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CN116601131A - Ctps1抑制剂及其用途 - Google Patents

Ctps1抑制剂及其用途 Download PDF

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CN116601131A
CN116601131A CN202180083045.8A CN202180083045A CN116601131A CN 116601131 A CN116601131 A CN 116601131A CN 202180083045 A CN202180083045 A CN 202180083045A CN 116601131 A CN116601131 A CN 116601131A
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L·怀特黑德
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A·韦拉斯
S·罗宾逊
N·凯拉
S·坎波斯
K·德马科
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Abstract

本发明提供化合物、其组合物及使用其用于抑制CPTS1及治疗CPTS1介导的病症的方法。

Description

CTPS1抑制剂及其用途
相关申请的交互引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求保护2020年10月23日申请的美国临时申请案第63/104,878号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于拮抗CTP合成酶1(CTPS1)的化合物及方法。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
无论是原核还是真核来源，所有细胞均利用核苷酸作为细胞代谢过程(诸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)合成、膜脂质生物合成)的关键构建块，且作为许多重要酶促过程的生物化学能量的细胞库。核苷酸的关键细胞代谢要求已导致研发靶向核苷酸生物合成的不同方面且成功地用于治疗诸如癌症或自体免疫疾病的不同疾病的许多疗法。
嘧啶核苷酸CTP(胞嘧啶核苷5'三磷酸)的细胞池衍生自两种来源；补救路径或取决于酶CTP合成酶(或合成酶)的新生生物合成路径。在人类中，存在CTP合成酶、CTPS1及CTPS2的两种同功异型物。这些酶在一系列偶合反应中将嘧啶UTP(尿苷5'三磷酸)催化转化为CTP，所述偶合反应利用底物谷氨酰胺及ATP(腺苷5'三磷酸)，将谷氨酰胺转化为L-谷氨酸及将ATP转化为ADP(腺苷5'二磷酸)。CTP合成酶的两种不同同功异型物的特异性生物作用尚未得到很好地叙述。
多细胞生物体中的免疫系统已进化以防不同范围的感染性病原体影响。此过程通常需要通过各种免疫细胞识别病原体，且通常随后经由反应免疫细胞的快速扩增、增殖及分化来扩增及长期传播免疫反应。在此过程内，CTP合成酶的活性似乎在经由新生生物合成路径提供足够CTP以用于在活化后快速扩增免疫淋巴细胞中起关键作用。
在人类中，表明CTPS1为支持淋巴细胞增殖的重要酶的临床数据已经由鉴别此酶中的功能损失型同型接合突变(rs145092287)提供，所述突变引起严重免疫缺乏，其特征为活化T细胞或B细胞响应于抗原受体介导的活化而增殖的能力大大降低。在同型接合载体中，免疫系统外部不存在任何其它报告的临床表型指出CTPS1在支持免疫细胞扩增及增殖方面的特定作用，并且表明CTPS1活性可能是非必需的或由人类免疫系统外部的CTPS2活性补偿。
考虑到靶向核苷酸合成的疗法的已知治疗益处及CTP合成酶用于新生CTP产生以促进对细胞的代谢需求的关键作用，CTPS1表示具有治疗潜力的新类别的试剂的目标，尤其与免疫功能不全相关。病理性免疫细胞，诸如自体反应性T细胞或B细胞，为不同疾病(诸如自体免疫疾病、严重过敏反应、心血管及代谢障碍、退化性神经疾病及血液癌症)的驱动因素或组成部分。CTPS1的抑制可在这些或其它疾病中提供治疗益处，且CTPS1在选择免疫细胞亚群中的特定作用还可突出经改善治疗指数优于更广泛地靶向核苷酸生物合成的其它临床疗法的潜力。
发明内容
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效用作CTPS1的抑制剂。在某些实施例中，本发明提供具有本文中呈现的各式的化合物。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与CTPS1调节相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所述的疾病、病症或病状。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
在某些方面中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、L、R1、RA、RB、RC、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包括式I化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗CTPS1介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物及定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述且通过本文所揭示的类别、子类及种类进一步说明的化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据CAS版元素周期表(Periodic Table of the Elements)及第75版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，汤玛斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito):1999；及“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯M.B.(Smith,M.B.)及马奇J.(March,J.)，约翰威立出版社(John Wiley&Sons)，纽约(New York):2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”意指直链(即非支链)或支链经取代或未经取代烃链(其为完全饱和的或含有一或多个不饱和单元)或单环烃或双环烃(其为完全饱和的或含有一或多个不饱和单元)，但其并非芳香族(在本文中还称为“碳环”“环脂肪族”或“环烷基”)，其具有单个连接至分子的其余部分的连接点。除非另外说明，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至3个脂肪族碳原子，且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接至分子的其余部分的连接点。适合的脂肪族基团包含(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团已在本领域中熟知且包含在下文中阐述的基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处连接至分子的其余部分。除非另外规定，否则桥连双环基团任选经一或多个如关于脂肪族基团阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选经取代。示例性桥连双环包含：
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包含：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指一个部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基链、亚烯基链及伸炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子由取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基基团。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键且一或多个氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五个至十四个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基及其类似者的可携带一或多个取代基的芳环系统。如本文中所用，在术语“芳基”范围内还包含芳环稠合至一或多个非芳香族环中的基团，诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚氨基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基及其类似基团。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子、且除碳原子以外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包含氮或硫的任何氧化形式；及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包含杂芳环稠合至一或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环的基团，其中除非另外指定，否则基团或连接点处于杂芳基环上或杂芳基环所稠合的一个环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一者包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团(heterocyclic radica)”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。例如，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”及“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或环脂肪族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基基团，其中烷基及杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或参键的环部分。如本文所定义，术语“部分不饱和”旨在包涵具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明化合物可含有“任选经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选”均意指所指示部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另有指示，否则“任选经取代”的基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为形成稳定或化学可行的化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及在某些实施例中其回收、纯化及用于本文所揭示的一或多个目的的条件时大体上不发改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)C(NRo)N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0- 4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下所定义经取代，且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义如何，两次独立出现的Ro与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro连同其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包含＝O及＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次独立出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选经取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次独立出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包含卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包含 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义如何，两次独立出现的与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的适合的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类及低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应及其类似情况且与合理益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中为吾人所熟知。例如，S.M.贝尔格(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生于适合的无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似盐。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似者。在适当时，其它药学上可接受的盐包含无毒铵、季铵及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还旨在包含所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构))形式；例如，对各不对称中心的R及S构型、Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构形异构)混合物属于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均属于本发明的范围内。
除非另外指明，否则本文中所描绘的二价结构或官能团旨在包含连接点处的任一方向(例如，当马库什基团的一部分包含连接至基团“A”及“B”时，基团包含及两者)。
此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构(包含氢由氘或氚置换，或碳由13C或14C富集碳置换)的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。
如本文中所用，“CTPS1拮抗剂”或“CTPS1抑制剂”为降低、抑制或以其它方式减少CTPS1的一或多种生物活性的分子。使用CTPS1拮抗剂的拮抗作用未必指示完全消除CTPS1活性。实情为，可降低统计显著量的活性，包含例如相比于适当对照，CTPS1的活性减低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、95％或100％。本发明所揭示的化合物直接结合至CTPS1且抑制其活性。
“特异性拮抗剂”意指相比于不相关目标，降低、抑制或以其它方式减少限定目标的活性的药剂。例如，CTPS1特异性拮抗剂使CTPS1的至少一种生物活性降低达以统计方式大于所述拮抗剂对任何其它蛋白质的抑制作用的量。在一些实施例中，拮抗剂针对目标的IC50为拮抗剂针对非目标的IC50的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.1％、0.01％、0.001％或更小。
本发明的化合物可系栓至可检测部分。应了解，所述化合物适用作显影剂。本领域的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供的化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。此类部分已为本领域的一般技术人员所熟知且包含含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，此类部分可直接或经由系栓基团(诸如二价饱和或不饱和烃链)连接至所提供的化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化物与炔烃任选在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在本领域中已知且包含罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99及孙(Sun)等人，生物共轭化学(BioconjugateChem.)，2006,17,52-57描述的方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记及二级标记)。一级标记，诸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标记及荧光标记，为可以在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包含发光及磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的部分(诸如生物素及各种蛋白抗原)。就生物素来说，二级中间物可包含抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物可包含抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移至另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包含(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明(Lissamine rhodamine)B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(TexasRed)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量被特别检测到的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，诸如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酮基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包含(但不限于)具有改变长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度及单体组成的寡肽、寡糖及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性及带电的(生物分子或合成化合物))还可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”意指包括本发明化合物或其组合物及CTPS1的样本与包括CTPS1而不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的CTPS1活性中的可测量变化。
3.示例性实施例的描述：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个RA的实例取代；
环A选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
L为
其中RL、RL'及RL"中的每一者独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
RL、RL'及RL"基团中的两者与各自连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
RL、RL'及RL"中的任一者与RB一起形成7至10元饱和或部分不饱和稠合双环；
环B选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
环C选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；或
环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
RA、RB及RC的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RC的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代；
RD的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；
各R独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环碳环；或：
两个R基团与各R所连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
各q独立地为0、1、2、3或4；
各r独立地为0、1、2、3或4；及
各s独立地为0、1、2、3或4；
前提为，在以下情况时：
R1为C1-6脂肪族基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；
磺酰胺部分的R基团为氢或对甲氧基苯甲基；
L为且RL及RL'或RL及RL"基团不与其各自连接的原子结合在一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或L为
环B为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环；及
环C为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环，且连接至相对于L基团处于对位的环B；
则环A及其RA取代基不为 其中*表示连接于部分且**表示连接于部分。
在一些实施例中，本发明提供一种式I'化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个RA的实例取代；
环A选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
L为
其中RL、RL'及RL"中的每一者独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
RL、RL'及RL"基团中的两者与各自连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
RL、RL'及RL"中的任一者与RB一起形成7至10元饱和或部分不饱和稠合双环；
环B选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
环C选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；或
环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
RA、RB及RC的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RC的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代；或两个RC基团任选与各RC所连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至7元杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；
RD的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；
各R独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环碳环；或：
两个R基团与各R所连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
各q独立地为0、1、2、3或4；
各r独立地为0、1、2、3或4；及
各s独立地为0、1、2、3或4；
前提为，在以下情况时：
R1为C1-6脂肪族基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；
磺酰胺部分的R基团为氢或对甲氧基苯甲基；
L为且RL及RL'或RL及RL"基团不与其各自连接的原子结合在一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或L为
环B为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环；及
环C为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环，且连接至相对于L基团处于对位的环B；
则环A及其RA取代基不为 其中*表示连接于部分且**表示连接于部分。
在某些实施例中，R1选自C1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个RA的实例取代。
在某些实施例中，R1选自C1-6卤烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基；其中每一者经q个RA的实例取代。
在某些实施例中，R1选自C1-6卤烷基、环丙基、环丁基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基及氧杂环丁烷基；其中每一者经q个RA的实例取代。
在某些实施例中，R1为-CF3、-CHF2、
在一些实施例中，R1选自下表1中描绘的那些基团。
在某些实施例中，环A选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
在一些实施例中，环A选自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基及1,3,4-三唑基。
在一些实施例中，环A选自苯基、苯并咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及噻唑基。
在一些实施例中，环A选自苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吲哚基。
在某些实施例中，环A为
在某些实施例中，环A为
在某些实施例中，环A为
在某些实施例中，环A为
在某些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下表1中描绘的那些环。
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在某些实施例中，L为
在某些实施例中，L为
在某些实施例中，L为
在一些实施例中，RL'及RL"各自独立地为 卤素或任选经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，RL'及RL"各自独立地为氢、F、-CN、-Me或-Et。
在一些实施例中，RL、RL'及RL"中的任一者与RB一起为
在一些实施例中，L选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，环B选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
在一些实施例中，环B选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
在一些实施例中，环B选自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲哚啉基、异吲哚啉酮基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基。
在一些实施例中，环B选自苯基、异吲哚啉基、异吲哚啉酮基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、哌嗪酮基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡啶基、吡啶酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基或双环[1.1.1]戊烷基。
在某些实施例中，环B为
在某些实施例中，环B为
在某些实施例中，环B为5元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元单环杂芳基环；或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元饱和或部分不饱和单环杂环。
在某些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B选自下表1中描绘的那些环。
在某些实施例中，环C选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
在某些实施例中，环C为苯基、环丙基、环丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯并吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，环C为咪唑基、咪唑并嘧啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、哌啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吡咯并吡啶或氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，环C为
在某些实施例中，环C为
在某些实施例中，环C为
在某些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C选自下表1中描绘的那些环。
在一些实施例中，环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
在一些实施例中，环B及环C一起形成二氢茚基、四氢萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、八氢异喹啉基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基。
在一些实施例中，环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成异喹啉基、萘基或喹啉基。
在一些实施例中，环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成
在一些实施例中，环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成
在一些实施例中，环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成
在一些实施例中，环B及环C一起选自下表1中所描绘的那些环。
如上文一般所定义，RA的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RA的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代。
在一些实施例中，RA的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RA的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RA的各实例独立地为-F或-OCH3。
在一些实施例中，RA的各实例选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，RB的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RB的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代。
在一些实施例中，RB的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-OCH3、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RB的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB的各实例为卤素或C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，RB的各实例为-F或-Me。
在一些实施例中，RB为-CH2N(CH3)2。
在一些实施例中，RB的各实例选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，RC的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RC的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代。
在一些实施例中，RC的各实例独立地氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RC的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RC的各实例为-OR、任选经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，RC的各实例为-Me、-Et、-Pr、-CF3、-OMe、-OEt、-OiPr、氮杂环丁烷或吡咯烷。
在一些实施例中，RC的各实例为-CH2CHF2。
在一些实施例中，RC的各实例选自下表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，RD的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施例中，RD为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2。
在一些实施例中，RD选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，各R独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环碳环；或：
相同氮上的两个R基团与氮结合在一起形成除氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选经取代的4至7元单环饱和、部分不饱和或杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，结合至碳的各氢可以任选且独立地经氘置换。
在一些实施例中，结合至碳的氢经氘置换。
如上文一般所定义，m为0、1或2。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，n选自下表1中描绘的那些。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，q为0、1、2、3或4。在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1、2、3或4。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，r为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1、2、3或4。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。
在一些实施例中，r选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，s为0、1、2、3或4。在一些实施例中，s为0。在一些实施例中，s为1、2、3或4。在一些实施例中，s为1。在一些实施例中，s为2。在一些实施例中，s为3。在一些实施例中，s为4。
在一些实施例中，s选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、环A、环B、环C、RA、RB、RC、RL、RL'、RL"、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、环A、环B、环C、RA、RB、RC、RL、RL'、RL"、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、环A、环B、环C、RA、RB、RC、RL、RL'、RL"、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、环A、环B、环C、RA、RB、RC、RL、RL'、RL"、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，本发明提供一种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、环A、环B、环C、RA、RB、RC、RL、RL'、RL"、m、n及p中的每一者均如上文所定义且单独及以组合形式描述于本文实施例中。
本发明的示例性化合物阐述于下表1中。
表1.所选化合物
在一些实施例中，本发明提供表2中所阐述的化合物：
在一些实施例中，本发明提供上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供上表1中所阐述的化合物。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包括上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或包括如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物组合物，其用作药剂。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的抑制CTPS1的方法中、用于如本文所述的增强有需要个体的免疫反应的方法中及/或用于如本文所述的治疗CTPS1依赖性病症的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的抑制CTPS1的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的增强有需要个体的免疫反应的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物，其用于治疗如本文所述的CTPS1依赖性病症的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于制造用以抑制CTPS1的药剂、用以增强有需要个体的免疫反应的药剂及/或用以治疗CTPS1依赖性病症的药剂。
在一些实施例中，本发明还提供本文中所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于制造用以抑制CTPS1的药剂。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于制造用以增强有需要个体的免疫反应的药剂。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于制造治疗CTPS1依赖性病症的药剂。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于如本文所述的抑制CTPS1的方法中、用于如本文所述的增强有需要个体的免疫反应的方法中及/或用于如本文所述的治疗CTPS1依赖性病症的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于如本文所述的抑制CTPS1的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于如本文所述的增强有需要个体的免疫反应的方法中。
在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式I化合物或本文所述的药物组合物的用途，其用于治疗如本文所述的CTPS1依赖性病症的方法中。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物一般可通过本领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
5.用途、调配及投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化合物的量使得其以可测量方式有效地抑制生物样本或患者中的CTPS1或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得其以可测量方式有效地抑制生物样本或患者中的CTPS1或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配以用于投与给需要此类组合物的患者。在一些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向患者口服投与。
如本文所用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂、诸如人类血清白蛋白的血清蛋白；诸如磷酸盐的缓冲物质；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚环氧丙烷-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文所使用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物还为CTPS1或其突变体的抑制剂。
本文中揭示的主题包含本发明化合物的前药、代谢物、衍生物及药学上可接受的盐。代谢物包含由包括以下的方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触持续足以产生其代谢产物的时间段。若本发明化合物为碱，则可通过本领域中可用的任何适合的方法来制备所需药学上可接受的盐，例如，用以下各者处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及其类似物，或有机酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)，或其类似酸。若本发明化合物为酸，则所需药学上可接受的盐可通过任何适合的方法制备，例如用无机或有机碱，诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或其类似物来处理游离酸。适合盐的说明性实例包含(但不限于)来源于氨基酸(诸如甘氨酸及精氨酸)、氨、伯胺、仲胺及叔胺以及环胺(诸如哌啶、吗啉及哌嗪)的有机盐，及来源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂的无机盐。
本发明化合物可呈“前药”形式，其包含具有可体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它可活化药物的机制在体内代谢。前药及其用途的实例为本领域中所熟知的(参见例如贝尔格等人(1977)“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19)。前药可在化合物的最终分离及纯化期间现场制备，或通过分别使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与适合酯化剂反应来制备。羟基可经由用羧酸处理而转化成酯。前药部分的实例包含经取代及未经取代、支链或非支链低碳烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-氨基低碳烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低碳烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低碳烷基酯(例如，特戊酰氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳烷基酯(例如，苯甲酯)、经(例如，甲基、卤基或甲氧基取代基)取代的芳基及芳基-低碳烷基酯、酰胺、低碳烷基酰胺、二低碳烷基酰胺及羟基酰胺。还包含经由其它机制在体内转化成活性形式的前药。在各方面中，本发明化合物为本文中的任何式的前药。
本发明组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或借助于植入式贮器投与。如本文所用的术语“非经肠”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包含合成单或二甘油酯。诸如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物适用于制备可注射剂，如天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(诸如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂还可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口投与，包含(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖及玉米淀粉。还典型地添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。就胶囊形式的经口投与来说，适用的稀释剂包含乳糖及干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，使活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部投与，尤其当治疗目标包含通过局部施用容易达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。容易制备适合的局部调配物以用于这些区域或器官中的每一者。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投与的载剂包含(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包含(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用来说，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(诸如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以软膏(诸如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过鼻用气雾剂或吸入来投与。此类组合物根据医药调配技术中熟知的技术制备，且可使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或其它常规溶解剂或分散剂制备成于生理食盐水中的溶液。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。此类调配物可与食物一起或不一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的宿主、特定投与模式等而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者投与在每天每公斤体重0.01至100mg之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包含所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合及治疗医师的判断及所治疗的特定疾病的严重强度。本发明化合物在组合物中的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
所有细胞将核苷酸用作细胞代谢过程(诸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)合成、膜脂质生物合成)的关键构建块且用作许多重要酶促过程的生物化学能量的细胞库。存在两类含有嘌呤(诸如鸟嘌呤或腺嘌呤)或嘧啶(诸如胞嘧啶或胸腺嘧啶)碱基的核苷酸，且两种类别对于不同代谢过程很重要。核苷酸可通过激酶进一步磷酸化以提供单、二或三磷酸酯形式，其还用于生物合成过程中。核苷酸三磷酸的一种可能最熟知的用途用作细胞内的DNA构建块，编码RNA及蛋白质生物合成必需的信息。基于细胞内核苷酸的重要作用，已研发许多疗法以靶向核苷酸合成的不同方面，其中一些同时抑制嘌呤核苷酸、一些嘧啶核苷酸或所述两个类别的产生。包含诸如来氟米特(leflunomide)/特立氟胺(teriflunomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)及其它的化合物。
嘧啶核苷酸CTP(胞嘧啶核苷5'三磷酸)不仅是DNA及RNA的合成代谢产生所需而且是磷脂产生及蛋白唾液酸化所需的前体。CTP来源于两个来源：救助路径及取决于酶CTP合成酶的新生合成路径(埃文斯(Evans)及盖伊(Guy)2004；希金斯(Higgins)等人2007；奥斯特兰德(Ostrander)等人1998)。在人类中，存在CTP合成酶的两种高度同源同功异型物(CTPS1及CTPS2)，其两者均进行相同酶反应，但有证据表明两种同功异型物的细胞及代谢调节可为不同的。尽管CTP合成酶在人类及其它真核生物体中以两种同工酶形式存在，但尚未充分描述细胞或组织生物学中两种同工酶的详细功能差异(范库伦伯格(vanKuilenburg)等人，2000)。
CTPS1及CTPS2催化尿苷三磷酸尿(UTP)及谷氨酰胺转化为胞嘧啶核苷三磷酸(CTP)及L-谷氨酸，同时将ATP水解为ADP：
CTP合成酶具有两个功能活性：N端合成酶结构域及C端谷氨酰胺酶结构域，且活性酶由同型四聚体构成(库尔杜拉(Kursula)等人，2006)。酶的合成酶结构域将磷酸酯从腺苷三磷酸(ATP)转移至UTP的4位，产生经活化中间物4-磷酸化-UTP。酶的谷氨酰胺酶结构域经由具有保守活性位点半胱氨酸的共价硫酯中间物从谷氨酰胺产生氨，从而产生谷氨酸。所产生的此铵经由酶中的通道从谷氨酰胺酶结构域转移至合成酶结构域或可衍生自外部铵。此铵接着用于合成酶结构域中以由4-磷酸化-UTP产生CTP(李伯曼(Lieberman)，1956)。
许多研究突出核苷酸合成及CTP合成酶活性的关键作用，具体是在正常及疾病细胞生物学的若干方面中，尤其在复制及分裂的高代谢需求的细胞背景中，其中需要新生核苷酸合成的活化。例如，CTPS活性已显示出在一系列血液及非血液病因的肿瘤类型中上调，表明新生嘧啶生物合成为支持癌细胞的侵袭性生长及分裂所必需的。癌症的机理驱动因素、细胞类型及组织来源明显不同，但潜在结果为破坏细胞分裂控制，导致不适当增殖。
肿瘤发生过程为高度复杂的，需要谨慎协调多种途径，其中许多途径保仍得到完全表征。最终，任何细胞分裂需要有效复制细胞DNA及其它组成部分且为一种代谢需求过程。多年以来，通过靶向核酸合成干扰细胞进行复制的能力已成为癌症疗法中的核心方法，且以此方式起作用的疗法的实例为6-硫代鸟嘌呤、6-硫醇基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)及甲氨蝶呤。
目前，CTPS1及/或CTPS2可以在癌症中起到的准确作用并未得到明确定义。先前已针对肿瘤学适应症直到I期/ll期临床试验研发了CTP合成酶的若干非选择性抑制剂，但可能由于毒性、不良药物动力学特征或有限功效而停止研发。大部分这些早期研发的抑制剂为核苷类似物前药(3-去氮尿苷、环戊烯基胞嘧啶、卡波啶(carbodine))，其通过参与嘧啶合成的激酶转化成活性三磷酸化代谢物。其它抑制剂(诸如阿西维辛(acivicin)或6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸)为谷氨酰胺的反应性类似物且不可逆地抑制CTPS及其它利用谷氨酰胺的酶的谷氨酰胺酶结构域。
鉴于对增殖性癌细胞的高代谢需求及表明许多肿瘤类型中的CTP合成酶活性的数据，选择性CTPS抑制剂可以提供用于治疗肿瘤的有吸引力的替代方法。具有针对CTPS1及/或CTPS2的不同活性的化合物可提供重要机会以靶向不同肿瘤，视其对这些两种酶的相对依赖性而定。
除了癌症生物学之外，大量文献还突出了核苷酸合成及CTP合成酶活性在免疫生物学及疾病中的作用。多细胞生物体中的免疫系统已进化以防不同范围的感染性病原体影响。此过程通常需要通过各种免疫细胞识别病原体，且通常随后经由反应免疫细胞的快速扩增、增殖及分化来扩增及长期传播免疫反应。在此过程内，CTP合成酶活性似乎在DNA合成及活化之后淋巴细胞的快速扩增中起重要作用(费尔班克斯(Fairbanks)等人1995；范登贝尔赫(van den Berg)等人1995)。
CTPS1是人类淋巴细胞增殖中的重要酶的直接临床验证来自以下基因发现：此酶中的罕见的功能损失型同型接合突变(rs145092287)引起严重免疫缺陷，其特征在于患者的经活化T细胞及B细胞响应于抗原受体介导的活化而增殖的能力大大降低。另外，来自患者的经活化CTPS1缺乏细胞显示出细胞内CTP水平相较于正常对照降低，且可通过表达野生型CTPS1或通过添加外源性胞嘧啶核苷在缺乏CTPS1的细胞中恢复正常T细胞增殖。发现CTPS1 mRNA及蛋白质表达在静息淋巴细胞中非常低，但在活化之后快速上调。CTPS1在其它组织中的表达通常较低，且尚不知在其它组织中的表达是否为类似可诱导的。CTPS2似乎广泛表达于一系列细胞及组织中但水平较低，且正常水平的CTPS2无法补偿免疫细胞中的突变CTPS1，因而支持CTPS1在同型接合患者中受影响的免疫群体中的关键作用(马丁(Martin)等人2014)。总之，这些发现表明CTPS1活性对于满足若干重要免疫细胞群体在其活化时所需且增殖所需的CTP的代谢需求至关重要。
