶部上示出四个；在每个端盖的侧面上示出一个)，该孔或孔眼被配置并定位成接纳相应的拉杆2802。密封每个端口的垫片2803必须被对称地压缩，以避免闭合装置的意外破坏。

如图29A和图29B所示，可展开的插接件或密封件2810(诸如膨胀的棉或泡沫(例如，膨胀的绝缘泡沫)等)可利用一个或更多个施加器2811(在图30中示出两个)插入到容器的T形端口2805中。几何特征(未示出)可以模制到或以其他方式引入到T形端口2805中，以帮助一个或更多个施加器的放置和对准。因此，在某些实施例中，过滤系统包括两个或更多个深层过滤装置，深层过滤装置分别包括入口端口、排放端口、过滤介质区域或区以及出口端口；在每对深层过滤装置之间的中间板，以为径向密封部件(例如TCT形件和垫片)提供足够的间隔；流体入口管线和无菌到无菌(S2S)连接器，该无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的入口径向密封TCT形件；流体排放管线和无菌到无菌(S2S)连接器，该无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的排放径向密封TCT形件；流体出口管线和无菌到无菌(S2S)连接器，该无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的出口径向密封TCT形件；以及一个或更多个拉杆2802和/或捆扎带，以将深层过滤装置保持在一起并保持装置之间的环境密封的完整性。在完成过滤操作之后并且在系统拆卸之前，可以从它们相应的径向密封TCT形件移除流体入口/排放口/出口管线，例如，并且可以通过压缩空气、气溶胶、推进剂和/或机械致动将膨胀棉、人造丝、泡沫/海绵(例如，聚氨酯、聚醚、聚酯、和/或纤维素)或其他吸收性堵塞/密封材料2810部署到每个径向密封TCT形件中，以使用一个或更多个施加器2811(如图29B和图30中所示)来堵塞/密封深层过滤端口。堵塞/密封材料2810的体积可以在从1至5立方英寸(约16.4至81.9cm³)的范围内。施加器2811可以由热塑性材料(诸如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、和/或聚碳酸酯等)模制或构造。双施加器2811可以用于将堵塞/密封材料2810同时部署到两个深层过滤装置中(图30)。径向密封TCT形件可以包括用于帮助施加器放置和/或对准的特征。在成功地部署插接件/密封件2810以使这些单独的装置完全堵塞/密封之后，可以移除径向密封TC T形件并且可以以无滴漏的方式进行系统拆卸。

封闭容器的无滴漏拆卸也可通过使用集成阀门装置提供，如图31和图32中示例的。因此，在某些实施例中，过滤系统包括两个或更多个深层过滤装置，深层过滤装置分别包括具有集成阀门的入口端口、具有集成阀门的排放端口、过滤介质区域或区以及具有集成阀门的出口端口；在每对深层过滤装置之间的中间板，以为径向密封部件(例如TCT形件和垫片)提供足够的间隔；流体入口管线和无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的入口径向密封TCT形件；流体排放管线和无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的排放径向密封TCT形件；流体出口管线和无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到邻接两个深层过滤装置的出口径向密封TCT形件；以及一个或更多个拉杆和/或捆扎带，以将两个深层过滤装置保持在一起，并保持装置之间的环境密封的完整性。入口/排放口/出口可以结合集成阀，诸如蝶形阀2820、反抽流/阻尼阀2825和/或止回阀2830等，如图31和图32所示。由于不存在流体压力和/或流量，可以在过滤操作结束时自动操作和关闭反抽流/阻尼器和单向阀，从而密封装置端口。蝶形阀可以经由外部致动(例如，经由杆、开关或转盘)手动操作，以在过滤操作完成之后且在系统拆卸之前密封装置端口。在所有的阀被成功关闭以使这些单独的装置完全密封之后，径向密封TCT形件可以被移除并且系统拆卸可以以无滴漏的方式进行。

