CN116637076A - 包含sGC刺激剂的固体分散体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无定形1,1,1,3,3,3‑六氟‑2‑(((5‑氟‑2‑(1‑(2‑氟苄基)‑5‑(异噁唑‑3‑基)吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑3‑基)嘧啶‑4‑基)氨基)甲基)丙‑2‑醇(化合物I)或其药学上可接受的盐。它还涉及包含它们的药物组合物和药物口服剂量单位形式及其用途。

Description

包含sGC刺激剂的固体分散体

技术领域

本发明涉及无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑)-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)或其药学上可接受的盐的固体分散体。它还涉及包含它们的药物组合物和药物口服剂量单元形式及其用途。

背景技术

含血红素的酶可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可以通过NO依赖性和NO非依赖性机制激活。响应于这种活化，sGC将鸟苷三磷酸(GTP)转化为次级信使环鸟苷单磷酸(cGMP)。cGMP水平的升高反过来调节下游效应子的活性，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDEs)和离子通道。

实验和临床证据表明，NO的生物利用度降低和/或内源性产生的NO响应性降低有助于血管、内皮、炎性、纤维化和代谢过程或疾病的发展。sGC的损害和/或NO生物利用度降低涉及例如心血管、肺、肾和肝疾病的发病机理。

在体内，NO由精氨酸和氧通过各种一氧化氮合酶(NOS)合成并通过顺序还原无机硝酸盐而合成。已经鉴定了三种不同的NOS异构体：在活化的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(i-NOS或NOS II)参与神经传递和长时程增强的组成性神经元型NOS(nNOS或NOS I)；和调节平滑肌松弛和血压的组成性内皮NOS(eNOS或NOS III)。

与激活剂相比，NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激剂如化合物I是刺激可溶性鸟苷酸环化酶活性的分子，并且具有若干重要的分化特征，包括对于其活性降低的假体血红素部分的存在具有关键依赖性，与NO结合时具有强协同酶活性，并且通过直接刺激sGC刺激cGMP独立于NO的合成。苄基吲唑化合物YC-1是第一个待鉴定的sGC刺激物。此后已开发出具有提高的sGC效力和特异性的其他sGC刺激剂。

(riociguat)是第一个获得FDA监管批准的sGC刺激剂药物。它目前被批准用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)。一天三次口服，由于严重不良事件如低血压的不确定风险取决于患者，因此必须非常小心地进行滴定。

因此，需要新的和改进的sGC刺激剂及其药物组合物和剂量单位形式来规避这些问题中的一些。此外，需要使用所述刺激剂，其药物组合物和剂量单位形式治疗NO和cGMP相关疾病或病症的方法。

发明内容

发明概述

第一方面，本发明涉及无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基))-5-(异唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)或其药学上可接受的盐。化合物I具有下面描述的结构，并且是用于治疗或减轻许多NO和/或cGMP相关病症的严重性的sGC刺激剂。

第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)或其药学上可接受的盐，如本文所述。

第三方面，本发明涉及包含无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)或其药学上可接受的盐，如本文所述。

在第四方面，本发明涉及包含本文所述的药物组合物的剂量单元形式。

第五方面，本发明涉及通过将一种所述固体无定形分散体，药物组合物或剂量单位形式给予有需要的患者来治疗sGC和/或cGMP相关病症的方法。

附图说明

图1示出了本发明化合物I的喷雾干燥分散体的XRPD图，其在没有聚合物的情况下在生产两小时之后叠加在纯净结晶化合物I的XRPD图上；

图2示出了在不同条件下具有CAP聚合物的本发明实施方案的喷雾干燥分散体的XRPD图；

图3示出了在不同条件下具有URMCAS-M聚合物的本发明实施方案的喷雾干燥分散体的XRPD图；

图4示出了本发明的不同喷雾干燥分散体在制备时的XRPD图；

图5示出了在不同条件下本发明实施方案的喷雾干燥分散体在不同时间点的XRPD图；

图6示出了在不同条件下本发明实施方案的喷雾干燥分散体在不同时间点的XRPD图；

图7示出了本发明的不同喷雾干燥分散体在生产时(时间0)的XRPD图；

图8是显示本发明的不同分散体在FaSSIF中的动力学溶解度的图表；

图9是显示本发明的不同分散体在FaSSIF中的动力学溶解度的图表；

图10示出了包含化合物I的无定形喷雾干燥分散体的不同片剂在FaSSIF中的溶出度；

图11示出了如本发明实施例中所述制备的一批5mg片剂的溶出度。

具体实施方式

第一方面，本发明涉及无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基))-5-(异唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)或其药学上可接受的盐。化合物I具有下面描述的结构，并且是一种用于治疗或减轻许多NO和/或cGMP相关病症的严重性的sGC刺激剂。

为了本公开的目的，“化合物”包括该化合物的药学上可接受的盐，即使未明确指出术语“药学上可接受的盐”。

如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指化合物I的药学上可接受的有机或无机盐。化合物I的药学上可接受的盐用于药物。不是药学上可接受的盐则可用于制备化合物I或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可能涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。

化合物I的药学上可接受的盐包括衍生自具有无机或有机酸或碱的化合物的那些。在一些实施方案中，盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。在其他实施方案中，所述盐可以在单独的合成步骤中由游离形式的化合物制备。

化合物I的盐可由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特定具体实施方式包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其它示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、水杨酸盐、异烟酸酯、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁、泛酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆膦酸、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘磺酸盐)盐。

以上描述的药学上可接受的盐和其他典型的药学上可接受的盐的制备由Berg等"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19更全面地描述，通过引用将其全部内容并入本文。

如本文所用，术语“分散体”是指其中一种物质即“分散相”以分散单元分布在整个第二物质，“连续相”或“载体”或“分散剂”或“分散介质”或“基质”或“载体”中。分散相和连续相可以处于相同或不同的物理状态，因此可以是固体、液体或气体。分散相颗粒的大小可以变化，因此根据分散相颗粒的大小，分散体被分类为溶液、胶体或悬浮液。一些常见类型的分散体例如是溶液、气溶胶、固体气溶胶、凝胶、乳液、泡沫和固体泡沫。

“固体分散体”是其中分散相和基体都是固体的分散体。通常，固体活性药物成分(API)，例如化合物I，分散在第二惰性载体或载体中，通常为聚合物，形成固态的均匀混合物。在一些情况下，固体分散体包含作为分散相的聚合物和作为连续相的药物或API。更典型地，API是分散相并且聚合物是基质。固体分散体已成功应用于改善难溶性药物的溶解度、溶解速率以及因此的生物利用度。

固体分散体通常通过单独或在其他添加剂(即药学上可接受的添加剂或赋形剂)存在下形成两种固体组分的均匀溶液或熔融物，然后通过冷却或除去固化混合物来制备溶剂。可以使用不同的技术来实现这一步骤。例如，可以通过真空干燥、喷雾干燥、盘式干燥、冷冻干燥、冻干或类似的步骤来除去溶剂。在熔体的情况下，可以使用热熔挤出来制备固体分散体。

例如，化合物I的固体分散体可以是化合物I与至少一种聚合物载体的共沉淀物或共熔物。“共沉淀物”是将药物(例如化合物I)和聚合物载体溶解在溶剂或溶剂混合物中，然后除去溶剂或溶剂混合物后获得的固体分散体。溶剂或溶剂混合物可以包括有机溶剂和超临界流体。“共熔体”是在将药物(例如化合物I)和聚合物载体加热至熔体之后任选在溶剂或溶剂混合物存在下获得的固体分散体，接着混合，除去至少一部分的溶剂(如果适用的话)，并以选定的速率冷却至室温。

“晶体”固体是其中结构单元以固定的几何图案或晶格排列的固体，从而晶体固体具有刚性长程有序。构成晶体的结构单元可以是原子、分子或离子。晶体固体显示确定的熔点。晶体材料在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中显示出尖锐的特征晶体峰。

可以用于确定固体(例如固体分散体)的结晶度或其无定形形式的稳定性的其他分析技术包括例如差示扫描量热法(DSC)或显微镜术。

如本文所用，术语“无定形”是指在其离子，原子或晶体特征性分子的位置中没有长程有序的固体材料。在非晶材料的情况下，不是尖锐的峰，而是在其XRPD图中出现一个或多个宽峰(或“晕圈(halos)”)。

在药物应用中，固体分散体可以包含分散在无定形连续相(例如聚合物)中的结晶药物或API(分散相)，或者分散在无定形连续相(例如聚合物)中的无定形药物或API。“无定形固体分散体”中分散相是无定形的。本发明的分散体是无定形化合物I的固体分散体。

本发明的无定形固体分散体包含无定形状态的化合物I。化合物I在水性介质中具有低溶解度并容易从溶液中结晶出来。这种效应与pH无关。已经发现，无定形化合物I的某些固体分散体可以使化合物I保持稳定的无定形状态，与化合物I本身(即纯化合物I)相比，防止结晶并且在含水介质和其他使用环境中显示改善的溶解性。与没有分散聚合物时的化合物I相比，化合物I的固体无定形分散体显示出增强的物理稳定性和/或溶解性和/或溶解性。

在一些实施方案中，本发明的无定形化合物I的固体分散体包含基本上无定形的化合物I和聚合物载体。如本文所用，术语“无定形化合物I的固体分散体”与术语“化合物I的固体无定形分散体”可互换使用。

如本文所用，术语“基本上无定形的化合物I”与术语“基本不含结晶化合物I的无定形化合物I”可互换使用。在一些实施方案中，基本上无定形的化合物I包含小于约20％的结晶化合物I，小于约15％的结晶化合物I，小于约10％的结晶化合物I，小于约8％的结晶化合物I，小于约5％结晶化合物I，小于约2％结晶化合物I，小于约1％结晶化合物I或小于约0.5％结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I基本上不含结晶化合物I，如通过XRPD、DSC或显微镜。

如本文所用，术语“基本上自由”用于描述无定形化合物I包含小于约20％的结晶化合物I在一些实施方案中，“基本上不含”用于描述在一些实施方案中含有小于约15％结晶化合物I的无定形化合物I，“基本上不含”用于描述在一些实施方案中含有小于约10％结晶化合物I的无定形化合物I，“基本上不含”用于描述包含小于约8％结晶化合物I的无定形化合物I在一些实施方案中，“基本上自由”用于描述无定形化合物I在一些实施方案中含有少于约5％的结晶化合物I，“基本上不含”用于描述在一些实施方案中含有小于约2％结晶化合物I的无定形化合物I，“基本上不含”用于描述包含小于约1％结晶化合物I的无定形化合物I在一些实施方案中，“基本上不含”用于描述包含小于约0.5％结晶化合物I的无定形化合物I。

在一些实施方案中，本发明的无定形化合物I的固体分散体包含小于约20％的结晶化合物I，小于约15％的结晶化合物I，小于约10％的结晶化合物I，小于约8％的结晶化合物I，小于约5％的结晶化合物I，小于约2％的结晶化合物I，小于约1％的结晶化合物I，或小于约0.5％的结晶化合物I。在其它实施方案中，无定形化合物I的固体分散体是通过XRPD，DSC或显微镜测定的基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的固体分散体是无定形化合物I的稳定的固体分散体。

在一些实施方案中，无定形化合物I的固体分散体的特征在于在时间零时对于分散体5至13中的任一种而言基本上类似于图4中所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，化合物I的固体无定形分散体的特征在于当通过显微镜分析时不存在任何确定的结晶形态。

在一些实施方案中，化合物I的固体无定形分散体的特征在于当通过DSC分析时不存在重结晶事件或熔化事件。

如本文所用，术语“无定形化合物I的稳定的固体分散体”是指无定形化合物I的固体分散体(即，基本上无定形的化合物I)，其保存在特定的储存条件下时经过特定时期或时间长度，基本上不增加结晶化合物I的量。

在一些实施方案中，这些储存条件涉及25℃的温度和60％的相对湿度(RH)。在整个本公开中，这些储存条件被称为稳定室1的条件。在其他实施方式中，储存条件涉及40℃的温度和75％的相对湿度(RH)。在整个本公开中，这些储存条件称为稳定室2的条件。在一些实施方案中，化合物I的固体无定形分散体在稳定室1或稳定室2的稳定条件下置于未密封的小瓶中(也称为打开托盘条件)。在其他实施方案中，化合物I的固体无定形分散体在密封瓶(例如HDPE(高密度聚乙烯)瓶)中置于稳定室1或稳定室2的稳定条件下。在其它实施方案中，在存在或不存在干燥剂的情况下，将化合物I的固体无定形分散体置于密封瓶(例如HDPE瓶)中的稳定室1或稳定室2的稳定条件下。在一些实施方案中，所述干燥剂选自硅胶。在其他实施方案中，干燥剂选自分子筛。

在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在贮存于小瓶中时在稳定室1中保持至少12个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室1中保持至少6个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室1中保持基本上不含结晶化合物I至少4个月。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在小瓶中时，在稳定室1中保持至少3个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在贮存于小瓶中时在稳定室1中保持至少2个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室1中保持基本上不含结晶化合物I达至少1个月。

在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在密封瓶中时在稳定室1中保持基本上不含结晶化合物I至少12个月。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在密封瓶中时在稳定室1中保持至少6个月基本上不含结晶化合物I。在其它实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在密封瓶中时，在稳定室1中保持至少4个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存于密封瓶中时在稳定室1中保持至少3个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存于密封瓶中时，在稳定室1中保持至少2个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存于密封瓶中时在稳定室1中保持至少1个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，化合物I的固体无定形分散体在干燥剂存在下储存。在其他实施例中，它在没有干燥剂的情况下被储存。

在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室2中保持至少12个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在贮存于小瓶中时在稳定室2中保持至少6个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室2中保持基本上不含结晶化合物I达至少4个月。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在贮存于小瓶中时在稳定室2中保持至少3个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在小瓶中时，在稳定室2中保持至少2个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在小瓶中时在稳定室2中保持至少1个月基本不含结晶化合物I。

在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存于密封瓶中时，在稳定室2中保持至少12个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存在密封瓶中时在稳定室2中保持至少6个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在密封瓶中时，在稳定室2中保持至少4个月基本上不含结晶化合物I.在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在密封瓶中时，在稳定室2中保持至少3个月基本上不含结晶化合物I。在其他实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体当储存在密封瓶中时，在稳定室2中保持至少2个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，无定形化合物I的稳定固体分散体在储存于密封瓶中时在稳定室2中保持至少1个月基本上不含结晶化合物I。在一些实施方案中，分散体在不存在干燥剂的情况下储存。在其他实施方案中，其存在干燥剂的存在下。

如本文所用，“使用环境”或“使用介质”被定义为动物，特别是人的胃肠道的“体内”环境或测试溶液的“体外”环境，实例FaSSIF(空腹状态模拟肠液)和FeSSIF(饱食状态模拟肠液)。FaSSIF的特征在于pH为6.5，并且在空腹状态下模拟动物，特别是人的小肠的特征性pH。FeSSIF的特征在于pH为5.8，并且模拟在饱腹状态下动物，特别是人的小肠的特征性pH。因此可以如实施例部分所述在体内或更方便地体外测试化合物I的固体分散体，以确定它是否在本发明的范围内。

在使用环境中“化合物I的固体无定形分散体的溶解度测试”通过将化合物I的固体分散体引入使用环境(例如体外溶液，如前段描述的那些)在给定的温度、大气压力、搅拌速度等条件下，在预定时间除去这些溶液的等分试样并分析所述等分试样(例如，使用HPLC或本领域已知的一些其他分析技术)以确定在每个时间点存在于溶液中的化合物I的浓度。在整个本公开中，术语“溶解度测试”或“动力学溶解度测试”(或“动力学溶解度”)通常保留用于研究化合物I的固体分散体。

如本文所用，“化合物I的过饱和溶液”是含有比在正常情况下可由给定溶剂溶解的更多的化合物I的溶液，如果化合物I自身在不存在其他组分的情况下溶解的固体分散体。本发明的无定形化合物I的固体分散体溶液是化合物I在使用环境(例如FaSSIF或FeSSIF)中的超饱和溶液。无定形化合物I的固体分散体在本发明的范围内，如果当所述固体分散体进行溶解度测试时，所述固体分散体可达到的化合物I的最大过饱和浓度相对于平衡体高至少1.5倍在不存在分散聚合物(例如纯化合物I，无定形或结晶的，例如喷雾干燥的纯化合物I)的情况下通过溶解度测试包含等当量化合物I的组合物获得的浓度。在一些实施方案中，当在FaSSIF或FeSSIF中测试溶解度时，化合物I的固体分散体获得相对于包含等量量的至少20的高至少20倍的化合物I的最大过饱和浓度(MSSC)化合物I在不存在分散聚合物的情况下。在其他实施方案中，它高出至少15倍。在其它实施方案中，它高出至少10倍。在其他实施方案中，它高出至少5倍。