通常，严格调节免疫反应以确保有足够活性来防止感染，同时防止宿主蛋白质及细胞的过度活性或不当识别。在某些疾病或病状中，不能有效控制此过程且可导致免疫介导的病变。认为广泛范围的人类疾病及病变由这些类型的不当免疫反应引起且通常归类为自体免疫疾病或自体发炎病状。
鉴于病原性免疫细胞(诸如自体反应性T及B淋巴细胞)被认为在广泛范围的自体免疫及其它疾病中起作用，CTPS1代表新类别免疫抑制剂的潜在治疗目标。特异性CTPS1抑制剂可因此提供对于在缺乏CTPS1的患者中表达出有缺陷的经活化淋巴细胞及其它特定免疫细胞群体(诸如NK(自然杀手)细胞、MAIT(粘膜相关不变T)细胞及iNK(恒定自然杀手)细胞)进行功能性抑制的新颖方法(马丁等人。2014)。
除了在癌症及免疫生物学中的作用以外，还已提出CTPS1在血管损伤或手术之后的血管平滑肌细胞增殖(再狭窄)中起作用(唐(Tang)等人2013)。
迄今为止，尚未详细描述或在临床上测试特异性CTP合成酶抑制剂。可用数据强有力地表明CTPS1抑制剂可减少病原性免疫及癌细胞群体以及潜在的其它目标细胞群体的增殖。因此，可预期CTPS1抑制剂在其中病理学由这些群体驱动的广泛范围的适应症中具有治疗或预防效用。CTPS1抑制剂可代表用于抑制免疫系统的所选组分(诸如增生性病原性自体反应性淋巴细胞)的独特方法。其可在诸如以下的多种疾病中具有效用：免疫介导的移植细胞、器官或组织的排斥、移植物抗宿主病或反应及免疫驱动的过敏及自体免疫性、疾病。另外，免疫细胞中CTPS1的功能的明显特异性可表明CTPS1抑制剂可展现优于其它临床上使用的非特异性核苷酸抑制剂(诸如来氟米特或硫唑嘌呤)的经改善的治疗指数。最后，CTPS1抑制剂可提供在一系列尤其具有血液病因的癌症适应症中的治疗潜力，且可帮助改良血管损伤或手术后的恢复，并减少与新生血管内膜形成及再狭窄相关的发病率及死亡率。
本发明提供调节(例如，抑制)CTPS1活性的方法，所述方法包括向患者投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。在某些实施例中，本文所述的化合物及组合物适用于抑制CTPS1。
在一个实施例中，本文所揭示的主题涉及一种抑制CTPS1的方法，所述方法包括使CTPS1与有效量的本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药接触。此类方法包括使CTPS1与有效量的本发明所揭示的化合物接触。化合物可经由向个体投与化合物而体外或体内与CTPS1接触。
在一个方面中，本发明提供一种治疗个体的CTPS1介导的疾病或病症的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在另一方面中，本发明提供一种治疗个体的与CTPS1调节有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体投与治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在某些实施例中，疾病或病症选自移植细胞及组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏及自体免疫疾病。
在一个实施例中，所述疾病或病症为移植细胞及组织的排斥。在某些实施例中，个体可移植有选自由以下组成的群的移植物：心脏、肾脏、肺、肝脏、胰腺、胰岛、脑组织、胃、大肠、小肠、角膜、皮肤、气管、骨胳、骨髓(或任何其它来源的造血前驱细胞及干细胞，包含从骨髓移动到末梢血液或脐带血细胞中的造血细胞)、肌肉及膀胱。在某些实施例中，本发明化合物用于预防或遏制与个体中的供体组织、细胞、移植物或器官移植的排斥相关的免疫反应。
在某些实施例中，疾病或病症为移植物相关疾病或病症。在一些实施例中，移植物相关疾病或病症包含：移植物抗宿主病(GVHD)，诸如与骨髓移植相关的GVHD及由器官、组织或细胞移植(例如组织或细胞同种异体移植或异种移植)排斥产生或与其相关的免疫病症，包含例如皮肤、肌肉、神经元、胰岛、器官、肝脏实质细胞等的移植物；及宿主抗移植物疾病(HVGD)。在某些实施例中，本发明化合物用于预防或遏制接受者中此类移植的急性排斥及/或用于长期维持疗法，以预防接受者中此类移植排斥(例如，抑制来自患有糖尿病的个体接受者中的供体的产生胰岛素的胰岛细胞的移植排斥)。在一些实施例中，本发明化合物预防宿主抗移植物疾病(HVGD)及移植物抗宿主病(GVHD)。
在某些实施例中，在移植之前、之后及/或在移植期间向个体投与本发明化合物。在一些实施例中，在移植之前及/或之后定期向个体投与本发明化合物。
在另一实施例中，疾病或病症为过敏。
在某些实施例中，通过本发明化合物治疗的自体免疫疾病为阿狄森氏病(Addison'sDisease)、成年发病型斯蒂尔氏病(Adult-onset Still's disease)、斑秃(Alopecia Areata)、阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、抗磷脂综合症(休氏综合症(Hughes'Syndrome))、再生障碍性贫血(Aplastic Anemia)、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化(Atherosclerosis)、动脉粥样硬化斑块(Atherosclerotic plaque)、异位性皮肤炎(Atopic Dermatitis)、自体免疫溶血性贫血(Autoimmune Hemolytic Anemia)、自体免疫肝炎(Autoimmune Hepatitis)、自体免疫垂体炎(Autoimmune Hypophysitis)(淋巴细胞性垂体炎(Lymphocytic Hypophysitis))、自体免疫内耳病、自体免疫淋巴增生综合症(Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)、自体免疫心肌炎(AutoimmuneMyocarditis)、自体免疫中性粒细胞减少症(Autoimmune Neutropenia)、自体免疫卵巢炎(Autoimmune Oophoritis)、自体免疫睾丸炎(Autoimmune Orchitis)、需要免疫抑制治疗的自体炎症性疾病、无精子症(Azoospermia)、白塞氏病(Bechet's Disease)、伯格氏病(Berger's Disease)、大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid)、心肌病(Cardiomyopathy)、心血管疾病、乳糜泻(包含难治性乳糜泻(I型及II型))、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(Chronic Fatigue Immune Dysfunction Syndrom；CFIDS)、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(Chronic Idiopathic Polyneuritis,ChronicInflammatory Demyelinating Polyneuropathy；CIPD)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome))、彻奇-斯全司综合症(Churg-StraussSyndrome；CSS)、瘢痕性类天疱疮(Cicatricial Pemphigoid)、冷凝集素病(ColdAgglutinin Disease；CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST综合症、冷凝球蛋白综合症(Cryoglobulin Syndrome)、皮肤狼疮(Cutaneous Lupus)、疱疹样皮炎(DermatitisHerpetiformis)、皮肌炎(Dermatomyositis)、湿疹(Eczema)、后天大疱性表皮松解(Epidermolysis Bullosa Acquisita)、原发性混合冷凝球蛋白血症(Essential MixedCryoglobulinemia)、伊文氏综合症(Evan'sSyndrome)、突眼症(Exophthalmos)、纤维肌痛(Fibromyalgia)、古巴斯德氏综合症(Goodpasture's Syndrome)、格雷夫氏病(Grave'sdisease)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis；HLH)(包含1型噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)、组织细胞增多病(Histiocytosis)/组织细胞病症(Histiocytic Disorder)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's Thyroiditis)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫斑症(Idiopathic Thrombocytopenia Purpura；ITP)、IgA肾病、免疫增生性疾病或病症、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease；IBD)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年特发性关节炎(Juvenile Idiopathic Arthritis；JIA)、川崎氏病(Kawasaki's Disease)、蓝伯-伊顿肌无力症(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、扁平苔癣(Lichen Planus)、局部型硬皮症(Localized Scleroderma)、狼疮性肾炎(LupusNephritis)、梅尼尔氏症(Meniere's Disease)、微小血管性溶血性贫血(Microangiopathic Hemoytic Anemia)、显微镜下多血管炎(Microscopic Polyangitis)、米勒费雪综合症(Miller Fischer Syndrome)/急性散播性脑脊髓脊神经根病(AcuteDisseminated Encephalomyeloradiculopathy)、混合型结缔组织病、多发性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)、肌风湿病(Muscular Rheumatism)、肌痛性脑脊髓炎(MyalgicEncephalomyelitis；ME)、重症肌无力(Myasthenia Gravis)、眼部炎症(OcularInflammation)、落叶型天疱疮(Pemphigus Foliaceus)、寻常天疱疮(PemphigusVulgaris)、恶性贫血(Pernicious Anemia)、结节性多动脉炎(Polyarteritis Nodosa)、多软骨炎(Polychondritis)、多腺综合症(惠特克氏综合症(Whitaker's syndrome))、风湿性多发性肌痛(Polymyalgia Rheumatica)、多发性肌炎(Polymyositis)、原发性无γ球蛋白血症(Primary Agammaglobulinemia)、原发性胆汁性肝硬化(Primary BiliaryCirrhosis)/自体免疫胆管病(Autoimmune Cholangiopathy)、原发性丝球体肾炎(PrimaryGlomerulonephritis)、原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis)、牛皮癣(Psoriasis)、牛皮癣性关节炎(Psoriatic Arthritis)、纯红细胞贫血(Pure Red CellAnemia)、雷诺氏现象(Raynaud'sPhenomenon)、赖特氏综合症(Reiter's Syndrome)/反应性关节炎、复发性多软骨炎(Relapsing Polychondritis)、再狭窄(Restenosis)、风湿热(Rheumatic Fever)、风湿病(Rheumatic Disease)、类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis)、类肉瘤病(Sarcoidosis)、施密特氏综合症(Schmidt's Syndrome)、硬皮病/全身性硬化症、休格连氏综合症(Sjorgen'sSyndrome)、僵人综合症(Stiff-Man Syndrome)、斯维特综合症(The Sweet Syndrome)(发热性嗜中性粒细胞性皮肤病(FebrileNeutrophilic Dermatosis))、全身性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus；SLE)、全身性硬皮病、高安氏动脉炎(Takayasu Arteritis)、颞动脉炎(Temporal Arteritis)/巨大细胞动脉炎(Giant Cell Arteritis)、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎(Uveitis)、血管炎、白斑病(Vitiligo)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sGranulomatosis)或X连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)。
在一些实施例中，通过本发明化合物治疗的疾病通过T细胞活化及增殖驱动，选自斑秃、异位性皮肤炎、湿疹、牛皮癣、扁平苔癣、牛皮癣性关节炎、白斑病、葡萄膜炎、僵直性脊椎炎、赖特氏综合症/反应性关节炎、再生障碍性贫血、自体免疫淋巴增生综合症/病症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、1型糖尿病及难治性乳糜泻。在一些实施例中，疾病为在移植骨髓细胞或任何其它来源的同种异体细胞(包含造血前驱细胞及/或干细胞)之后的移植组织及移植器官急性排斥、急性移植物抗宿主病(GVHD)。
在某些实施例中，通过本发明化合物治疗的疾病由T细胞活化及B细胞活化及增殖驱动，选自过敏、瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)、大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)、后天大疱性表皮松解、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、疱疹样皮炎、ANCA相关血管炎及显微镜下多血管炎、血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、彻奇-斯全司综合症(CSS)、结节性多动脉炎、冷凝球蛋白综合症(cryoglobulin syndrome)及原发性混合冷凝球蛋白血症、全身红斑狼疮(SLE)、抗磷脂综合症(休氏综合症)、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、混合型结缔组织病、甲状腺炎、桥本甲状腺炎、格雷夫氏病、突眼症、自体免疫溶血性贫血、自体免疫中性粒细胞减少症、ITP、恶性贫血(pernicious anaemia)、纯红血球贫血、微小血管性溶血性贫血、原发性丝球体肾炎、伯格氏病、古巴斯德氏综合症、IgA肾病、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(CIPD)、慢性复发性多发性神经(格-巴二氏综合症)、米勒费雪综合症、僵人综合症、蓝伯-伊顿肌无力症及重症肌无力。
在某些实施例中，通过本发明化合物治疗的疾病为阿狄森氏病、自体免疫卵巢炎及无精子症、多腺综合症(惠特克氏综合症)、施密特氏综合症、自体免疫心肌炎、心肌病、川崎氏病、类风湿性关节炎、休格连氏症候、混合型结缔组织病、多发性肌炎及皮肌炎、多软骨炎、原发性丝球体肾炎、多发性硬化症、自体免疫肝炎(autoimmune hepatitis)、原发性胆汁性肝硬化/自体免疫胆管病、在移植骨髓细胞或造血前驱细胞之后的超急性移植器官排斥、移植物(graft/transplant)慢性排斥及慢性移植物抗宿主反应/疾病。
在某些实施例中，通过本发明化合物治疗的疾病为COPD、特发性肺纤维化、间质性肺病、类肉瘤病、成年发病型斯蒂尔氏病、青少年特发性关节炎、全身性硬化症、CREST综合症(其中B细胞及病原体抗体还可发挥作用)、斯维特综合症、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨大细胞动脉炎、溃疡性胆管炎、炎症性肠病(IBD)(包含克罗恩氏病(Crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)、原发性硬化性胆管炎、阿尔茨海默症、心血管综合症、2型糖尿病、再狭窄、慢性疲劳免疫功能障碍综合症CFIDS)、自体免疫淋巴增生综合症及X连锁淋巴组织增生性疾病。
在某些实施例中，通过本发明化合物治疗的疾病为炎症性皮肤病，诸如牛皮癣或扁平苔癣；急性及/或慢性GVHD，诸如类固醇耐药性急性GVHD；急性淋巴增生综合症；全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎或皮肤狼疮；或移植。另外，疾病或病症可选自重症肌无力、多发性硬化症及硬皮病/全身性硬化症。
在某些方面中，本发明提供一种治疗细胞增殖病症的方法，所述病症包含癌症、良性乳头状瘤症、妊娠滋养细胞疾病及良性赘生性疾病，诸如皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。
在一个方面中，本文提供一种治疗有需要个体的癌症的方法，其包括向所述个体投与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。
在本文所述的方法中，本发明化合物或其药物组合物向患有癌症的个体投与。
在某些实施例中，癌症选自由以下组成的群：结肠直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液科恶性病及肾细胞癌。
在某些实施例中，癌症为血液癌，其选自急性骨髓白血病、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、斯维特综合症、T细胞非霍奇金氏淋巴瘤(包含自然杀手/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤及皮肤T细胞淋巴瘤)、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(包含伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤)、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合症(Myelodysplastic syndrome)、浆细胞骨髓瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、慢性骨髓增生病症(诸如慢性骨髓白血病、原发性骨髓纤维化、原发性血小板过多症(essential thrombocytemia)、真性红血球增生症(polycytemia vera))及慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，癌症为非血液癌，其选自膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤及肉瘤。
可使用本发明化合物治疗的癌症的实例包含(但不限于)骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium/endometrial cancer)、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、慢性或急性白血病(包含急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包含石棉诱发的癌症)，及所述癌症的组合。
在一些实施例中，可使用本发明化合物治疗的癌症包含(但不限于)实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包含复发性或难治性NHL及反复性滤泡)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)及所述癌症的组合。
在某些实施例中，癌症为脑癌、白血病、皮肤癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌或肉瘤。在另一实施例中，癌症选自由以下组成的群：神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiforme)、副神经节瘤(paraganglioma)、脑幕上原基性神经外胚层肿瘤、急性骨髓白血病、骨髓发育不良综合症、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤及胆管癌。
在某些实施例中，癌症选自脑癌及脊髓癌、头颈癌、白血病及血液癌、皮肤癌、生殖系统癌、胃肠道系统癌、肝癌及胆管癌、肾癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌(类癌)肿瘤、中线束癌及未知原发癌(其中发现转移癌但未知原始癌症部位的癌症)。在特定实施例中，癌症存在于成年患者中；在其它实施例中，癌症存在于小儿患者中。在特定实施例中，癌症为AIDS相关的。
在另一实施例中，癌症选自脑癌及脊髓癌。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：退行性星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤及敏感性神经胚细胞瘤(estheosioneuroblastoma)(嗅觉母细胞瘤)。在特定实施例中，脑癌选自由以下组成的群：星形胶质细胞肿瘤(例如，毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形态黄星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性成胶质细胞瘤、原发性成年成胶质细胞瘤及原发性小儿成胶质细胞瘤)、少突胶质细胞肿瘤(例如，少突神经胶质瘤及退行性少突神经胶质瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如，少突星形细胞瘤及退行性少突星形细胞瘤)、室管膜瘤(例如，粘液乳头型室管膜瘤及退行性室管膜瘤)；神经管胚细胞瘤、原始神经外胚层瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、退行性脑膜瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、视觉途径及下丘脑神经胶质瘤以及原发性中枢神经系统淋巴瘤。在这些实施例的特定实例中，脑癌选自由以下组成的群：神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤及脑幕上原基性神经外胚层肿瘤(suprantentorial primordial neuroectodermal tumo；sPNET)。
在特定实施例中，癌症选自头颈癌，包含鼻咽癌、鼻腔及鼻窦癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鳞状细胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺肿瘤、喉癌(例如，喉部鳞状细胞癌、横纹肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定实施例中，眼部癌症选自由眼内黑色素瘤及视网膜母细胞瘤组成的群。
在特定实施例中，癌症选自白血病及血液癌。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：骨髓增生性赘瘤、骨髓发育不良综合症、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、急性骨髓白血病(AML)、骨髓发育不良综合症(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、MPN后AML、MDS后AML、del(5q)相关的高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病(Langeranscell histiocytosis)、毛细胞白血病及包含浆细胞瘤及多发性骨髓瘤的浆细胞赘瘤。本文中提及的白血病可为急性或慢性的。
在特定实施例中，癌症选自皮肤癌。在特定实施例中，皮肤癌选自由以下组成的群：黑色素瘤、鳞状细胞癌及基底细胞癌。
在特定实施例中，癌症选自生殖系统癌。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：乳腺癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、前列腺癌、阴茎癌及睾丸癌。在这些实施例的特定实例中，癌症为选自由导管癌及叶状肿瘤组成的群的乳腺癌。在这些实施例的特定实例中，乳腺癌可为男性乳腺癌或女性乳腺癌。在这些实施例的特定实例中，癌症为选自由鳞状细胞癌及腺癌组成的群的子宫颈癌。在这些实施例的特定实例中，癌症为选自由上皮癌组成的群的卵巢癌。
在特定实施例中，癌症选自胃肠道系统癌。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：食管癌、胃癌(gastric cancer，还称为胃癌(stomach cancer))、胃肠道类癌、胰腺癌、胆囊癌、结肠直肠癌及肛门癌。在这些实施例的实例中，癌症选自由以下组成的群：食道鳞状细胞癌、食道腺癌、胃腺癌、胃肠道类癌、胃肠道基质瘤、胃淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、实体假乳头状胰腺肿瘤、胰胚细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰腺癌(包含腺泡细胞癌及导管腺癌)、胆囊腺癌、结肠直肠腺癌及肛门鳞状细胞癌。
在特定实施例中，癌症选自肝癌及胆管癌。在特定实施例中，癌症为肝癌(肝细胞癌)。在特定实施例中，癌症为胆管癌(bile duct cancer/cholangiocarcinoma)；在这些实施例的实例中，胆管癌选自由肝内胆管癌及肝外胆管癌组成的群。
在特定实施例中，癌症选自肾癌及膀胱癌。在特定实施例中，癌症为选自由以下组成的群的肾癌：肾细胞癌、威尔姆氏肿瘤(Wilms tumor)及移行细胞癌。在特定实施例中，癌症为选自由以下组成的群的膀胱癌：尿道上皮癌(移行细胞癌)、鳞状细胞癌及腺癌。
在特定实施例中，癌症选自骨癌。在特定实施例中，骨癌选自由以下组成的群：骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及脊索瘤。
在特定实施例中，癌症选自肺癌。在特定实施例中，肺癌选自由以下组成的群：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管肿瘤及胸膜肺母细胞瘤。
在特定实施例中，癌症选自恶性间皮瘤。在特定实施例中，癌症选自由上皮间皮瘤及肉瘤样癌组成的群。
在特定实施例中，癌症选自肉瘤。在特定实施例中，肉瘤选自由以下组成的群：中心性软骨肉瘤、中心性及骨膜软骨瘤、纤维肉瘤、腱鞘透明细胞肉瘤及卡波西氏肉瘤。
在特定实施例中，癌症选自淋巴瘤。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：霍奇金淋巴瘤(例如里德-斯腾伯格细胞(Reed-Sternberg cell))、非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样霉菌病、塞扎莱综合症(Sezary syndrome)、原发性中枢神经系统淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在特定实施例中，癌症选自腺癌。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体肿瘤、胸腺瘤及胸腺癌。
在特定实施例中，癌症选自甲状腺癌。在特定实施例中，甲状腺癌选自由以下组成的群：甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌及滤泡性甲状腺癌。
在特定实施例中，癌症选自生殖细胞肿瘤。在特定实施例中，癌症选自由以下组成的群：恶性颅外生殖细胞肿瘤及恶性性腺外生殖细胞肿瘤。在这些实施例的特定实例中，恶性性腺外生殖细胞肿瘤选自由非精原细胞瘤及精原细胞瘤组成的群。
在特定实施例中，癌症选自心脏肿瘤。在特定实施例中，心脏肿瘤选自由以下组成的群：恶性畸胎瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、婴儿型纤维肉瘤及滑膜肉瘤。
在特定实施例中，细胞增殖病症选自良性乳头状瘤、良性赘生性疾病及妊娠期滋养细胞疾病。在特定实施例中，良性赘生性疾病选自皮肤乳头状瘤(疣)及生殖器乳头状瘤。在特定实施例中，妊娠期滋养细胞疾病选自由以下组成的群：水囊状胎块(hydatidiformmole)及妊娠期滋养细胞瘤形成(例如侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘位点滋养细胞肿瘤及上皮状滋养细胞肿瘤)。
在一些实施例中，个体患有黑色素瘤。黑色素瘤可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有结肠直肠癌。结肠直肠癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有非小细胞肺癌。非小细胞肺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有胰腺癌。胰腺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有血液科恶性病。血液科恶性病可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有卵巢癌。卵巢癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有乳腺癌。乳腺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，个体患有肾细胞癌。肾细胞癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，癌症具有升高的T细胞浸润量。
在一些实施例中，可使用本发明化合物治疗的癌症包含黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌瘤)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌及肺癌(例如，非小细胞肺癌及小细胞肺癌)。另外，本发明包含可使用本发明的化合物抑制其生长的难治性或反复性恶性病。
在一些实施例中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包含(但不限于)血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌及皮肤癌。
示例性血液癌包含淋巴瘤及白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包含复发性或难治性NHL及反复性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合症(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
示例性肉瘤包含软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包含非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤及间皮瘤。
示例性胃肠道癌包含以下各者的癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)及结肠直肠癌。
示例性泌尿生殖道癌包含以下各者的癌症：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤[肾胚细胞瘤])、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包含肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包含例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤。
示例性神经系统癌症包含以下各者的癌症：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神经胶质瘤病)、大脑(星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓(神经纤维瘤、脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及成神经细胞瘤及莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性妇科癌症包含以下各者的癌症：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、类别不明癌)、滤泡膜细胞瘤、塞特利-雷迪格细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)及输卵管(癌瘤)。
示例性皮肤癌包含黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤。在一些实施例中，可使用本发明化合物治疗的疾病及适应症包含(但不限于)镰状细胞疾病(例如镰状细胞贫血)、三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓发育不良综合症、睾丸癌、胆管癌、食道癌及尿道上皮癌。
示例性头颈癌包含成胶质细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻副窦癌、甲状腺癌及副甲状腺癌。
在一些实施例中，CTPS l抑制剂可用于治疗产生PGE2的肿瘤(例如过度表达Cox-2的肿瘤)及/或产生腺苷的肿瘤(过度表达CD73及CD39的肿瘤)。已在多种肿瘤(诸如结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌及肺癌)中检测到Cox-2的过度表达，其中其与不良预后相关。已在血液癌模型，诸如RAJI(伯基特氏淋巴瘤)及U937(急性原单核白血病)中以及患者的胚细胞中报告COX-2的过度表达。CD73在各种人类癌瘤，包含结肠癌、肺癌、胰腺癌及卵巢癌中上调。重要的是，CD73的较高表达量与肿瘤血管新生、侵袭性及癌转移相关，且与在乳腺癌中的较短患者存活时间相关。
在某些实施例中，本发明提供一种治疗个体的CTPS1介导的疾病或病症的方法，其中治疗减少T细胞及/或B细胞增殖，所述方法包括向个体投与治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在某些实施例中，本发明提供一种减少T细胞及/或B细胞增殖的方法，其包括向个体投与治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
在某些实施例中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物的用途，其用于制造用以减少个体中的T细胞及/或B细胞增殖的药剂。
在某些实施例中，本发明化合物用于促进血管损伤或手术后的恢复，并减少与个体内新生血管内膜形成及再狭窄相关的发病率及死亡率。例如，式(I)化合物可用于预防、减少或抑制新生血管内膜形成。医疗装置可在插入或植入之前用有效量的包括式(I)化合物的组合物治疗，以在将装置或移植物插入或植入个体中之后防止、减少或抑制新生血管内膜形成。所述装置可为短暂插入个体中的装置，或永久植入的装置。在一些实施例中，装置为手术装置。医疗装置的实例包含(但不限于)针、插管、导管、分流器、气囊及植入物，诸如血管内支架(stent)及瓣膜。
在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包括有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其用于治疗或预防本文所提供的疾病或病症。
在某些实施例中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其适用作治疗或预防本文所提供的疾病或病症的药剂。
在某些实施例中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其用于制造用以抑制个体中的CTPS1的药剂。
在一些实施例中，本发明化合物适用于预防患上本文所提及疾病中的任一者或降低其风险；例如预防可能易患上某种疾病、病状或病症但尚未经历或显现所述疾病的病理学或症状学的个体患上所述疾病、病状或病症或降低其风险。
本发明所揭示的化合物可以本领域中已知的任何适合的方式投与。在一些实施例中，经静脉内、经肌肉内、经皮下、局部、经口、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、脑室内、瘤内或鼻内投与本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。
在一些实施例中，连续投与CTPS1拮抗剂。在其它实施例中，间歇地投与CTPS1拮抗剂。此外，用有效量的CTPS1拮抗剂治疗个体可包含单一治疗或可包含一系列治疗。
应理解，活性化合物的适合的剂量取决于在一般熟练医师或兽医的知识范围内的多种因素。活性化合物的剂量将例如取决于个体的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、投与时间、投与途径、排泄率及任何药物组合而变化。
还应理解，用于治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物的有效剂量可在特定治疗时程内增加或减少。剂量的变化可由诊断分析法的结果引起及变得显而易见。
在一些实施例中，CTPS1拮抗剂是以约0.001μg/kg与约1000μg/kg之间的剂量向个体投与，所述剂量包含(但不限于)约0.001μg/kg、0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg,0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg及200mg/kg。
在本文所述的方法中，所述方法可进一步包括向个体投与化学治疗剂。在此实施例的某些方面中，同时向个体投与化学治疗剂及化合物或组合物。在此实施例的某些方面中，在投与化合物或组合物之前向个体投与化学治疗剂。在此实施例的某些方面中，在投与化合物或组合物之后向个体投与化学治疗剂。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在一或多种症状已出现之后投与治疗。在其它实施例中，可在不存在症状时投与治疗。例如，可在症状发作之前向敏感个体投与治疗(例如，根据症状病史及/或根据遗传性或其它敏感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
如本文所用，术语“预防(prophylaxis/preventing)”用于意指预防个体的疾病或病症的症状或预防罹患个体的疾病或病症的症状复发，且不限于完全预防病痛。
术语“投与(administration/administering)”包含将化合物引入至个体中以发挥其预期功能的途径。可使用的投与途径的实例包含注射(皮下、静脉内、非经肠、腹膜内、鞘内)、表面、经口、吸入、直肠及经皮。
术语“有效量”包含在所需剂量及时段下有效达成期望结果的量。有效量的化合物可根据诸如以下因素改变：个体疾病病况、年龄及体重以及化合物在个体中引起所需反应的能力。可调节给药方案以提供最优治疗反应。
如本文所用，短语“全身投与(systemic administration)”、“全身性投与(administered systemically)”、“外周投与(peripheral administration)”及“外周投与(administered peripherally)”意指投与化合物、药物或其它物质，以使其进入患者的系统，且因此经历代谢及其它类似过程。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明化合物实现以下作用的量：(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状、或病症的一或多种症状发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数目；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减缓且优选阻止)癌细胞浸润至外周器官中；抑制(即在一定程度上减缓且优选阻止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；及/或在一定程度上减轻一或多种与癌症相关的症状。对于药物可阻止现有癌细胞生长及/或杀灭现有癌细胞的程度，其可具有细胞生长抑制性及/或细胞毒性。对于癌症疗法，可例如通过评定疾病进展时间(TTP)及/或测定反应率(RR)来测量功效。
术语“个体”是指动物，诸如哺乳动物，包含但不限于灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠及其类似动物。在某些实施例中，个体为人类。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂可与本发明的化合物及组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂被称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与所提供的组合或其组合物。
还可与本发明的组合进行组合的药剂的实例包含(但不限于)：用于阿尔茨海默症的治疗，诸如及用于HIV的治疗，诸如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如及)、及米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)及用于治疗精神分裂症的药剂，诸如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节及免疫抑制剂，诸如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂及斯他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂及生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)及CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物是与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
所述额外药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合成单一组合物。若作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。例如，本发明的组合可与另一治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依序投与。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中另外的治疗剂的量优选将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括式I化合物及一或多种另外的治疗剂。治疗剂可与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。适合的治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，可在所述治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物及一或多种另外的治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。此类其它治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包含：例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)及塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)及其类似物；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，诸如羟氯奎及氯奎甲氨蝶呤金盐，诸如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金及金诺芬(auranofin)D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特及“抗TNF”剂，诸如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)及阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素(anakinra)及利纳西普(rilonacept)卡那吉努单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，诸如托法替尼(tofacitinib)；诸如利妥昔单抗(rituximab)的抗体；“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”剂，诸如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)；皮质酮；玻尿酸(或)；单克隆抗体，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，诸如肝素(或)及华法林(warfarin)止泻药，诸如苯乙哌啶(diphenoxylate)及洛哌丁胺(loperamide)胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂，诸如镁乳、聚乙二醇及抗胆碱剂或镇痉剂，诸如双环维林(dicyclomine)β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)及福莫特罗(formoterol)抗胆碱剂，诸如异丙托溴铵(ipratropium bromide)及噻托铵(tiotropium)吸入性皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯米松(及)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)及氟尼缩松(flunisolide)色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱及氨茶碱；IgE抗体，诸如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定及扎西他滨非核苷反转录酶抑制剂，诸如迪拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)及依曲韦林(etravirine)核苷酸反转录酶抑制剂，诸如替诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦达卢那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦及利托那韦奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)(或)及替拉那韦进入抑制剂，诸如恩夫韦地及马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，诸如劳特雷韦(raltegravir)阿霉素长春新碱硼替佐米(bortezomib)及地塞米松(dexamethasone)与来那度胺(lenalidomide)的组合，或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外的治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松及其类似物；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，诸如羟氯奎及氯奎甲氨蝶呤金盐，诸如金硫代葡萄糖硫代苹果酸金及金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特及“抗-TNF”剂；诸如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗及阿达木单抗“抗-IL-1”剂，诸如阿那白滞素及利纳西普抗体，诸如利妥昔单抗“抗-T细胞”剂，诸如阿巴西普及“抗-IL-6”剂，诸如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；双氯芬酸；皮质酮；玻尿酸(或)及单克隆抗体，诸如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗皮肤红斑狼疮或全身性红斑狼疮的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松及其类似物；抗疟疾药，诸如羟氯奎及氯喹环磷酰胺甲氨蝶呤硫唑嘌呤及抗凝血剂，诸如肝素(或)及华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，诸如苯乙哌啶及洛哌丁胺胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，诸如氧化镁乳剂、聚乙二醇 及及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，诸如双环维林抗TNF治疗剂；类固醇；及抗生素，诸如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，包括向有需要患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗及福莫特罗抗胆碱激导性剂，诸如异丙托溴铵及噻托铵吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松( 及)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼缩松及色甘酸钠甲基黄嘌呤，诸如茶碱及氨茶碱；及IgE抗体，诸如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗及福莫特罗抗胆碱能剂，诸如异丙托溴铵及噻托铵甲基黄嘌呤，诸如茶碱及氨茶碱；吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(及)、曲安奈德莫米松布地奈德氟尼缩松及