无菌到无菌连接器的数量可以显著减少。为了比较，图33示出了需要24个无菌到无菌连接器的封闭三容器系统。示出了过滤系统3000，该过滤系统3000包括三个深层过滤装置3001、3002、3003以及三个管件歧管3010、3011、3012，过滤装置分别包括入口端口(i)、排放端口(v)、过滤介质区以及出口端口(o)。入口端口(i)与排放端口(v)流体连接。流体入口管线3005和无菌到无菌(S2S)连接器3007能够连接到或连接到三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的入口端口3005。流体排放管线3004和无菌到无菌(S2S)连接器3007能够连接到或连接到三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的排放端口(v)。流体出口管线3008和无菌到无菌(S2S)连接器3007能够连接到或连接到三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的出口端口(o)。管件歧管3010、3011、3012包括管件和四个无菌到无菌连接器3017。第一管件歧管3010通过S2S型连接器3017能够连接到或连接到进料流处理管件。第一深层过滤装置3001的流体入口管线3005通过S2S型连接器能够连接到或连接到第一管件歧管3010；第二深层过滤装置3002的流体入口管线3005通过S2S型连接器能够连接到或连接到第一管件歧管3010；第三深层过滤装置3003的流体入口管线3005通过S2S型连接器能够连接或连接至第一管件歧管3010；第一深层过滤装置3001的流体排放管线3004通过S2S型连接器能够连接或连接至第二管件歧管3011；第二深层过滤3002装置的排放管线3004通过S2S型连接器能够连接或连接至第二管歧管3011；第三深层过滤3003的排放管线3004通过S2S型连接器能够连接或连接至第二管歧管3011；第二管歧管3011通过S2S型连接器能够连接到或连接到未示出的空气排放装置(例如，阻挡过滤器)；第一深层过滤装置3001的流体出口管线3008通过S2S型连接器能够连接到或连接到第三管歧管3012；第二深层过滤装置3002的流体出口管线3008通过S2S型连接器能够连接或连接至第三管件歧管；第三深层过滤装置3003的流体出口管线3003通过S2S型连接器能够连接或连接至第三管件歧管3012；并且第三管件歧管3012通过S2S型连接器能够连接或连接至进料流收集袋(未示出)。这个图示的封闭过滤系统需要24个无菌到无菌连接器。

图34图示了能够减少无菌到无菌(S2S)连接器的数量、节约成本的实施例。示例了三个容器歧管，但是本领域技术人员将理解，可以使用不同数量的容器。在所示的实施例中，存在包括三个深层过滤装置4001、4002、4003和一个管件歧管4010的过滤系统4000。过滤装置分别包括入口端口(i)、排放端口(v)、过滤介质区以及出口端口(o)，入口端口(i)与排放端口(v)处于流体连通。存在能够连接或连接至这三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的入口端口(i)的流体入口管线4005、4005’、4005”和无菌到无菌(S2S)连接器。流体排放管线4004、4004’、4004”以及无菌到无菌(S2S)连接器4007连接至这三个深层过滤器装置中的每一个深层过滤器装置的排放端口(v)。流体出口管线4008、4008’、4008”和无菌到无菌(S2S)连接器4007连接到三个深层过滤装置4001、4002、4003中的每一个深层过滤器装置的出口端口(o)。管件歧管4010包括管件和四个无菌到无菌连接器4017。第一深层过滤装置4001的流体入口管线4005借助于S2S型连接器4007能够连接到或连接到进料流处理管线4020。进料流处理管件4020借助于无菌到无菌连接器4007通过流体入口管线4005连接到第一深层过滤装置4001。第二深层过滤装置4002的流体入口管线4005’通过S2S型连接器4007附接到第一深层过滤装置4001的流体排放管线4004；第三深层过滤装置4003的流体入口管线4005”通过S2S型连接器4007附连至第二深层过滤装置4002的流体排放管线4004’；第三深层过滤装置4003的流体排放管线4004”通过S2S型连接器4007能够附接或附接到空气排放装置(例如，阻挡过滤器)(未示出)；第一深层过滤装置4001的流体出口管线4008通过S2S型连接器附连到出口管歧管4010；第二深层过滤装置4002的流体出口管线4008’通过S2S型连接器附连到出口管歧管4010；以及第三深层过滤装置4003的流体出口管线4008”通过S2S型连接器附接到出口管歧管4010。出口管歧管4010通过S2S型连接器4017能够附接或附接至进料流收集袋(未示出)。示例的封闭过滤系统需要16个无菌到无菌连接器。