当进行化合物I的固体无定形分散体的溶解度测试时，化合物I在溶液中的最大过饱和浓度在分散体溶解在使用环境中后立即实现，然后随着化合物I缓慢地从溶液中沉淀出来，它会减少，或者如果给定的分散体能够使化合物I在过饱和状态下维持比试验时间更长的时间，则其保持不变。图8显示了这种行为的一个例子。

能够使化合物I在其超长饱和状态下长时间保持在使用环境的溶液中的聚合物被认为是更好的“无定形化合物I的稳定剂”，以及包含所述聚合物的化合物I的固体无定形分散体是本发明的优选实施例。

在一些实施方案中，本发明的无定形化合物I的固体分散体的特征在于当在FaSSIF中测试溶解度时化合物I的最大超饱和浓度高于0.040mg/mL。在其他实施方案中，当以FaSSIF测试溶解度时，其特征在于0.040mg/mL至0.050mg/mL之间的最大超饱和浓度。

在其它实施方案中，本发明的无定形化合物I的固体分散体的特征在于在FaSSIF中进行溶解度测试2小时后，化合物I的过饱和浓度在0.040mg/mL与0.050mg/mL之间。在其他实施方案中，其特征在于在FaSSIF中进行溶解度测试4小时后，化合物I的过饱和浓度在0.040mg/mL与0.050mg/mL之间。在其他实施方案中，其特征在于在FaSSIF中溶解度测试24小时后，化合物I的过饱和浓度在0.040mg/mL和0.050mg/mL之间。

在一些实施方案中，当在FeSSIF中测试溶解度时，本发明的无定形化合物I的固体分散体的特征在于化合物I的最大超饱和浓度高于0.250mg/mL。在其他实施方案中，当在FeSSIF中测试溶解度时，其特征在于0.250mg/mL和0.450mg/mL之间的最大超饱和浓度。在其他实施方案中，当在FeSSIF中测试溶解度时，其特征在于0.250mg/mL和0.350mg/mL之间的最大超饱和浓度。在其他实施方案中，当在FeSSIF中测试溶解度时，其特征在于0.350mg/mL和0.450mg/mL之间的最大超饱和浓度。

在其它实施方案中，本发明的无定形化合物I的固体分散体的特征在于在FeSSIF中溶解度测试1小时后，化合物I的过饱和浓度在0.250mg/mL和0.450mg/mL之间。在其它实施方案中，其特征在于在FeSSIF中溶解度测试3小时后，化合物I的超饱和浓度在0.250mg/mL和0.450mg/mL之间。在其它实施方案中，其特征在于化合物I的超饱和浓度在0.250mg/mL和0.450mg/mL。在其他实施方案中，其特征在于在FeSSIF中溶解度测试6小时后化合物I的过饱和浓度在0.250mg/mL和0.450mg/mL之间。

在上述无定形化合物I的固体分散体的一些实施方案中，聚合物载体是水溶性或部分水溶性聚合物。在一些实施方案中，多于一种这样的聚合物的混合物可以用于本发明的固体分散体中。在上述无定形化合物I的固体分散体的一些实施方案中，所述至少一种聚合物载体选自纤维素聚合物。在其他实施方案中，所述至少一种聚合物载体选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)基聚合物。

在上述无定形化合物I的固体分散体的一些实施方案中，所述至少一种聚合物载体选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。在一些实施方案中，聚合物载体选自HPMCAS或CAP。在其他实施方案中，所述至少一种聚合物载体选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

在一些实施方案中，聚合物占无定形化合物I的固体分散体总重量的约40％至约95％。在其他实施方案中，聚合物占总重量的约50％至约95％的无定形化合物I的固体分散体。在其它实施方案中，聚合物占化合物I的固体分散体总重量的约60％至约95％。在其它实施方案中，聚合物包含约70％至约95％的总重量。在其他实施方案中，它占总重量的约75％至约95％。在其他实施方案中，其包含约80％至约95％。在其他实施方案中，其包含约90％至约95％。在一些实施方案中，聚合物占无定形化合物I的固体分散体总重量的约40％至约90％。在其他实施方案中，聚合物占固体总重量的约50％至约90％在一些实施方案中，聚合物占无定形化合物I的固体分散体总重量的约40％至约80％。在其他实施方案中，聚合物包含约70％至约90％的无定形化合物I的固体分散体的总重量。在一些实施方案中，聚合物构成无定形化合物I的固体分散体总重量的约75％至约90％。在其他实施方案中，聚合物包含约60无定形化合物I的固体分散体的总重量的约95％至约95％。在其他实施方案中，聚合物占固体DIS的总重量的约60％至约90％无定形化合物I的残基。

在一些实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约5重量％至约60重量％的化合物I.在一些实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约5重量％。在其他实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约5重量％至约40重量％的化合物I.在其他实施方案中，化合物I的无定形固体分散体包含约5重量％至约40重量％。本发明的I包含约10％至约30％。在其他实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约10％至约25％。在其他实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约15％至约40％。在其他实施方案中，本发明化合物I的无定形固体分散体包含约20％至约30％。

在一些实施方案中，化合物I与聚合物的重量比在约10:90至约50:50之间。在其他实施方案中，化合物I与聚合物的比例在约20:80至约40:60之间。在一些实施方案中，化合物I与聚合物的比例在约20:80至约50:50之间。在其他实施方案中，化合物I与聚合物的比例为约25:75。在一些实施方案中，化合物I与聚合物的比例为约50:50。

在一些实施方案中，无定形化合物I的固体分散体通过喷雾干燥获得。在其他实施方案中，无定形化合物I的固体分散体通过热熔挤出而获得。可以使用任何喷雾干燥或热熔挤出，其导致无定形化合物I的所需固体分散体。

在一些实施方案中，无定形化合物I的固体分散体任选地包含一种或多种赋形剂或药学上可接受的赋形剂。

当形成混合物时，可将固体分散体中的添加剂直接加入喷雾干燥溶液中。例如，添加剂可以作为浆料溶解或悬浮在溶液中，然后可以喷雾干燥。或者，可以在喷雾干燥过程之后添加添加剂以帮助形成最终配制产品。

第二方面，本发明涉及包含无定形化合物I的固体分散体和至少一种药物赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。在一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂。在其他实施例中，它们包含润滑剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以任选地包含粘合剂和/或助流剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含助流剂。

填料的非限制性实例包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精、其它可压缩糖、磷酸二钙、硫酸钙、其它盐类或淀粉。在一些实施方案中，所述填料选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精或其它可压缩糖、磷酸二钙、硫酸钙、其它盐类或淀粉。在一些实施方案中，所述填料选自微晶纤维素

崩解剂的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联羧甲基纤维素钠或羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，崩解剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联羧甲基纤维素钠或羟乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，它选自交联羧甲基纤维素钠。

润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，其选自硬脂酸镁。

助流剂的非限制性实例包括二氧化硅、亲水发烟硅石或Aerosil200。

在一些实施方案中，包含本发明的无定形化合物I的固体分散体的药物组合物包含小于约20％的结晶化合物I，小于约15％的结晶化合物I，小于约10％的结晶化合物I，小于约8％结晶化合物I，少于约5％结晶化合物I，少于约2％结晶化合物I，少于约1％结晶化合物I或少于约0.5％结晶化合物I。在其它实施方案中，通过XRPD、DSC或显微镜测定，本发明基本上不含结晶化合物I。

如本文所用的术语“包含无定形化合物I的固体分散体的稳定的药物组合物”是指包含无定形化合物I的固体分散体(即，基本上无定形的化合物I)的药物组合物，其基本上不增加的结晶化合物I在特定的储存条件下在给定的时间段或一段时间内保持。在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室1的储存条件下稳定达两年。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室1的储存条件下稳定达4个月。在其它实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室1的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达两年。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室1的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室2的储存条件下稳定达两年。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室2的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，本发明的药物组合物在稳定室2的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在小瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达两年。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物当储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，本发明的药物组合物在储存在密封瓶中时在稳定室2的储存条件下稳定达1个月。

化合物I或其药学上可接受的盐可以配制成药物剂量单位形式以提供药物的容易控制的剂量并且使患者能够遵守规定的方案。化合物I的药物剂量单位形式或其药学上可接受的盐可以针对各种途径和类型的给药进行制备。对于相同的化合物可以存在各种剂型，因为不同的医学条件可能需要不同的给药途径。

第三方面，本发明涉及包含无定形化合物I的固体分散体或本文所述的药物组合物的剂量单位形式。在一些实施方案中，剂量单位形式适合于口服给药。在一些实施方案中，剂量单位形式选自胶囊、混悬剂、粉剂或片剂。在其他实施例中，它是一种片剂。

在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式还包含至少一种药物赋形剂。在一些实施例中，它是涂层。作为非限制性实例，涂层选自纤维素基材料。在一些实施方案中，它选自基于PVP的材料。

在一些实施方案中，当储存在小瓶中放置在稳定室1的储存条件下至多两年时，包含无定形化合物I的稳定固体分散体的剂量单位形式基本不含结晶化合物I。在一些实施方案中，包含无定形化合物I的稳定固体分散体的剂量单位形式基本不含结晶化合物I。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定长达两年的时间。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室1的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达两年的时间。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，当储存在小瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达1个月。

在一些实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达两年。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达12个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达6个月。在一些实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达4个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达3个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达2个月。在其他实施方案中，当储存在密封瓶中时，剂量单位形式在稳定室2的储存条件下稳定达1个月。

可以与载体材料和其他药学上可接受的赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。如本文所用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师正在寻找的在组织、系统、动物或人体中引发生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。待施用的化合物的治疗或药学有效量将受这些考虑因素支配，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症或其一种或多种症状所需的最小量。

“治疗”可以涉及将本文所述的化合物给予诊断患有疾病的患者，并且可以涉及将该化合物给予没有活动症状的患者。相反，治疗可能涉及将组合物给予处于发展特定疾病风险中的患者，或向报告一种或多种疾病生理症状的患者施用，即使可能尚未诊断出该疾病。术语“预防有效量”是指有效降低疾病或病症在其获得之前的严重程度或在症状发展之前降低其一种或多种症状的严重程度的量。

在一些实施方案中，包含无定形化合物I的稳定固体分散体的剂量单位形式包含治疗有效量的化合物I.在其它实施方案中，它们包含预防有效量的化合物I.在一些实施方案中，它们包含约5mg化合物I，约10mg化合物I，约15mg化合物I，约20mg化合物I，约25mg化合物I，约30mg化合物I，约35mg化合物I，约40mg化合物I，约45mg化合物I，约50mg化合物I，约55mg化合物I，约60mg化合物I，约65mg化合物I，约70mg化合物I，约75mg的化合物I，约80mg的化合物I，约85mg的化合物I，约90mg的化合物I，约95mg的化合物I，约100mg的化合物I，约105mg的化合物I，约110mg的化合物I，约115mg化合物I，约120mg化合物I，约125mg化合物I，约130mg化合物I，约135mg的化合物I，约140mg的化合物I，约140mg的化合物I，约145mg的化合物I或约150mg的化合物I.在一些实施方案中，剂量单位形式包含无定形化合物I包含约5mg至150mg的化合物I.在其它实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式包含约10mg至130mg的化合物I或约10mg至100mg在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式包含约10mg至50mg的化合物I，或约10mg至约50mg的化合物I或约10mg至80mg的化合物I。40mg化合物I或约10mg至30mg化合物I。在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式包含约5mg至50mg化合物I或约5mg毫克和40毫克的化合物I，或之间大约5mg和30mg化合物I。在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式包含约5mg至25mg化合物I或约10mg至25mg化合物I。在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体的剂量单位形式包含约5mg至20mg化合物I或约10mg至20mg化合物I或约15mg至25mg化合物I。

通过在给定的温度、大气压力、搅拌速度等条件下将包含化合物I的固体分散体的单位剂型引入使用环境(例如上述描述的体外溶液)中，在预定时间除去这些溶液的进样并分析所述进样(例如使用HPLC或本领域已知的一些其他分析技术)以确定每个时间点溶液中化合物I的浓度，然后进一步确定存在于溶液中的化合物I相对于已知存在于用于溶解测试的剂量单位形式的量中存在的化合物I的总量的百分比(例如存在于包含本发明化合物I的给定固体无定形分散体的一定数量的片剂中的已知化合物I的总量)，从而在使用环境中进行“包含化合物I的固体分散体的单位剂型的溶解测试”。

当进行溶解测试时，溶液中最初存在的化合物I的百分比为零，随着剂型缓慢释放化合物I的分散体进入使用环境以达到化合物I的最大百分比，溶液为能够在一段时间后保持稳定的超饱和状态。在达到化合物I在溶液中的最大百分比(理想情况下该百分比将是100％，但实际上在许多情况下其百分比低于100％)后，取决于测试的时间以及化合物I的给定固体分散体在使用环境中的稳定性，其可以维持很长一段时间，或者其随着化合物I开始沉淀出溶液而减少。

在一些实施方案中，本发明的剂量单位形式的特征在于在FaSSIF中溶解测试30分钟后达到超过60％的溶出度。在其他实施方案中，本发明的剂量单位形式的特征在于在FaSSIF中溶解测试60分钟后获得70％至80％的溶出度。在其他实施方案中，它们的特征在于在FaSSIF中溶解测试60分钟后达到75％至85％的溶出度。在其他实施方案中，它们的特征在于在FaSSIF中溶解测试60分钟后达到75％至80％的溶出度。

本发明的单位剂型还可以在体内测试，或者在人或合适的动物模型例如狗中测试。

在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体或包含无定形化合物I的固体分散体的单位剂型的药物组合物在本发明的范围内，如果在体内测试时，当它们都被在相同的条件下测试时(例如在饱腹状态下或在空腹状态下并且在相同温度、大气压力和搅拌速度下)，用所述药物组合物或单位剂量形式获得的Cmax/剂量值相对于在不存在分散聚合物所述药物组合物或单位剂型(例如包含结晶或无定形形式的纯净化合物I的药物组合物或单位剂型，例如“天然化合物I”或“天然API”的湿法制粒制剂)的情况下用包含等量化合物I的组合物或单位剂型获得的Cmax/剂量值高至少1.5倍(即高至少50％)。Cmax/剂量是受试者血清或血浆中最大药物浓度(ng/mL)除以以mg/Kg给药的剂量的缩写。在其他实施方案中，用所述药物组合物或单位剂型获得的Cmax/剂量相对于包含组合物或单位剂型的Cmax/剂量值高至少2.0倍(即高至少100％)，所述组合物或单位剂型包含在不存在分散聚合物的情况下等量的化合物I。在其它实施方案中，Cmax/剂量高至少2.5倍(即高至少150％)。在其他实施例中，它高出至少3.0倍(即，高200％)。仍然在其他实施例中，它高出至少1.25倍(即，高25％)。

在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体或包含无定形化合物I的固体分散体的单位剂型的药物组合物在本发明的范围内，如果在体内测试时，当它们都被在相同的条件下测试时(例如在饱腹状态下或在空腹状态下并且在相同温度、大气压力和搅拌速度下)，用所述药物组合物或单位剂量形式获得的AUC/剂量值相对于在不存在分散聚合物所述药物组合物或单位剂型(例如包含结晶或无定形形式的纯净化合物I的药物组合物或单位剂型，例如“天然化合物I”或“天然API”的湿法制粒制剂)的情况下用包含等量化合物I的组合物或单位剂型获得的AUC/剂量值高至少1.25倍(即高至少25％)。AUC/剂量是当绘制化合物I的测试对象在y轴上的血清或血浆浓度相对于x轴上的时间(以小时x ng/mL为单位)除以剂量时获得的曲线下面积的缩写(以mg/Kg为单位)。在其他实施方案中，用所述药物组合物或单位剂型获得的AUC/剂量相对于用包含以下组分或单位剂型的AUC/剂量值高至少1.5倍(即至少50％)：在不存在分散聚合物的情况下等量的化合物I。在其它实施方案中，AUC/剂量高至少2.0倍(即高至少100％)。在其他实施例中，它高出至少2.5倍(即，高150％)。在其它实施方案中，AUC/剂量高至少3.0倍(即高至少200％)。