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，包括向有需要患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液科恶性病为DLBCL(拉米瑞茲(Ramirez)等人“确定有助于在弥漫性大B细胞淋巴瘤中激活刺猬信号传导的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松、刺猬信号传导抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及一或多种选自以下的另外治疗剂：硼替佐米及地塞米松刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及BTK抑制剂，其中疾病选自炎症性肠病；关节炎；皮肤红斑狼疮；全身性红斑狼疮(SLE)；血管炎；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；骨关节炎；斯蒂尔氏病；幼年型关节炎；糖尿病；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)；格雷氏病；自体免疫甲状腺炎；休格连氏综合症；多发性硬化症；全身性硬化症；莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏综合症；急性散播性脑脊髓炎；阿狄森氏病；眼阵挛肌阵挛综合症；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合症；再生障碍性贫血；自体免疫性肝炎；自体免疫性胃炎；恶性贫血；乳糜泻；古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)；特发性血小板减少性紫癜；视神经炎；硬皮病；原发性胆汁性肝硬化；赖特氏综合症；高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)；颞动脉炎；暖性自体免疫溶血性贫血；韦格纳氏肉芽肿病；牛皮癣；普秃；白塞氏病；慢性疲劳；自主神经障碍；膜性肾小球肾病；子宫内膜异位；间质性膀胱炎；寻常性天疱疮；大疱性类天疱疮；神经肌强直；硬皮病；外阴疼痛；过度增生性疾病；移植器官或组织排斥；后天免疫缺陷综合症(AIDS，还称为HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主病；移植；输注；过敏性休克；过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)；I型超敏反应；过敏性结膜炎；过敏性鼻炎及异位性皮肤炎；哮喘；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑缘炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睾炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病；急性淋巴细胞性白血病；B细胞前淋巴细胞性白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；脾缘带淋巴瘤；多发性骨髓瘤(还称为浆细胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；结外缘带B细胞淋巴瘤；结缘带B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或类淋巴瘤肉芽肿；乳腺癌；前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)；骨癌；大肠直肠癌；胰腺癌；骨及关节的疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病变(包含僵直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎及赖特氏病)；白塞氏病；休格连氏综合症；全身性硬化症；骨质疏松症；骨癌；骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞、深度静脉血塞)；炎症性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；局部肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮肤炎；齿龈炎；阑尾炎；胰腺炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠激躁综合症；溃疡性结肠炎；休格连氏病；组织移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自体免疫性多腺疾病(还称为自体免疫性多腺综合症)；自体免疫性秃头症；恶性贫血；肾小球肾炎；皮肌炎；多发性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性及血小板减少性病状；古巴士德氏综合症；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默症；糖尿病；败血性休克；皮肤红斑狼疮；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；华氏巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮肤炎；退化性关节病；白斑病；自体免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合症；白塞氏病；硬皮病；蕈状肉芽肿；急性发炎反应(诸如急性呼吸窘迫综合症及局部缺血/再灌注损伤)；及格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症及CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；以下的癌瘤或实体肿瘤：脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或大肠直肠腺瘤)；或颈部及头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(还称为霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病；包含考登综合症(Cowdensyndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘纳扬-佐纳纳氏综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，特别是其它吸入药物治疗所致的呼吸道高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种炎症性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性还是急性，且由重复吸入灰尘引起)，包含例如铝质沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒及棉屑沉着病；吕氏综合症、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含查格-施特劳斯综合症)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿及由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松解；结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；及自体免疫反应牵涉或具有自体免疫成分或病源学的炎症性疾病，包含自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少症)；皮肤红斑狼疮；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合症；特发性口炎性腹泻；自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及后部)；干性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风及充血性心脏衰竭；阿尔茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)及大脑缺血；及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性及低氧症引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与式I化合物及Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为炎症性病症、自体免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，增生性病症为慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合症、淋巴瘤、血液赘瘤或实体肿瘤。
在一些实施例中，所述疾病为自体免疫病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合化合物为式I化合物。其它适合的JH2域结合性化合物包含WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述的那些化合物，其中每一者的全文均以引用的方式并入本文中。适合的JH1域结合性化合物包含WO2015131080A1中所描述的那些化合物，其全文以引用的方式并入本文中。
可使用治疗自体免疫病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何有效投与量及任何有效投与途径，投与根据本发明方法的化合物及组合物。所需精确量将随各个体而变化，视个体的物种、年龄及一般状况、感染的严重度、特定药剂其投与模式及其类似因素而定。优选以单位剂型形式调配本发明化合物以实现投与便利性及剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物的特定有效剂量水平将视多种因素而定，所述因素包含待治疗病症及病症严重强度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别及膳食；投与时间、投与途径及所用特定化合物的排泄比率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；及如医学技术中熟知的因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的感染的严重度而经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊(如经口或经鼻喷雾)或其类似方式向人类及其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可按以下剂量水平经口或非经肠投与以获得所要治疗效应：每天、每天一或多次每公斤个体体重约0.01mg至约50mg，且优选约1mg至约25mg。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂及溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油习用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包含合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌，所述无菌固体组合物可在使用之前即刻溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。此可通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小及结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现非经肠投与的化合物的延迟吸收。可注射积存形式通过在可生物降解聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。视化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。积存可注射调配物还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙；及/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂及丸剂来说，剂型还可包括缓冲剂。
还可采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及类似物。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备有包衣及壳层，诸如肠溶包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。还可采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及类似物。
活性化合物还可呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备有包衣及壳层，诸如肠溶包衣、释放控制包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，此类剂型还可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂及其它制片助剂，诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。就胶囊、片剂及丸剂来说，剂型还可包括缓冲剂。其可任选含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或经皮投与本发明的化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还考虑了眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂在本发明的范围内。另外，本发明考虑经皮贴片的用途，所述经皮贴片具有向身体受控递送化合物的附加优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样本中的蛋白激酶活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制CTPS 1或其突变体在生物样本中的活性的方法，所述方法包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制CTPS 1或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所使的术语“生物样本”包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制CTPS 1(或其突变体)在生物样本中的活性适用于本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包含(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制CTPS1或其突变体在患者中的活性的方法，所述方法包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及可逆或不可逆地抑制一或多种CTPS1或其突变体在患者中的活性的方法，所述方法包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的由CTPS1或其突变体介导的病症的方法，其包括向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂还可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物还可有利地与其它治疗性化合物组合使用。在一些实施例中，其它治疗性化合物为抗增生化合物。此类抗增生化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林促效剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮及睾固酮分别转化为雌酮及雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非类固醇，尤其氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦是以商品名AromasinTM销售。福美司坦是以商品名LentaronTM销售。法屈唑是以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑是以商品名ArimidexTM销售。来曲唑是以商品名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特是以商品名OrimetenTM销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬及雷诺昔芬盐酸盐。他莫昔芬是以商品名NolvadexTM销售。雷诺昔芬盐酸盐是以商品名EvistaTM销售。可投与商品名为FaslodexTM的氟维司群。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投与商品名为ZoladexTM的戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商标CamptosarTM销售的形式投与。拓扑替康是以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素(anthracycline)，诸如阿霉素(包含脂质调配物，诸如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌(米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone))，及鬼臼毒素(依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))。依托泊苷是以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷是以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素是以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星是以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星是以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌是以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物及微管聚合抑制剂，包含但不限于紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇及多西他赛；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞滨(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇是以商品名TaxolTM销售。多西他赛是以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱是以商品名VinblastinR.PTM销售。硫酸长春新碱是以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺是以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺是以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰酶且具有抗增生活性的化合物。此化合物包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(诸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨是以商品名XelodaTM销售。吉西他滨是以商品名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)及奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其例如以商标CarboplatTM销售的形式投与。奥沙利铂可例如以其例如以商标EloxatinTM销售的形式投与。
如本文所用的术语“靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性或靶向蛋白质或脂质磷酸酶活性/降低其活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含但不限于：蛋白酪氨酸激酶及/或丝氨酸及/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的部分)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)及突变体的成员、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Abl家族成员及其基因融合产物、降低或抑制其活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(诸如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)及Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族的成员及/或周期蛋白依赖型激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物,诸如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、，(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，诸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚体或异二聚体形式)及其突变体、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(诸如EGF受体ErbB2、ErbB3及ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包含但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292及依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包含(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、Ascenta的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克(navitoclax)(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥布托克(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及维奈托克(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
BTK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2008039218及WO2011090760中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
适用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素(salinosporamide)A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，诸如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，诸如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸是以商品名DidronelTM销售。氯膦酸是以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸是以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸是以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸是以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸是以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸是以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸是以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包含但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”涉及淋巴介质或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，诸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，诸如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)及MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液科恶性病的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，其为靶向、减少或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物；及Bcl-2抑制剂。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，经由泛蛋白-蛋白酶体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素(radicicol)及HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)及2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂及/或其它适用于治疗AML的药物，诸如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂及PKC412组合投与。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗与ITD及/或D835Y突变相关的AML的方法，其包括将本发明化合物与一或多种FLT3抑制剂一起投与。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林(midostaurin)或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为去氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-硫醇基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向诸如丁酸钠及辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白去乙酰基酶的酶活性。特定的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(原称FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的体抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制体抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射的方法。上文及下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(诸如X射线及γ射线)或粒子(诸如α粒子及β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中且在本领域中已知。参见赫尔曼(Hellman)，辐射疗法原理(Principles of Radiation Therapy)，癌症，肿瘤学原理与实践(Cancer,Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包含EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包含但不限于氟达拉滨及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-硫醇基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)及/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包含VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb及RHUFab；VEGF适体，诸如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含使用诸如VisudyneTM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质固酮(corticosterone)、去氧皮质固酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴介质或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明的化合物还适用作辅助治疗化合物，用于与诸如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物物质组合，尤其用于治疗诸如上文所提及的那些阻塞性或炎症性呼吸道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明的化合物可与其它药物物质以固定药物组合物形式混合或其可分开地在其它药物物质之前、同时或之后投与。因此，本发明包含如上文描述的本发明的化合物与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质或止咳药物物质的组合，本发明的所述化合物及所述药物物质的医药组成相同或不同。
适合的抗炎药包含类固醇，尤其糖皮质类固醇，诸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，诸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；及β-2肾上腺素受体促效剂，诸如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)及尤其福莫特罗(formoterol)及其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺药物物质包含盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺苯酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸菲索芬那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与抗炎药的其它适用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，诸如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗剂(Takeda antagonist)，诸如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可自正版标准概要“TheMerck Index”或自数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS WorldPublications)获得。
本发明的化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明的化合物及一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合及一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合进行组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为例如针对有风险的患者的化学预防疗法。
所述其它药剂可作为多次给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。若作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。例如，本发明的化合物可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依序投与。因此，本发明提供一种包括本发明的化合物、其它治疗剂及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物及其它治疗剂(在包括如上文所描述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗宿主及特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明的组合物以使得可投与剂量介于0.01至100毫克/公斤体重/天之间的本发明化合物。
在包括其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂及本发明的化合物可协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与剂量介于0.01至1,000微克/公斤体重/天之间的其它治疗剂。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常会以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。
本发明的化合物或其药物组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置诸如是假体、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些有害效应。用本发明的化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例说明
如在以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法及本领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物及这些化合物中的每一者的子类及种类。本发明的其它化合物通过与本文在实例中所述的方法基本上类似的方法及本领域的技术人员已知的方法制备。
实例1.合成中间物。
合成Int-1。
向8mL小瓶中装入Ir[dF(Me)ppy]2(dtbbpy)PF6(7.0mg，0.006mmol，0.01当量)、NiCl2·glyme(7.0mg，0.034mmol，0.05当量)、dtbbpy(9.0mg，0.034mmol，0.05当量)、2,4-二氯嘧啶(100mg，0.671mmol，1.00当量)、Boc-Pro-OH(216mg，1.000mmol，1.50mmol)、DBU(153mg，1.000mmol，1.50当量)及DMA(3.0mL)。通过使氮气流鼓泡20min来使反应混合物脱气，随后在Merck光反应器中辐照24h。LCMS显示形成40％所需产物Int-1。
合成Int-2。
在氮气气氛下，于室温向1-(2-氯嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(540mg，2mmol，1.00当量)及环丙烷磺酰胺(564mg，4mmol，2当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.956g，6mmol，3当量)、t-BuXPhos(85.6mg，0.2mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(36.6mg，0.1mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气脱气三次且在60℃搅拌过夜。通过TLC及LCMS监测反应。完成后，使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化残余物。由此产生470mg(66.38％)呈黄色固体的1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(Int-2)。
合成Int-3。
在氮气气氛下，于室温向1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.837mmol，1.00当量)及环丙烷磺酰胺(1.897g，15.674mmol，2当量)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.665g，23.511mmol，3当量)、t-BuXPhos(335.5mg，0.784mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(143.42mg，0.392mmol，0.05当量)。在60℃搅拌反应混合物过夜。通过TLC及LCMS监测反应。完成后，使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化残余物，得到1.5g(56.41％)呈黄色固体的1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(Int-3)。
合成27.3。
向4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶甲酸甲酯(257mg，1mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)及水(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(48mg，2mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体以获得呈灰白色固体的4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶甲酸(27.3)。(140mg，57％),MS(ES):m/z 243[M+H]+。
合成28.3。
向2-氯-6-乙氧基吡嗪(1.59g，10mmol，1当量)及甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(2.63g，12mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(40mL)及水(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.14g，30mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(406mg，0.5mmol，0.05当量)。在80℃搅拌所得溶液2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯胺(28.3)(1.76g，82％)。MS(ES):m/z 216[M+H]+。
合成Int A.1。
合成Int A.1。在0℃向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(5g，20.5mmol，1当量)于乙酸(70ml)中的经搅拌混合物中逐滴添加亚硝酸钠(1.7g，24.7mmol，1.2当量)的水溶液(35mL)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物碱化至pH 7，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟亚氨基)乙酸乙酯(Int.A.1，5.35g，95％)。MS(ES):m/z 273[M+H]+。
合成Int A.3。在0℃向Int A.1(5.35g，19.6mmol，1当量)于乙醇(50mL)及水(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加锌粉(2.55g，39.2mmol，2当量)，并逐滴添加乙酸(5ml)。在室温搅拌所得混合物1h。随后在0℃添加三乙胺(5mL，36mmol，1.8当量)及碳酸二-叔丁酯(5g，39.2mmol，2.0当量)。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8且在室温搅拌1h。过滤反应混合物且用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-(4-溴吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸乙酯(Int A.3，2.35g，33％)。MS(ES):m/z 359[M+H]+。
合成Int A.4。在0℃向Int A.3(5.1g，14.2mmol，1当量)于乙醇(10mL)及四氢呋喃(100mL)中的经搅拌混合物中添加硼氢化钠(5.11g，142mmol，10当量)及氯化锂(5.9g，142mmol，10当量)。在50℃搅拌所得混合物过夜。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体的(1-(4-溴吡啶-2-基)-2-羟乙基)氨基甲酸乙基叔丁酯(Int A.4，3.35g，74％)。MS(ES):m/z 317[M+H]+。
合成Int A.5。在0℃向咪唑(3.2g，46.8mmol，6当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1N于二氯甲烷中，24mL，23.4mmol，3当量)。在0℃搅拌混合物1h，然后在-10℃逐滴添加含Int A.4(2.48g，7.8mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)。在室温搅拌所得混合物1h。用柠檬酸饱和水溶液淬灭反应物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过C18硅胶快速柱色谱(用80％乙腈/水洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的4-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(Int A.5，2g，71％)。MS(ES):m/z 363[M+H]+。
合成Int A。在室温，向Int A.5(1.7g，4.7mmol，1当量)于乙腈(50mL)中的溶液中添加氯化钌(III)(0.1g，0.5mmol，0.1当量)及高碘酸钠(1.1g，5.2mmol，1.1当量)于水(20mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释反应物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的4-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(Int.A，1.6g，90％)。MS(ES):m/z 379[M+H]+。
合成Int.B
合成Int B.1。在室温向Int A.3(1.3g，3.62mmol，1当量)及147.1(1.3g，5.43mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌混合物中分数份添加磷酸三钾(1.54g，7.24mmol，2当量)、XantPhos(419mg，0.72mmol，0.2当量)及Pd(OAc)2(81mg，0.36mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物2h。经由硅藻土过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水7/1洗脱)，得到呈白色固体的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(Int B.1，1.1g，58％)。MS(ES):m/z 520[M+H]+。
合成Int B.2。在0℃向Int B.1(300mg，0.58mmol，1当量)于THF(3mL)及乙醇(0.3mL)中的经搅拌混合物中分数份添加氯化锂(49mg，1.15mmol，2当量)及硼氢化钠(87mg，2.31mmol，4当量)。在室温将所得混合物搅拌过夜。将反应物用冰水(10mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯1/1洗脱)，得到呈白色固体的(2-羟基-1-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(Int B.2，200mg，72％)。MS(ES):m/z478[M+H]+。
合成Int B.3。在0℃向咪唑(940mg，13.8mmol，6当量)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1N于二氯甲烷中，7mL，7.0mmol，3当量)。在0℃搅拌混合物1h，然后在-10℃逐滴添加含Int B.2(1.1g，2.30mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)。在室温搅拌所得混合物1h。用柠檬酸饱和水溶液淬灭反应物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用75％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈淡黄色固体的4-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(Int B.3，900mg，75％)。MS(ES):m/z 524[M+H]+。
合成Int B。在室温向Int B.3(1.0g，1.91mmol，1当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加氯化钌(III)(24mg，0.12mmol，0.06当量)及含高碘酸钠(449mg，2.10mmol，1.1当量)的水溶液(4mL)。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释反应物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用75％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，得到呈淡黄色油状物的4-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(Int B，920mg，89％)。MS(ES):m/z 540[M+H]+。
合成Int.F
合成Int.F。在80℃将1-(4-氯吡啶-2-基)乙酮(1g，6.43mmol，1当量)及DMA-DMF(0.22g，9.64mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌2h。用水(30mL)稀释反应物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，得到呈无色油状物的(E)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(Int.F，1.2g，90％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 211[M+H]+。
实例2：合成N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(I-6)。
合成2.2。在室温向N-(4-(1-氨基丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(150.0mg，0.58mmol，1.0当量)及4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(177.5mg，0.58mmol，1当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(175.8mg，1.74mmol，3.0当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物12h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速，在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(28％ACN，在10min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(4-(1-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(100mg，38％)。MS(ES):m/z 456/458[M+H]+。
合成I-6。在室温向2.2(100.0mg，0.22mmol，1.0当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(182.2mg，0.44mmol，2.0当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(25.4mg，0.02mmol，0.1当量)。在100℃搅拌反应混合物12h。在减压下浓缩反应物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(21％ACN，在7min内高达33％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，20％)，MS(ES):m/z500[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.31(s,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),6.76(s,1H),5.33-5.28(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.41-4.36(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.24-2.10(m,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,1H),1.10-1.06(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.92(m,2H)。
实例3：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)-2-萘甲酰胺(I-1)。
合成I-1。在室温向N-(4-(1-氨基环丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(3.1，50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及2-萘甲酸(29.3mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(140.2mg，1.71mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBDC18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(35％ACN，在7min内高达48％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(8.9mg，13％)，MS(ES):m/z414[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.02-7.91(m,4H),7.64-7.57(m,2H),6.48(s,1H),2.65-2.58(m,1H),1.47-1.30(m,4H),1.11-1.07(m,2H),0.97-0.92(m,2H)。
实例4：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)喹啉-2-甲酰胺(I-2)。
合成I-2。在室温向3.1(100.0mg，0.34mmol，1.0当量)及喹啉-2-羧酸(58.6mg，0.34mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(190.4mg，0.68mmol，2.0当量)及NMI(280.4mg，3.42mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在7min内高达42％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(32.2mg，23％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.74-7.70(m,1H),6.54(s,1H),2.63-2.56(m,1H),1.48-1.39(m,4H),1.10-1.06(m,2H),0.97-0.92(m,2H)。
实例5：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)异喹啉-3-甲酰胺(I-3)。
合成I-3。在室温向3.1(50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及异喹啉-3-羧酸(29.3mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(140.2mg，1.71mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(33％ACN，在7min内高达45％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(13.3mg，19％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.57(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8Hz,1H),7.89-7.80(m,4H),6.53(s,1H),2.62-2.56(m,1H),1.47-1.36(m,4H),1.13-1.06(m,2H),1.00-0.90(m,2H)。
实例6：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)喹啉-3-甲酰胺(I-5)。
合成I-5。在室温向3.1(50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及喹啉3-羧酸(29.3mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(140.2mg，1.71mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(32％ACN，在7min内高达44％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(11.7mg，17％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.41(s,1H),9.31(s,1H),8.88(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(t,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝8.4Hz,1H),6.45(s,1H),2.61-2.51(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.32-1.26(m,2H),0.93-0.85(m,4H)。
实例7：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)喹啉-6-甲酰胺(I-9)。