图35示出了另一个实施例，在另一个实施例中，可以减少无菌到无菌(S2S)连接器的数量，节约成本。示例了三个容器歧管，但是本领域技术人员将理解，可以使用不同数量的容器。在所示出的实施例中，示出了过滤系统5000，该过滤系统5000包括三个深层过滤装置5001、5002、5003，每个深层过滤装置包括入口端口(i)、排放端口(v)、过滤介质区以及出口端口(o)。入口端口(i)流体连接到排放端口(v)；流体入口管线5005、5005’、5005”和无菌到无菌(S2S)连接器能够连接到或连接到三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的入口；流体排放管线5004，5004’，5004”和无菌到无菌(S2S)连接器5007连接到这三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的排放端口；流体出口管线5008，具有第一连接点和第二连接点的T型连接器(t)能够附接或附接到这三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的出口管线5008，以及两个无菌到无菌(S2S)连接器5007在这三个深层过滤装置中的每一个深层过滤装置的出口端口处能够连接或连接到T型连接器(t)。第一深层过滤装置5001的流体入口管线5005通过S2S型连接器5007连接或能够连接至进料流处理管5002。进料流处理管5020借助于无菌到无菌连接器5007通过流体入口管线5005连接到第一深层过滤装置5001。第二深层过滤装置5002的流体入口管线5005’通过S2S型连接器5007附接到第一深层过滤装置5001的流体排放管线5004。第三深层过滤装置5003的流体入口管线5005”通过S2S型连接器5007附接到第二深层过滤装置5002的流体排放管线5004’；以及第三深层过滤装置5003的流体排放线5004”通过S2S型连接器5007能够连接或连接到空气排放装置(例如，阻挡过滤器)(未示出)。将第一深层过滤装置5001的T型连接器(t)的第一连接点附接到死端的插接件5030。第一深层过滤装置5001的T型连接器(t)的第二连接点通过S2S接头5007附接至第二深层过滤装置5002的T型连接器(t)的第一连接点，第二深层过滤装置5002的T型连接器(t)的第二连接点通过S2S接头附着于第三深层过滤装置5003的T型连接器(t)的第一连接点；并且第三深层过滤装置5003的T型连接器(t)的第二连接点通过S2S型连接器附接到进料流收集袋(未示出)。示例的封闭过滤系统需要16个无菌到无菌连接器。

在一些实施例中，封闭的处理装置可以通过使用倾斜的倒钩配件来实现。例如，图36A和图36B示出了深层过滤装置，该深层过滤装置具有入口、排放口和出口端口以及流体连接至每个相应端口的成角度的配件125、126和127，并且在图36B中，成角度的配件125、126和127流体连接至相应的无菌连接器130。图37A和图37B示出了膜吸附色谱装置中的类似实施例，在膜吸附色谱装置中，不需要排放口。用于成角度的配件的适合的角度介于约0度与约90度之间，优选地介于约20度与约60度之间。

图38A、图38B以及图38C示出了实施例，其中，每个过滤器装置(容器1、容器2、容器3)的入口与具有不同长度的分支6011、6012、6013的多分支歧管6010流体连接(即，以流体连通方式连接)。在一些实施例中，分支长度朝向如图所示的歧管的自由端6015从6011逐渐减小至6012至6013。逐渐减小可以是线性的或非线性的。

图39A和图39B示出使多个堆叠容器的厚度最小化的实施例。在所示的实施例中，在容器的右侧(R)上，有存在软管倒钩配件125、126、127的三个位置。当多个过滤器装置堆叠时，右侧(R)将与相邻容器的相对的左侧(L)接触。在容器的右边(R)侧上，软管倒钩配件周围的每个区域135被配置为是凸形的，并且由在左(L)侧中的被配置为凹形的相应区域136能够接纳或接纳(图38B)。与没有采用这种配合策略的组件相比，这些凸形的和凹形的区域产生配合策略减小了右(R)侧盖厚度的厚度。减小的端盖厚度导致整个装置的厚度减小，从而在保持器硬件中的有限空间内实现更多的过滤器装置。