在一些实施方案中，包含无定形化合物I的固体分散体或包含无定形化合物I的固体分散体的单位剂型的药物组合物在本发明的范围内，如果在体内测试时，当它们都被在相同的条件下测试时(例如在饱腹状态下或在空腹状态下并且在相同温度、大气压力和搅拌速度下)，用所述药物组合物或单位剂量形式获得的估计生物利用度值相对于在不存在分散聚合物所述药物组合物或单位剂型(例如包含结晶或无定形形式的纯净化合物I的药物组合物或单位剂型，例如“天然化合物I”或“天然API”的湿法制粒制剂)的情况下用包含等量化合物I的组合物或单位剂型获得的估计生物利用度值高至少1.25倍(即高至少25％)。在其他实施方案中，用相对于不存在分散聚合物的包含等同量化合物I的组合物或单位剂型所获得的估计的生物利用度值，用所述药物组合物或单位剂型获得的估计生物利用度高至少1.5倍(即，高至少50％)。在其它实施方案中，估计的生物利用度高至少2.0倍(即，高至少100％)。

本发明的药物组合物或剂量单位形式还可以包括其他类型的赋形剂，例如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘附剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸着剂、包衣(例如肠溶或缓释)防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知添加剂以提供药物的优美呈现或助剂的药品(即药剂)。

本发明的药物组合物或剂量单位形式包括适用于本文详述的给药途径的那些。药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。技术和配方通常可在雷明顿公司(Remington)找到。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产品成型来制备制剂。

关于本发明的化合物I，药物组合物或剂量单位形式的固体分散体的术语“给药”，“给药”或“施用”是指将化合物I的所述固体分散体，药物组合物或剂量单位形式进入需要治疗的动物的系统。当化合物I与一种或多种其它活性剂组合提供时，“施用”及其变体各自理解为包括同时和/或顺序引入化合物I的所述固体分散体，药物组合物或剂量单位形式和其他活性剂。

本文所述的药物组合物可以以任何口腔可接受的固体剂型口服给药。口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，和b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。片剂可以是未包衣的或者可以通过包括微囊化在内的已知技术来包衣以掩盖不愉快的味道。可以使用水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。

压制的片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。

取决于用于施用药物的方法，本发明的药物组合物或剂量单位形式可以以各种方式包装。通常，用于分配的物品包括具有以适当形式在其中沉积药物制剂的容器。合适的容器对于本领域技术人员来说是公知的，并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。该容器还可以包括防篡改装置以防止不恰当地接近包装内容物。另外，容器上已经放置了描述容器内容物的标签。标签还可能包含适当的警告。

本文公开的化合物I，药物组合物或剂量单位形式的固体分散体可以包装在单位剂量或多剂量容器中。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性成分的制剂。

另一方面，化合物I或其药学上可接受的盐可以配制在包含兽医学载体的兽医学组合物中。兽用载体是用于施用组合物的目的的材料，并且可以是兽医领域中惰性或可接受的并且与活性成分相容的固体材料。这些兽医组合物可以口服给药。

治疗方法

另一方面，本发明涉及通过使用单独或组合的本发明的无定形化合物I的固体分散体或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物或剂量单位形式来在有需要的患者中治疗某些病症。

上述固体无定形分散体、药物组合物或剂量单位形式可以单独使用或与一种或多种另外的试剂组合使用，用于治疗和/或预防各种疾病，其中NO浓度增加或cGMP的浓度可能是合乎需要的。可治疗的疾病包括但不限于肺高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍、女性性功能障碍、与糖尿病有关的疾病、眼部疾病和其他相关心血管疾病。

cGMP的增加浓度导致血管舒张、抑制血小板聚集和粘附、抗高血压作用、抗重塑作用、抗凋亡作用、抗炎作用、神经元信号传输效果。因此，上述固体无定形分散体、药物组合物和剂量单位形式可用于治疗和/或预防疾病和病症的范围，包括但不局限于外周、肺、肝、肝、心脏或脑血管/内皮病症或病症，泌尿生殖器-妇科或性病症或病症，血栓栓塞疾病，缺血性疾病，纤维化紊乱，局部或皮肤紊乱，肺或呼吸紊乱，肾或肝紊乱，代谢紊乱，动脉粥样硬化或脂质相关病症。

在其他实施方案中，上述固体无定形分散体，药物组合物和剂量单位形式可用于预防和/或治疗以NO的不期望的降低的生物利用度和/或对NO的敏感性为特征的疾病和病症，例如与那些相关的那些具有氧化应激或亚硝化应激的条件。

在整个本公开中，术语“高血压”、“动脉高血压”或“高血压(HBP)”可互换使用，并且是指其中动脉中的血压(BP)极其常见且可高度预防的慢性病症高于正常水平。如果控制不当，它代表了几种严重心血管和肾脏疾病的重要危险因素。高血压可能是一种主要的疾病，称为“原发性高血压”或“特发性高血压”，或者可能由其他疾病引起，在这种情况下，它被归类为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90-95％。

如本文所用，术语“顽固性高血压”是指保持高于目标血压的高血压(通常低于140/90mmHg，尽管对合并糖尿病的患者推荐低于130/80mmHg的低目标或肾脏疾病)，尽管同时使用了三种属于不同抗高血压药物类的抗高血压药物。需要四种或更多种药物来控制血压的人也被认为患有顽固性高血压。高血压是糖尿病中一种非常常见的合并症，影响约20-60％的糖尿病患者，这取决于肥胖、种族和年龄。这种类型的高血压在本文中被称为“糖尿病性高血压”。在2型糖尿病中，高血压常常是胰岛素抵抗代谢综合征的一部分，也包括中心性肥胖和血脂异常。在1型糖尿病中，高血压可能反映糖尿病肾病的发病。

如本文所用，“肺高压(PH)”是以肺脉管系统(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高为特征的疾病，其导致右心肥大，最终导致对心脏衰竭和死亡。PH的常见症状包括呼吸短促、头晕和昏厥，所有这些都由于劳累而加剧。如果不进行治疗，诊断后的平均预期寿命为2.8年。肺高压存在许多不同的形式，根据其病因分类。分类包括肺动脉高压(PAH)、具有左心疾病的肺高压、肺疾病和/或低氧血症相关的肺高压、慢性血栓性和/或栓塞性疾病引起的肺高压、以及混杂肺高压。肺动脉高压在普通人群中罕见，但与艾滋病毒感染、硬皮病和镰状细胞病等特定常见疾病相关的患病率增加。其他形式的肺高压通常比肺动脉高压更常见，并且例如肺高压与慢性阻塞性肺病(COPD)的关联特别令人关注。目前肺高压的治疗取决于疾病的阶段和机制。

如本文所使用的，“心力衰竭”是左心室(LV)心肌重塑的进行性障碍，其以心脏功能受损和循环充血为限定特征的复杂临床综合征达到高潮，并导致血液输送不足和营养素对身体组织。这种情况发生在心脏受损或过度劳累，无法抽出所有从体循环返回的血液时。随着抽出的血液越来越少，返回心脏的血液回流并且体液积聚在身体的其他部位。心脏衰竭还会损害肾脏处理钠和水的能力，从而进一步使液体潴留复杂化。心力衰竭的特征是自主神经功能障碍，神经激素活化和细胞因子的过度产生，这导致进行性循环衰竭。心力衰竭的症状包括：运动或休息时呼吸困难(呼吸短促)，以及由于突然呼吸困难而在夜间醒来，这两种情况都表明肺水肿；一般疲劳或虚弱，脚、脚踝和腿部水肿，体重迅速增加，慢性咳嗽，包括产生粘液或血液的咳嗽。根据其临床表现，心力衰竭分为新生、短暂或慢性。急性心力衰竭即需要紧急治疗的症状的快速或逐渐发作可能从头开始或由于慢性心力衰竭失代偿而发展。糖尿病是心力衰竭患者常见的合并症，并且与较差的结果以及可能损害治疗效果相关。其他重要合并症包括系统性高血压，慢性气流阻塞，睡眠呼吸暂停，认知功能障碍，贫血，慢性肾病和关节炎。慢性左心衰竭常与肺高压的发生有关。某些合并症的频率因性别而异：在女性中，高血压和甲状腺疾病更常见，而男性更常见于慢性阻塞性肺病(COPD)，外周血管疾病，冠状动脉疾病和肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的一种常见并发症，两种情况可以并经常使对方复杂化。长期以来，恶病质被认为是心力衰竭的严重且频繁的并发症，影响所有心力衰竭患者的高达15％并与预后不良有关。心脏恶病质被定义为在六个月的时间内非水肿，非自愿丧失至少6％的体重。

术语“睡眠呼吸暂停”是指最常见的睡眠呼吸紊乱。这是一种以间歇性、周期性减少或全部气流停止为特征的病症，其可能会或可能不会阻塞上呼吸道。有三种类型的睡眠呼吸暂停：阻塞性睡眠呼吸暂停，最常见的形式，中枢性睡眠呼吸暂停和混合睡眠呼吸暂停。

“中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)”是由大脑的正常呼吸信号故障引起的，而不是气道的物理阻塞。呼吸努力的缺乏导致血液中二氧化碳的增加，这可能唤醒患者。CSA在一般人群中罕见，但是在收缩性心力衰竭患者中相对常见。

如本文所用，术语“代谢综合征”、“胰岛素抵抗综合征”或“综合征X”是指代谢状况(腹部肥胖、空腹血糖升高、“血脂异常”(即升高的脂质水平)和血压升高(HBP))，这些并发症的发生频率高于偶然发生的并且一起促进2型糖尿病和心血管疾病的发展。代谢综合征的特征在于甘油三酯增加、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)降低以及在某些情况下中度升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平的特定脂质谱，以及“动脉粥样硬化疾病”是由于元件风险因素的压力。有几种类型的血脂异常：“高胆固醇血症”是指胆固醇水平升高。家族性高胆固醇血症是由于19号染色体上的缺陷引起的高胆固醇血症的特定形式(19p13.1-13.3)。“高甘油三酯血症”是指甘油酯水平升高(例如，“高甘油三酯血症”涉及甘油三酯水平升高)。“高脂蛋白血症”是指脂蛋白水平升高(除非另有说明，通常为LDL)。

如本文所用，术语“外周血管疾病(PVD)”，通常也称为“外周动脉疾病(PAD)”或“外周动脉闭塞性疾病(PAOD)”，是指大动脉阻塞不是在冠状动脉、主动脉弓脉管系统或脑内。PVD可能由动脉粥样硬化，导致狭窄的炎症过程，栓塞或血栓形成引起。它会导致急性或慢性“缺血”。PVD通常是指下肢动脉粥样硬化阻塞的术语。PVD还包括分类为由动脉节段缩窄(例如“雷诺现象(Raynaud's phenomenon)”)引起的微血管疾病或其并发症(红斑性肢痛，即血管痉挛)的疾病子集。

术语“血栓形成”是指在血管内形成血块(“血栓”)，阻碍血液流过循环系统。当血管受伤时，人体使用血小板和纤维蛋白形成血块以防止失血。另外，即使血管没有受伤，如果适当的条件存在，血液凝块可能会在体内形成。如果凝块过于严重并且凝块破裂，则现在称之为“栓子”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占据动脉管腔表面积的75％以上时，由于氧气(缺氧)减少和代谢产物如乳酸(“痛风”)的积累，所供给的组织的血流减少到足以引起症状。超过90％的阻塞可导致缺氧，完全剥夺氧气和“梗塞”(一种细胞死亡模式)。

“栓塞”(复数栓塞)是栓塞物(能够堵塞远离其起源部位的动脉毛细血管床的分离的血管内物质)进入动脉床的狭窄毛细血管中的事件，其导致在身体的一个遥远的部分的堵塞(血管闭塞)。这不要与在原发地点阻塞的血栓混淆。

“中风”或脑血管意外(CVA)是由于脑供血中的紊乱导致的脑功能的快速丧失。这可能是由于堵塞(血栓形成，动脉栓塞)或出血(血液渗漏)引起的“局部缺血”(血流缺乏)。因此，受影响的大脑区域无法运作，这可能导致无法在身体的一侧移动一个或多个肢体，无法理解或制定言语，或无法看到视野的一侧。中风的危险因素包括老年、高血压、既往中风或短暂性脑缺血发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房颤动。高血压是中风最重要的可改变危险因素。在有溶栓治疗的医院偶尔也会有“缺血性中风”的治疗(也称为“凝块阻塞器”)，并且一些出血性中风可以从神经外科获益。预防复发可能涉及给予抗血小板药物如阿司匹林和双嘧达莫，控制和降低高血压以及使用他汀类药物。选定的患者可能受益于颈动脉内膜切除术和使用抗凝剂。

“缺血”是对组织的血液供应的限制，导致细胞代谢所需的氧和葡萄糖短缺(以保持组织活着)。缺血一般由血管问题引起，导致组织损伤或功能障碍。这也意味着身体某部位的局部贫血有时是由充血引起的(如血管收缩、血栓形成或栓塞)。

根据美国精神病学协会的精神障碍诊断和统计手册(第四版)(AmericanPsychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,Fourth Edition，DSM-IV)，术语“性功能障碍”包括一系列“特征在于性欲紊乱和心理生理学变化性反应周期”；虽然这种类型的问题很常见，但只有当问题给病人造成困扰时才认为性功能障碍存在。性功能障碍可以是身体上的或心理上的。它可以作为首要条件存在，通常是荷尔蒙性质，尽管大多数情况下它是次要的其他医疗条件或对所述条件的药物治疗。所有类型的性功能障碍可以进一步分类为终生、获得性、情境性或一般性(或其组合)。

DSM-IV-TR规定了“女性性功能障碍”的五大类：性欲/兴趣障碍；“性唤起障碍(包括生殖器、主观和联合)”；性高潮障碍；性交困难和阴道痉挛；和持续的性唤起障碍。

“女性性唤起障碍(FSAD)”定义为持续或反复无法达到或维持足够水平的性兴奋，导致个人痛苦。FSAD包括缺乏主观兴奋感觉(即主观性唤起障碍)和缺乏诸如润滑和肿胀(即生殖/身体性唤起障碍)的体感反应。虽然FSAD通常是由医学或生理因素引起或复杂的，但可能严格来自心理上的起源。低雌激素症是与FSAD相关的最常见的生理病症，其导致泌尿生殖器萎缩和阴道润滑减少。

如本文所用，“勃起功能障碍(ED)”是男性性功能障碍，其特征在于在性表现期间不能发展或维持阴茎的勃起。阴茎勃起是血液进入并保留在阴茎海绵状体内的水力效应。当信号从大脑传递到阴茎的神经时，这个过程通常是由性兴奋引起的。当勃起难以产生时表明勃起功能障碍。最重要的器质性原因是心血管疾病和糖尿病，神经系统问题(例如前列腺切除术引起的创伤)，激素不足(性腺机能减退)和药物副作用。

如本文所使用的，术语“支气管收缩”用于限定由于周围平滑肌收紧导致的肺中气道的收缩，从而导致咳嗽、喘息和呼吸短促。病情有多种原因，最常见的是哮喘。运动和过敏可能会导致无症状个体的症状。其他疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)也可伴有支气管收缩。

可以通过施用本发明的sGC刺激剂来治疗和/或预防的疾病的具体疾病包括但不限于：高血压(例如糖尿病性高血压、动脉高血压、肺高血压、顽固性高血压、外周动脉疾病心力衰竭(例如左心室舒张功能障碍(LVDD)和左心室收缩功能障碍(LVSD))，射血分数正常心力衰竭(HFpEF；也被称为舒张性心力衰竭)，射血分数下降心力衰竭(HFrEF；也称为收缩性心力衰竭)，与心力衰竭有关的睡眠呼吸暂停)，动脉硬化疾病(例如动脉粥样硬化)，血栓栓塞性病症(例如慢性血栓栓塞性肺高压，血栓形成，中风，栓塞，肺栓塞)，阿尔茨海默病疾病，肾脏疾病(例如，肾纤维化、缺血性肾病、肾衰竭、肾功能不全、慢性肾病)，肝疾病(例如肝纤维化或肝硬化)，呼吸系统疾病(例如肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、间质性肺病)，性功能障碍(例如勃起功能障碍，男性和女性性功能障碍，阴道萎缩)，镰状细胞贫血症，神经炎症或障碍和代谢障碍(例如脂质相关障碍)。