合成I-9。在室温向3.1(80.0mg，0.27mmol，1.0当量)及喹啉-6-羧酸(46.7mg，0.27mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(151.2mg，0.54mmol，2.0当量)及NMI(221.4mg，2.70mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(30％ACN，在7min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(25.0mg，22％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.56-8.50(m,2H),8.22(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),6.52(s,1H),2.68-2.58(m,1H),1.48-1.28(m,4H),1.12-1.08(m,2H),1.05-0.94(m,2H)。
实例8：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)异喹啉-6-甲酰胺(I-4)。
合成I-4。在室温向3.1(50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及异喹啉-6-羧酸(29.4mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(139.4mg，1.70mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在7min内高达46％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(11.7mg，17％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ12.28(br s,1H),9.40(s,1H),9.34(s,1H),8.58(d,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝5.7Hz,1H),6.43(s,1H),2.62-2.54(m,1H),1.41-1.23(m,4H),1.01-0.84(m,4H)。
实例9：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)异喹啉-7-甲酰胺(I-7)。
合成I-7。在室温向3.1(80.0mg，0.27mmol，1.0当量)及异喹啉-7-羧酸(46.7mg，0.27mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(151.2mg，0.54mmol，2.0当量)及NMI(221.4mg，2.70mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(33％ACN，在7min内高达48％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(25.9mg，23％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),6.53(s,1H),2.65-2.58(m,1H),1.52-1.37(m,4H),1.04-1.08(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。
实例10：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)喹啉-7-甲酰胺(I-10)。
合成I-10。在室温向3.1(50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及喹啉-7-羧酸(29.4mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(139.4mg，1.70mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在7min内高达43％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(11.2mg，16％)，MS(ES):m/z 415[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(d,J＝8Hz,2H),8.13-8.03(m,2H),7.65(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.53(s,1H),2.65-2.58(m,1H),1.48-1.37(m,4H),1.18-1.04(m,2H),1.02-0.94(m,2H)。
实例11：合成6-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基胺甲酰基)异喹啉2-氧化物(I-11)。
合成11.1。在室温向异喹啉-6-甲酸甲酯(1.67g，8.93mmol，1.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(2.30g，13.40mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得溶液16h。将混合物用五水合硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭，接着用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，获得呈黄色固体的6-(甲氧基羰基)异喹啉2-氧化物(0.54g，30％)，MS(ES):m/z 204[M+H]+。
合成11.2。向11.1(240.0mg，1.18mmol，1.0当量)于四氢呋喃(12mL)及水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(85.0mg，3.54mmol，3.0当量)。在60℃搅拌所得溶液4h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且在烘箱中在45℃干燥，获得呈灰白色固体的6-羧基异喹啉2-氧化物(0.12g，54％)，MS(ES):m/z190[M+H]+。
合成I-11。在室温向3.1(80.0mg，0.27mmol，1.0当量)及11.2(51.3mg，0.27mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(151.2mg，0.54mmol，2.0当量)及NMI(221.4mg，2.70mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(22％ACN，在7min内高达33％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(37.1mg，32％)，MS(ES):m/z431[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.28(s,1H),9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.16-8.03(m,2H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(s,1H),2.47-2.42(m,1H),1.42-1.34(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.92-0.78(m,4H)。
实例12：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)-5-(4-甲基1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺(I-8)。
合成12.1。在室温向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(500.0mg，2.31mmol，1.0当量)及4-甲基-1H-咪唑(380.0mg，4.63mmol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.51g，4.63mmol，2.0当量)及碘化铜(881.5mg，4.63mmol，2.0当量)。在氮气气氛下于120℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温。滤出固体。在减压下浓缩滤液。通过反向快速，在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在10min内高达28％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈绿色固体的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(70.0mg，15％)，MS(ES):m/z 204[M+H]+。
合成I-8。在室温向12.1(70.0mg，0.34mmol，1.0当量)及3.1(100.3mg，0.34mmol，1.0当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加TCFH(190.4mg，0.68mmol，2.0当量)及NMI(278.8mg，3.40mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18 OB柱，19*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(7％ACN，在7min内高达17％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(25.6mg，17％)，MS(ES):m/z 445[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ12.27(br s,1H),9.30(s,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.21-8.09(m,1H),7.67(s,1H),6.41(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.19(s,3H),1.37-1.24(m,4H),0.89-0.88(m,4H)。
实例13：合成N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)环丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(I-13)。
合成13.1。在室温向3.1(222.0mg，0.75mmol，1.0当量)及4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(230.0mg，0.75mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(303.0mg，3.00mmol，4.0当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反向快速，利用以下条件纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(35％ACN，在10min内高达48％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(4-(1-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)环丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(100.0mg，29％)，MS(ES):m/z 454/456[M+H]+。
合成I-13。在室温向13.1(100.0mg，0.22mmol，1.0当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(13.2，273.3mg，0.66mmol，3.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(23.1mg，0.02mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18 OB柱，19*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(27％ACN，在7min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(29mg，27％)，MS(ES):m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.27(br s,1H),8.91(s,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.67(s,2H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),1.52-1.45(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-0.88(m,4H)。
实例14：合成(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(I-12)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(I-12a)。
分离I-12及I-12a。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离化合物I-6(17.0mg，0.03mmol，1.00当量)：柱，CHIRALPAK AS-H，2*25mm，5μm；移动相：己烷(0.1％FA)：乙醇＝80：20；检测器，UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(3.9mg，23％，第一峰)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺(0.9mg，5％第二峰)。
I-12:MS(ES):m/z 500[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.31(s,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),6.76(s,1H),5.32-5.28(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.41-4.36(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.21-2.11(m,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.08(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.93(m,2H)。
I-12a:MS(ES):m/z 500[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.32-5.28(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),4.42-4.37(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.24-2.06(m,2H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.08(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.93(m,2H)。
实例15：合成5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(1-(2-(N-甲基环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)吡啶甲酰胺(I-14)。
合成15.2。在氮气气氛下，于室温向1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(15.1，1.10g，4.00mmol，1.00当量)及环丙烷磺酰胺(968.0mg，8.00mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.91g，12.00mmol，3.0当量)、t-BuXPhos(0.17g，0.40mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(73.7mg，0.20mmol，0.05当量)。在60℃搅拌反应混合物16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱化合物，获得呈黄色固体的1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(15.2)(0.85g，67％)，MS(ES):m/z 317[M+H]+。
合成15.3。向15.2(0.85g，2.69mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，129.2mg，3.23mmol，1.2当量)。30min后，添加碘甲烷(573.7mg，4.04mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得溶液16h。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的1-(2-(N-甲基环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(15.3)，(0.68g,77％),MS(ES):m/z 331[M+H]+。
合成15.4。向15.3(0.68g，2.06mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)及水(2mL)中的溶液中添加锂醇(148.3mg，6.18mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得溶液16h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈灰白色固体的1-(2-(N-甲基环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙烷-1-羧酸(15.4)(0.45g，72％)，MS(ES):m/z 303[M+H]+。
合成15.5。在室温向15.4(0.45g，1.49mmol，1.0当量)、三甲胺(180.8mg，1.79mmol，1.2当量)、甲苯(10mL)及2-甲基丙-2-醇(10mL)的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.41g，1.49mmol，1.0当量)。在100℃搅拌所得溶液16h。将混合物冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至8且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在40％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，得到呈黄色油状物的(1-(2-(N-甲基环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(15.5)。(0.25g,45％),MS(ES):m/z 374[M+H]+。
合成15.6。在室温将15.5(0.25g，0.67mmol，1.0当量)于盐酸/1,4-二噁烷(4.0M，10mL)中的溶液搅拌2h。在减压下浓缩混合物，得到呈灰白色固体的N-(4-(1-氨基环丙基)噻唑-2-基)-N-甲基环丙烷磺酰胺盐酸盐。(207.1mg，100％),MS(ES):m/z 274[M+H]+。
合成I-14。在室温向15.6(49.1mg，0.18mmol，1.0当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸(15.7，44.1mg，0.18mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(100.8mg，0.36mmol，2.0当量)及NMI(147.6mg，1.80mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(38％ACN，在8min内高达47％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(12.9mg，14％),MS(ES):m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.70(s,1H),9.34(s,1H),8.99(s,1H),8.67(dd,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(dd,J＝8.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,3H),2.63-2.55(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.32(m,4H),0.97-0.86(m,4H)。
实例16：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-15)。
合成16.1。向2-氯-6-乙氧基吡嗪(3.16g，20mmol，1当量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(6.28g，24mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(80mL)及水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.28g，60mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.63g，2mmol，0.1当量)。在80℃搅拌所得溶液2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(16.1)。(4.18g,78％),MS(ES):m/z 259[M+H]+。
合成16.2。向16.1(4.18g，15.6mmol，1当量)于四氢呋喃(80mL)及水(20mL)中的溶液中添加锂醇(1.13g，46.86mmol，3当量)。在60℃搅拌所得溶液4h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2)。(2.72g，69％),MS(ES):m/z 245[M+H]+。
合成16.3。在0℃向4-氨基吡啶甲腈(1.19g，10mmol，1当量)于吡啶(20mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol，0.1当量)及环丙烷磺酰氯(4.21g，30mmol，3当量)。在50℃搅拌所得溶液12h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反向快速，在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-(2-氰基吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(16.3)。(1.2g，53％),MS(ES):m/z 224[M+H]+。
合成16.4。将16.3(1g，4.48mmol，1当量)于甲醇(25mL)及氢氧化铵(5mL)中的溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加钯/碳(200mg)，然后用氢气吹扫。在氢气气氛下于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈黄色固体的粗N-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(16.4)。(900mg，88％),MS(ES):m/z 228[M+H]+。
合成I-15。在室温向16.4(100mg，0.44mmol，1当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加16.2(118.2mg，0.48mmol，1.1当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(126.5mg，0.66mmol，1.5当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(15％ACN，在7min内高达45％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(67.6mg，33％),MS(ES):m/z 454[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.83(brs,1H),9.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.31-8.19(m,4H),8.05(d,J＝8.4Hz 2H),7.08-6.98(m,2H),4.55-4.45(m,4H),2.72-2.65(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.99-0.89(m,4H)。
实例17：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-16)。
合成I-16。在室温向N-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(16.4，44.5mg，0.19mmol，1当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，48mg，0.19mmol，1当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(75mg，0.38mmol，2当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(22％ACN，在7min内高达33％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(37.7mg，42％),MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.92(brs,1H),9.47(t,J＝6.0Hz,1H),9.41(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(s,1H),8.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.02(d,J＝3.2Hz,2H),4.57-4.49(m,4H),2.74-2.67(m,1H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.98-0.95(m,4H)。
实例18：合成N-((5-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺(I-26)。
合成18.1。在0℃向5-氨基烟碱腈(1.19g，10mmol，1当量)于吡啶(20mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(122mg，1mmol，0.1当量)及环丙烷磺酰氯(4.21g，30mmol，3当量)。在50℃搅拌所得溶液12h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在10min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-(5-氰基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(18.1)。(1.2g,53％),MS(ES):m/z224[M+H]+。
合成18.2。将18.1(1g，4.48mmol，1当量)于甲醇(25mL)及氢氧化铵(5mL)中的溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加钯/碳(100mg，0.94mmol，0.21当量)，然后用氢气吹扫。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2小时。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈黄色固体的N-[5-(氨基甲基)吡啶-3-基]环丙烷磺酰胺(18.2)。(900mg，88％),MS(ES):m/z 228[M+H]+。
合成I-26。在室温，向5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，50mg，0.2mmol，1当量)于吡啶(1mL)中的溶液中添加18.2(50.9mg，0.22mmol，1.1当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(58.6mg，0.31mmol，1.5当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus TriartC18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(15％ACN，在7min内高达45％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(36.5mg，39％),MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(brs,1H),9.57(t,J＝8.4Hz,1H),9.37(d,J＝2.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.69(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),8.35-8.29(m,3H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(s,1H),4.52(m,4H),2.68-2.58(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),0.93-0.82(m,4H)。
实例19：合成5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-((4-((三氟甲基)磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)吡啶甲酰胺(I-23)。
合成19.1。在0℃向4-氨基吡啶甲腈(240mg，2mmol，1当量)于吡啶(6mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(24.6mg，0.2mmol，0.1当量)及环丙烷磺酰氯(678.9mg，4mmol，4当量)。在50℃搅拌所得溶液12h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-(2-氰基吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(19.1)。(200mg，39％),MS(ES):m/z 252[M+H]+。
合成19.2。将19.1(200mg，0.79mmol，1当量)于甲醇(6mL)及氢氧化铵(2mL)中的溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加钯碳(20mg)，然后用氢气吹扫。在氢气气氛下于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈绿色固体的粗N-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(19.2)。(100mg，49％),MS(ES):m/z 256[M+H]+。
合成化合物I-23。在室温向5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸(15.7，50mg，0.2mmol，1当量)于吡啶(1mL)中的溶液中添加19.2(57.2mg，0.22mmol，1.1当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(58.6mg，0.31mmol，1.5当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-ActusTriart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(15％ACN，在10min内高达33％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈灰白色固体的标题化合物。(28mg，28％),MS(ES):m/z 483[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.66(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),4.69(s,2H),4.59(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例20：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(I-25)。
合成化合物I-25。向N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，43.3mg，0.19mmol，1当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(73.1mg，0.38mmol，2当量)于吡啶中的经搅拌溶液中添加4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸(20.1，50mg，0.19mmol，1当量)。在80℃用微波辐射照射最终反应混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)：柱：YMC-Actus Triart C1830*250，5μm；移动相：水(0.1％NH4HCO3)及CAN(15％ACN，在10min内高达35％)，于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(12.1mg，13％),MS(ES):m/z 472[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.77(br,1H),8.99(m,1H),8.94(s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.06(s,1H),6.97(dd,J＝5.6Hz,J＝1.6Hz,1H),4.54-4.89(m,4H),2.71-2.64(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.24-1.16(m,4H)。
实例21：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-27)。
合成化合物21.1。在室温向2-氯-6-乙氧基-吡嗪(790mg，4.98mmol，1当量)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.12g，6.01mmol，1.2当量)于二甲亚砜(15mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(1.74mL，13.42mmol，2当量)。在氮气气氛下于110℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(5％ACN，在10min内高达20％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(21.1，880mg，57％)。MS(ES):m/z 309[M+H]+。
合成21.2。在室温向21.1(880mg，2.85mmol，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌混合物中添加三氟乙酸(3mL)。在室温搅拌所得混合物2h。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至8且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的2-乙氧基-6-(哌嗪-1-基)吡嗪(21.2，660mg，89％)。MS(ES):m/z209[M+H]+。
合成I-27。在0℃向21.2(45mg，0.22mmol，1当量)于四氢呋喃(3mL)中的经搅拌混合物中添加三光气(20.8mg，0.07mmol，0.3当量)，三乙胺(0.12mL)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，74.9mg，0.33mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至8且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridgePrep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(8％ACN，在10min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(20.2mg，20％)。MS(ES):m/z 462[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),6.92-6.88(m,2H),4.31-4.23(m,4H),3.56-3.50(m,8H),2.63-2.56(m,1H),1.33-1.29(m,3H),0.92-0.91(m,4H)。
实例22：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-24)。
合成22.1。在氮气气氛下，于室温向2-氯-6-甲氧基-吡嗪(432mg，2.98mmol，1当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(786.2mg，2.98mmol，1当量)于1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中的经搅拌混合物中分数份添加碳酸钾(1.2g，8.96mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(218.6mg，0.29mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈白色固体的5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(22.1)。(440mg，60％),MS(ES):m/z 246[M+H]+。
合成22.2。在室温向22.1(440mg，1.79mmol，1当量)于四氢呋喃(24mL)及水(6mL)中的经搅拌混合物中分数份添加锂醇(214.8mg，8.97mmol，5当量)。在60℃搅拌所得混合物16h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(22.2)。(397mg，95％),MS(ES):m/z 232[M+H]+。
合成I-24。在室温向22.2(38mg，0.16mmol，1.1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，34mg，0.15mmol，1当量)于吡啶(1mL)中的经搅拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(57.4mg，0.3mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus Triart C18 30*250，5μm；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(15％ACN，在7min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(20.3mg，30％)。MS(ES):m/z 441[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.84(br,1H),9.49(t,J＝6.1Hz,1H),9.42(d,J＝1.8Hz,1H),9.03(s,1H),8.73(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.28-8.16(m,2H),7.03(s,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H),2.72-2.68(m,1H),1.03-0.86(m,4H)。
实例23：合成N-[(6-环丙烷磺酰胺基嘧啶-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-22)。
合成23.1。在室温向6-溴嘧啶-4-胺(870mg，5mmol，1当量)及氰化锌(1.17g，10mmol，2当量)于二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(577.8mg，0.5mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于110℃搅拌所得混合物12h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(5％ACN，在20min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的6-氨基嘧啶-4-甲腈(23.1)。(200mg，33％),MS(ES):m/z 121[M+H]+。
合成化合物23.2。在0℃向23.1(200mg，1.66mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(2mL)及四氢呋喃(4mL)中的经搅拌溶液中添加氢化钠(60％，79.9mg，3.33mmol，2当量)。在氮气气氛下于0℃搅拌所得混合物0.5h。随后在0℃逐滴添加环丙烷磺酰氯(702.23mg，4.99mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达15％)；于254/220nmUV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的N-(6-氰基嘧啶-4-基)环丙烷磺酰胺(23.2)。(50mg，13％),MS(ES):m/z 225[M+H]+。
合成23.3。将23.2(350mg，1.56mmol，1当量)于甲醇(25mL)及氢氧化铵(5mL)中的溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加钯碳(40mg)，然后用氢气吹扫。在氢气气氛下于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈淡绿色固体的粗N-[6-(氨基甲基)嘧啶-4-基]环丙烷磺酰胺(23.3)。(350mg，98％),MS(ES):m/z 229[M+H]+。
合成化合物I-22。在80℃将23.2(238mg，1.04mmol，1当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(399.7mg，2.08mmol，2当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，255.6mg，1.04mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的混合物搅拌0.5h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，10min内10％至100％梯度；检测器，UV 254nm。通过制备型HPLC在以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及CAN(10min内50％至70％)，于254/210nm UV检测)下纯化粗产物(50mg)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(27mg，5％)。MS(ES):m/z 456[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(brs,1H),9.55(t,J＝6.1Hz,1H),9.41(d,J＝2.1Hz,1H),9.03(s,1H),8.72(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),8.38(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.55-4.50(m,4H),3.05-2.98(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.04-1.01(m,4H)。
实例24：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酰胺(I-28)。
合成24.1。向2-氯-6-乙氧基-吡嗪(790mg，5mmol，1当量)及哌嗪-2-酮(750mg，7.5mmol，1.5当量)于二甲亚砜中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol，3当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物过夜。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在25min内高达35％)。在真空下浓缩含产物的洗脱份，获得呈黄绿色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮(24.1)(560mg，50％)。MS(ES):m/z 223[M+H]+。
合成24.2。向24.1(444mg，2mmol，1当量)及氯甲酸4-硝基苯酯(1.62g，8mmol，4当量)于二氯甲烷中的经搅拌溶液中添加三甲胺(1.01g，10mmol，5当量)及4-二甲基氨基吡啶(24.8mg，0.2mmol，0.1当量)。在室温搅拌所得混合物3h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。在真空下浓缩混合物，获得呈黄色固体的4-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸硝基苯酯(24.2)。(200mg，26％),MS(ES):m/z 388[M+H]+。
合成I-28。向N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，29.9mg，0.13mmol，1当量)于二氯甲烷(1mL)及二甲基乙酰胺(0.1mL)中的经搅拌溶液中添加三甲胺(40mg，0.4mmol，3当量)及24.2(51mg，0.13mmol，1当量)。在室温搅拌所得混合物3h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(32mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm，移动相：水(0.1％FA)及CAN(在10min内31％ACN至45％)；于254/210nm UV检测；获得呈白色固体的标题化合物(12.8mg，20％)。MS(ES):m/z 476[M+H]+,1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.59(t,J＝5.6Hz,1H),8.23-8.19(m,1H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),7.01(d,J＝5.6Hz,2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.41(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(dd,J＝6.8,4.1Hz,2H),3.78(dd,J＝6.8,4.1Hz,2H),2.77-2.68(m,1H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.89(m,4H)。
实例25：合成N-[[4-(二氟甲烷磺酰胺基)吡啶-2-基]甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-30)。
合成25.1。在0℃向4-氨基吡啶-2-甲腈(240mg，2mmol，1当量)及4-二甲基氨基吡啶(24.6mg，0.2mmol，0.1当量)于吡啶(2mL)中的经搅拌溶液中添加二氟甲烷磺酰氯(606.4mg，4mmol，2当量)。在氮气气氛下于50℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，通过反向快速在以下条件下来纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色油状物的N-(2-氰基吡啶-4-基)-1,1-二氟甲烷磺酰胺(25.1)。(50.5mg，10％),MS(ES):m/z 232[M-H]-。
合成25.2。将25.1(100mg，0.43mmol，1当量)于甲醇(10mL)及氢氧化铵(3mL)中的经搅拌混合物用氮气吹扫三次。向溶液中添加钯碳(10mg)，然后用氢气吹扫。在氢气气氛下于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈棕色固体的粗N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-1,1-二氟甲烷磺酰胺(25.2)。(37mg，36％),MS(ES):m/z 238[M+H]+。
合成I-30。在室温向25.2(25mg，0.1mmol，1当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，12.9mg，0.05mmol，0.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌混合物中添加1-羟基苯并三唑(21.3mg，0.15mmol，1.5当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(30.3mg，0.15mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(23％ACN，在7min内高达37％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(5.7mg，23％),MS(ES):m/z 465[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.69-8.66(m,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),8.09-8.03(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.41(t,J＝14Hz,1H),4.74(s,2H),4.59(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例26：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺(I-31)。
合成26.1。在氮气气氛下，于室温向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(212mg，1mmol，1当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(315.7mg，1.2mmol，1.2当量)于二噁烷(8mL)及水(2mL)中的经搅拌溶液添加碳酸钾(414mg，3mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(73.2mg，0.1mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱且在3％甲醇/二氯甲烷中洗脱来纯化残余物，获得呈黄色固体的5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酸甲酯(26.1)。(120mg，45％),MS(ES):m/z 269[M+H]+。
合成26.2。向26.1(60mg，0.22mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)及水(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(26.4mg，1.1mmol，5当量)。在室温搅拌所得混合物2小时。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈灰白色固体的5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-羧酸。(26.2，40mg，70％),MS(ES):m/z 255[M+H]+.