图40A至图40E图示了将无菌连接器的数量减少一半的实施例，从而减少无菌性破坏的机会。因此，Y型连接器6000用于流体连接多个过滤装置的对应的入口、出口端口和/或排放端口。例如，图40A和图40B示出了相邻过滤器装置的入口端口(i)、排放端口(v)以及出口端口(o)，90°TC至附接至每个端口的倒钩连接器6010(图40C)。Y型连接器6000然后可以(诸如利用TC夹具6012(诸如Q夹具等)等)连接到倒钩连接器6010以与对应的入口端口(i)、排放端口(v)以及出口端口(o)流体连通。断开连接器组6020(图40C、图40D、图40E)(例如SERIESLOCK^TM断开连接器)能够连接到Y型连接器6000的每个分支，使得过滤装置可以以无滴漏的方式从系统断开连接(在移除将装置保持在一起的带之后，如果存在的话)。图40D和图40E分别示出了排放端口和出口端口的类似设置。图40F示出了流体地连接到能够连接到外部歧管6030(仅示出一个)的出口端口的多个Y管连接器6000。类似的歧管可以连接或能够连接至流体连接至入口端口和排放端口的Y管连接器6000。

根据一些实施例，本文描述的袋、生物反应器或单次使用的容纳器被设计成接纳并维持流体，诸如生物流体等。在一些实施例中，袋、生物反应器或单次使用的容纳器包括由聚合物组合物形成的单层壁或多层柔性壁，聚合物组合物(诸如聚乙烯等)包括超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、超低密度聚乙烯(ULDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)；聚丙烯(PP)；乙烯乙烯醇(EVOH)；聚氯乙烯(PVC)；聚乙酸乙烯酯(PVA)；乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA共聚物)；热塑性弹性体(TPE)和/或任何前述材料的共混物或合金，以及本领域技术人员已知的其他各种热塑性材料和添加剂。在一些实施例中，袋、生物反应器或单次使用的容器包括基底，诸如织造的、非织造的和/或针织的基底以提供另外的强度等。此类袋可从例如美国的马萨诸塞州的伯灵顿的EMD密理博公司(EMDMilliporeCorporation)获得。

单次使用的容纳器可以通过各种处理形成，包括但不限于类似或不同的热塑性塑料的共挤出、不同热塑性塑料的多层层压制品、焊接和/或热处理、热熔、压延等。任何前述方法可以进一步包括粘合剂层、连接层、底漆、表面处理和/或类似物以促进相邻层之间的粘附。“不同的”是指不同的聚合物类型，例如具有一个或更多个EVOH层的聚乙烯层以及相同的聚合物类型，但具有不同的特征，例如分子量、直链或支链的聚合物、填充剂以及类似物，在本文中被考虑。典型地，医用级塑料以及，在一些实施例中，无动物塑料用于制造容纳器。医用级塑料可以例如通过蒸汽、环氧乙烷或辐射(包括β和/或γ辐射或X射线)进行灭菌。而且，大多数医用级塑料被指定用于良好的拉伸强度和低的气体传递。在一些实施例中，医用级塑料包含透明的或半透明的聚合物材料，以允许视觉监测内容物，并且通常是可焊接的和无支撑的。在一些实施例中，该容纳器可以是能够支持生物活性环境的生物反应器，例如能够在细胞培养物的背景下生长细胞的生物反应器。在一些实施例中，袋、生物反应器或容纳器可以是二维(2D)或“枕”袋，或可替代地，该容纳器可以是三维(3D)袋。容纳器或生物反应器的特定几何形状不限于本文公开的任何实施例。在一些实施例中，容纳器可以包括刚性基部，其提供诸如端口或排放口等的接入点。本文描述的任何容纳器可以包括一个或更多个入口、一个或更多个出口以及任选地其他特征，任选地其他特征是例如无菌排放口、鼓泡器以及用于感测该容纳器内的液体的参数(例如电导率、pH、温度、溶解的气体(例如氧气和二氧化碳))的端口以及类似物，如本领域普通技术人员已知的。该容纳器具有足以容纳待从试行规模(例如，50L)至小或至大生产体积容器(例如，500L至3000L或更大的生物反应器)混合的流体(如细胞和培养基)的尺寸。