本发明的固体分散体，药物制剂和剂型可用于预防和/或治疗可受益于sGC刺激或NO途径上调的以下类型的疾病、状况和病症：

(1)外周、肺、肝、肾、心脏或脑血管/内皮疾病/与循环有关的病症或疾病

与高血压和冠状动脉血流减少有关的疾病，例如急性和慢性冠状动脉血压升高，动脉高血压和由心脏和肾脏并发症(例如心脏病、中风、脑缺血、肾衰竭)引起的血管疾病增加；射血分数正常心力衰竭(HFpEF，也称舒张性心力衰竭)，射血分数下降心力衰竭(HFrEF，也称为收缩性心力衰竭)，顽固性高血压，糖尿病性高血压，充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠脉功能不全；心律失常；减少心室前负荷；心脏肥大；心力衰竭/心肾综合征；门静脉高压；内皮功能障碍或损伤；

诸如心肌梗塞、中风、瞬态缺血性发作(TIAs)的血栓栓塞性疾病和缺血；阻塞性血栓性腺炎；稳定或不稳定的心绞痛；冠状痉挛，变异型心绞痛，血栓溶解疗法再狭窄的预防；血栓形成障碍；

外周动脉疾病，外周闭塞性动脉疾病，外周血管疾病，超强症，雷诺氏综合症或现象，临界肢体局部缺血，脉管炎；外周栓塞；间歇性克拉拉；血管闭塞危机；杜氏肌肉营养不良；Becker肌肉营养不良；微循环异常；血管泄漏或渗透的控制；

休克；脓毒症；心源性休克；对白细胞激活的控制；血小板聚集的抑制或调节肺/呼吸状况，例如肺高血压，肺动脉高血压，以及相关的肺血管重构(例如，局部血栓形成和右心肥大)；肺张力亢进；原发性肺高压，继发性肺高压，家族性肺高压，散发性肺高压，预毛细管肺高压(pre-capillary pulmonary hypertension)，特发性肺高压，血栓性肺动脉病，致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合征；肺纤维化，肺移植；

与以下相关联或相关的肺高血压：左心室功能障碍，低氧血症，WHO组I、II、III、IV和V型高血压病，二尖瓣瓣膜病，缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄，心肌病，纵隔纤维化，肺纤维化，肺静脉畸形引流，肺静脉闭塞性疾病，肺血管炎，胶原血管病，先天性心脏疾病，肺静脉高压，间质性肺病，睡眠呼吸障碍，睡眠呼吸暂停，肺泡换气不足障碍，长期暴露于高海拔，新生儿肺病，肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病，其它凝血障碍，慢性血栓栓塞，肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或异物)，结缔组织疾病，狼疮，血吸虫病，结节病，慢性阻塞性肺病，哮喘，肺气肿，慢性支气管炎，肺毛细血管瘤；组织细胞增多症X，淋巴管瘤和压缩肺血管(诸如由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)；

诸如动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、的动脉粥样硬化疾病或病症，血小板和单核细胞的粘附和聚集，平滑肌增殖和迁移相关的)的动脉疾病或病症；再狭窄(例如，在溶栓治疗后发生的，经皮冠状动脉血管造影术(PTAs)，经皮冠状动脉血管成形术(PTCAs)和旁路)；炎症；

与代谢综合症(例如肥胖、血脂异常、糖尿病、高血压)相关的心血管疾病；脂质相关紊乱，如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷甾醇血症、脂肪肝疾病以及肝炎；先兆子痫；多囊性肾病进展；皮下脂肪；肥胖；

与慢性肝病、肝纤维化、肝星细胞激活、肝纤维胶原和总胶原累积有关的肝硬化；肝组织炎性和/或免疫原性的肝脏疾病；以及泌尿生殖系统疾病，如肾纤维化、慢性肾病或不足(如由于累积/沉积和组织损伤、渐进性硬化、肾小球肾炎)引起的肾衰；前列腺肥大系统性硬化；心脏间质纤维化；心脏重塑和纤维化；心脏肥大；非酒精性脂肪肝炎或NASH；

(2)局部缺血，再灌注损伤，与器官移植相关的局部缺血/再灌注，肺移植(lungtransplant)，肺移植(pulmonary transplant)，心脏移植，在创伤患者中保存血液代用品；

(3)性、妇科和泌尿科病症：勃起功能障碍，阳痿，早泄；女性性功能障碍(例如女性性唤起功能障碍、性唤起障碍)，阴道萎缩，性交疼痛，萎缩性阴道炎，良性前列腺增生(BPH)或肥大或扩大，膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合症(BPS)，间质性膀胱炎，膀胱过度活动症，神经性膀胱和失禁；糖尿病肾病；

(4)眼部疾病或紊乱：青光眼，视网膜病变，糖尿病视网膜病变，睑缘炎，干眼综合症，干燥综合征；

(5)听力疾病或障碍：听力损伤，部分或总听力损失；部分或全部耳聋；耳鸣；噪声诱发的听力损失；

(6)局部或皮肤紊乱或病症：皮肤纤维化，硬化，皮肤纤维化；

(7)创伤愈合：例如在糖尿病患者中；微血管灌注改善(例如，在受伤之后，在围手术期护理中抵抗炎症反应)，肛门裂缝，糖尿病性溃疡；

(8)其它疾病或病症：癌症转移，骨质疏松症，胃轻瘫；功能性消化不良，糖尿病并发症，与内皮功能障碍相关的疾病，以及与一氧化氮产生减少相关的神经障碍；贲门失弛缓症或食管贲门失弛缓症；(9)选自阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig氏病)，唐氏综合征，痴呆，血管性痴呆，血管性认知障碍，Binswanger氏痴呆(皮质下动脉硬化性脑病)，脑常染色体显性遗传疾病，皮质下梗死和白质脑病(CADASIL或CADASIL综合征)，额颞叶变性或痴呆，HIV相关性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆(轻度认知障碍，MCI)，青光眼，亨廷顿病(或舞蹈症，HD)，多发性硬化症(MS)，多系统萎缩症(MSA)，帕金森病，帕金森叠加综合征，脊髓小脑性共济失调，斯蒂尔-理查德森-奥尔谢夫斯基病(进行性核上性麻痹)，注意缺陷障碍(ADD)或注意缺陷多动障碍(ADHD)的中枢神经系统(CNS)疾病、健康状况或紊乱；

(10)选自阿尔茨海默病或早期阿尔茨海默病，轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病的中枢神经系统(CNS)紊乱或病症；

(11)选自创伤性(闭合或开放的穿透头部损伤)，创伤性脑损伤(TBI)，或对大脑的非创伤性(中风，动脉瘤，缺氧)损伤，或脑损伤或神经变性紊乱引起的认知障碍或功能障碍的中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱；

(12)选自肌张力异常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中度、急性肌张力障碍反应，遗传/原发性肌张力障碍；和运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性或非运动性或左旋多巴诱发的运动障碍(LID)的中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱；

(13)选自特征在于突触可塑性和突触过程相对减少的疾病，包括例如脆性X(Fragile X)，瑞德氏病，威廉姆斯综合征，肾综合征，自闭症谱系障碍包括孤独症、阿斯伯格综合征、弥漫性发育障碍或儿童崩解性障碍的中枢神经系统(CNS)疾病或紊乱；

(14)CNS紊乱是神经性疼痛；

(15)CNS紊乱是选自双相情感障碍，精神分裂症，普通精神病，药物诱导的精神病，妄想症，情感分裂性精神障碍，强迫症(OCD)，抑郁症，焦虑症，恐慌症或创伤后应激障碍(PTSD)的一种精神、情绪或情感障碍；或

(16)CNS紊乱选自化学脑，左旋多巴诱发的成瘾行为，酗酒，麻醉剂依赖(包括但不限于安非他命、阿片类药物或其他物质)或药物滥用。

在本发明的其它实施方案中，本发明的固体分散体、药物制剂和固体剂型可用于预防和/或治疗以下类型的疾病、病症和障碍，所述疾病、病症和障碍可以从sGC的刺激或NO途径的上调受益：

高血压，顽固性高血压，糖尿病性高血压，肺高压(PH)，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病，慢性气流阻塞，哮喘或肺纤维化，血栓形成，栓塞，血栓栓塞性病症，阿尔茨海默氏病，动脉粥样硬化，COPD相关的PH，心脏衰竭，舒张期功能障碍，心脏收缩功能障碍，与心脏衰竭相关的睡眠呼吸暂停，肝硬化，肾纤维化，慢性肾脏疾病或机能不全导致的肾功能衰竭，代谢紊乱，血脂异常，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，谷固醇血症，脂肪肝疾病，肝炎，勃起功能障碍，女性性功能障碍，女性性唤起障碍或阴道萎缩。

在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗受试者的疾病、健康状况或病症的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的任何以上描述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病、健康状况或病症选自上面列出的疾病中的一种。

在其它实施方案中，疾病、健康状况或病症选自外周、肺、肝、肾、心脏或脑血管/内皮障碍或病症，或选自以下的循环相关的其他疾病：增加的急性和慢性冠状动脉血压，由心脏和肾脏并发症导致的动脉高血压和血管疾病，心脏疾病，中风，脑缺血，肾衰竭导致血管病症；性高血压，糖尿病性高血压，充血性心脏衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉供血不足；心律失常；减少心室的前负荷；心脏肥大；心脏衰竭/心肾综合征；门静脉高压；内皮功能障碍或损伤；心肌梗死；中风或短暂性缺血发作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；稳定或不稳定型心绞痛；冠状动脉痉挛，变异型心绞痛，Prinzmetal心绞痛；作为溶栓疗法结果的再狭窄；或血栓性疾病。

在另外的其它实施方案中，疾病、健康状况或病症选自周围血管/内皮障碍或病症或与循环相关的其他疾病，所述与循环相关的其他疾病选自：外周动脉疾病，外周闭塞性动脉病；外周血管疾病；高血压(hypertonias)；雷诺氏综合症或现象；严重肢体缺血；血管炎；周栓塞；间歇性跛行；血管闭塞性危机；假肥大型肌营养不良症；微循环异常；或血管渗漏或透气性的问题。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是肺疾病或病症或与循环相关的其他疾病，所述与循环相关的其他疾病选自：肺高血压；肺动脉高压和相关的肺血管重构；局部血栓形成；右侧心脏肥大；肺张力亢进；原发性肺高压，继发性肺高压，家族性肺高压，散发性肺高压，预毛细管肺高压，特发性肺高压，血栓性肺动脉病，致丛性肺动脉病；囊性纤维化；支气管收缩或肺支气管收缩；急性呼吸窘迫综合征；肺纤维化和肺移植。在一些这些实施方案中，肺高压是与以下疾病关联或相关的肺高压：左心室功能障碍，低氧血症，WHO组I、II、III、IV和V型高血压病，二尖瓣瓣膜病，缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄，心肌病，纵隔纤维化，肺纤维化，肺静脉畸形引流，肺静脉阻塞性疾病，肺血管炎，胶原血管病，先天性心脏疾病，肺静脉高压，间质性肺病，睡眠呼吸障碍，睡眠呼吸暂停，肺泡换气不足障碍，长期暴露于高海拔病，新生儿肺病，肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病，凝血功能障碍，慢性血栓栓塞；肿瘤、寄生虫或异物导致的肺栓塞；结缔组织病，狼疮，血吸虫病，结节病，慢性阻塞性肺病，哮喘，肺气肿，慢性支气管炎，肺毛细血管瘤；组织细胞增生症X；淋巴血管瘤病；或腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎导致的压缩性肺血管。

在另外的其它实施例中，健康状况或病症是血管或内皮障碍或病症或与循环相关的其他疾病，所述与循环相关的其他疾病选自：动脉硬化疾病；动脉粥样硬化，与内皮损伤相关的动脉粥样硬化，与血小板和单核细胞粘附和聚集相关的动脉粥样硬化，与平滑肌细胞增殖和迁移相关的动脉粥样硬化；再狭窄，溶栓治疗后发生的再狭窄；经皮腔内血管成形术后发生的再狭窄；经皮腔内冠状动脉成形术和搭桥术后发生的再狭窄；炎症；与代谢综合征、肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压相关的心血管疾病；脂质相关疾病，血脂异常，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，谷固醇血症，脂肪肝疾病，和肝炎；先兆子痫；多囊肾病发展；或皮下脂肪。

在其它实施方案中，所述疾病、健康状况或障碍选自肝硬化，慢性肝病，肝纤维化，肝星状细胞的活化，肝纤维化胶原和总胶原积累；坏死性炎症或免疫来源的肝脏疾病。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的泌尿生殖系统病症：肾纤维化；慢性肾脏疾病或机能不全导致的肾功能衰竭；积聚或沉积和组织损伤导致的肾衰，进行性硬化症或肾小球肾炎；或前列腺肥大。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是系统性硬化症。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自以下的心脏疾病：心脏间质纤维化；心脏重塑和纤维化或心脏肥大。

在一些实施方案中，所述病症是选自以下的CNS疾病、健康状况或病症：阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克氏病)，唐氏综合症，痴呆症，血管性痴呆，血管性认知损害，宾斯旺格痴呆(皮层下动脉硬化性脑病)，具有皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体显性遗传病(CADASIL或CADASIL综合征)，额颞叶变性或痴呆症，HIV相关性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆(轻度认知障碍，MCI)，青光眼，亨廷顿氏疾病(或舞蹈病，HD)，多发性硬化症(MS)，多系统萎缩症(MSA)，帕金森氏病，帕金森叠加综合征，脊髓小脑性共济失调，Steele-Richardson-Olszewski综合征(进行性核上性麻痹)，注意力缺陷障碍(ADD)或注意缺陷多动障碍(ADHD)。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症选自以下的CNS疾病、健康状况或病症：阿尔茨海默氏病或早期阿尔茨海默氏病，轻度至中度阿尔茨海默氏病或中度至重度阿尔茨海默氏病。

在其它实施方案中，所述CNS障碍选自创伤性(闭合或开放的穿透头部损伤)，创伤性脑损伤(TBI)，或对大脑的非创伤性(中风，动脉瘤，缺氧)损伤，或脑损伤或神经变性紊乱引起的认知障碍或功能障碍。

在其它实施方案中，所述CNS疾病或病症选自肌张力异常，包括例如全身性、局灶性、节段性、性、中度、急性肌张力障碍反应，遗传/原发性肌张力障碍；和运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性或非运动性或左旋多巴诱发的运动障碍(LID)。

在其它实施方案中，CNS疾病或病症选自特征在于突触可塑性和突触过程相对减少的疾病，包括例如脆性X(Fragile X)，瑞德氏病，威廉姆斯综合征，肾综合征，自闭症谱系障碍包括孤独症、阿斯伯格综合征、弥漫性发育障碍或儿童崩解性障碍。

在其它实施方案中，CNS病症是神经性疼痛。

在其它实施方案中，CNS障碍是精神、情绪或情感障碍，所述精神、情绪或情感障碍选自双相情感障碍，精神分裂症，普通精神病，药物诱导的精神病，妄想症，情感分裂性精神障碍，强迫症(OCD)，抑郁症，焦虑症，恐慌症或创伤后应激障碍(PTSD)。

在其它实施方案中，所述CNS障碍选自化学脑，左旋多巴诱发的成瘾行为，酗酒，麻醉剂依赖(包括但不限于安非他命、阿片类药物或其他物质)或药物滥用。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是失弛缓症或食管失弛缓症。

在其它实施方案中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎或NASH。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症选自缺血，再灌注损伤；与器官移植、肺移植、肺移植或心脏移植相关的缺血/再灌注；或保存创伤患者的血液取代物。

在进一步的实施方案中，疾病，健康状况或病症是从勃起功能障碍选择的条件有性，妇科或泌尿科病症；阳痿；早泄；女性性功能障碍；女性性唤起障碍；机能减退的性欲障碍；阴道萎缩，性交疼痛，萎缩性阴道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或肿大；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(BPS)；间质性膀胱炎(IC)；膀胱过动症，神经原性膀胱；失禁；或糖尿病肾病。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症选自阴道萎缩、性交疼痛或萎缩性阴道炎选择。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症选自良性前列腺增生(BPH)或肥大或放大选择；膀胱出口梗阻；膀胱疼痛综合征(BPS)；间质性膀胱炎(IC)；膀胱过动症，神经性膀胱或失禁。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是选自勃起功能障碍；阳痿；早泄；女性性功能障碍；女性性唤起障碍或机能减退性唤起障碍。

在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病性肾病。

在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病视网膜病变。

在进一步的实施方案中，所述疾病或病症是心脏衰竭。在一些实施方案中，心脏衰竭是射血分数正常心力衰竭(HFPEF，也被称为舒张性心脏衰竭)。在其它实施方案中，心脏衰竭是射血分数下降心力衰竭(HFREF，也被称为收缩期心脏衰竭)。