合成I-31。向26.2(40mg，0.16mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，36.3mg，0.16mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(103.2mg，0.79mmol，5当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(91.2mg，0.24mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物16h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达30％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下再纯化粗产物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(2％ACN，在8min内高达22％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(11.5mg，16％),MS(ES):m/z 464[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.84(br,1H),9.54-9.40(m,2H),9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.23-8.18(m 2H),7.74(s,1H),7.02(s,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.71-2.67(m,1H),2.42(s,3H),0.95-0.92(m,4H)。
实例27：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酰胺(I-41)。
合成27.1。在氮气气氛下，于室温向2-氯-6-乙氧基-吡嗪(159mg，1mmol，1当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-甲腈(230mg，1mmol，1当量)于1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(415.4mg，3mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(58.5mg，0.1mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在8％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物，获得呈黄色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲腈(27.1)。(190mg，84％),MS(ES):m/z227[M+H]+。
合成27.2。在氮气下向27.1(80mg，0.35mmol，1当量)于甲醇(6mL)及氢氧化铵(2mL)中的溶液中。向所述溶液中添加钯/碳(10％，5mg)，随后用氢气吹扫三次。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2小时。滤出固体且在减压下浓缩滤液，获得呈黄色油状物的粗1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基]甲胺(27.2)。(50mg，61％),MS(ES):m/z 231[M+H]+。
合成I-41。在室温向27.2(50mg，0.21mmol，1当量)及4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-羧酸(27.3，70.5mg，0.29mmol，1.4当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(154.8mg，1.2mmol，5.7当量)及六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(136.8mg，0.36mmol，1.7当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达30％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，YMC-ActusTriart C18，30*250，5μm；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(2％ACN，在8min内高达22％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(12.2mg，16％),MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.55-8.41(m,2H),8.18(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.85-2.75(m,1H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.27-1.14(m,2H),1.11-0.94(m,2H)。
实例28：合成2-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-N-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基]乙酰胺(I-35)。
合成28.1。向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1g，4.09mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(545.9mg，4.51mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(AcO)2(91.9mg，0.41mmol，0.1当量)、Xantphos(474.1mg，0.82mmol，0.2当量)及磷酸钾(2.61g，12.29mmol，3当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物12h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(45％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色固体的2-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(28.1)。(700mg，86％),MS(ES):m/z 285[M+H]+。
合成28.2。在室温向28.1(700mg，2.46mmol，1当量)于甲醇(12mL)及四氢呋喃(12mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化锂(309.9mg，7.39mmol，3当量)的水溶液(6mL)。在室温搅拌所得混合物12h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈棕色固体的(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)乙酸(28.2)。(400mg，63％),MS(ES):m/z 257[M+H]+。
合成I-35。在室温向28.2(60mg，0.234mmol，1当量)，4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯胺(28.3，100.7mg，0.47mmol，2当量)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒-六氟磷酸盐(131.4mg，0.47mmol，2当量)于二甲亚砜(4mL)及乙腈(15mL)中的溶液中添加NMI(153.7mg，1.87mmol，8当量)。在室温搅拌所得溶液16h。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及CAN(13％ACN，在7min内高达43％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，12％)。MS(ES):m/z 454[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.77(s,1H),8.18(s,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-6.95(m,2H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(s,2H),2.74-2.68(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.92(m,4H)
实例29：合成2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-40)。
合成29.1。向2-氯-6-乙氧基-吡嗪(2g，12.61mmol，1当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(3.33g，15.13mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(60mL)及水(15mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(5.23g，37.83mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(1.03g，1.26mmol，0.1当量)。在80℃搅拌所得溶液2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，得到呈淡棕色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(29.1)。(2g，73％),MS(ES):m/z 217[M+H]+。
合成I-40。在0℃向29.1(100mg，0.46mmol，1当量)及28.2(237mg，0.92mmol，2当量)于二甲亚砜(8mL)中的经搅拌混合物中添加TCFH(259.5mg，0.92mmol，2当量)及N-甲基咪唑(303.7mg，3.69mmol，8当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(2％ACN，在7min内高达28％)；于254/210nm UV检测)下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(8.2mg，3.8％),MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.33(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.12(dd,J＝11.6,7.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.10-1.01(m,2H),0.97-0.85(m,2H)。
实例30：合成2-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-N-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯基]乙酰胺(I-39)。
合成30.1在氮气气氛下，于室温向2-氯-6-乙氧基吡嗪(158mg，1mmol，1当量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(260.7mg，1.1mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(414mg，3mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(73.1mg，0.1mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯胺(30.1)。(200mg，86％),MS(ES):m/z 234[M+H]+。
合成I-39。在室温，向30.1(30mg，0.13mmol，1当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加28.2(65.9mg，0.26mmol，2当量)、NMI(63.3mg，0.77mmol，6当量)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒-六氟磷酸盐(72.2mg，0.258mmol，2当量)。在室温搅拌所得溶液2h且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相，水(0.1％FA)及CAN(21％ACN，在7min内高达43％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(9.4mg，15.4％)。MS(ES):m/z 472[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.37(s,1H),8.84(s,1H),8.24(s,1H),8.18(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.13-6.96(m,2H),4.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,2H),2.74(s,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.11-0.96(m,4H)。
实例31：合成5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-((4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)吡啶甲酰胺(I-66)。
合成31.1将4-氨基吡啶甲腈(1.2g，10mmol，1当量)于甲醇(25mL)及NH3.H2O(5mL)中的溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加Pd/C(10％，100mg)，且用氢气脱气三次。在氢气气氛下于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩滤液，获得呈黄色固体的2-(氨基甲基)吡啶-4-胺(31.1)。(900mg，72％),MS(ES):m/z 124[M+H]+。
合成31.2。在氮气下向31.1(124mg，1mmol，1当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸(15.7，245mg，1mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加HATU(458mg，1.2mmol，1.2当量)及DIEA(389.5mg，3mmol，3当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在85％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的N-((4-氨基吡啶-2-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺(31.2)。(158mg，45％),MS(ES):m/z 351[M+H]+。
合成I-66。在室温向31.2(50mg，0.14mmol，1当量)及2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(78.2mg，0.43mmol，3当量)于吡啶(3mL)中的溶液中添加DMAP(17.4mg，0.14mmol，1当量)。在50℃搅拌所得溶液16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在7min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(5mg，7％),MS(ES):m/z 497[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.72(s,1H),9.55(t,J＝6.1Hz,1H),9.40(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(s,1H),8.73-8.65(m,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),4.59-4.47(m,4H),4.09(d,J＝10.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例32：合成4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-((4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-65)。
合成32.1。向2-(氨基甲基)吡啶-4-胺(31.1，124mg，1mmol，1当量)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，244mg，1mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加HATU(458mg，1.2mmol，1.2当量)及DIEA(389.5mg，3mmol，3当量)。在氮气下，于室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在85％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的N-[(4-氨基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(32.1)。(164mg，47％),MS(ES):m/z 350[M+H]+。
合成I-65。在室温向32.1(50mg，0.14mmol，1当量)及2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(78.3mg，0.43mmol，3当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加DMAP(17.5mg，0.14mmol，1当量)。在50℃搅拌所得溶液16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(15％ACN，在7min内高达45％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(4.7mg，7％),MS(ES):m/z496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.17(s,1H),8.06(t,J＝6.8Hz,3H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),8.73(s,2H),4.84(m,2H),4.61-4.49(m,4H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例33：合成N-[6-([5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1,3-二氢异吲哚-2-基]甲基)嘧啶-4-基]环丙烷磺酰胺(I-61)。
合成化合物33.1。在氮气下向N-[3-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(222mg，1mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加5-溴-1,3-噻唑-2-羧酸(208mg，1mmol，1当量)、HATU(570mg，1.5mmol，1.5当量)及DIEA(388mg，3mmol，3当量)。在室温搅拌反应混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在33％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的N-(3-[[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲酰胺基]甲基]苯基)氨基甲酸叔丁酯(33.1)。(305mg，74％),MS(ES):m/z 413/415[M+H]+。
合成33.2。向33.1(100mg，0.24mmol，1当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(110mg，0.27mmol，1.1当量)及Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol，0.1当量)。将反应混合物用氮气脱气三次且在100℃搅拌16h。完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的N-[3-([[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲酰胺基]甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(33.2)。(95mg，86％),MS(ES):m/z 456[M+H]+。
合成33.3。在室温将33.2(95mg，0.21mmol，1当量)于HCl/乙酸乙酯(4M，4mL)中的溶液搅拌2h。浓缩混合物，得到呈淡黄色固体的N-[(3-氨基苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺盐酸盐(33.3)。(105mg粗产物)MS(ES):m/z 356[M+H]+。
合成I-61。在室温向33.3(80mg，0.23mmol，1当量)于吡啶(4mL)中的溶液中添加二氟甲烷磺酰氯(102mg，0.69mmol，3当量)。在50℃搅拌所得溶液16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，YMC-TriartDiol Hilic，20*150mm，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(10％ACN，在8min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(9.3mg，9％),MS(ES):m/z 470[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.28(s,1H),7.29-6.73(m,5H),4.50-4.35(m,4H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例34：合成N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)环丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺(I-64)。
合成34.2。在室温向N-(2-甲酰基吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(260mg，1.15mmol，1.0当量)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加偏亚硫酸氢钠(266.5mg，1.40mmol，1.2当量)于水(5mL)中的溶液且在室温搅拌1h。随后将NH3.H2O(1.7mL)添加至溶液且在氮气下搅拌5h。随后添加氰化钠(139.9mg，2.15mmol，1.8当量)于水(1.5mL)中的溶液。在氮气气氛下，于室温搅拌所得溶液2h。将粗产物混合物在减压下浓缩，用DCM稀释，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥且在真空下浓缩，得到呈棕色半固体的粗N-[2-[氨基(氰基)甲基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(34.2)。(300mg粗产物),MS(ES):m/z 252[M+H]+。
合成I-64。向34.2(289mg，1.14mmol，1.0当量)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，279.8mg，1.14mmol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加HATU(522.6mg，1.37mmol，1.2当量)及DIEA(444.1mg，3.43mmol，3当量)。在室温搅拌所得溶液2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在8min内高达45％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且真空部分蒸发并冻干过夜，得到呈黄色固体的标题化合物。(37.2mg，7％),MS(ES):m/z 479[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.96(d,J＝7.9Hz,1H),8.91(s,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.33-8.23(m,3H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.22-7.10(m,1H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),2.90-2.79(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.10-0.93(m,4H)。
实例35：合成N-[[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]-2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(I-62)。
合成35.1。在氮气下向2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(16.1，150mg，0.59mmol，1.0当量)及3-(氨基甲基)苯胺(72mg，0.59mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加HATU(249.6mg，0.65mmol，1.1当量)及DIEA(231.4mg，1.79mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在15min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-[(3-氨基苯基)甲基]-2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺。(99mg，46％),MS(ES):m/z356[M+H]+。
合成I-62。在室温向35.1(99mg，0.27mmol，1当量)及DMAP(3.4mg，0.03mmol，0.1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌混合物中添加二氟甲烷磺酰氯(125.8mg，0.84mmol，3当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内40％至70％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(30mg，23％),MS(ES):m/z 470[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.65(t,J＝53.2Hz,1H),4.58-4.50(m,4H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例36：合成N-[2-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(I-80)。
合成36.1。在室温向4-溴吡啶甲酸(10.1g，50mmol，1.0当量)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.5g，75mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加DIEA(19.3g，150mmol，3.0当量)及HATU(22.1g，60mmol，1.2当量)。在室温搅拌反应混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在40％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的4-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(36.1)。(8.42g，69％),MS(ES):m/z 245[M+H]+。
合成36.2。在氮气气氛下，于0℃向36.1(6g，24.5mmol，1.0当量)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌溶液中添加2-[2-(溴镁)乙基]-1,3-二氧杂环戊烷(1M，73.5mL，73.5mmol，3.0当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用氯化铵淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙-1-酮(36.2)。(2.6g，34％),MS(ES):m/z 286[M+H]+。
合成36.3。在室温将36.2(2.6g，9.12mmol，1当量)及盐酸(20mL)于丙酮(20mL)中的混合物搅拌16h。用氢氧化钠(sodium hydrate)将混合物中和至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈淡粉色油状物的4-(4-溴吡啶-2-基)-4-氧代丁醛(36.3)。(1.91g，87％),MS(ES):m/z242[M+H]+。
合成36.4。在氮气气氛下，于0℃向36.3(1.91g，7.89mmol，1当量)及(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.19g，1.64mmol，1当量)于二氯甲烷(30mL)中的经搅拌混合物中分数份添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.35g，15.78mmol，2当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物16h。用饱和碳酸氢钠将混合物中和至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，在20min内30％至80％梯度；检测器，UV 254nm。在真空下浓缩混合物，获得呈黄色油状物的4-溴-2-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-基)吡啶(36.4)。(1.08g，38％),MS(ES):m/z361[M+H]+。
合成36.5。在氮气气氛下，于室温向36.4(1.08g，3mmol，1.0当量)及环丙烷磺酰胺(726mg，6mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.94g，9mmol，3.0当量)、t-BuXPhos(124.1mg，0.3mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(54.9mg，0.15mmol，0.05当量)。在60℃搅拌反应混合物16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱，获得呈黄色固体的N-(2-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(36.5)。(590mg，49％),MS(ES):m/z 402[M+H]+。
合成36.6。将36.5(590mg，1.47mmol，1.0当量)于三氟乙酸(10mL)中的混合物用微波辐射照射且在100℃搅拌0.5h。在真空下浓缩所得混合物，获得呈棕色油状物的粗N-[2-[(2R)-吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺三氟乙酸盐(36.6)。(270mg),MS(ES):m/z268[M+H]+。
合成I-80。在室温向36.6(26.7mg，0.1mmol，1当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，24.4mg，0.1mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中分数份添加DIEA(38.7mg，0.3mmol，3当量)及HATU(45.5mg，0.12mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(8％ACN，在7min内高达38％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(19.4mg)。MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(dd,J＝2.2,0.9Hz,0.49H),9.11(dd,J＝2.2,0.9Hz,.0.49H),8.80(s,0.5H),8.69(s,0.49H),8.64(dd,J＝8.2,2.2Hz,0.49H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,0.49H),8.25-8.22(m,1H),8.19(s,0.47H),8.05(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,0.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),6.87(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),5.63-5.61(m,0.49H),5.30-5.27(m,0.52H),4.5(dq,J＝22.2,7.1Hz,2H),4.17-4.11(m,1.50H),2.75-2.68(m,0.5H),2.56-2.46(m,1.46H),2.14-1.98(m,3H),1.48(d,J＝26.9Hz,3H),1.16-0.85(m,4H)。
实例37：合成(R)-N-(2-(1-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-77)。
合成I-77。在氮气气氛下，于室温向5-(3-乙氧基苯基)吡嗪-2-羧酸(37.2 50mg，0.2mmol，1当量)、DIEA(79.3mg，0.61mmol，3当量)及N-[2-[(2R)-吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(37.1，54.7mg，0.2mmol，1当量)于二氯甲烷(1mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(85.6mg，0.22mmol，1.1当量)持续2h。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm 10nm；移动相A：水(0.1％FA)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：10min内20％B至40％B，254/210nm。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(18mg，17.7％),MS(ES):m/z 494[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72-8.61(m,1H),8.29-7.79(m,5H),7.38-6.84(m,3H),5.27-5.07(m,1H),4.62-4.50(m,2H),3.99-3.65(m,2H),2.79-2.50(m,2H),2.13-1.95(m,3H),1.53-1.42(m,3H),1.10-0.89(m,4H)。
实例38：合成N-[2-[(2R)-1-[2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羰基]吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(I-76)。
合成I-76。向2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(16.1，50mg，0.2mmol，1当量)及N-[2-[(2R)-吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(36.6，53.2mg，0.2mmol，1当量)于二氯甲烷中的经搅拌溶液中添加DIEA(77.1mg，0.59mmol，3当量)及HATU(75.6mg，0.2mmol，1当量)。在空气气氛下于室温搅拌所得混合物1h。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(40mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19*150mm 5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(30％ACN，10min高达50％)，于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(22.4mg，22％),MS(ES):m/z 501[M+H]+,1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.91-8.76(m,1H),8.47-7.93(m,3H),7.20-7.09(m,2H),5.42-5.22(m,1H),4.54-4.44(m,2H),4.23-3.90(m,2H),2.76-2.45(m,2H),2.19-1.99(m,3H),1.46(t,J＝6.9,3H),1.13-0.94(m,4H)。
实例39：合成N-[3-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基]苯基]-1,1-二氟甲烷磺酰胺(I-70)。
合成39.1。向5-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(500mg，2.25mmol，1当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(1.12g，2.7mmol，1.2当量)于甲苯(12mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(pph3)4(260.1mg，0.22mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯((39.1)192mg，30％)，MS(ES):m/z 266[M+H]+。
合成39.2。在室温将39.1(140mg，0.53mmol，1当量)及三甲基硅醇化钾(81.2mg，0.63mmol，1.2当量)于四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩且不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 252[M+H]+。
合成39.4。向(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯烷(39.3，119mg，0.53mmol，1.0当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羧酸(39.2，132.2mg，0.53mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加HATU(41.8mg，0.11mmol，1.1当量)及DIEA(38.7mg，0.3mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，20min内10％至40％梯度；检测器，UV 254nm。在真空下浓缩混合物，获得呈白色固体的2-[2-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-噻唑-5-基]-6-乙氧基吡嗪(39.4，140mg，57％)。MS(ES):m/z460[M+H]+。
合成I-70。在氮气气氛下，于室温向39.4(50mg，0.11mmol，1当量)、二氟甲烷磺酰胺(42.8mg，0.33mmol，3当量)及K3PO4(69.3mg，0.33mmol，3当量)于叔丁醇(3mL)中的经搅拌混合物中分数份添加Pd2(dba)3(9.9mg，0.01mmol，0.1当量)及BrettPhos(11.7mg，0.02mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物过夜。将混合物冷却至室温，通过反向快速色谱纯化且在35％ACN/水中洗脱。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内45％至75％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干隔夜，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，20％)。MS(ES):m/z 510[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.68-8.09(m,3H),7.34-6.99(m,4H),6.59(td,J＝53.1,16.6Hz,1H),6.28-6.25(m,0.5H),5.36-5.32(m,0.5H),4.51-4.32(m,3H),4.03-3.83(m,1H),2.57-2.37(m,1H),2.14-1.86(m,3H),1.45(td,J＝7.0,4.4Hz,3H)。
实例40：合成N-[3-[(2R)-1-[2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羰基]吡咯烷-2-基]苯基]-1,1-二氟甲烷磺酰胺(I-74)。
合成40.1。在氮气气氛下，于-78℃向1,3-二溴苯(2g，8.48mmol，1.0当量)于无水四氢呋喃(15mL)中的经搅拌溶液中添加丁基锂(2.5M，3.39mL，8.48mmol，1.0当量)。在-78℃搅拌反应混合物30min。在-78℃，经10min向以上混合物中添加含3-(1,3-二氧戊环-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.92g，10.14mmol，1.2当量)的四氢呋喃(10mL)。在-78℃搅拌1h之后，将反应物用氯化铵淬灭，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱，获得呈黄色油状物的1-(3-溴苯基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙-1-酮。(40.1，1g，41.4％),MS(ES):m/z 286[M+H]+。
合成40.2。在氮气气氛下，于室温搅拌40.1(1g，3.51mmol，1当量)及盐酸(20mL)于丙酮(20mL)中的混合物16h。用氢氧化钠(水溶液)将混合物中和至pH 8。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。由此产生呈淡粉色油状物的4-(3-溴苯基)-4-氧代丁醛(40.2，740mg，87％)。MS(ES):m/z242[M+H]+。
合成40.3。在氮气气氛下，于0℃向40.2(396mg，1.64mmol，1.0当量)及(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(248.3mg，1.64mmol，1当量)于二氯甲烷(1mL)中的经搅拌混合物中分数份添加三乙酰氧基硼氢化钠(696.2mg，3.28mmol，2当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物16h。用饱和碳酸氢钠将混合物中和至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，20min内50％至90％梯度；于254nm UV检测。在真空下浓缩混合物，获得呈深绿色油状物的(2R)-2-(3-溴苯基)-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯烷(40.3，160mg，27％)。MS(ES):m/z 361[M+H]+。
合成40.4。在空气气氛下，于100℃将40.3(230mg，0.63mmol，1当量)及TFA(10mL)于三氟乙酸(1mL)中的混合物搅拌1.5h。在真空下浓缩所得混合物。用饱和碳酸氢钠将残余物中和至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。由此产生呈棕色油状物的(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯烷(40.3，200mg粗产物)。MS(ES):m/z 227[M+H]+。
合成40.5。在氮气下向40.4(158mg，0.7mmol，1.0当量)及2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(16.1，210.7mg，0.84mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加HATU(292.2mg，0.76mmol，1.1当量)及DIEA(270.9mg，2.09mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，20min内10％至80％梯度；于254nm UV检测。合并洗脱份且在真空下浓缩，获得呈黄色固体的2-[5-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基]-6-乙氧基吡嗪(40.5，97mg，30.2％)。MS(ES):m/z 459[M+H]+。
合成I-74。在室温向40.5(50mg，0.11mmol，1.0当量)、二氟甲烷磺酰胺(42.8mg，0.33mol，3当量)及磷酸钾(69.3mg，0.33mmol，3当量)于叔丁醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(9.9mg，0.01mmol，0.1当量)及BrettPhos(11.6mg，0.02mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及CAN(在7min内40％至70％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干隔夜，得到呈白色固体的标题化合物(10.2mg，18％)。MS(ES):m/z 511[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,0.48H),8.75(s,0.42H),8.44(s,0.49H),8.28(s,1H),7.88(s,0.42H),7.37-7.29(m,1H),7.28-7.05(m,3H),6.62-6.48(m,1H),5.45-5.30(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.94-3.90(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.18-1.90(m,1H),1.47(q,J＝7.0Hz,3H)。