在一些实施例中，袋、生物反应器或容纳器可以是一次性使用的、可变形的、可折叠的袋，该袋限定了封闭体积、是可灭菌的，以用于一次性使用的、能够容纳流体状态下的内容物(如生物药剂流体)、并且可以部分地或完全地在容纳器的封闭体积(例如工作体积)内容纳混合装置。在一些实施例中，可以诸如通过合适的阀打开封闭的体积，以将流体引入到体积中，并且诸如在混合完成之后从其排出流体。

在一些实施例中，每个容纳器在其内部部分地或完全地包含叶轮组件，该叶轮组件用于混合、分散、均质化和/或循环包含在该容纳器中的一种或更多种液体、气体和/或固体。

本文所列举的配制品的所有范围包括其间的范围并且可以包含端点或不包含端点。可选包括的范围是从它们之间的整数值(或包括一个原始端点)，在所列举的数量级或下一个较小的数量级。例如，如果下限范围值是0.2，则可选的包含的端点可以是0.3、0.4、……1.1、1.2等，以及1、2、3等；如果较高范围是8，则任选包括的端点可以是7、6等以及7.9、7.8等。单边边界(诸如3个或更多个等)类似地包括在所列举的数量级或更低一个的整数值处开始的一致边界(或范围)。例如，3或更多包括4或3.1或更多。

贯穿本说明书提及“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或更多个实施例”、“一些实施例”或“实施例”指示结合该实施例所描述的特征、结构、材料或特性包括在本公开的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书出现的诸如“在一个或更多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”、“一些实施例”或“在实施例中”的短语不一定是指相同的实施例。

虽然以上已经讨论了一些实施例，但其他实现方式和应用也在所附权利要求书的范围内。尽管参考一些实施例，说明书描述了这些实施例，但是应理解，这些实施例仅是本公开中所描述的技术的原理和应用的说明。因此，应进一步理解，可以对说明性实施例进行多种修改，并且可以在不脱离根据本公开的实施例的精神和范围的情况下设计其他布置和模式。此外，特定特征、结构、材料或特性可以任何合适的方式组合在任何一个或更多个实施例中。

在本说明书中引用的专利、专利申请和其他非专利参考文献的公开通过引用以其全文在所引用的整个部分中并入本文，就如同每个单独的出版物或参考文献被确切地并且单独地表明通过引用以其全文并入本文，如同充分地阐述。本申请要求其优先权的任何专利申请也通过引用以上文针对公开物和参考文献所描述的方式并入本文。

Claims (30)

1.一种用于处理生物流体的设备，所述设备包括：

多个过滤装置；所述多个过滤装置中的每一个包括过滤介质、至少一个入口以及至少一个出口；以及

第一插入板和与所述第一插入板相对的第二插入板，其中，所述多个过滤器装置被布置在所述第一插入板和所述第二插入板之间。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述多个过滤装置中的每一个进一步包括至少一个排放端口。

3.根据权利要求1所述的用于处理生物流体的设备，其中，所述至少一个入口进一步包括无菌至无菌连接器。

4.根据权利要求1所述的用于处理生物流体的设备，其中，所述至少一个出口进一步包括无菌至无菌连接器。

5.根据权利要求2所述的设备，其中，所述至少一个排放端口在排放过滤器处终止。

6.根据权利要求1所述的设备，其中，来自所述多个装置中的每一个装置的所述至少一个入口经由歧管连接以流体连通。

7.根据权利要求1所述的设备，其中，来自所述多个装置中的每一个装置的所述至少一个出口经由歧管连接以流体连通。

8.根据权利要求2所述的设备，其中，来自所述多个装置中的每一个装置的所述至少一个排放端口经由歧管连接以流体连通。

9.根据权利要求6所述的设备，其中，所述歧管包括无菌至无菌连接器。

10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述过滤介质包括对于病毒过滤、深层过滤或吸附过滤有效的介质。