在进一步的实施方案中，疾病、健康状况或病症是杜兴肌营养不良或贝克肌营养不良。

在进一步的实施方案中，所述疾病是选自青光眼，视网膜病，糖尿病性视网膜病，睑炎，干眼综合征，或斯耶格伦氏综合症的眼部疾病或病症。

在进一步的实施方案中，所述疾病是选自听力障碍，部分或全部听力损失；部分或全部耳聋；耳鸣；或噪音引起的听力损失的听力疾病或病症。

在进一步的实施方案中，所述疾病是选自真皮纤维化，硬皮病，或皮肤纤维化的局部或皮肤病症或状况。

在进一步的实施方案中，治疗涉及创伤愈合；糖尿病患者的创伤愈合；改善微血管灌注；损伤后微血管灌注的改善；肛裂的治疗；或糖尿病性溃疡的治疗。

在进一步的实施方案中，所述疾病或病症选自癌症转移；骨质疏松症；胃轻瘫；功能性消化不良；糖尿病并发症；与内皮功能障碍相关的疾病或与一氧化氮产生减少相关的神经障碍。

术语“疾病”、“病症”和“疾病状态”可以互换使用以指sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理状态。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如，鸟，如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，特别地，“哺乳动物”包括非灵长类动物(例如，牛，猪，马，羊，兔，豚鼠，鼠，猫，狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴，黑猩猩和人)，更特别地，人。在一些实施方案中，受试者是非人动物，如农场动物(例如，马，牛，猪或绵羊)或宠物(例如，狗，猫，豚鼠或兔子)。在一些实施方案中，受试者是人。

本发明还提供了一种在受试者中治疗上述疾病、状况和病症的方法，包括将本发明的固体无定形分散体，药物组合物和剂量单位形式给予需要治疗的患者。或者，本发明提供了本发明的固体无定形分散体、药物组合物和剂量单位形式在治疗需要治疗的受试者中的这些疾病、状况和病症之一中的用途。本发明进一步提供了制备或制造包括本发明的固体无定形分散体、药物组合物或剂量单位形式的用于治疗这些疾病、状况和病症的药物的方法。术语“生物样品”，如本文所用，是指在体外或离体样品，并且包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；血液，唾液，尿液，粪便，精液，泪液，淋巴液，眼内液，玻璃体液，或其它体液或其提取物。

本文所述的化合物和药物组合物可单独或组合使用用于治疗或预防sGC、cGMP和/或NO介导、调节或影响的疾病或病症。

本文所述的固体无定形分散体，在这里所公开的药物组合物和剂量单位形式还可用于伴侣动物，外来动物和农场动物，包括的兽医治疗，但不限于，狗，猫，小鼠，大鼠，仓鼠，沙鼠，豚鼠，兔，马，猪和牛。

在其它实施方案中，本发明提供刺激生物样品中的sGC活性的方法，包括将所述生物样品与本发明的固体分散体、药物组合物或剂量单位形式接触。本发明的生物样品中的固体分散体、药物组合物或剂量单位形式的用途是用于现有技术中的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，生物测定和生物样本贮存。

实施例

设备

X-射线粉末衍射仪(XRPD)

手动液压压片机

Turbula振荡器，Glen Mills

分析天平

上皿式热天平

UPLC1：沃特世ACQUITY UPLC

培养摇床

超声仪

Eppendorf离心机

片剂硬度计

差示扫描量热仪(DSC)

台式喷雾干燥机：步琪B290

显微镜/数码相机

热重分析仪(TGA)

真空干燥箱

水分天平

8站自动压片机

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测厚仪

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四联轧机

感应封口机

崩解仪

pH计

实施例1A：化合物I的在小规模制备

式I化合物及其制备之前已在专利申请公开WO2014/144100(2014年9月18日)中所述。化合物I及其制备的描述在此通过引用全部包括在本文中。

实施例1B：化合物I的大规模制备

i)：化合物(1’)和N,O-二甲基羟基胺耦合以提供N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺(2')

异噁唑-3-羧酸((1')，241.6克，2137毫摩尔，1.0当量)，甲苯(1450毫升)和DMF(7.8克，107毫摩尔，0.05当量)装入配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将所得浆液加热至45-50℃。然后将草酰氯(325克，2559毫摩尔，1.2当量)通过加料漏斗加入保持2个小时，保持反应温度在45至50℃之间，并观察到剧烈的气体放出。加入后获得棕色混合物。将棕色混合物加热到87至92℃1个小时，并在87至92℃下搅拌1个小时。反应通过HPLC完成。在加热过程中的棕色混合物变成深色溶液。通过将反应混合物的一部分淬入哌啶的反应混合物，并通过HPLC监测所述哌啶酰胺监测。将深色混合物冷却至20-25℃，然后通过烧结玻璃漏斗过滤以除去任何不溶物。将深色滤液减压浓缩至体积400毫升的深色油状物。

碳酸钾(414克，2988毫摩尔，1.4当量)和水(1000毫升)加入到装有机械搅拌器和数字温度计合适的反应容器。将反应溶液冷却至-10到-5℃。Ν,Ο-二甲基羟基胺盐酸盐(230克，2348毫摩尔，1.1当量)加入到合适的反应容器中，并溶解于水(1000mL)中。然后将Ν,Ο-二甲基羟基胺溶液和二氯甲烷(2500毫升)加入到碳酸钾溶液中。

然后将上述深色油状物(400毫升)中的溶液通过加料漏斗缓慢加入，同时保持反应温度-10到0℃。加入会少许放热并在加入后获得棕色混合物。将混合物在0℃至5℃下搅拌20分钟。然后升温至20至25℃。收集底部的有机层，用二氯甲烷(400毫升)萃取顶部水溶液。将合并的有机层用15％氯化钠溶液(1200毫升)中。将有机层经硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到中间体(2')，其为深色油状物(261.9克，97重量％，收率76％，¹H-NMR测定甲苯3重量％，KF测定水含量0.04重量％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48(s,1H)；6.71(s,1H)；3.78(s,3H)；3.38(s,3H)。

ii)：化合物(2’)和丙炔酸乙酯的烷基化，得到(E)-乙基4-(异噁唑-3-基)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(3')

中间体(2')(72.2克，96重量％，444毫摩尔，1.0当量)，丙炔酸乙酯(65.7克，670毫摩尔，1.5当量)和无水THF(650毫升)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将溶液冷却至-65至-55℃。然后通过加料漏斗缓慢加入二(三甲基硅基)氨基钠的THF溶液(1M，650毫升，650毫摩尔，1.46当量)，同时保持反应温度-65至-55℃。加入完成后将混合物在-55℃以下搅拌10分钟。然后加入1N HCl(650毫升，650毫摩尔，1.46当量)以终止反应，同时维持反应温度低于-20℃，接着立即加入乙酸乙酯(1500毫升)和水(650毫升)。收集顶部乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯(800毫升)萃取底部水层。将合并的有机层用10％柠檬酸(1000毫升)和饱和氯化钠溶液(650毫升)清洗。将有机层减压浓缩得到深色油状物。

将深色油状物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯/庚烷(150毫升/100毫升/100毫升)的溶液中。将溶液上样到硅胶垫上(410克)并且用乙酸乙酯/庚烷(体积比1/1)洗脱硅胶垫。收集滤液(约3000毫升)，然后减压浓缩至150毫升的体积得到浆液。然后将庚烷(200毫升)加入浆液并将浆液减压浓缩至150mL的体积。将所得浆状物过滤，将滤饼用庚烷(150毫升)洗涤。然后将滤饼空气干燥过夜，得到中间体(3')，其为褐色固体(63.4克，产率56％，HPLC检测纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.42(d,J＝1.53Hz,1H)；6.76(d,J＝1.53Hz,1H)；6.18(s,1H)；4.47(q,J＝7.07Hz,2H)；3.75(s,3H)；3.21(s,3H)；1.41(t,J＝7.17Hz,3H)。

ⅲ)：将化合物3'和2-氟苄肼环化以提供乙基1-(2-氟苄)-5-(异噁唑-3-基)-1氢-吡唑-3-甲酸乙酯(4')

将中间体(3')(72.9克，287毫摩尔，1.0当量)和无水乙醇(730毫升)装入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将混合物冷却至0至5℃。然后将2-氟苄肼(48.2克，344毫摩尔，1.2当量)加入到混合物中。将混合物在0℃至10℃下搅拌1个小时，然后升温至20到25℃，并在20到25℃搅拌16小时。反应通过HPLC完成。将浓HCl(33.9克，37重量％，344毫摩尔，1.2当量)加入到反应混合物中1分钟，配合料温度从20℃放热至38℃。得到浆料。将混合物冷却至0到10℃1个小时并在0到10℃下搅拌1个小时。将所得浆状物过滤，将滤饼用乙醇(200毫升)洗涤。将滤饼在30真空下干燥至40℃历经16小时，得到中间体(4')，其为灰白色固体例(81.3克，产率90％，HPLC测定纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.47(d,J＝1.68Hz,1H)；7.15-7.26(m,2H)；6.94-7.08(m,2H)；6.77-6.87(m,1H)；6.55(d,J＝1.68Hz,1H)；5.95(s,2H)；4.43(q,J＝7.02Hz,2H)；1.41(t,J＝7.17Hz,3H)。

iv)：将化合物(4')胺化，得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(5’B)

将无水氯化铵(266克，4991毫摩尔，5.0当量)和甲苯(5400毫升)加入到装有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。通过加料漏斗缓慢加入甲苯的三甲基铝(2M，2400毫升，4800毫摩尔，4.8当量)溶液，同时保持反应温度在20至40℃(注：加入过程中观察到的甲烷气体逸出)。然后将混合物加热至75到80℃，经30分钟。并获得澄清的白色溶液。中间体(4')(315克，999毫摩尔，1.0当量)的混合物以四个等份在75到90℃在1个小时内加入到反应混合物中。将反应物在80至90℃搅拌30分钟。然后加热至100至110℃，并在100℃至110℃搅拌3小时。反应通过HPLC完成。将反应混合物冷却至10至20℃并通过加液漏斗缓慢加入甲醇(461克，14.4摩尔，14.4当量)，同时保持反应温度为10-40℃。(注：观察到大量放热急冷(exothermic quench)和大量的气体逸出)。得到粘稠浆液。然后通过加料漏斗缓慢加入3NHCl(6400毫升，3N，19.2摩尔，19.2当量)，同时保持反应温度在20至45℃。将混合物加热至80至85℃，并在80至85℃搅拌10分钟以获得澄清的两相混合物。将混合物冷却至0到5℃3个小时，并在0到5℃搅拌1个小时。将得到的浆液过滤，并且将滤饼用水(3000毫升)洗涤。将滤饼在40℃真空下干燥至50℃，历经24小时，以提供中间体(5'B)，为灰白色固体(292mg，收率91％，HPLC测定纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.52(s,2H)；9.33(s,2H)；9.18(d,J＝1.53Hz,1H)；7.88(s,1H)；7.29-7.38(m,1H)；7.19-7.25(m,1H)；7.10-7.16(m,1H)；7.03(d,J＝1.53Hz,1H)；6.92–6.98(m,1H)；5.91(s,2H).M.P.180-185℃。

v)：化合物(5'B)和氟丙二酸二乙酯的环化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6二醇(6')

将中间体(5'B)(224.6克，698毫摩尔，1.0当量)、甲醇(2250毫升)和二氟代(187克，1050毫摩尔，1.5当量)加入到装有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。然后，通过加液漏斗加入甲醇溶液(568克，30重量％，3149毫摩尔，4.5当量)中的甲醇钠，同时保持反应温度为20至35℃。将混合物在20至35℃搅拌30分钟。并且获得白色悬浮液。反应通过HPLC完成。通过加料漏斗加入1.5当量HCl溶液(2300毫升，3450毫摩尔，4.9当量)1个小时，同时保持反应温度为20至30℃。得到白色悬浮液。反应混合物的pH通过pH试纸检测为约1。将浆液在20至30℃搅拌30分钟。将所得浆液过滤，将滤饼用甲醇和水(500毫升/500毫升)的预混合溶液洗涤，然后用水(1000mL)洗涤。将滤饼在50℃至60℃下真空干燥16小时，得到中间体(6')，其为灰白色固体(1.8克，产率97％，通过HPLC检测纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.82(br.s.,1H)；12.31(br.s.,1H)；9.14(d,J＝1.53Hz,1H)；7.55(s,1H)；7.31-7.37(m,1H)；7.18-7.25(m,1H)；7.10-7.15(m,2H)；6.97–7.02(t,J＝7.55Hz,1H)；5.88(s,2H)。

ⅵ)：将化合物(6')氯化，以提供3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(7')

将中间体(6')(1.8克，711毫摩尔，1.0当量)、乙腈(4000毫升)和N,N-二甲基苯胺(138克，1137毫摩尔，1.6当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将浆液混合物加热至70-80℃。然后通过加液漏斗加入三氯氧化磷(655克，4270毫摩尔，6.0当量)1个小时，同时保持反应温度为70至80℃。将混合物在75至80℃搅拌，经22个小时，得到棕色溶液。反应通过HPLC完成。然后将混合物冷却至0至5℃，并等固体棉花在25℃下沉淀出来。通过加料漏斗缓慢加入水(3000毫升)，同时保持反应温度在0至10℃。将浆液在0至10℃搅拌30分钟。将所得浆状物过滤，将滤饼用乙腈和水(500毫升/500毫升)的预混合溶液洗涤。将滤饼在35至45℃下真空干燥16小时，得到中间体(7')，为灰白色固体(283克，收率98％，通过HPLC检测纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.48(d,J＝1.68Hz,1H)；7.44(s,1H)；7.19-7.25(m,1H)；6.96–7.08(m,2H)；6.81-6.88(m,1H)；6.60(d,J＝1.68Hz,1H)；6.03(s,2H)。

ⅶ)：将化合物(7')用甲醇盐取代，以提供3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(8')

甲醇(3400毫升)和甲醇中的甲醇钠(154毫升，5.4M，832毫摩尔，1.2当量)加入到装有机械搅拌器和数字温度计合适的反应容器。将反应混合物加热到23至27℃。将中间体(7')(283克，693毫摩尔，1.0当量)以小份(每份5-10克)加入到混合物中40分钟，同时保持反应温度为23到27℃。将浆液在23至27℃搅拌30分钟。反应通过HPLC完成。将所得浆液过滤，将滤饼用甲醇(850毫升)洗涤，然后加入水(850毫升)洗涤。将滤饼在35至45℃下真空干燥16小时，得到中间体(8')，其为灰白色固体(277克，99％产率，HPLC检测纯度97％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J＝1.83Hz,1H)；7.38(s,1H)；7.18-7.25(m,1H)；7.01-7.08(m,1H)；6.94–7.00(m,1H)；6.81-6.88(m,1H)；6.60(d,J＝1.68Hz,1H)；6.00(s,2H)；4.21(s,3H)。

ⅷ)：化合物(8')的氢化，以提供3-(3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(9')

将中间体(8')(226克，560毫摩尔，1.0当量)、钯(在活性碳上10％，标称50％水润湿的22.6克)、四氢呋喃(3400毫升)和三乙胺(91克，897毫摩尔，1.6当量)加入配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器。在20至30℃经由聚四氟乙烯管将氮气鼓泡到反应混合物中10分钟。然后将混合物加热至40至50℃并通过特氟隆管将氢气鼓泡通入反应混合物中6个小时，同时保持反应温度为40至50℃。反应通过HPLC完成。然后在40至50℃将氮气经由聚四氟乙烯管鼓泡通入反应混合物中10分钟。将反应混合物通过Hypo Supercel^TM热过滤，滤饼用四氢呋喃(2000毫升)洗涤。将滤液减压浓缩至约1300毫升体积，得到浆料。然后在减压下通过连续加入甲醇(3000毫升)将四氢呋喃溶剂交换成甲醇。溶剂交换后的最终体积为1300毫升。将所得浆液过滤，将滤饼用甲醇(500毫升)洗涤。将滤饼在20至25℃下真空干燥16个小时，得到中间体(9')，为白色固体(192克，93％产率，HPLC检测纯度98％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.47(d,J＝1.68Hz,1H)；8.41(d,J＝2.59Hz,1H)；7.36(s,1H)；7.17-7.24(m,1H)；6.95-7.07(m,2H)；6.83-6.90(m,1H)；6.60(d,J＝1.68Hz,1H)；5.99(s,2H)；4.19(s,3H)。