实例41：合成N-[2-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(I-75)。
合成I-75。向4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸(20.1，50mg，0.19mmol，1.0当量)及N-[2-[(2R)-吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(36.6，50.9mg，0.19mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中添加HATU(87.0mg，0.23mmol，1.2当量)及DIEA(73.9mg，0.57mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％，在10min内高达30％)，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFire Prep C18OBD柱，19×150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及CAN(20％ACN，在8min内高达50％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(16.9mg，17％)。MS(ES):m/z 512[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝46.8Hz,1H),8.30-8.11(m,2H),8.10-7.98(m,1H),7.79-6.76(m,4H),5.37-4.90(m,1H),4.55(dq,J＝20.4,7.1Hz,2H),4.05-3.53(m,2H),2.78-2.47(m,2H),2.18-1.97(m,3H),1.48(dt,J＝11.2,7.1Hz,3H),1.27-0.82(m,4H)。
实例42：合成5-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[[4-(1-氟环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(I-71)。
合成42.1。在氮气下于室温向(4-溴吡啶-2-基)甲胺(372mg，2mmol，1.0当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸(15.7，735mg，3mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加DIEA(774mg，6mmol，3当量)及HATU(912mg，2.4mmol，1.2当量)。在室温搅拌反应混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在40％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的N-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]-5-(5-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(42.1)。(463mg，56％),MS(ES):m/z 414/416[M+H]+。
合成I-71。向42.1(41.4mg，0.1mmol，1当量)、1-氟环丙烷-1-磺酰胺(41.7mg，0.3mmol，3当量)及磷酸钾(63.6mg，0.3mmol，3当量)于叔丁醇(5mL)中的经搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol，0.1当量)及BrettPhos(10.7mg，0.02mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物过夜。将混合物冷却至室温，通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，在20min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内20％至50％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，22％)，MS(ES):m/z 473[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.54(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.15-8.12(m,2H),7.97(d,J＝6.5Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.69(s,2H),4.45(q,J＝1.6,2H),1.55-1.26(m,7H)。
实例43：合成N-(2-[[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-二氧代异吲哚-2-基]甲基]吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-78)。
合成43.2。在室温向5-溴-2-苯并呋喃-1,3-二酮(114mg，0.5mmol，1当量)于乙酸(2.5mL)中的经搅拌混合物中添加N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(43.1，114.1mg，0.5mmol，1当量)。在氮气气氛下于120℃搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物。通过过滤收集固体且用水洗涤，并在烘箱中在45℃下干燥，得到呈白色固体的N-[2-[(5-溴-1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(43.2)。(96mg，44％),MS(ES):m/z 436/438[M+H]+。
合成I-78。在氮气下，于室温向43.2(61.1mg，0.14mmol，1.0当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(69.5mg，0.17mmol，1.2当量)于甲苯(1.0mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(pph3)4(16.2mg，0.01mmol，0.1当量)。在100℃用微波辐射照射反应混合物2h。完成后，在减压下浓缩所得混合物，且将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机相。通过制备型HPLC在以下条件(柱：Sun Fire Prep C18 OBD柱，19×150mm 5μm10nm；移动相：水及ACN(在10min内32％至52％)，于254/210nm UV检测下纯化粗产物(40mg)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(12.7mg，19％),MS(ES):m/z 480[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.55(s,1H),9.05(s,1H),8.70-8.59(m,2H),8.38(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),2.84(d,J＝8.2Hz,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝5.9Hz,4H)。
实例44：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-69)。
合成44.1。在室温向1-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷羧酸(6.8g，27.42mmol，1当量)及三甲胺(3.32g，32.9mmol，1.2当量)于甲苯(60mL)及叔丁醇(60mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(7.54g，27.42mmol，1当量)。在100℃搅拌所得溶液16h。使混合物冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至8且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈无色油状物的1-(2-溴噻唑-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(44.1)。(7.2g，82％),MS(ES):m/z 263/265[M-56+H]+。
合成44.2。在室温将44.1(5.78g，16.06mmol，1当量)于HCl/1,4-二噁烷(4M，60mL)中的溶液搅拌2h。浓缩混合物，得到呈灰白色固体的粗N-(4-(1-氨基环丙基)噻唑-2-基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(44.2)。(4.74g),MS(ES):m/z 260[M+H]+。
合成44.3。向44.2(120mg，0.56mmol，1.0当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羧酸(39.4，142.1mg，0.56mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌混合物中添加DIEA(219.3mg，1.69mmol，3当量)及HATU(236.6mg，0.62mmol，1.1当量)。在氮气下于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。获得呈灰白色固体的所需N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(44.3)。(108mg，42％),MS(ES):m/z 446[M+H]+。
合成I-69。在室温向44.3(50mg，0.11mmol，1.0当量)及二氟甲烷磺酰胺(44.1mg，0.33mmol，3.0当量)于叔丁醇(1mL)中的经搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(10.2mg，0.01mmol，0.1当量)、磷酸钾(71.5mg，0.33mmol，3当量)及BrettPhos(12mg，0.02mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物。在真空下浓缩残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(40mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(7min内40％至70％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(14.7mg，25.8％),MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.33-7.19(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.60(t,J＝53.1Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.56-1.29(m,7H)。
实例45：N-[(1R)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(I-72)。
合成45.1。在氮气气氛下，于0℃向乙基2-4-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(36.2，245mg，1mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加溴化乙基镁(2M，5mL，10mmol，10当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物16h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-酮(45.1，180mg，84％)，MS(ES):m/z 214/216[M+H]+。
合成45.2。向45.1(180mg，1mmol，1.0当量)及(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(122.2mg，1.2mmol，1.20当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌混合物中添加钛酸四异丙酯(477.1mg，2mmol，2.0当量)。在氮气气氛下于40℃搅拌所得混合物16h。用水淬灭混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，得到呈黄色油状物的(S,E)-N-(1-(4-溴吡啶-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45.2)。(200mg，76％),MS(ES):m/z317/319[M+H]+。
合成45.3。在氮气气氛下，于-78℃向45.2(200mg，0.63mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加L-Selectride(1M，1.2mL，1.2mmol，2当量)。在-78℃搅拌所得混合物1h。通过饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的(S)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45.3)。(160mg，80％),MS(ES):m/z 319/321[M+H]+。
合成化合物45.4。在0℃向45.3(160mg，0.40mmol，1当量)于甲醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，2mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，获得呈白色固体的(1R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-胺盐酸盐(45.4)。(100mg，93％),MS(ES):m/z 215/217[M+H]+。
合成45.6。向45.4(100mg，粗产物)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸(20.1，123.1mg，0.47mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的经搅拌溶液中添加DIEA(242.5mg，1.88mmol，4当量)及HATU(212.8mg，0.56mmol，1.2当量)。在氮气下于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-[(1R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺。(45.6，100mg，47％),MS(ES):m/z 459/461[M+H]+。
合成I-72。在氮气气氛下，于室温向45.6(100mg，0.22mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(53.2mg，0.44mmol，2当量)于二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(217.1mg，0.66mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(7.3mg，0.02mmol，0.05当量)及t-Buxphos(17.1mg，0.04mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于60℃搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18 OB柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％FA)，ACN(25％ACN，在8min内高达45％)；于254/220nmUV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(39.6mg，36％),MS(ES):m/z500[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.27(d,J＝5.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.87-7.73(m,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.63-2.59(m,1H),2.10-1.85(m,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.22-1.11(m,2H),1.11-0.94(m,5H)。
实例46：合成N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(I-73)。
合成46.1。在氮气气氛下，于40℃向45.1(428mg，1mmol，1.0当量)及(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(290.8mg，1.2mmol，1.2当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌混合物中分数份添加钛酸四异丙酯(568.2mg，2mmol，2当量)过夜。在减压下浓缩所得混合物。将所得混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的(R)-N-[1-(4-溴吡啶-2-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46.1)(138.6mg，21％)，MS(ES):m/z 317/319[M+H]+。
合成46.2。在-78℃向46.1(138.6mg，0.44mmol，1当量)于四氢呋喃(8ml)中的经搅拌混合物中添加L-Selectride(166.1mg，0.87mmol，2当量)。在-78℃再搅拌所得混合物2h。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的(R)-N-((S)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(46.2，103mg，71.％)。MS(ES):m/z 319/321[M+H]+。
合成46.3。在室温向46.2(103mg，0.32mmol，1当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，5mL)，搅拌2h。浓缩混合物，得到呈白色固体的1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-胺盐酸盐(46.3)。(84.6mg粗产物),MS(ES):m/z 215/217[M+H]+。
合成46.4。在氮气下，于室温向46.3(84.6mg)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸(20.1，103.1mg，0.39mmol，1当量)于二氯甲烷(4ml)中的经搅拌混合物中添加DIEA(203mg，1.57mmol，4当量)及HATU(179.5mg，0.47mmol，1.2当量)。在环境温度下搅拌所得溶液2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(45％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的N-[(1S)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(46.4，100mg，53％)。MS(ES):m/z 459/461[M+H]+。
合成I-73。在氮气气氛下，于室温向46.4(100mg，0.22mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(52.8mg，0.44mmol，2当量)于二噁烷(10mL)中的经搅拌混合物中分数份添加碳酸铯(212.8mg，0.65mmol，3当量)。在室温向以上混合物中添加Pd2(烯丙基)2Cl2(4.0mg，0.01mmol，0.05当量)及t-Buxphos(9.3mg，0.02mmol，0.1当量)。在60℃再搅拌所得混合物16h。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(22％ACN，在7min内高达52％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(38.3mg，35％),MS(ES):m/z 500[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.91(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),2.64-2.60(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-1.03(m,2H),0.96-0.90(m,5H)。
实例47：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-[3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯甲酰胺(I-38)。
合成47.1。在室温向1-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙-1-酮(714mg，2.99mmol，1当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.88mL，0.22mmol，2.2当量)，且在环境温度下搅拌反应混合物8天。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用氢氧化钾(水溶液)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈白色粉末的粗5-溴-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47.1)。(630mg，93％),MS(ES):m/z 225/227[M+H]+。
合成47.2。在氮气气氛下，于室温向47.1(314.4mg，1.2mmol，1.2当量)及5-溴-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(225mg，1mmol，1当量)于二噁烷(20mL)及水(5mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(1.58g，11.45mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(277.8mg，0.38mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈白色固体的4-[3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯(47.2)。(220mg，79％),MS(ES):m/z281[M+H]+。
合成47.3。在室温向47.2(281mg，1mmol，1当量)于四氢呋喃(15mL)及水(3mL)中的混合物中添加氢氧化锂(72mg，3mmol，3当量)。在60℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且在烘箱中在45℃干燥，获得呈红色固体的4-[3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯甲酸(47.3)。(98mg，37％),MS(ES):m/z 267[M+H]+。
合成I-38。在室温向47.3(95mg，0.36mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，81.1mg，0.36mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌溶液中添加EDCI(136.8mg，0.71mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(27.1mg，16％),MS(ES):m/z 476[M+H]+。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.42(s,1H),10.92(s,1H),9.17(t,J＝6.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.30-8.14(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.12-6.92(m,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),2.83-2.58(m,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.08-0.77(m,4H)。
实例48：合成N-[(5-环丙烷磺酰胺基吡嗪-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-37)。
合成48.1。在0℃向6-氯吡嗪-4-胺(1.3g，10mmol，1当量)于四氢呋喃中的经搅拌混合物中添加氢化钠(1.2g，50mmol，5当量)及环丙烷磺酰氯(4.2g，30mmol，3当量)。在室温搅拌所得溶液4h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(40％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈深黄色固体的N-(6-氯吡嗪-4-基)环丙烷磺酰胺(48.1)。(550mg，22％),MS(ES):m/z 234[M+H]+。
合成48.2。向48.1(450mg，1.91mmol，1当量)及氰化锌(452mg，3.82mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌混合物中添加DPPF(213mg，0.38mmol，0.2当量)及Pd2(dba)3(176mg，0.19mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得溶液12h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(30％ACN，在25min内高达60％)；于254/220nm UV检测。由此产生呈白色固体的N-(6-氰基吡嗪-4-基)环丙烷磺酰胺(48.2)。(120mg，28％),MS(ES):m/z 226[M+H]+。
合成48.3。将48.2(120mg，0.5mmol，1当量)于甲醇(10mL)及氨(3mL)中的经搅拌混合物用氮气吹扫三次。向溶液中添加Pd/C(10mg)，接着用氢气脱气。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物3小时。滤出固体且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗N-[6-(氨基甲基)吡嗪-4-基]环丙烷磺酰胺(48.3)。(70mg，22％),MS(ES):m/z 230[M+H]+。
合成I-37。在室温向48.3(84.0mg，0.40mmol，1当量)于吡啶(1mL)中的经搅拌混合物中添加5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，112mg，0.4mmol，1当量)及EDC.HCl(117.2mg，0.6mmol，1.5当量)。在100℃搅拌所得溶液0.5h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(8％ACN，在7min内高达35％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(20mg，12％)。MS(ES):m/z 457[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.82(s,1H),8.67(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.36(s,1H),4.77(s,2H),4.59(q,J＝7.0Hz,2H),2.62-2.49(m,1H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H),1.06-0.99(m,2H),0.93-0.81(m,2H)。
实例49：合成N-(2-((5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-43)。
合成49.1。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100mg，0.32mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，73.8mg，0.32mmol，1当量)于乙醇(3mL)中的经搅拌溶液中添加三甲胺(98.6mg，0.97mmol，3当量)。在80℃搅拌所得溶液16h。使混合物冷却至室温。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在8min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-[2-[(5-溴-1-氧代-3H-异吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(49.1)(95mg，69％)，MS(ES):m/z 423[M+H]+。
合成I-43。向49.1(75mg，0.17mmol，1当量)及6-乙氧基吡嗪-2-基硼酸(49.2，149.1mg，0.01mmol，5当量)于1,4-二噁烷(4mL)及水(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(73.6mg，0.53mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(12.9mg，0.01mmol，0.1当量)。在氮气下，于100℃搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(2％ACN，在8min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(15.6mg，19％)。MS(ES):m/z466[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.89(s,1H),8.38(s,1H),8.33-8.24(m,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.62(s,2H),4.51(q,J＝7.0Hz,2H),2.80-2.67(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.90(m,4H)。
实例50：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-[6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺(I-42)。
合成50.1。在氮气气氛下，于室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(1g，3.82mmol，1当量)及2-氯-6-氯-吡嗪(1.14g，7.63mmol，2.0当量)于二噁烷(20mL)及水(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(1.58g，11.45mmol，3.0当量)及Pd(dppf)Cl2(277.8mg，0.38mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈棕色固体的4-(6-氯吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(50.1，390mg，41％)。MS(ES):m/z 249[M+H]+。
合成50.2。在室温向50.1(124.0mg，0.5mmol，3当量)于二甲亚砜(5mL)中的混合物中添加吡咯烷(177.2mg，2.5mmol，5当量)及DIEA(0.3mL)。在室温搅拌所得混合物16h。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-[6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯(50.2，120mg，85％)。MS(ES):m/z284[M+H]+。
合成50.3。在室温向50.2(230mg，0.81mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的混合物中添加氢氧化锂(38.9mg，1.62mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-[6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸(50.3，85mg，39％)，MS(ES):m/z 270[M+H]+。
合成I-42。在室温，向50.3(120mg，0.45mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，101.3mg，0.45mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌溶液中添加EDCI(170.8mg，0.89mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(18％ACN，在8min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈淡绿色固体的标题化合物(33.6mg，15％)，MS(ES):m/z 479[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.32(s,1H),9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.27-8.15(m,3H),8.11-7.93(m,3H),7.13-6.99(m,2H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),3.63-3.45(m,4H),2.78-2.61(m,1H),2.05-1.89(m,4H),1.02-0.88(m,4H)。
实例51：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-33)。
合成51.1。在0℃向异丙醇(630mg，10.48mmol，1.05当量)于四氢呋喃(30ml)中的经搅拌混合物中分数份添加氢化钠(0.29g，12.08mmol，1.21当量)。1h之后，在室温向以上混合物中添加2-氯-6-氯-吡嗪(1.49g，10mmol，1当量)。在室温再搅拌所得混合物3h。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-氯-6-异丙氧基吡嗪(51.1)。(1.4g，81％),MS(ES):m/z173[M+H]+.
合成51.2。在氮气气氛下，于室温向51.1(1.45g，8.4mmol，1当量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(2.64g，10.07mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(25mL)及水(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.48g，25.2mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(610mg，0.83mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(51.2)。(1.8g，79％),MS(ES):m/z273[M+H]+。
合成51.3。在室温向51.2(1.96g，7.2mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)及水(4mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化锂(0.69g，28.81mmol，4当量)。在60℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(51.3)。(1.7g，91％),MS(ES):m/z 259[M+H]+。
合成I-33。在室温向51.3(56mg，0.22mmol，1当量)于吡啶(3mL)中的经搅拌混合物中添加N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，49.3mg，0.22mmol，1当量)及EDCI(83.1mg，0.43mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在8min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(20.8mg，20％)。MS(ES):m/z 468[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.99(s,1H),9.24(t,J＝5.9Hz,1H),8.89(s,1H),8.31-8.15(m,4H),8.10-8.00(m,2H),7.05-6.98(m,2H),5.50-5.35(m,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),2.75-2.60(m,1H),1.39(d,J＝6.2Hz,6H),1.00-0.80(m,4H)。
实例52：合成2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺(I-32)。
合成52.1。向2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(111mg，0.5mmol，1当量)及6-乙氧基吡嗪-2-基硼酸(167.9mg，1mmol，2当量)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(488.6mg，1.5mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(36.5mg，0.05mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱，得到呈白色固体的2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(52.1)。(30mg，36.9％),MS(ES):m/z 266[M+H]+。
合成52.2。在室温将52.1(79mg，0.29mmol，1当量)及氢氧化锂(62.4mg，1.48mmol，5当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的混合物搅拌2h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(52.2)。(34mg，47.8％),MS(ES):m/z 250[M-H]-。
合成I-32。在氮气气氛下，于80℃将52.2(25mg，0.01mmol，1当量)、N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，22.6mg，0.01mmol，1当量)及EDCI(38.1mg，0.2mmol，2当量)于吡啶(2mL)中的混合物搅拌30min。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相：水(0.1％FA)及CAN(在7min内30％至42％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到标题化合物：呈淡黄色固体的甲酸。(19mg，37.7％),MS(ES):m/z 507[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.62(s,1H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,0.3H),7.15-0.95(m,2H),4.59-4.39(m,4H),2.77-2.62(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.80(m,4H)。
实例53：合成2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺(I-44)。
合成53.1。在氮气气氛下，于100℃向2-溴-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(220mg，1mmol，1当量)、6-乙氧基吡嗪-2-基硼酸(167.9mg，1mmol，1当量)及碳酸铯(977.3mg，3mmol，3当量)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中分数份添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(81.4mg，0.1mmol，0.1当量)持续2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(53.1，220mg，83.5％)。MS(ES):m/z 264[M+H]+。
合成53.2。在室温将53.1(120mg，0.45mmol，1当量)及氢氧化锂(95.6mg，2.28mmol，5当量)于四氢呋喃(10mL)及水(2mL)中的混合物搅拌2h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈灰白色固体的2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噁唑-5-羧酸(53.2，40mg，37％)，MS(ES):m/z 236[M+H]+。
合成I-44。在80℃将53.2(40mg，0.17mmol，1当量)、N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，38.6mg，0.17mmol，1当量)及EDCI(65.2mg，0.34mmol，2当量)于吡啶(2mL)中的混合物搅拌30min。在减压下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，YMC-Actus Triart C18 30*250，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及CH3CN(在10min内10％至26％；于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(13.2mg，37％)，MS(ES):m/z 445[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,2H),4.54-4.44(m,4H),2.80-2.67(m,1H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.02-0.88(m,4H)。
实例54：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺(I-45)。
合成54.1。在室温向4-(6-氯吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(50.1，150mg，0.6mmol，1当量)于二甲亚砜(5mL)中的混合物中添加3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(249mg，1.81mmol，3当量)及DIEA(1mL，5.74mmol，9.5当量)。在80℃搅拌所得混合物5h。使混合物冷却至室温。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在10min内高达46％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯(54.1，113mg，60％)。MS(ES):m/z 314[M+H]+。
合成54.2。在室温向54.1(113mg，0.36mmol，1当量)、四氢呋喃(15mL)及水(3mL)的溶液中添加氢氧化锂(17.2mg，0.72mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸(54.2，99mg，92％)。MS(ES):m/z 300[M+H]+。
合成I-45。在室温向54.2(117mg，0.39mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，88.8mg，0.39mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌混合物中添加EDCI(149.9mg，0.78mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(5％ACN，在8min内高达33％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈淡绿色固体的标题化合物(34.6mg，17％)。MS(ES):m/z 509[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝6.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.27-8.17(m,2H),8.09-7.98(m,2H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),4.86(s,2H),4.25-4.15(m,1H),3.84-3.49(m,4H),3.41(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.29-2.11(m,2H),1.32-1.19(m,2H),1.18-1.07(m,2H)。
实例55：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-4-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺(I-46)。
合成55.1。在室温向4-(6-氯吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(50.1，130mg，0.52mmol，1当量)于二甲亚砜(5mL)中的溶液中添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(193.8mg，1.57mmol，3当量)及DIEA(1mL，5.74mmol，10.9当量)。在室温搅拌所得混合物16h。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/mL NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达40％)；于254/220nm UV检测。呈棕色油状物的4-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯(55.1，122mg，78％)，MS(ES):m/z 300[M+H]+.