11.根据权利要求10所述的设备，其中，过滤介质包括色谱膜。

12.根据权利要求1所述的设备，其中，所述多个过滤装置被组合并被装载到具有保持器硬件的推车上，所述保持器硬件包括侧A和侧B。

13.根据权利要求12所述的设备，其中，所述保持件硬件包括压力计、液压泵、夹紧杆、框架以及两个压板。

14.一种用于密封无菌过滤装置的设备，包括：

容纳器，所述容纳器包括塑料膜和两个硬基部，所述容纳器具有布置在所述塑料膜和两个所述硬基部之间的多个过滤装置，其中，所述硬基部中的一个具有连接至管件的突出软管倒钩配件和无菌至无菌连接器，所述塑料膜将所述多个过滤装置密封在所述硬基部之间。

15.根据权利要求14所述的设备，其中，所述塑料膜被热焊接、粘结或以其他方式连接至所述硬基部的外缘的至少一部分。

16.根据权利要求15所述的设备，所述设备包括两个塑料膜，其中，所述塑料膜悬垂于所述硬基部的外缘上。

17.根据权利要求14所述的设备，所述设备进一步包括在至少一个硬基部中的至少一个对准键。

18.根据权利要求14所述的设备，其中，每个端板均具有用于保持捆扎带的至少一个凹槽。

19.根据权利要求14所述的设备，所述设备进一步包括至少一个软管倒钩适配器或至少一个盲孔端盖，以及其中，每个软管倒钩适配器或盲孔端盖适配器进一步包括垫片和卡扣配合连接件。

20.一种组件，所述组件包括：过滤模块，所述过滤模块包括过滤介质和一个或更多个流体端口；以及插入板，所述插入板具有厚度并且被配置成附接到所述过滤模块的面，所述插入板具有至少一个凹部，所述至少一个凹部被配置和被定位成接纳能够流体连接到所述流体端口中的一个流体端口的连接部件，使得当所述插入板附接到所述过滤模块的所述面时，所述连接部件被包含在所述插入板的厚度内。

21.一种组件，所述组件包括过滤模块，所述过滤模块包括过滤介质和一个或更多个流体端口；所述过滤模块具有端面，所述端面具有至少一个凹部，所述至少一个凹部被配置和被定位成接纳能够流体连接到所述流体端口中的一个流体端口的连接部件，使得所述连接部件容纳在所述凹部内。

22.根据权利要求21或22所述的组件，其中，所述过滤模块被封闭在无菌屏蔽物中。

23.根据权利要求23所述的组件，其中，所述无菌屏蔽物包括聚合物袋。

24.一种将密封件布置到包括过滤介质、入口和出口的过滤装置中的方法，所述方法包括将施加器插入到所述入口和出口中的每一个中，并且通过每个所述施加器引入密封材料。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述密封材料包括选自以下材料的材料：棉、人造丝、泡沫、聚氨酯、聚醚、聚酯和纤维素。

26.一种用于处理生物流体的设备，所述设备包括：

多个过滤装置；所述多个过滤装置中的每一个包括过滤介质、至少一个入口以及至少一个出口；其中，所述多个过滤装置中的两个过滤装置的入口通过第一Y型连接器流体连接。

27.根据权利要求26所述的设备，其中，所述多个过滤装置中的两个过滤装置的出口通过第二Y型连接器流体连接。

28.根据权利要求26所述的设备，其中，所述多个过滤装置中的每个过滤装置进一步包括排放口。

29.根据权利要求28所述的设备，其中，所述多个过滤装置中的两个过滤装置的排放口通过第三Y型连接器流体连接。

30.根据权利要求26的设备，其中，所述Y型连接器能够流体连接到歧管。