IX：化合物(9')的去甲基化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(10')

将中间体(9')(230克，623毫摩尔，1.0当量)、甲醇(3450毫升)和浓HC1(307克，37重量％，3117毫摩尔，5.0当量)加入到装有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将混合物加热至60至65℃并得到溶液。然后将混合物在60℃至65℃搅拌17个小时，得到浆料。反应通过HPLC完成。将浆液冷却至20至25℃历时2个小时，并在20至25℃搅拌30分钟。将所得浆液过滤，将滤饼用甲醇(1000毫升)洗涤。将滤饼在35至45℃下真空干燥16小时，得到中间体(10')，其为白色固体(214克，产率97％，通过HPLC检测纯度>99％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.90-13.61(br.s.,1H)；9.11(d,J＝1.68Hz,1H)；8.16(s,1H)；7.64(s,1H)；7.29-7.42(m,1H)；7.17-7.28(m,2H)；7.08–7.15(m,1H)；6.97(s,1H)；5.91(s,3H)。

X)：化合物(10')的氯化，以提供3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(式IV)

将中间体(10')(214克，602毫摩尔，1.0当量)、乙腈(3000毫升)和N,N-二甲基苯胺(109克，899毫摩尔，1.5当量)加入到装有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将浆液混合物加热到70至80℃。然后通过加料漏斗加入磷酰氯(277克，1802毫摩尔，3.0当量)30分钟。同时保持反应温度在70-80℃。将混合物在75至80℃搅拌2个小时，得到绿色溶液。反应通过HPLC完成。然后将混合物冷却至0至5℃。通过加料漏斗缓慢加入水(1500ml)，同时保持反应温度为0～10℃。将浆液在0至10℃搅拌30分钟。将所得浆状物过滤，将滤饼用乙腈和水的预混合溶液(500毫升/500毫升)和水(500mL)洗涤。将滤饼在30至40℃下真空干燥16小时，得到式IV的中间体，为米白色至粉红色固体(214克，产率95％，通过HPLC检测纯度>99％，)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm8.65(s,1H)；8.48(d,J＝1.68Hz,1H)；7.44(s,1H)；7.21-7.25(m,1H)；6.97-7.06(m,2H)；6.83-6.87(m,1H)；6.61(d,J＝1.68Hz,1H)；6.03(s,2H)。

a)：化合物12的胺化，得到2-(氨甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(14)

将氢氧化铵(29％(以NH₃计)的水溶液，354毫升，5435毫摩尔，9.7当量)和甲基叔丁基醚(354毫升)加入到具有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。(注：冷凝器温度设定为-20℃，并将氢氧化铵的蒸发最小化)。通过加料漏斗加入2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷((12)，101克，561毫摩尔，1.0当量)40分钟。同时保持反应温度在20至26℃的温度。加入后将混合物在20到26℃搅拌3个小时。使该混合物分离并用甲基叔丁基醚(2×354毫升)萃取底部水层。将合并的有机层减压浓缩使体积达到303毫升。加入甲基叔丁基醚(354毫升)，并将该混合物减压浓缩使体积达到303毫升。加入庚烷(303毫升)，并将该混合物减压浓缩使体积达到303毫升。将浆液过滤，并且将滤饼用庚烷(100毫升)洗涤。将固体在通风橱中于20至25℃干燥2个小时，直到恒重，以提供中间体(14)，为白色固体。(79.5克，71％收率)。¹H NMR(500MHz,MeOD)δppm 3.09(s,2H)。

b)：式IV化合物与化合物14的耦合，以提供1,1,1,3,3,3六氟-2-((((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)

式IV的中间体(134克，356毫摩尔，1.0当量)、中间体(14)在二甲亚砜溶液(352克，60重量％，1071毫摩尔，3.0当量)和二甲亚砜(1200毫升)加入到装有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。将反应混合物加热到125至130℃，并在125至130℃搅拌4小时。反应通过HPLC完成。然后将混合物冷却至20至25℃。然后将甲基叔丁基醚(3800毫升)和水(2600毫升)加入到反应混合物中。用饱和碳酸氢钠溶液(1000mL)并用1N HCl溶液(1000mL)洗涤有机层，然后减压浓缩至1500毫升体积。将有机溶液装载在硅胶垫(800克)上并将硅胶垫用甲基叔丁基醚洗脱。收集纯净馏分，减压浓缩至2000毫升体积。MTBE溶液加热到45至55℃，并通过加液漏斗加入庚烷(2000mL)30分钟，同时保持反应温度为45至55℃以获得浆料。将浆液冷却至20至25℃，并在20至25℃搅拌30分钟。将所得浆状物过滤，将滤饼用MTBE预混合溶液(400毫升/600毫升)和庚烷洗涤。将滤饼然后在45至55℃真空干燥5小时。以得到化合物I，为米白色固体(130克，产率68％，HPLC检测纯度>99％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.11(d,J＝1.96Hz,1H)；8.66(s,1H)；8.37(d,J＝3.13Hz,1H)；8.11(t,J＝5.87Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.30-7.37(m,1H)；7.17-7.24(m,1H)；7.21(d,J＝1.7Hz,1H)；7.06-7.13(m,1H)；7.00-7.06(m,1H)；5.87(s,2H)；4.11(d,J＝5.87Hz,2H。

实施例2：化合物I单独和以聚合物作为喷雾干燥分散体的喷雾干燥以及这些粉末的物理稳定性所用材料：

醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，来自Fluka；HPMCAS-MG(HPMCAS-M)，来自ShinEtsu；化合物I

程序：

称10g的化合物I加入250毫升Pyrex瓶中。然后加入100毫升四氢呋喃(THF)，并搅拌该混合物直到化合物I完全溶解。使用该溶液，以制备纯化合物I的喷雾干燥分散体。

向三个250毫升的Pyrex瓶每个加入5克化合物I。然后加入5g每种聚合物，每种聚合物加入一个不同的Pyrex瓶。然后向每个瓶中加入100毫升THF，并搅拌内容物直至溶解。

每个上述制备的溶液可按照以下条件进行喷雾燥：

入口温度：100℃；出口温度：约35-40℃基于入口温度；吸气器：100％；泵：35％；使用高效率旋风分离器。

各批次获得的喷雾干燥的产物，然后收集并通过XRPD分析。分析了化合物I的三种喷雾干燥固体分散体：

分散体1：喷雾干燥的纯化合物I

分散体2：喷雾干燥分散体化合物I:CAP(50:50)

分散体4：喷雾干燥分散体化合物I:HPMCAS-M(50:50)

使用下面的XRPD方法来分析所述分散体：扫描5-45°2-θ，0.02°步长，在低背景支架上每步1秒。

在初始喷雾干燥的固体分散体通过XRPD分析后，将它们放置在稳定性试验箱中的小瓶中并在1个月后再次通过XRPD分析。使用在25℃/60％相对湿度(RH)(稳定室1)和40℃/75％RH(稳定室2)两种不同的稳定室。容器不是密封的，并且没有使用干燥剂。

对喷雾干燥的单独的纯化合物I的XRPD在制造后不久(2小时)进行，并显示出一些结晶峰，表明化合物I的纯的无定形形式是不稳定的。

对具有聚合物的分散体的XRPD在稳定条件下在1个月后测得，并且没有表现出任何的结晶峰，表明这些在给定条件下稳定至少1个月。

在1个月后在25℃/60％RH(稳定室1)和40测得的是稳定的℃/75％RH(稳定室2)通过XRPD测量，化合物I与乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS-M)的喷雾干燥分散体是稳定的。

对于每个分散体的XRPD图在图1、图2和图3中描绘。图1示出了生产后2小时用于结晶化合物I(暗线)和喷雾干燥纯化合物I(亮线)的XRPD结果。图2示出了在未密封无干燥剂的稳定室1或稳定室2中1个月后，具有CAP的化合物1的无定形固体分散体(50:50)在时间0的XRPD结果。图左侧从上到下所述XRPD线依次为：化合物I；在时间0的化合物I：CAP(50:50)；化合物I：CAP(50:50)在稳定室1中1个月；和化合物I：CAP(50:50)在稳定室2中1个月。图3示出了在未密封无干燥剂的稳定室1或稳定室2中1个月后，具有HPMCAS-M的化合物1的无定形固体分散体(50:50)在时间0的XRPD结果。图左侧从上到下所述XRPD线依次为：化合物I；在时间0的化合物I：HPMCAS-M(50:50)；化合物I：HPMCAS-M(50:50)在稳定室1中1个月；和化合物I：HPMCAS-M(50:50)在稳定室2中1个月。

实施例3：实施例2中产生的喷雾干燥分散体的稳定性

在实施例2，制备用分散邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-M)(分别为分散体2和4)，放置于稳定处并在1个月后评价其物理稳定性。在这项研究中，继续评价稳定性。

该两种分散体置于稳定处，当这些被存储在容器中没有被保护免受湿气(即，不感应密封，未使用干燥剂存储)，在40℃/75％RH(稳定室2)4个月后所有显示出至少少量再结晶。具有CAP的分散体似乎表明至少少量通过显微镜所指示的再结晶。

材料

使用三种不同的技术：XRPD，DSC和显微术分析实施例2中生成的分散体2和分散体4。

程序

实施例2中前面描述的条件用于XRPD分析。

DSC法：调制DSC(MDSC)；锅：具有针孔的气密密封锅；在0.00℃平衡；调制±1.00℃，每隔60秒；等温5.00分钟；坡度1.50℃/min至200.00℃。

显微镜法：在非偏振光20X物镜进行。对来自每个稳定性条件(稳定室1和稳定室2)的每个分散体获取图像。

结果

具有CAP(分散体2)或HPMCAS-M(分散体4)的分散体4个月后通过XRPD无法辨认出清楚的结晶峰。结果示于图5(固体分散体2，实施例2中制备)和图6(固体分散体4，实施例2中制备)。

mDSC指示以下内容：

分散体2：在稳定室1中4个月后，Tg为91℃；在稳定室2中4个月后，放热峰值存在于约100℃，这表明在稳定室2的条件下，化合物I可能重结晶。

分散体4：在25℃/60％RH 4个月后，Tg为72℃；在40℃/75％RH 4个月后，放热峰值存在于约100℃指示在稳定室2的条件下化合物I可能再结晶。

显微镜指示以下内容：

分散体2：在任一稳定条件下4个月后没有观察到形态学变化。

分散体4：在25℃/60％RH贮存后，没有观察到形态学变化；在40℃/75％RH储存后，可见几个小针/棒(化合物I的结晶形态)的形成，表明已发生再结晶。

实施例4：具有另外的聚合物的化合物I的喷雾干燥

在实施例2中以化合物I:聚合物50:50的比例生产化合物I的喷雾干燥的无定形分散体，实施例2中在1个月后和实施例3中在4个月后评价它们的稳定性。在这个例子中，以25:75化合物I:聚合物的比例生产具有相同聚合物的分散体。此外，化合物I的喷雾干燥的无定形固体分散体按照化合物I:具有三种附加聚合物的聚合物为在25:75的比例生产，所述三种附加聚合物为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，PVP K29/32(一种聚乙烯吡咯烷酮聚合物)，和PlasdoneS630(聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物)。

将得到的固体分散体被置于稳定室1和稳定室2的条件下后通过XRPD在不同时间点评价固体分散体的稳定性。

材料：

化合物I；乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，购自Fluka；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-M)，MG等级，购自Shin Etsu；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，HP-50等级，购自Shin Etsu；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素E5高级LV，购自Dow；羟丙基纤维素(HPC)，LH-21级，购自Shin Etsu；Eudragit L100-55，购自Evonik；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，Plasdone K29/32，购自Ashland；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯(聚维酮)的共聚物，PlasdoneS630，购自Ashland；干燥剂，SORB-IT。

程序：

因为CAP和HPMCAS-M先前用于从四氢呋喃(THF)中喷雾干燥化合物I，在所述溶剂中这些聚合物的溶解度是已知的。向20mL闪烁瓶中加入约1g的HPMCP、HPMC、HPC、尤特奇、PVP和Plasdone。向每个小瓶中10毫升THF中的溶液加入到，将小瓶振摇并超声处理1小时，以确定是否这些聚合物是可溶的。HPMCP、PVP和Plasdone在该浓度是可溶的，并被选择用于包含物与化合物I喷雾干燥。

为了制备50:50分散体，称量5克化合物I和5克聚合物放入250毫升的Pyrex瓶中。然后加入100毫升THF，并搅拌该混合物直到完全溶解。

为了制备25:75分散体，称量5克的化合物I和15克聚合物放入250毫升的Pyrex瓶中。然后加入100mL的THF，并搅拌直至完全溶解。

将每种溶液按照实施例2中描述的条件进行进行喷雾干燥。

生产了下面的喷雾干燥的生产无定形化合物I的固体分散体：

分散体5：50:50化合物I:CAP

分散体6：25:75化合物I:CAP

分散体9：50:50化合物I:HPMCAS-M

分散体10：25:75化合物I:HPMCAS-M

分散体11：25:75化合物I:HPMCP

分散体12：25:75化合物I:PVP

分散体13：25:75化合物I:Plasdone

收集各批次中获得的喷雾干燥分散体，并用与实施例2和实施例3同样的方法由XRPD在最多5天的生产期内进行评估。在最初的XRPD评估后4天将分散体放入稳定室。

在最初放入稳定室19天后，将分散体加至30cc的HDPE瓶并感应密封。这些样品置于稳定室1和稳定室2的两个稳定条件下。

在最初放入稳定室31天后，将分散体加入含有1g干燥剂(SorbIT)的30cc的HDPE瓶并感应密封。这些样品置于稳定室1和稳定室2的两个稳定的条件下供以后分析。

在初始评估时以上的分散体的XRPD与纯化合物I的前面分析进行比较并显示无任何结晶峰，表明所有分散体在时间零点均为无定形(图4)。

实施例5：以25:75比率具有几种聚合物的无定形化合物I的较大规模的喷雾干燥分散体

材料：

化合物I，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，购自Eastman；聚乙烯基吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯(PlasdoneS630)，购自Ashland；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS-M)，AquaSolve，购自Ashland。

程序：

对于每一分散体，称取22克化合物I加入1升Pyrex瓶中。然后加入66克聚合物，随后加入由880毫升四氢呋喃(THF)，并搅拌混合物直至所有固体完全溶解。

将每种溶液用以下条件进行喷雾干燥：入口温度100℃；出口温度基于入口温度约40-45℃；吸气器100％；泵35％；使用标准旋风分离器和收集容器。

收集每批制备的无定形化合物I的喷雾干燥分散体并通过XRPD进行评估。

分散体14：25:75化合物I:CAP

分散体15：25:75化合物I:Plasdone S630

分散体16：25:75化合物I:HPMCAS-M

上述生产的无定形化合物I的喷雾干燥分散体进一步40℃下在10-15英寸汞柱的真空烘箱中过四夜，直到LODs(干燥失重水平)足够低(见下面的值)。

分散体通过XRPD、MDSC和显微镜分析。实施例3中所述的相同条件用于XRPD和显微镜。

对于mDSC使用下面的稍微修改的条件：

调制DSC；锅：具有针孔的气密密封锅；在0.00℃平衡；调制±1.00℃，每隔60秒；等温5.00分钟；坡度1.50℃/min至240.00℃

所述的分散体的样品置于具有和没有1克干燥剂的30cc的HDPE瓶中，并放置于稳定室1和稳定室2。

在时间0的结果分散体分析：

分散体14：1.66％LOD，129℃的Tg，通过XRPD检测无定形的，无任何结晶迹象的球形颗粒。分散体15：1.40％LOD，101℃的Tg，通过XRPD检测无定形的，无任何结晶迹象的球形颗粒。分散体16：1.05％LOD，91℃的Tg，通过XRPD检测无定形的，无任何结晶迹象的球形颗粒。

生产后的分散体14、15和16的XRPD结果在图7中示出。

实施例6：不同条件下和使用不同聚合物的无定形化合物的喷雾干燥分散体的稳定性

通过XRPD、MDSC和显微镜分析之前按照实施例2、4和5生产的一定数量的分散体，所述分散体已被保持在稳定室2(40℃/75％)中不同的时间长度，结果总结在如下表1中。