合成55.2。在室温向55.1(122mg，0.41mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的溶液/混合物中添加氢氧化锂(19.5mg，0.82mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈白色固体的4-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基]苯甲酸(55.2，98mg，84％)。MS(ES):m/z286[M+H]+。
合成I-46.在室温向55.2(114mg，0.4mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，90mg，0.4mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌溶液中添加EDCI(151.9mg，0.79mmol，2当量)。在80℃搅拌所得混合物1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(5％ACN，在8min内高达33％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(25.3mg，13％)，MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.35-8.15(m,3H),8.06-7.96(m,2H),7.91(s,1H),7.13-6.95(m,2H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.43-4.26(m,3H),4.00-3.88(m,2H),3.29(s,3H),2.75-2.60(m,1H),1.01-0.83(m,4H)。
实例56：合成N-[4-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-47)及N-[4-[(2S)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-34)。
合成56.1。在氮气气氛下，于室温向光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(33.6mg，0.03mmol，0.01当量)及2,4-二氯嘧啶(500mg，3.35mmol，1当量)于DMA(10mL)中的经搅拌溶液中添加(叔丁氧基羰基)脯氨酸(1.08g，5mmol，1.5当量)、DBU(760mg，5.0mmol，1.5当量)、NiCl2·DME(33.5mg，0.16mmol，0.05当量)及4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(43.6mg，0.16mmol，0.05当量)。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(距离7cm)照射，使用冷却风扇以使反应温度在氮气气氛下保持在25℃持续6h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱，得到呈黄色油状物的2-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56.1)。(120mg，12％),MS(ES):m/z 284[M+H]+。
合成56.2。在氮气气氛下，于室温向56.1(120mg，0.42mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(152.5mg，1.26mmol，3当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(547.7mg，1.68mmol，4当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(7.3mg，0.02mmol，0.05当量)及t-Buxphos(17mg，0.04mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于60℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释。用1N盐酸将溶液的pH值调节至4且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/mL NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙烷磺酰胺基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56.2)。(100mg，84％),MS(ES):m/z 369[M+H]+。
合成56.3。在室温向56.2(100mg，0.27mmol，1当量)于二氯甲烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加含盐酸的1,4-二噁烷(2M，3mL)。在室温搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩所得混合物，获得呈灰白色固体的N-[4-(吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(56.3)。(70mg，96％),MS(ES):m/z 269[M+H]+。
合成I-34a.在室温向56.3(70mg，0.26mmol，1当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，63.7mg，0.26mmol，1当量)于乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中添加NMI(213.2mg，2.60mmol，10当量)及TCFH(145.6mg，0.52mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(30％ACN，在7min内高达55％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(4-[1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(I-34a)。(6.2mg，4.7％),MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.32(d,J＝2.2Hz,0.565H),9.07(d,J＝2.1Hz,0.417H),8.78(s,0.591H),8.65(s,0.435H),8.63-8.55(m,0.598H),8.49(d,J＝5.2Hz,0.592H),8.42(dd,J＝8.3,2.3Hz,0.403H),8.40-8.26(m,0.412H),8.29(d,J＝5.2Hz,0.574H),8.21(d,J＝13.5Hz,0.384H),7.89(d,J＝8.3Hz,0.543H),7.76(d,J＝8.3Hz,0.385H),7.14(d,J＝5.2Hz,0.556H),6.83(d,J＝5.2Hz,0.399H),5.78-5.69(m,0.399H),5.25(dd,J＝8.1,4.6Hz,0.580H),4.59-4.43(m,2H),4.19-4.10(m,0.527H),4.08-3.95(m,0.443H),3.93-3.92(m,1H),3.39-3.32(m,0.474H),3.28-3.18(m,0.484H),2.60-2.40(m,1H),2.18-1.91(m,3H),1.51-1.37(m,3H),1.36-1.12(m,2H),1.11-0.81(m,2H)。
合成I-47及I-34.通过手性制备型HPLC在以下条件下分离化合物I-34a(70mg，0.14mmol)：柱，CHIRALPAK IE-3，4.6*50mm，3μm；移动相：MtBE(0.1％DEA):EtOH＝50:50，于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[4-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第1洗脱峰，I-47，27.5mg，21％)及N-[4-[(2S)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第2洗脱峰，I-34，29.8mg，32％)。
I-47:MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.34(d,J＝2.2Hz,0.599H),9.09(d,J＝2.1Hz,0.451H),8.78(s,0.622H),8.67(s,0.465H),8.65-8.57(m,0.608H),8.51-8.44(m,1H),8.42-8.28(m,1H),8.23(d,J＝13.5Hz,0.575H),7.91-7.78(m,0.414H),7.16(d,J＝5.2Hz,0.575H),6.85(d,J＝5.2Hz,0.418H),5.80-5.71(m,0.432H),5.27(dd,J＝8.1,4.6Hz,0.610H),4.61-4.45(m,2H),4.21-4.12(m,0.571H),4.10-3.97(m,0.446H),3.96-3.94(m,1H),3.41-3.34(m,0.629H),3.30-3.20(m,0.454H),2.62-2.42(m,1H),2.28-2.16(m,0.586H),2.14-1.93(m,2.338H),1.51-1.37(m,3H),1.36-1.12(m,2H),1.11-0.81(m,2H)。
I-34:MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.34(d,J＝2.2Hz,0.576H),9.09(d,J＝2.1Hz,0.432H),8.78-8.67(m,1H),8.65-8.57(m,0.662H),8.50-8.42(m,1H),8.32-8.23(m,1H),7.97-7.89(m,0.562H),7.78-7.71(m,0.403H),7.16(d,J＝5.2Hz,0.553H),6.85(d,J＝5.2Hz,0.404H),5.80-5.71(m,0.420H),5.27(dd,J＝8.1,4.6Hz,0.609H),4.61-4.45(m,2H),4.21-4.12(m,0.557H),4.10-3.97(m,0.465H),3.96-3.94(m,1H),3.41-3.34(m,0.529H),3.30-3.20(m,0.584H),2.62-2.42(m,1H),2.28-2.16(m,0.612H),2.14-1.93(m,2.529H),1.51-1.37(m,3H),1.36-1.25(m,1H),1.27-1.18(m,1H),1.11-0.81(m,2H)。
实例57：合成N-[(5-环丙烷磺酰胺基吡啶-3-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-36)。
合成I-36。在100℃将4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，50mg，0.2mmol，1当量)、N-[5-(氨基甲基)吡啶-3-基]环丙烷磺酰胺(18.2，46.5mg，0.2mmol，1当量)及EDCI(78.4mg，0.4mmol，2当量)于吡啶(2mL)中的混合物搅拌30min。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，ACN水溶液，10min内10％至70％梯度；检测器，UV254nm。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(40mg)：柱：SunFire Prep C18 OBD，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在10min内高达40％)，于254/210nmUV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(27mg，29.1％)。MS(ES):m/z 454[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.25(t,J＝5.9Hz,1H),8.89(s,1H),8.36-8.21(m,5H),8.05-7.99(m,2H),7.62(s,1H),4.55-4.45(m,4H),2.69-2.60(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.93-0.91(m,4H)。
实例58：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(I-51)。
合成58.1。在氮气气氛下，于室温向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(600mg，2.53mmol，1当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(1g，2.53mmol，1当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(292.4mg，0.25mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在7min内高达45％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(58.1)(300mg,，2％)。MS(ES):m/z 281[M+H]+。
合成58.2。在室温向58.1(56mg，0.2mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅醇化钾(51.2mg，0.4mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。浓缩混合物，得到呈黄色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(58.2)(56mg，99％)。MS(ES):m/z 253[M+H]+。
合成I-51.在室温向58.2(100mg，0.39mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，135.1mg，0.59mmol，1.5当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液中添加DIEA(153.7mg，1.18mmol，3当量)及HATU(165.8mg，0.43mmol，1.1当量)。在室温搅拌所得溶液2h。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在8min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(17％ACN，在7min内高达47％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(28.4mg，15％)。MS(ES):m/z 462[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.93(t,J＝6.1Hz,1H),9.07(s,1H),8.54(s,1H),8.20(s,1H),7.15-7.05(m,2H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.78(s,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.94(m,4H)。
实例59：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(I-54)。
合成59.1。在0℃向甲醇(450mg，14mmol，1.05当量)于四氢呋喃(60mL)中的经搅拌混合物中分数份添加氢化钠(390mg，60％，16.2mmol，1.21当量)。反应进行0.5h，且随后在室温添加2-氯-6-氯-吡嗪(2g，13.4mmol，1.当量)。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的2-氯-6-甲氧基-吡嗪(59.1)。(1.4g，72％),MS(ES):m/z 146[M+H]+。
合成59.2。在氮气气氛下，于室温向59.1(1g，6.92mmol，1当量)及双(频哪醇基)二硼(2.11g，8.31mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌混合物中添加乙酸钾(1.7g，17.3mmol，2.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.08g，0.36mmol，0.05当量)及PCy3(190mg，0.68mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于110℃搅拌所得混合物2.5h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈白色固体的6-甲氧基吡嗪-2-基硼酸(59.2，620mg，58％)。MS(ES):m/z 155[M+H]+。
合成59.3。在氮气气氛下，于室温向59.2(400mg，2.6mmol，1当量)及2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(288.5mg，2.6mmol，1当量)于1,4-二噁烷(16mL)及水(4mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(1.07g，7.8mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(190.1mg，0.26mmol，0.1当量)。在减压下浓缩所得混合物。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在7min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(59.3)。(260mg，40％).MS(ES):m/z 252[M+H]+。
合成59.4。向甲基59.3(30mg，0.12mmol，1当量)于四氢呋喃(4mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化锂(11.44mg，0.48mmol，4当量)。在60℃搅拌所得溶液2h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈黄色固体的2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(59.4)。(25mg，88％),MS(ES):m/z 238[M+H]+。
合成I-54。向59.4(50mg，0.21mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，47.9mg，0.21mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加DIEA(81.7mg，0.63mmol，3当量)及HATU(80.1mg，0.21mmol，1当量)。在室温搅拌所得溶液2h。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(11％ACN，在10min内高达20％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在7min内高达20％)；于254/220nm UV检测，得到呈白色固体的标题化合物。(13mg，13％),MS(ES):m/z 447[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.55(s,1H),9.51(t,J＝6.1Hz,1H),8.94(s,1H),8.80(s,1H),8.32-8.10(m,2H),7.04(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.73(s,1H),1.02-0.89(m,4H)。
实例60：合成5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[[3-(三氟甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(I-53)。
合成60.1。在室温向N-[3-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(223mg，1mmol，1当量)及5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(246mg，1mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(3mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol，2.9当量)中的经搅拌溶液/混合物中分数份添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓(419.6mg，1.1mmol，1.1当量)持续1h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，甲醇/水，在10min内10％至50％梯度；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的N-[3-([[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基]甲酰胺基]甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(60.1，176mg，87％)，MS(ES):m/z 450[M+H]+。
合成60.2。在室温将60.1(395mg，0.88mmol，1当量)于二氯甲烷(9mL)及4M HCL-二噁烷(3mL)中的溶液搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的N-[(3-氨基苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(60.2，307mg，99％)，MS(ES):m/z 350[M+H]+。
合成I-53。在50℃向60.2(307mg，0.88mmol，1当量)于吡啶(10mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加4-二甲氨基吡啶(107.3mg，0.88mmol，1当量)及三氟甲烷磺酰氯(0.27mL)持续16h。使所得混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，甲醇/水，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相A：水(0.1％FA)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在8min内40％B至70％B；254/210nm)下纯化粗产物(90mg)，得到呈白色固体的标题化合物(25.6mg，6％)，MS(ES):m/z 482[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.49(t,J＝6.5Hz,1H),9.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(s,1H),8.73-8.62(m,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),7.16-7.05(m,1H),4.55-4.34(m,4H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例61：合成2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺(I-57)。
合成61.1。向5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(330mg，1.49mmol，1当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(740.3mg，1.79mmol，1.2当量)于甲苯(8mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(172.5mg，0.15mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。在减压下浓缩所得混合物且通过硅胶柱色谱纯化，并且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(61.1)。(166mg，45.6％),MS(ES):m/z 241[M+H]+。
合成61.2。在室温向61.1(125mg，0.47mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(99.3mg，2.36mmol，5当量)。在室温搅拌所得溶液4h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸(62.2)。(25mg，22％),MS(ES):m/z237[M+H]+。
合成I-57。在室温向62.2(160mg，0.68mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，153.9mg，0.67mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的经搅拌混合物中添加HATU(309.1mg，0.81mmol，1.2当量)及DIEA(262.7mg，2.03mmol，3当量)在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：Xselect CSHOBD柱30*150mm 5μm；移动相：水(0.05％FA)，移动相CAN(在7min内9％至33％，UV检测210/254nm)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(23mg，19％),1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.55(s,1H),10.01(t,J＝6.0Hz,1H),9.00(s,1H),8.59(s,1H),8.31(s,1H),7.12-7.02(m,2H),4.60-4.52(m,4H),2.79-2.68(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.01-0.89(m,4H)。
实例62：合成N-[(5-环丙烷磺酰胺基吡嗪-3-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-52)。
合成I-52.在氮气下，向N-[6-(氨基甲基)吡嗪-4-基]环丙烷磺酰胺(48.3，30mg，0.13mmol，1当量)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，32.1mg，0.13mmol，1当量)于吡啶(2ml)中的经搅拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(37.7mg，0.19mmol，1.5当量)。在100℃搅拌所得混合物0.5h。使所得混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFire Prep C18OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(在10min内22％ACN至42％ACN)；于254/220nm UV检测。由此产生呈白色固体的标题化合物(9.7mg，16.1％)，MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(t,J＝5.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.35-8.25(m,4H),8.07-8.01(m,2H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,2H),4.51(q,J＝7.0Hz,2H),2.56-2.50(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),0.92-0.78(m,4H)。
实例63：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酰胺(I-49)。
合成63.1。在氮气气氛下，于室温向4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，244mg，1mmol，1当量)、N-[3-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(222.1mg，1mmol，1当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(417.8mg，1.1mmol，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(387.3mg，2.99mmol，3当量)。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤且在真空下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-[3-([[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基]甲酰胺基]甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(63.1)。(313mg，69％),MS(ES):m/z 448[M+H]+。
合成63.2。在室温将63.1(313mg，0.7mmol，1当量)于HCl/1,4-二噁烷(4M，10mL)的混合物搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物且用饱和碳酸氢钠中和至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-[(3-氨基苯基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(63.2)。(200mg，82％),MS(ES):m/z 348[M+H]+。
合成I-49。向63.2(69.6mg，0.2mmol，1当量)及4-二甲氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol，0.1当量)于吡啶(2mL)中的经搅拌混合物中添加二氟甲烷磺酰氯(89.9mg，0.59mmol，3当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在10min内38％至58％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(17mg，18.5％),MS(ES):m/z 463[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.94(brs,1H),9.20(t,J＝6.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J＝9.6Hz,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.29(m,1H),7.26-7.08(m,4H),4.53-4.46(m,4H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例64：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噁唑-2-甲酰胺(I-56)。
合成64.1。在氮气气氛下，于室温向2-氯-6-乙氧基-吡嗪(1.8g，11.35mmol，1当量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.15g，17.03mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(796.6mg，1.14mmol，0.1当量)。在将反应物在氮气气氛下于80℃搅拌12h且冷却至室温之后，向以上混合物中添加2N盐酸(10mL)且在室温再搅拌所得混合物3h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈棕色固体的1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)乙烯酮(64.1)。(1g，53％),MS(ES):m/z 167[M+H]+.
合成64.2。在氮气气氛下，于室温向64.1(835mg，5.02mmol，1当量)及2-异氰基乙酸乙酯(1.14g，10.04mmol，2当量)于二甲亚砜(20mL)中的经搅拌溶液中分数份添加碘(2.04g，8.03mmol，1.6当量)。在氮气气氛下于120℃搅拌所得混合物3h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％TFA)及ACN(10％ACN，在20min内高达90％)；于254/220nm UV检测，得到呈棕色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噁唑-2-甲酸乙酯(64.2)。(45mg，3％),MS(ES):m/z 264[M+H]+。
合成64.3。在0℃向64.2(45mg，0.17mmol，1当量)于四氢呋喃(8mL)中的经搅拌溶液中分数份添加三甲基硅醇化钾(43.9mg，0.34mmol，2当量)。在0℃搅拌所得混合物1h。在真空下浓缩所得混合物，得到呈棕色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噁唑-2-羧酸(64.3)。(40mg，99％),MS(ES):m/z 236[M+H]+。
合成I-56。在0℃向钾64.3(40mg，0.17mmol，1当量)及N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(16.4，44.9mg，0.2mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(63.8mg，0.49mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(93.9mg，0.25mmol，1.5当量)。在室温再搅拌所得混合物2h。完成后，用水淬灭反应物，用EtOAc萃取，真空浓缩有机相。通过反相快速及制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm，移动相：水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在10min内高达25％)；于254/220nm UV检测，得到呈白色固体的标题化合物。(17.4mg，23％),MS(ES):m/z 445[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69-8.61(m,1H),8.30-8.16(m,2H),7.94(s,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.56-4.45(m,2H),2.81-2.66(m,1H),1.45(t,J＝6.6,7.2Hz,3H),1.21-0.98(m,4H)。
实例65：合成N-((5-(环丙烷磺酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-48)。
合成65.1。在0℃经5min向2-氯乙脒盐酸盐(1.29g，9.98mmol，1当量)于无水甲醇(40mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.44g，8.98mmol，0.9当量)及三甲胺(2.53g，24.95mmol，2.5当量)。1h之后，在0℃逐滴添加含硫氰化钾(1.02g，10.48mmol，1.1当量)的甲醇(15mL)。在0℃搅拌所得混合物3h。使混合物升温至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(65.1)。(700mg，47％),MS(ES):m/z 150[M+H]+。
合成65.2。在90℃向65.1(700mg，4.68mmol，1当量)及1,3-二氧代-2-钾鎓-2H-2λ4-异吲哚-2-盐(1.73g，9.35mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌2h。使混合物升温至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(25％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(65.2)。(500mg，41％),MS(ES):m/z 260[M+H]+。
合成65.3。向65.2(500mg，1.92mmol，1当量)及环丙烷磺酰氯(807.7mg，5.76mmol，3当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三甲胺(971.9mg，9.6mmol，5当量)及4-二甲氨基吡啶(23.4mg，0.19mmol，0.1当量)。在室温搅拌所得溶液2h。在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[3-[(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]环丙烷磺酰胺(65.3)。(200mg，28％),MS(ES):m/z 365[M+H]+。
合成65.4。向65.3(200mg，0.55mmol，1当量)于乙醇(9mL)中的溶液中添加水合肼(274.4mg，5.49mmol，10当量)。在室温搅拌所得溶液16h。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(35％ACN，在10min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[3-(氨基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]环丙烷磺酰胺(65.4)。(100mg，78％),MS(ES):m/z 234[M+H]+。
合成I-48。在氮气下向65.4(60mg，0.25mmol，1.0当量)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酸(16.2，62.5mg，0.26mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(116.8mg，0.3mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(99.2mg，0.76mmol，3当量)。在室温搅拌所得溶液2h。完成后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。真空浓缩有机相。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm，5μm；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(在7min内10％至40％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(21.5mg，18％),MS(ES):m/z 461[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.69(s,1H),8.15-8.13(m,3H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.45-4.39(m,4H),2.58-2.50(m,1H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(m,4H)。
实例66：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-[(3R)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(I-55)。
合成66.1。在氮气下，于0℃向5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸(200mg，1.15mmol，1当量)及16.4(263.4mg，1.15mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(449.4mg，3.47mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(528.8mg，1.39mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，在10min内10％至50％梯度；于254nm UV检测。由此产生呈淡黄色固体的5-氯-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(66.1)。(141mg，32％),MS(ES):m/z 382[M+H]+。
合成I-55。在室温向66.1(28mg，0.07mmol，1当量)及3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(41.6mg，0.22mmol，3当量)于二甲亚砜(1mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(47.4mg，0.37mmol，5当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物12h。通过制备型HPLC在以下条件下纯化所得混合物(柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm10nm；移动相A：水(0.1％FA)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B，在20min内50％B至100％B，在5min内100％B至100％B，于254/210nm UV检测。收集含产物的洗脱份且真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物(31.6mg，78.3％)。MS(ES):m/z 499[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO,)δ9.05(t,J＝6.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.08-6.91(m,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.93(d,J＝12Hz,1H),3.75(d,J＝12.6Hz,1H),2.99-2.91(m,2H),2.81-2.60(m,2H),2.55(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.60-1.40(m,2H),2.01-0.95(m,4H)。
实例67：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-50)。
合成67.1。向5-溴-1,3-噻唑-2-羧酸(100mg，0.48mmol，1当量)及16.4(131.1mg，0.58mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(186.3mg，1.44mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(201mg，0.52mmol，1.1当量)。在室温搅拌所得溶液2h。在起始酸完全消耗之后，通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在8min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的5-溴-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(67.1)。(115mg，54％),MS(ES):m/z 417/419[M+H]+。
合成I-50。在室温向67.1(100mg，0.24mmol，1当量)及2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(148.5mg，0.36mmol，1.5当量)于甲苯(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(27.6mg，0.02mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在100℃搅拌16h。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(18％ACN，在8min内高达48％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化纯产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*150mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在7min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(12.2mg，11％),MS(ES):m/z 461[M+H]+；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.03(brs,1H),9.50(t,J＝6.1Hz,1H),8.92(s,1H),8.81(s,1H),8.28-8.14(m,2H),7.01(d,J＝5.2Hz,2H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),4.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.72-2.71(m,1H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),0.96-0.91(m,4H)。
实例68：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酰胺(I-59)。
合成68.1。向6-氯-2-氧代-1H-吡啶-3-羧酸(200mg，1.15mmol，1当量)及6-乙氧基吡嗪-2-基硼酸(251.6mg，1.5mmol，1.3当量)于1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(1.13g，3.46mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(84.3mg，0.12mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的6-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氧代-1H-吡啶-3-羧酸(68.1)。(91mg，27％),MS(ES):m/z 262[M+H]+。
合成I-59。在室温向68.1(82mg，0.31mmol，1当量)及16.4(71.3mg，0.31mmol，1当量)于吡啶(3mL)中的经搅拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚二胺盐酸盐(238.7mg，0.63mmol，2当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：SunFire Prep C18 OBD，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内10％至40％)，于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份且真空部分蒸发并冻干过夜，得到呈黄色固体的标题化合物。(40mg，27％),MS(ES):m/z 471[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.28(t,J＝6.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.47-8.45(m,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,2H),4.63-4.53(m,4H),2.75-2.68(m,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),0.98-0.94(m,4H)。
实例69：合成(R)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(I-60)及(S)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(I-58)。
合成I-60a。向5-氯-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(69.1，54mg，0.14mmol，1当量)于二甲亚砜(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(54.8mg，0.42mmol，3当量)。在100℃搅拌所得溶液12h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达46％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(I-60a)。(40mg，63％),MS(ES):m/z 445[M+H]+。
合成化合物I-60及I-58。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离外消旋I-60a(40mg，0.09mmol，1当量)：柱，CHIRALPAK IA，2*25mm，5μm；移动相，Hex(0.1％FA):IPA＝70:30；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到分别呈白色固体的(R)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(第1洗脱峰，I-60)(15.1mg，37％)及(S)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(第2洗脱峰，I-58，11.3mg，28％)。
I-60:MS(ES):m/z 445[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝6.2Hz,1H),4.66-4.54(m,3H),4.40-4.34(m,1H),4.10-4.05(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.49-2.38(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.38-1.25(m,2H),1.07-0.98(m,2H),0.92-0.78(m,5H)。
I-58:MS(ES):m/z 445[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),4.63(s,2H),4.68-4.56(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.18-4.12(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.50(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.50-1.32(m,2H),1.15-1.08(m,2H),1.02-0.94(m,5H)。
实例70：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-3-(6-乙氧基吡嗪-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(I-68)。
合成70.1。在0℃向乙醇(1.81g，39.3mmol，1.5当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，1.57g，39.3mmol，1.5当量)。在0℃搅拌混合物30min。随后在0℃添加2-氯吡嗪(3g，26.2mmol，1当量)。在室温搅拌混合物12h。用水淬灭反应物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，获得呈淡黄色油状物的2-乙氧基吡嗪(70.1)。(2.1g，64％)MS(ES):m/z 125[M+H]+。
合成70.2。在氮气气氛下，于室温向70.1(408.5mg，3.29mmol，1当量)及4-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-2-羧酸(839.9mg，4.93mmol，1.5当量)于乙腈(15mL)中的经搅拌混合物中添加硫酸(32.3mg，0.33mmol，0.1当量)、硝酸银(111.8mg，0.66mmol，0.2当量)及过氧二硫酸钾(889.5mg，3.29mmol，1当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物12h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈棕色黄色固体的3-(6-乙氧基吡嗪-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(70.2)。(366mg，47％),MS(ES):m/z 235[M+H]+。
合成I-68。在室温向70.2(51.6mg，0.22mmol，1.当量)及16.4(60.1mg，0.26mmol，1.2当量)于二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(100.5mg，0.26mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(142.3mg，1.1mmol，5当量)。在氮气下于室温搅拌所得混合物2h。完成后，通过反向快速色谱在以下条件下纯化反应混合物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达50％)；于254nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(柱：YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm 5μm；移动相A：水(0.1％NH4HCO3)，移动相B：ACN；于254/210nm UV检测)下纯化粗产物；获得呈灰白色固体的标题化合物。(41.6mg，42％),MS(ES):m/z 444[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝6.8Hz,1H),8.10-7.97(m,2H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.98-2.93(m,1H),2.50(s,6H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H),1.34 -1.17(m,4H)。
实例71：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(I-67)。
合成71.1。在80℃将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5g，21.7mmol，1当量)及O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(4.37g，21.9mmol，1当量)于乙腈(30mL)中的混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在5％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物，获得呈紫色固体的6-溴-1H-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-酮(71.1)。(500mg，10％),MS(ES):m/z213[M+H]+。
合成71.2。向71.1(160mg，0.75mmol，1当量)于甲醇(60mL)中的经搅拌混合物中添加三甲胺(228mg，2.25mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(54.9mg，0.08mmol，0.1当量)。在CO气氛下于60℃搅拌所得混合物过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nmUV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的2-氧代-1H-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(71.2)。(80mg，55％),MS(ES):m/z 193[M+H]+。
合成71.3。在氮气气氛下，于0℃向71.2(38.4mg，0.2mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加氢化钠(41.2mg，1.72mmol，1.5当量)。在0℃下经2h向以上混合物中逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲烷磺酰胺(490.8mg，1.37mmol，1.2当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌0.5h。用冰水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC，用16％乙酸乙酯/石油醚纯化残余物，得到呈紫色油状物的2-(三氟甲烷磺酰氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(71.3，200mg，54％)。MS(ES):m/z 325[M+H]+。
合成71.4。在氮气气氛下，于室温向71.3(150mg，0.46mmol，1当量)、(2S)-2-甲基吡咯烷(157.6mg，1.85mmol，4当量)及碳酸铯(452.2mg，1.39mmol，3当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(42.4mg，0.05mmol，0.1当量)及Xphos(44.1mg，0.09mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(71.4)(30mg，25％)，MS(ES):m/z 260[M+H]+。
合成71.5。在空气气氛下，于室温将71.4(30mg，0.12mmol，1当量)及氢氧化锂(14.5mg，0.35mmol，3当量)于四氢呋喃(3mL)及水(0.6mL)中的混合物搅拌2h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(71.5)(28mg，98％)，MS(ES):m/z 246[M+H]+。
合成I-67。在氮气下，于室温向71.5(33mg，0.13mmol，1当量)、16.4(91.7mg，0.4mmol，3当量)、六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(61.4mg，0.16mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(104.3mg，0.81mmol，6当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物搅拌2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFirePrep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在7min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(5.5mg，8.9％),MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.21(s,1H),7.54(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝9.3Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),5.85(s,1H),4.64(s,2H),3.95-3.93(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.23-2.07(m,2H),2.07-1.93(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.13-1.11(m,2H),1.09-0.95(m,2H)。
实例72：合成N-[[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-63)。
合成72.1。在室温向5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羧酸(130mg，0.53mmol，1当量)及3-(氨基甲基)苯胺(64.7mg，0.53mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(302.3mg，0.79mmol，1.5当量)及N,N-二异丙基乙胺(205.5mg，1.59mmol，3当量)。在氮气下于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在20min内高达70％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物，获得呈白色固体的N-[3-(氨基甲基)苯基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(72.1)。(73mg，28％),MS(ES):m/z 350[M+H]+。
合成I-63。在室温向72.1(73mg，0.20mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰氯(94.3mg，0.62mmol，3当量)于吡啶(2mL)中的经搅拌混合物中分数份添加4-二甲氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol，0.1当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(30％ACN，在20min内高达80％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，在10min内高达60％ACN)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(8.5mg，27.9％),MS(ES):m/z 461[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.65(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.64(t,J＝12.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例73.中间物.