表1.实施例2、4和5生产的分散体的稳定性

实施例7：具有HPMCAS-H聚合物的化合物I的喷雾干燥分散体

在前面的实施例，生产了具有HPMCAS-M(中pH)的化合物I的分散体。这里，生产了具有HPMCAS-H(高pH，不同等级的相同聚合物)的分散体。

称取22克化合物I加入1L的Pyrex瓶中，然后加入66克聚合物。加入880毫升的四氢叶酸(THF)并搅拌直至所有固体完全溶解。这花了几个小时。

将溶液在以下条件下喷雾干燥：入口温度：100℃；出口温度：基于入口温度约40-45℃；吸气器：100％；泵：35％；使用标准旋风分离器和收集容器。

上述操作步骤生成的新分散体：

分散体17：喷雾干燥的分散体(25:75)化合物I:HPMCAS-H

该分散体在10-15英寸Hg在40℃下在真空烘箱中进一步干燥四夜直到LOD足够低。在时间零点用XRPD、MDSC和显微镜分析分散体。使用下列条件：XRPD方法：扫描5-45°2-θ，0.02°步长，在低背景支架上每步1秒；DSC法：调制DSC(MDSC)；锅：具有针孔的气密密封锅；在0.00℃平衡；调制±1.00℃，每隔60秒；等温5.00分钟；坡度1.50℃/min至200.00℃；显微镜法：在偏振光下使用20X物镜拍摄。

在时间零点的特征：1.05％LOD，91℃的Tg，通过XRPD检测无定形的，无任何结晶迹象的球形颗粒。

实施例8A：具有HPMCAS-M聚合物的化合物I的喷雾干燥分散体及一定范围比率的稳定性评价

之前，以25:75和50:50的化合物I:HPMCAS-M(分散体10、4和9)的水平生产化合物I喷雾干燥分散体。发现以25:75的水平的分散体具有更高的稳定性。在这项研究中，以不同的比例使用HPMCAS-M制备分散体，并且放置在稳定室1和稳定室2的稳定条件下。另外的，以25:75的水平生产附加的分散体以用于后续压片实验。

材料：

化合物I；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-M，MG级)，购自Shin Etsu。

步骤：喷雾干燥分散体的生产

对于各分散体，称取化合物I和HPMCAS-M加入到250mL的Pyrex瓶或2升Pyrex瓶中，并添加如表2中所示的量的甲醇。搅拌溶液直至化合物I和HPMCAS-M完全溶解。

表2.分散体18至24的制备。

将每种溶液用以下条件进行喷雾干燥：入口温度：100℃；出口温度：基于入口温度约35-45℃；吸气器：100％；泵：35％；高效旋风分离器和收集容器被用于分散体18至22；标准旋风分离器和收集容器被用于分散体23和24。

每个分散体在真空烘箱中干燥4晚。进行生产后测定每个批次的LOD和Tg值，得到表3所示的结果：

表3.分散体18至24的DSC结果。

分散体#	LOD(％)	Tg(℃)
			分散体18	2.13	106
分散体19	1.44	101
			分散体20	0.56	96
分散体21	1.95	88
			分散体22	1.79	80
分散体23	1.49	91
			分散体24	1.97	88

收集每一批次的喷雾干燥产品并使用以下方法通过XRPD、DSC和显微术评价。

XRPD方法：扫描5-45°2-θ，0.02°步长，每步1秒上低背景支架上。

DSC法：调制DSC(MDSC)；锅：具有针孔的气密密封锅；在0.00℃平衡；调制±1.00℃，每隔60秒；等温5.00分钟；坡度1.50℃/min至200.00℃。

显微镜方法：采取在偏振光下20X物镜拍摄

一旦产生，为了评价稳定性将分散体的样品置于在40℃/75％RH稳定室(稳定室2)中的HDPE瓶(未密封)。

LOD和Tg值的总结在表3上方示出。XRPD表明所有分散体都是无定形的，并且显微镜显示在零时刻存在球形颗粒并且没有指示晶体形式(针/棒)。

在未密封在瓶中在40℃/75％RH储存12个月后，上述制备的分散体中没有一个显示出结晶迹象。

实施例8B.分散体25的制备。

大规模制备25:75化合物I：HPMCAS-M分散体的一般程序：

将已知重量的甲醇转移到容器中。搅拌甲醇。在搅拌的同时，加入化合物I并使其溶解。继续搅拌，缓慢加入HPMCAS-M并使其溶解。使用的总固体浓度为10％，90％的溶液重量来自甲醇。使用合适大小的喷雾干燥器和合适的喷嘴使用合适的入口温度和溶液流速喷雾干燥溶液。一旦喷雾干燥完成，将物料转移到盘式干燥器或流化床干燥器中干燥直至干燥失重(LOD)低于2％。

用于分散体25的特定程序

将1500mL甲醇转移至2L瓶中。搅拌甲醇。在搅拌的同时，加入37.5g化合物I并使其溶解。继续搅拌，缓慢加入112.5g HPMCAS-M并使其溶解。使用具有双流体喷嘴的BuchiB290喷雾干燥器使用以下条件进行喷雾干燥：

入口温度：100℃；吸气器：100％；泵：35％

在喷雾干燥器的旋流器下方的收集容器中收集的粉末转移到烘箱中，托盘干燥4个晚上，直到干燥失重(LOD)达到2％以下。

实施例9使用实施例2中制备的分散体通过以20mg剂量压块的干法制粒制备片剂。

材料：

实施例2中制备的分散体2；实施例2中制备的分散体4；Avicel DG(与无水磷酸二钙共同加工的MCC)，来自FMC；羧甲基纤维素钠(CCS)，Ac-Di-Sol，来自FMC；硬脂酸镁，来自Fisher。程序：

称取颗粒内共混物组分，除硬脂酸镁外(见表4和表5)加入HDPE瓶，然后在Turbula振荡器上混合5分钟。加入硬脂酸镁并将每种分散体额外混合3分钟。

称取上述共混物的约1150毫克试样并使用0.6250"圆形扁平模具在1500psi的压力下压片以达到12kP的硬度。

使用具有0.040"孔尺寸的筛以2000rpm在共磨机(comill)上碾磨所述颗粒(slug)。

基于该产率，添加除硬脂酸镁外的颗粒外组分，并在Turbula振荡器上混合5分钟。加入硬脂酸镁并将每种分散体额外混合3分钟。

称取每种共混物的200毫克试样(对应于化合物I的20毫克剂量)并使用0.3125"圆形工具在1300psi的压力下压片达到9-10kP的硬度。

片剂T2/200/20从分散体2获得。

片剂T4/200/20从分散体4获得。

表4片剂T2/200/20的制备

表5片剂T4/200/20的制备

实施例10.使用实施例2中制备的分散体通过以40mg和80mg剂量压块的干法制粒制备片剂

材料：

从分散体2制备片剂的前面实施例9中使用的共混物再次用于制备具有40毫克剂量的400毫克的片剂，以及具有80毫克剂量的800毫克的片剂。

程序：

工具：用于40毫克的剂量(400毫克片剂重量)，使用0.2677“x0.5787”的改良椭圆形工具；用于80毫克的剂量(800毫克片剂重量)，使用0.4000“x0.7500”的改良椭圆形工具。

称量共混物并评价压缩设置。这些被选择以实现以下目标硬度级别：40毫克片剂-12-13kP；80毫克片剂-15-16kP

片剂T2/400/40从分散体2获得，每片40毫克最终剂量的化合物I；在1250psi压片。

片剂T2/800/80从分散体2获得，每片80毫克最终剂量的化合物I；在2000psi压片。

实施例11使用实施例5中制备的分散体通过以10mg剂量碾压的干法制粒制备片剂

材料

来自实施例5的分散体14、来自实施例5的分散体15、来自实施例5的分散体16；Avicel DG(与磷酸二钙共同加工的MCC)，购自FMC；羧甲基纤维素钠(CCS)，Ac-Di-Sol，购自FMC；硬脂酸镁，购自Fisher；MCC(微晶纤维素PH-102)，购自FMC；欧巴代II，8518422白，购自Colorcon-WP731466；Milli Q Laboratory Water；干燥剂，SORB-IT。

干燥颗粒的生产(通过碾压)：

称取实施例5中获得的分散体14、15和16，并与通过20目筛的Avicel DG和CCS在V形混合器的1夸脱V壳中混合10分钟。硬脂酸镁通过20目过筛并加入额外3分钟共混。

该共混物然后用辊压实，辊压力为10MPa，轧辊速度为1rpm。螺杆速度从40rpm到70rpm变化，以实现期望的带材(ribbon)。

分散体14：螺杆速度约50rpm，带材厚度1.8-2.0毫米

分散体15：螺杆速度约70rpm，带材厚度1.2-1.5毫米

分散体16：螺杆速度约50rpm，带材厚度1.2-1.5毫米

使用所具有0.062"孔尺寸的筛，使用CoMil以2000rpm的速度研磨带材以生产最终造粒。

片剂的制备：

所述的颗粒外组分通过20目筛过筛。基于产率，所述颗粒外组分，除了硬脂酸镁，加入并在所述V型混合机的1夸脱V-壳中混合10分钟。加入硬脂酸镁并另外混合3分钟。

使用强制进料器和自动压片机进行压片。使用0.3150”圆形工具和目标9-10kP的硬度进行压片。

监测主压缩力和喷射力，对于分散体14和16，分别为7-8kN和70-80N，对于分散体15分别为7-8kN和80-100N。

在包衣过程中的目标增益重量为3.0％。用于分散体14和15的包衣溶液：通过称量40.03克并加入到200毫升的纯水中，同时用顶置式搅拌器搅拌，制备20％固体的欧巴代II包衣溶液。在开始所述包衣过程之前将溶液搅拌>45分钟。

用于分散体16的包衣溶液：通过称重40.06g并加入到200mL纯化水中，同时用顶置式搅拌器搅拌，制备20％固体的Opadry II包衣溶液。在开始包衣过程之前，将溶液搅拌>45分钟。下面的

表6、7和8中描述了每批使用的成分和用量。表6T14片剂/200/10/包衣的制备。从分散体14。

		颗粒内	颗粒外
				分散体14(25:75)CAP		20
MCC/磷酸二钙(Avicel DG)		56.5
				MCC(Avicel PH102)			20
CCS		3
				硬脂酸镁		0.25	0.25

表7T15片剂/200/10/包衣的制备。从分散体15。

表8T16片剂/200/10/包衣的制备。从分散体16。

片剂的稳定性：

每个批次的片剂等分到60cc的HDPE瓶放置到稳定室1和2中。

由分散体14获得的包衣片剂(片剂T14/200/10/包衣的)用于初始测试，放置在稳定室1在25℃/60％RH，并放置在稳定室2在40℃/75％RH。

由分散体15获得的包衣片剂(片剂T15/200/10/包衣的)用于初始测试，放置在稳定室1在25℃/60％RH，并放置在稳定室2在40℃/75％RH。

由分散体16获得的包衣片剂(片剂T16/200/10/包衣的)用于初始测试，放置在稳定室1在25℃/60％RH，并放置在稳定室2在40℃/75％RH。

1克干燥剂加入到所有瓶子然后导入密封。对于初始测试将瓶子放置在具有6 1-G干燥剂的箔袋中，密封并置于5℃。

实施例12使用实施例5和7中制备的分散体通过以20mg剂量碾压的干法制粒制备片剂

材料：

分散体14(25:75化合物I:CAP)，从实施例5中得到；分散体16(25:75化合物I:HPMCAS-M，从实施例5中获得；分散体17(25:75化合物I:HPMCAS-H)，从实施例7中得到，MCC/磷酸二钙(Avicel DG)，购自FMC；羧甲基纤维素钠(CCS)，Ac-Di-Sol，购自FMC；硬脂酸镁，购自Fisher；MCC(微晶纤维素PH-102)，购自FMC；干燥剂，SORB-IT。

实施例11中以前使用的共混物，也使用分散体14和16，被制成用于200毫克片剂的10毫克剂量，因此一个400毫克的片剂制备以达到20毫克的剂量。

25：75化合物I:HPMCAS-M片剂，从分散体16生产的20毫克剂量(片剂T16/400/20)产生的。使用以下方案：

称量试样量的大约400毫克的用于分散体16的最终共混物，并转移至用于安装在手动压力机上的0.2677“x0.5787”的改良椭圆形工具的模具。目标硬度为12kP。见表10B。

表10B.片剂T16/400/20的制备。

由分散体14生产的25：75化合物I:CAP片剂，20毫克剂量(片剂T14/400/20)。使用以下方案：

称量试样量的大约400毫克的用于分散体14的最终共混物，并转移至用于安装在手动压力机上的0.2677“x0.5787”的改良椭圆形工具的模具。目标硬度为12kP的。见表10C。

表10C.片剂T16/400/20的制备。

由分散体17干法制粒的生产

称取所述分散体并在1夸脱V-壳中与Avicel DG和CCS共混10分钟，所述Avicel DG和CCS已通过20目筛。将硬脂酸镁通过20目筛并加入额外共混3分钟。

然后以10MPa辊压力和1rpm辊速碾压该共混物。螺杆速度从40rpm到70rpm变化，以获得理想的带材。

对于由分散体17干法制粒的制造：螺杆速度约70rpm，带材厚度1.1-1.2mm。使用CoMil以2000rpm的转速研磨带材使用孔径为0.062“的筛子以生产最终的颗粒。

由分散体17生产10毫克片剂(片剂17/200/10)

制备用于10毫克片剂的颗粒外共混物。通过20目筛筛选颗粒外组分。基于产量，添加除了硬脂酸镁之外的颗粒外组分，并且在V型搅拌器上的1夸脱V-壳中混合10分钟。加入硬脂酸镁并另外混合3分钟。

使用强制进料器和自动压片机进行压片。使用0.3150”圆形工具和目标9-10kP的硬度进行压片。使用Director软件监测主压缩和脱模力。

具有HPMCAS-H的20毫克化合物剂量的片剂的制备(从分散体17)

25：75化合物I:HPMCAS-H的片剂以20毫克的剂量制作(片剂T17/400/20)。

称量已经用于生产上述10mg剂量片剂的大约400mg最终混合物的试样，并转移至用于安装在手动压力机上的0.2677“x0.5787”的改良椭圆形工具的模具。目标硬度为12kP。(片剂17/400/20)。制剂的详细信息列于表11中。

表11.片剂T17/400/20的制备。

实施例13在模拟肠液中固体分散体的动力学溶解度

评估先前在实施例4中产生的一些喷雾干燥的分散体的溶解度以确定是否存在持续更长时间抑制化合物I从溶液中结晶的聚合物。在该研究中使用具有化合物I:聚合物25:75的溶液。在模拟肠液中测定溶解度。使用两种流体：FaSSIF(空腹状态模拟肠液)和FeSSIF(饱食状态模拟肠液)。

基于在模拟体液中的溶解数据，乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、HPMCAS和PlasdoneS630似乎对化合物I的无定形形式的稳定最有潜力。

材料：

化合物I；羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素E5，购自Dow；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，的Plasdone K29/32，购自Ashland；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯(Plasdone)的共聚物，Plasdone S630，购自Ashland；25:75化合物I:CAP喷雾干燥分散体(分散体6)，25:75化合物I:UPMCAS喷雾干燥分散体(分散体10)；25:75化合物I:HPMCP喷雾干燥分散体(分散体11)；25:75化合物I:PVP喷雾干燥分散体(分散体12)；25:75化合物I:Plasdone S630喷雾干燥的分散体(分散体13)；牛磺胆酸钠，购自Spectrum；卵磷脂，购自Spectrum；胃蛋白酶，购自Fisher Scientific；氯化钠，购自Sigma-Aldrich公司；氢氧化钠，购自FisherScientific；马来酸，购自Sigma-Aldrich；FaSSIF-V2粉末，购自Biorelevant；FeSSIF-V2粉，购自Biorelevant。

程序：

制备模拟液体各1升。对于FaSSIF和FeSSIF，使用来自Biorelevant的粉末和程序。制备FaSSIF的说明可以在线在

http://biorelevant.com/fessif-v2-dissolution-medium/fed-state-stimulated-intestinal-fluid-version-two-how-to-make/找到。

使用马来酸、氢氧化钠和氯化钠，对于FaSSIF和FeSSIF，分别在pH 6.5和5.8制备马来酸盐缓冲液。然后添加FaSSIF-V2和FeSSIF-V2粉末以产生FaSSIF和FeSSIF溶解介质。将所有制备的培养基冷藏保存直至使用当天将其除去，并在实验室条件下放置至少30分钟以平衡至室温，然后加入分散体中。

对于实施例4中产生的每种25:75化合物I：聚合物分散体，称取约100mg分散体加入到标记为FaSSIF或FeSSIF的两个100mL玻璃瓶中的每一个中。然后将50mL的FaSSIF或FeSSIF介质加入瓶中。

一旦制备这些样品，将1.5mL试样转移到离心管中。然后将所有瓶子放在设定在37℃和115RPM的振荡器上。然后将管以13000RPM离心15分钟。将0.5mL试样的上清液转移到HPLC小瓶中。向每个小瓶中加入0.5mL乙腈并将小瓶振摇。在15、30、45、60、90和120分钟以及4、6和24小时对样品重复该过程。

标准制备

如下制备一组标准品并用每个样品组重新注射：称量约10mg化合物I加入到20mL闪烁小瓶中。加入2.5mL乙腈并振摇并超声溶解。向该溶液中加入2.5mL水并振摇/超声处理。将0.5mL该溶液转移至标记为(STDH)的HPLC小瓶中。向该小瓶中加入0.5mL的1:1乙腈：水。执行1:10稀释以获得中等标准(STDM)。然后进行1:10稀释的STDM以获得低标准(STDL)。

通过确定相对于最接近标准(STDL或STDM)的相对峰面积或通过相对于标准曲线分析来获得浓度的估计值。过确定相对峰面积，以使得最接近的标准(或者STDL或STDM)或通过对标准曲线分析得到的浓度的估计。

图8[分散体在FaSSIF中的动力学溶解度(实施例13)]和图9[在FeSSIF中的分散体的动力学溶解度(实施例13)]中显示了化合物I在24小时内对每种模拟介质中每种分散体的浓度相对于时间的曲线图。

UPLC方法：

流动相A：0.1％TFA的水

流动相B：0.1％TFA的乙腈

柱：Acquity BEH Shield RP18,1.7um,2.1x 50mm,Part No.186002853,SN.021439007153 14

注射体积：3微升

自动进样器温度：环境温度

柱温度：25℃

运行时间：10分钟

流速：0.45毫升/分钟

收集波长：220纳米，245纳米，254纳米，280纳米，PDA光谱(190-400纳米)

用于分析的波长：254纳米

梯度：

时间(分)	％MPA	％MPB
			0.00	90.0	10.0
1.00	90.0	10.0
			7.50	20.0	80.0
8.50	20.0	80.0
			8.60	90.0	10.0
10.00	90.0	10.0

实施例14实施例11中产生的片剂在FaSSIF中的溶出

评价先前在实施例11中描述的用固体分散体造粒制备的片剂的溶出度。基于这些片剂的溶解，用CAP或HPMCAS产生的分散体显示出比用Plasdone S630产生的分散体更快的溶出曲线。

材料：

片剂14/200/10/包衣，片剂15/200/10/包衣，片剂16/200/10/包衣；

氯化钠，购自Sigma-Aldrich公司；氢氧化钠，购自Fisher Scientific；马来酸，购自Sigma-Aldrich；FaSSIF-V2粉，购自Biorelevant。

过程，溶解：

制备6升FaSSIF的(见前面的实施例)。

使用USP II型桨在37℃下以50RPM的旋转速度用500毫升FaSSIF，评价每种剂型的溶出度。

在0，15，30，45，和60分钟收集样品。

60分钟样品收集之后，将溶解装置被设置为增加至200rpm的桨速进行20分钟，并将样品获得到Eppendorf管中。将试管在13,000rpm离心15分钟。

将0.5毫升的每种样品添加到0.5毫升乙腈中，并和通过振摇用于UPLC分析

标准品制备：

称取10.00毫克化合物I到20mL小瓶中，并加入5毫升乙腈。振摇溶解。加入5mL水以达到1mg/mL的浓度。在2mL的体积执行1：20稀释以达到0.05毫克/毫升的浓度。使用1毫升该溶液作为标准品1。将0.4ml的标准品1加入到0.6毫升1：1的乙腈：水中，以实现0.02mg/mL浓度的标准品2。将0.2mL的标准品1加入到0.8毫升的1：1的乙腈：水中，以实现以0.01mg/mL的标准品3。将0.1ml的标准品1加入到0.9毫升的1：1的乙腈：水中，以实现0.005mg/mL的标准品4。将0.05毫升的标准品1加入到0.95毫升1：1的乙腈：水中以达到0.0025毫克/毫升浓度的标准品5。将0.1ml的标准品3加入到0.9毫升的1：1的乙腈：水以达到以0.001mg/mL浓度的标准品6。

这些标准和样品通过UPLC使用下面的方法分析

流动相A：0.1％TFA的水

流动相B：0.1％TFA的乙腈柱：Acquity BEH Shield RP18,1.7um,2.1x 50mm,PartNo.186002853,SN.021439007153 14

注射体积：3微升自动进样器温度：环境温度

柱温度：25℃

运行时间：10分钟

流速：0.45毫升/分钟

收集波长：220纳米，245纳米，254纳米，280纳米，PDA光谱(190-400纳米)

用于分析的波长：254纳米

梯度：

时间(分)	％MPA	％MPB
			0.00	90.0	10.0
1.00	90.0	10.0
			7.50	20.0	80.0
8.50	20.0	80.0
			8.60	90.0	10.0
10.00	90.0	10.0

图10[化合物I的无定形喷雾干燥分散体的片剂在FaSSIF中的溶出(实施例14)]显示了片剂溶出速率的曲线。

实施例15A使用5mg剂量的碾压干法制粒，由实施例5中制备的分散体制备片剂。

材料

分散体16，来自实施例5；MCC/磷酸二钙(Avicel DG)，购自FMC，羧甲基纤维素钠(CCS)，Ac-Di-Sol，购自FMC；硬脂酸镁，购自Mallinckrodt；MCC(微晶纤维素PH-102)，购自FMC；欧巴代II，8518422白，购自Colorcon；Milli Q纯化实验室纯水；干燥剂，分子筛，购自Dessicare。干法制粒的制备(通过碾压)：

称取实施例5中得到的分散体16，并在一个16夸脱V型混合器中与通过20目筛过筛的Avicel DG和CCS混合10分钟。将硬脂酸镁通过20目过筛并加入，额外混合3分钟。理论批量为5公斤。

然后将共混物用1400psi的辊压和0.75-1.25rpm的辊速辊压。螺杆速度从30rpm到50rpm变化以获得理想的带材。

分散体16：螺杆速度约30rpm时，带材的厚度1.4-1.6毫米

使用CoMil以2000rpm的速度使用孔径为0.050"的筛子和圆形叶轮研磨带材以产生最终的粒化。

片剂的制备：

通过20目筛筛选颗粒外组分。基于产量，添加除了硬脂酸镁之外的颗粒外组分，并且在V型搅拌器上的16夸脱V型壳中混合10分钟。加入硬脂酸镁并混合3分钟。

使用强制进料器和Piccola压片机进行压片。使用0.3125"圆形工具和8kP目标硬度进行压片。

主压缩为10-11千牛顿。用于压片机的转塔速度为30rpm。

片剂包衣：

用于分散体16的包衣溶液：通过称重800g制备20％固体的Opadry II包衣溶液并加入到3200mL纯化水中，同时用顶置式搅拌器搅拌。在涂覆之前，将溶液搅拌>45分钟。

所使用的成分和用量描述于下表15中。压缩细节收集在表16中。片剂被压至12kP的目标硬度。主要压力和喷射力分别为7-8kN和70-80N。片剂被包衣以达到3.0％的目标增重。包衣过程细节见表16。

表15片剂T16/200/5/包衣的制备。从分散体16。

表16.包衣工艺参数：

片剂的稳定性：

将片剂取样加入到60cc的HDPE瓶中以放入稳定室1和2。向所有瓶中加入1g干燥剂，然后将其感应密封。

在25℃/60％RH和40℃/75％RH下保存在具有1g干燥剂的密封瓶中的这些片剂在不同时间点测试其稳定性(结晶度的存在)。经过长达12个月的储存后，通过使用上述技术没有观察到结晶度。即使在干燥剂存在的情况下，随着时间的推移含水量也会增加，但是经过12个月后，含水量的增加看起来会导致结晶度的增加。

实施例15B实施例15A中产生的片剂在FaSSIF中的溶出

使用与上述实施例14中所述相同的方案，我们评估了如实施例15B所述生产的一批5mg片剂的溶出度。结果总结在图11中。

实施例16.狗PK研究

下表(表17)总结了在狗中进行测试以确定PK参数的片剂。

表17.狗PK研究设计。

饲养条件：

本研究使用雄性比格犬。第1、2、3b、4b、5、6、7、8、9和10组：所有狗禁食过夜。所有狗在给药后4小时获得其日粮。组3a和4a：所有狗禁食过夜并且在给药前10分钟内将狗用50g由人类FDA饮食制备的匀浆进行强制灌胃，狗接受50g由人类FDA食物(2个鸡蛋，2个培根条，2片具有黄油/果冻的烤面包，哈希棕色土豆和8盎司全脂牛奶)制备的匀浆。所有狗在给药后4小时接受其日粮。

在测试物品施用之前30分钟用五肽胃泌素(6mg/kg；0.024mL/kg)处理所有动物。同样的动物在几组中给药数次，每种情况下至少有7天的清除期。

剂量给药：

通过药丸枪或手动将片剂置于口腔后部。给药后，给每只动物5-10毫升水以促进吞咽片剂。血浆：

在以下时间从颈静脉、头静脉和隐静脉收集血液样品(2mL)：在给药后0.25h，0.5h，1h，2h，3h，4h，6h，8h，24h，32h和48h。将血样保存在冰上，直到血浆处理。血样在收集1小时内在约5℃以3200RPM离心10分钟。将血浆分成两个大致相等的试样，并直接转移到96孔板管(1.1mL)中。塞帽放置在管上。血浆样品储存在大约-70℃直到使用。使用HPLC分析测定血浆中的化合物I浓度。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/400/40(40mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为93。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的Cmax/剂量为约48。

在已经喂食的狗中，当施用片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)为约245。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的Cmax/剂量为约145。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为153。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的Cmax/剂量为约40。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/800/80(80mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为82。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的Cmax/剂量为约30。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/400/40(40mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)约为1710。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的AUC/剂量为约950。

在已经喂食的狗中，当施用片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)为约3392。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的AUC/剂量为约2324。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)约为1869。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的AUC/剂量为约691。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/800/80(80mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)约为1273。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的AUC/剂量为约486。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/400/40(40mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约59。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的估计的生物利用度为约31。

在已经喂食的狗中，当施用片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，估计的生物利用度(％F)为约118。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的估计的生物利用度为约73。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/200/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约60。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的估计的生物利用度为约22。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T2/800/80(80mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约44。已经给药试样剂量的天然化合物I作为湿法制粒片剂的狗的估计的生物利用度为约16。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T14/400/20(20mg剂量的75:25CAP:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为204。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T16/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为244。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T17/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均Cmax/剂量(以ng/mL计的Cmax除以剂量mg/kg)约为92。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T14/400/20(20mg剂量的75:25CAP:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)为约2762。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T16/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)为约2798。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T17/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均AUC/剂量(以(h x ng)/mL计的AUC除以剂量mg/kg)为约1416。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T14/400/20(20mg剂量的50:50CAP:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约87。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T14/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约99。

在已经禁食的狗中，当给药片剂T14/400/20(20mg剂量的75:25HPMCAS-M:化合物I分散体)时，平均估计的生物利用度(％F)为约44。

实施例17.由分散体25制备片剂

使用等同于实施例15中描述的方案，也制备了具有略微不同的组合物的两种其他强度的片剂(10和20毫克)。见下表：

本发明的各种实施例可在下面的文本进行描述。如所解释同上，但应当理解的是药学上可接受的盐也包括在这些实施例中，尽管没有写短语“药学上可接受的盐”。

[1]无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)的固体分散体。

[2]上述[1]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，包含化合物I和一种聚合物载体。

[3]上述[1]或[2]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体选自纤维素聚合物。[4]上述[1]、[2]或[3]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯吡咯烷酮的共聚合物。

[5]上述[1]、[2]、[3]或[4]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体选自HPMCAS或CAP。

[6]上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体是HPMCAS。

[7]上述[1]、[2]、[3]或[4]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体是HPMCP。[8]上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体是CAP。[9]上述[1]、[2]、[3]或[4]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体是PVP。

[10]上述[1]、[2]、[3]或[4]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物载体是PVP的共聚物。

[11]上述[1]到[10]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约40％到约95％之间的量存在。

[12]上述[1]到[11]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约50％到约90％之间的量存在。

[13]上述[1]到[12]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约60％到约90％之间的量存在。

[14]上述[1]到[11]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约60％到约95％之间的量存在。

[15]上述[1]到[14]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约70％到约90％之间的量存在。

[16]上述[1]到[15]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约75％到约90％之间的量存在。

[17]上述[1]到[11]任一项或[14]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约80％到约95％之间的量存在。

[18]上述[1]到[11]任一项或[14]或[17]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述聚合物以固体分散体总重量的约90％到约95％之间的量存在。

[19]上述[1]到[18]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中该固体分散体是通过喷雾干燥获得的。

[20]上述[1]到[18]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中该固体分散体是通过热熔挤出制备的。

[21]上述[1]到[20]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约5％重量比到约50％重量比的量存在。

[22]上述[1]到[21]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约5％重量比到约40％重量比的量存在。

[23]上述[1]到[22]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约10％重量比到约30％重量比的量存在。

[24]上述[1]到[23]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约10％重量比到约25％重量比的量存在。

[25]上述[1]到[22]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约15％重量比到约40％重量比的量存在。

[26]上述[1]到[23]任一项或[25]或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中化合物I以分散体的约20％重量比到约30％重量比的量存在。

[27]上述[1]到[26]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I的固体分散体包括少于20％的结晶化合物I。

[28]上述[1]到[27]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I的固体分散体包括少于10％的结晶化合物I。

[29]上述[1]到[28]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I的固体分散体包括少于5％的结晶化合物I。

[30]上述[1]到[29]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述固体分散体是化合物I的稳定的固体分散体

[31]上述[1]到[30]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I与聚合物的重量比为10:90至50:50。

[32]上述[1]到[30]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I与聚合物的重量比为20:80至40:60之间。

[33]上述[1]到[32]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I与聚合物的重量比为25:75。

[34]上述[1]到[31]任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体，其中所述化合物I与聚合物的重量比为50:50。

[35]一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体和以上[1]到[34]中任一项或根据本发明的其它实施例的固体分散体。

[36]以上[35]或根据本发明的其它实施例的药物组合物，其中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、助流剂、润滑剂或崩解剂。

[37]一种剂量单元形式，其包含[1]至[34]中任一项的固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物，或根据本发明的其它实施例。

[38]一种剂量单元形式，其包含[1]至[34]中任一项的固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物，或根据本发明的其它实施例，其中，所述剂量单位形式适合于口服给药。

[39]一种剂量单元形式，其包含[1]至[34]中任一项的固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物，或根据本发明的其它实施例，其中，所述剂量单位形式选自胶囊、悬浮液、粉末或片剂。

[40]一种剂量单元形式，其包含[1]至[34]中任一项的固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物，或根据本发明的其它实施例，其中，所述剂量单位形式是片剂。

[41]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症选自：糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压或心力衰竭。

[42]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是糖尿病性肾病。

[43]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是糖尿病视网膜病变。

[44]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是非酒精性脂肪性肝炎。

[45]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是心脏衰竭。

[46]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症选自射血分数正常心力衰竭(HFpEF)或射血分数下降心力衰竭(HFrEF)。

[47]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是射血分数正常心力衰竭(HFpEF)。

[48]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是射血分数下降心力衰竭(HFrEF)。

[49]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是高血压。

[50]一种治疗需要治疗的受试者的疾病、健康状况或病症的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的[1]至[34]中任一项所述的无定形固体分散体或[35]或[36]中任一项所述的药物组合物或[38]到[40]中任一项所述的剂量单元形式，或根据本发明的其它实施方案，其中所述疾病、健康状况或病症是顽固性高血压。

已经描述了多个实施例。然而，应该理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.无定形1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇(化合物I)的固体分散体。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含化合物I和聚合物载体。

3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述聚合物载体选自纤维素聚合物。

4.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述聚合物载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述聚合物载体选自HPMCAS或CAP。

6.根据权利要求5所述的固体分散体，其中聚合物载体是HPMCAS。

7.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述聚合物载体是HPMCP。

8.根据权利要求5所述的固体分散体，其中聚合物载体是CAP。

9.根据权利要求4所述的固体分散体，其中聚合物载体是PVP。

10.根据权利要求4所述的固体分散体，其中聚合物载体是PVP的共聚物。