中间物73.4的合成.
合成73.1。(通用程序E)：向4-溴苯甲酸甲酯(500mg，2.32mmol，1.0当量)及双(频哪醇基)二硼(1.47g，5.81mmol，2.5当量)于二噁烷(8mL)及H2O(2mL)(4:1)中的经搅拌溶液中添加乙酸钾(1.3g，13.9mmol，6.0当量)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10min。随后将PdCl2dppf(340mg，0.46mmol，0.2当量)添加至反应混合物且再脱气10min。在90℃加热反应混合物16h。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用乙酸乙酯稀释滤液。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色粘性固体的73.1(600mg，粗物质)。MS(ES):m/z 263.1[M+H]+,LCMS纯度80％。
合成化合物73.2。向2,6-二溴吡嗪(1.0g，4.20mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加NaOEt(572mg，8.41mmol，2当量)且在80℃加热反应混合物1h。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以移除挥发物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈橙色液体的73.2(740mg，粗物质)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.35(d,J＝25.0Hz,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
合成化合物73.3。(通用程序F)：向73.1(700mg，2.67mmol，1当量)及73.2(539mg，2.67mmol，1当量)于二噁烷(8mL)及H2O(2mL)(4:1)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(738mg，5.34mmol，2当量)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10min。随后将PdCl2dppf(195mg，0.26mmol，0.1当量)添加至反应混合物且再脱气10min。在90℃加热反应混合物16h。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且在减压下浓缩，以获得粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化且在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到呈白色固体的纯73.3(380mg，55％)。MS(ES):m/z 258.8[M+H]+,LCMS纯度99.82％。
合成化合物73.4。(通用程序G)：向73.3(100mg，0.38mmol，1当量)于THF及H2O(4:2)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H2O(29.2mg，0.67mmol，1.8当量)，且在25℃搅拌所得反应混合物3h。完成后，真空浓缩反应混合物，获得粗产物。将粗物质用水稀释且用1N HCl水溶液中和。过滤所得固体，用乙醚湿磨且在减压下干燥，得到呈白色固体的纯73.4(70mg，74％)。MS(ES):m/z 245.0[M+H]+,LCMS纯度89.06％。
合成73.5。
合成73.5。使用通用程序F由2-溴-6-乙氧基吡嗪(500mg，2.27mmol，1当量)及5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(507mg，1.10mmol，1.1当量)合成化合物73.5，获得250mg产物(产率：51％)。MS(ES):m/z 217.1[M+H]+,LCMS纯度97.57％。
合成中间物15.7。
合成化合物73.6。向73.2(1g，4.93mmol，1当量)于二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加双(频哪醇基)二硼(1.38g，5.42mmol，1.1当量)及KOAc(1.93g，19.7mmol，4当量)；用氩气使溶液脱气5min，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(201mg，0.25mmol，0.05当量)，同时继续再脱气2分钟。随后在100℃加热反应混合物30分钟。粗LCMS显示所需产物质量。将此反应物质用于下一步骤中作为一锅式反应。(通过LCMS确认中间物的形成，MS(ES):m/z 169.3[M+H]+,LCMS纯度62％)。向以上反应混合物中添加无水K2CO3(1.32g，9.53mmol，2当量)及5-溴吡啶甲酸甲酯(1.03g，4.76mmol，1当量)，用氩气脱气，然后添加PdCl2(dppf)-DCM(194mg，0.24mmol，0.05当量)，且在90℃加热反应混合物4h。经由硅藻土床过滤反应物质且在真空下浓缩，得到粗物质。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 40g骤沸塔)纯化且在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱化合物，得到呈灰白色固体的化合物73.6(810mg，66％)。MS(ES):m/z260.2[M+H]+,LCMS纯度66％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.99(s,1H),8.66(dd,J＝6.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.41(t,J＝7Hz,3H)。
合成化合物15.7。使用通用程序G由73.6(700mg，2.7mmol，1当量)合成化合物15.7，以获得610mg产物(产率：92％)。MS(ES):m/z 244.1[M-H]+,LCMS纯度95％,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):13.34(s,1H),9.41(s,1H),8.98(s,1H),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7Hz,3H)。
实例74：合成N-((2-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-4-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺I-17。
合成化合物74.1。(通用程序A)：向4-溴吡啶-2-胺(500mg，2.98mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌溶液中添加环丙烷磺酰氯(1.22g，8.72mmol，3当量)及DMAP(3.55mg，0.03mmol，0.01当量)，且在50℃搅拌所得反应混合物16h。反应完成后，在减压下蒸发反应混合物以移除挥发物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化，且将化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到灰白色固体的纯74.1(720g，89％)。MS(ES):m/z 277.1[M+H]+,LCMS纯度97.15％。
合成化合物74.2。(通用程序B)：向74.1(700mg，2.52mmol，1当量)于NMP(2mL)中的经搅拌溶液中添加CuCN(452mg，5.05mmol，2当量)且在150℃加热所得混合物16h。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化，且将化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到灰白色固体的纯74.2(200mg，35％)。MS(ES):m/z 224.2[M+H]+,LCMS纯度98％。
合成化合物74.3。(通用程序C)：在25℃向74.2(200mg，0.89mmol，1.0当量)的经搅拌溶液中添加雷尼镍(100mg)及2滴甲醇氨溶液。在氢气球压力下，于25℃搅拌反应混合物16h。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到呈无色粘性液体的74.3(170mg，粗物质)。MS(ES):m/z 228.2[M+H]+,LCMS纯度52％。
合成化合物I-17。(通用程序D)：向74.3(90mg，0.36mmol，1当量)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.25ml，1.47mmol，4当量)、HBTU(209mg，0.55mmol，1.5当量)，然后在25℃添加73.4(167mg，0.73mmol，2当量)，且在25℃搅拌所得反应混合物16h。反应完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色粘性固体的纯I-17(26.3mg，15％)。MS(ES):m/z454.1[M+H]+,LCMS纯度97.64％,HPLC纯度98.99％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.15-11.04(m,1H),9.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.90(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,2H),8.03(d,J＝8.3Hz,3H),7.00(s,1H),6.88(bs,1H),4.51(t,J＝7.0Hz,2H),4.48-4.46(m,2H),2.91(bs,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.97(s,2H),0.91(d,J＝7.4Hz,2H)。
实例75：合成2-(3-(环丙烷磺酰胺基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺I-19。
合成化合物75.1。在0℃向3-碘-1H-吡唑(500mg，2.50mmol，1当量)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加NaHMDS(1M于THF中)(1.3ml，3.8mmol，1.5当量)。5min之后，在0℃将α-溴异丁酸叔丁酯(572mg，2.5mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至以上混合物中。在25℃搅拌所得反应混合物3h。反应完成后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化，且将化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到呈棕色固体的纯75.1(367mg，42％)。MS(ES):m/z 336.8[M+H]+,LCMS纯度99.3％。
合成化合物75.2。向75.1(200mg，0.59mmol，1当量)于DMF(3mL)中的经搅拌溶液中添加环丙基磺酰胺(108mg，0.89mmol，1.5当量)及K2CO3(176mg，1.2mmol，2当量)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10min。此后，向反应混合物中添加CUI(11.3mg，0.06mmol，0.1当量)、DMEDA(10.4mg，0.12mmol，0.2当量)且再脱气10min。在90℃加热反应混合物16h。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且在真空下浓缩滤液，获得粗产物。其通过快速柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化，将化合物在4％甲醇/DCM中洗脱，得到呈棕色固体的纯75.2(120mg，61％)。MS(ES):m/z 329.8[M+H]+,LCMS纯度99.23％。
合成化合物75.3。在0℃向75.2(100mg，0.30mmol，1当量)于DCM(1mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.46mL，6.07mmol，20当量)，且在25℃搅拌反应混合物16h。完成后，在减压下蒸发反应混合物，得到粗产物。用二乙醚湿磨此粗产物，得到呈白色固体的纯75.3(98.1mg，86％)。MS(ES):m/z 273.9[M+H]+,LCMS纯度99.51％。
合成I-19。向75.3(50mg，0.18mmol，1当量)于THF(1mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.09ml，0.54mmol，3当量)及T3P(50％于乙酸乙酯中)(116mg，0.36mmol，1.5当量)，然后在25℃添加73.1(59.3mg，0.27mmol，1.5当量)，并在50℃搅拌所得反应混合物16h。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化此粗物质，得到呈棕色固体的纯化合物I-19(4.23mg，5％)。MS(ES):m/z 472.2[M+H]+,LCMS纯度95.52％,HPLC纯度98.98％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.07(bs,1H),9.60(s,1H),9.00(s,1H),8.83(s,1H),8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.12Hz,1H),6.14(d,J＝2.32Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(t,J＝5.3Hz,1H),3.41(d,J＝5.0Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),1.83(s,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),0.91-0.86(m,2H)。
实例76：N-(1-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)环丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺I-20。
合成化合物76.1。在0℃向1H-吲哚-4-甲腈(1g，7.03mmol，1当量)及THF(10mL)的经搅拌溶液中分数份添加NaH(203mg，8.44mmol，2当量)。随后搅拌反应混合物30min，然后在25℃逐滴添加环丙烷磺酰氯(1.18g，8.44mmol，1.2当量)。在25℃搅拌反应混合物16h。完成后，用饱和NH4Cl淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化，在60％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到呈棕色固体的纯76.1(600mg，34％)。MS(ES):m/z247.5[M+H]+,LCMS纯度93％。
合成化合物76.2。在-78℃向76.1(250mg，1.05mmol，1当量)于二乙醚(5ml)中的经搅拌溶液中添加异丙醇钛(0.42ml，1.52mmol，1.5当量)。在-78℃搅拌反应混合物10min，在-78℃添加溴化乙基镁(3M于醚中)(0.8ml，3.04mmol，3当量)，且在-78℃搅拌反应混合物1h。1h之后，在25℃再搅拌反应混合物1h。在反应混合物中逐滴添加三氟醚合硼(0.56ml，4.56mmol，4.5当量)且在25℃搅拌2h。完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化且在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到呈白色固体的纯76.2(100mg，35％)。MS(ES):m/z277.1[M+H]+,LCMS纯度83％。
合成化合物I-20。使用通用程序D由15.7(35mg，0.14mmol，1当量)及76.2(42mg，0.14mmol，1当量)合成化合物I-20，得到呈淡黄色粘性固体的10mg产物(产率：15％)。MS(ES):m/z 504.1[M+H]+,LCMS纯度98％,HPLC纯度97.49％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.75(s,1H),9.31(s,1H),8.96(s,1H),8.61(dd,J＝8.1Hz,2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),4.46(q,J＝6.9Hz,2H),3.05-3.01(m,1H),1.41-1.37(m,4H),1.22(s,4H),1.04(d,J＝5.5Hz,2H)。
实例77：合成N-((6-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺I-29。
合成77.1。在0℃向4-氨基-6-氯嘧啶(300mg，2.32mmol，1当量)于DMF及THF(1:1)(6mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(102mg，4.65mmol，2当量)。在25℃搅拌反应混合物30min，然后逐滴添加环丙烷磺酰氯(0.97mL，6.97mmol，3当量)。在25℃搅拌反应混合物16h。完成后，用饱和NH4Cl淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化且在60％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到呈棕色固体的纯77.1(210mg，48％)。MS(ES):m/z234.01[M+H]+,LCMS纯度99.3％。
合成77.2。向化合物77.1(200mg，0.85mmol，1当量)于DMF(8mL)中的经搅拌溶液中添加Zn(CN)2(470mg，3.4mmol，1.5当量)。用氩气使反应混合物脱气10min。将Pd(PPh3)4(99mg，0.08mmol，0.1当量)添加至反应混合物中且再脱气10min。在130℃加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且在真空下浓缩滤液，获得粗产物。此粗产物通过combi-flash柱色谱(RediSepRf 12g骤沸塔)纯化且在40％丙酮/己烷中洗脱，得到呈淡棕黄色固体的纯77.2(105mg，56％)。MS(ES):m/z 224.04[M+H]+,LCMS纯度98.3％。
合成化合物77.3。使用通用程序C由化合物77.2(100mg，0.58mmol，1当量)合成化合物77.3，以获得92.1mg产物(产率：91％)。MS(ES):m/z 229.1[M+H]+,LCMS纯度94.8％。
合成化合物I-29。(通用程序H)：在25℃向化合物73.4(85mg，0.23mmol，1当量)及化合物77.3(78.7mg，0.32mmol，1当量)于乙腈(3mL)中的经搅拌溶液中添加TCFH(900mg，3.21mmol，10当量)及N-甲基咪唑(0.26mL，3.21mmol，10当量)，且在25℃搅拌所得反应混合物3h。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的纯I-29(24.1mg，15％)。MS(ES):m/z 455.1[M+H]+,LCMS纯度100％,HPLC纯度99.48％.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.3(bs,1H),9.29(t,J＝5.9Hz,1H),8.90(s,1H),8.71(bs,1H),8.28(t,J＝8.4Hz,3H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),4.53-4.47(m,4H),3.03(bs,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.05-1.00(m,4H)。
实例78：合成N-(3-(环丙烷磺酰胺基)苯甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺I-18。
合成化合物78.1。使用通用程序A由4-溴吡啶-2-胺(500mg，2.98mmol，1当量)合成化合物78.1，获得呈灰白色固体的350mg产物(产率：37％)。MS(ES):m/z 119.14[M+H]+,LCMS纯度96％。
合成化合物78.2。使用通用程序C由(350mg，0.89mmol，1.0当量)合成化合物78.2，获得260mg呈无色粘性液体的产物(粗物质)。MS(ES):m/z 227.1[M+H]+,LCMS纯度98％。
合成化合物I-18。使用通用程序D由15.7(100mg，0.41mmol，1当量)及78.2(184mg，0.82mmol，2当量)合成化合物I-18，获得30.5mg产物(产率：16％)。MS(ES):m/z454.1[M+H]+,LCMS纯度99.35％，HPLC纯度99.48％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.34(s,1H),9.02-8.98(m,J＝9.8Hz,2H),8.66(dd,J＝8.0Hz,1.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),4.51(q,J＝7.0Hz,2H),3.41-3.33(m,1H),3.17(d,J＝12.0Hz,1H),2.90(t,J＝7.0Hz,1H),2.20-2.06(m,3H),1.80(d,J＝11.2Hz,1H),1.48-1.45(m,1H),1.43(t,J＝7.04,3H)。
实例79：合成N-((6-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺Z-1。
合成化合物79.1。使用通用程序A由6-溴吡啶-2-胺(500mg，2.91mmol，1当量)及环丙烷磺酰氯(817mg，5.81mmol，2当量)合成化合物79.1，获得500mg产物(产率：62％)。MS(ES):m/z 278.8[M+H]+,LCMS纯度100％。
合成化合物79.2。使用通用程序B由化合物79.1(400mg，1.44mmol，1当量)合成化合物79.2，以获得150mg产物(产率：46％)。MS(ES):m/z 224.2[M+H]+,LCMS纯度97.39％。
合成化合物79.3。使用通用程序C由化合物79.2(100mg，0.44mmol，1当量)合成化合物79.3，以获得95.1mg产物(粗物质)。MS(ES):m/z 224.2[M+H]+,LCMS纯度97.39％。
合成化合物Z-1。使用通用程序D由73.4(50mg，0.20mmol，1当量)及79.3(93.1mg，0.41mmol，2当量)合成化合物Z-1，以获得5.79mg产物(产率：6.2％)。MS(ES):m/z454.3[M+H]+,LCMS纯度100％,HPLC纯度99.47％,1H NMR(DMSO-d6,400MHz):10.51(bs,1H),9.18(t,J＝5.8Hz,1H),8.90(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),4.53-4.48(m,4H),3.13(bs,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.90-0.88(m,2H)。
实例80：合成2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺Z-2。
合成80.1。向2-氯-6-乙氧基吡嗪(3.16g，20.00mmol，1.0当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(5.28g，24.00mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(120mL)及水(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.28g，60.00mmol，3.0当量)及Pd(dppf)Cl2(1.63g，2.00mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(80.1)。(3.50g,81％),MS(ES):m/z 217[M+H]+。
合成Z-2。在室温向2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(80.2，80.0mg，0.28mmol，1.0当量)及80.1(60.5mg，0.28mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(156.8mg，0.56mmol，2.0当量)及NMI(229.6mg，2.80mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在8min内高达56％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(Z-2)。(31.5mg，23％),MS(ES):m/z 489[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.59(br s,1H),10.12(s,1H),9.09(s,1H),8.87(s,1H),8.53(dd,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.68-2.56(m,1H),1.62(s,6H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),0.98-0.88(m,4H)。
实例81：合成2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺Z-3。
合成81.1。向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(1.82g，10.00mmol，1.0当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(2.64g，12.00mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(50mL)及水(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.14g，30.00mmol，3.0当量)及Pd(dppf)Cl2(816.0mg，1.00mmol，0.1当量)。在100℃搅拌所得溶液2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在5％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物，获得呈黄色固体的5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(81.1)。(1.82g,76％),MS(ES):m/z 241[M+H]+。
合成81.2。在0℃向2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(4.65g，25.00mmol，1.0当量)及溴化铜(II)(6.63g，30.00mmol，1.2当量)于乙腈(200mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(1.46g，12.50mmol，0.5当量)。在65℃搅拌所得溶液2h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯(81.2)。(2.40g，38％),MS(ES):m/z250/252[M+H]+。
合成81.3。在0℃向81.2(1.20g，4.80mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，422.4mg，10.56mmol，2.2当量)及碘甲烷(1.50g，10.56mmol，2.2当量)。在室温搅拌所得溶液12h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在25％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的2-(2-溴噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(81.3)。(0.80g，60％),MS(ES):m/z 278/280[M+H]+。
合成81.4。在氮气气氛下，于室温向81.3(800.0mg，2.89mmol，1.0当量)及丙烷-2-磺酰胺(710.9mg，5.78mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.83g，8.66mmol，3.0当量)、t-BuXPhos(124.1mg，0.29mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(54.9mg，0.15mmol，0.05当量)。在60℃搅拌反应混合物16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(81.4)。(0.45g，49％),MS(ES):m/z 321[M+H]+。
合成81.5。向81.4(450.0mg，1.41mmol，1.0当量)于四氢呋喃(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加锂醇(101.3mg，4.22mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得溶液12h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且在烘箱中在45℃下干燥，获得呈灰白色固体的2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)丙酸(81.5)。(0.25g,61％),MS(ES):m/z 293[M+H]+。
合成Z-3。在室温向81.5(50.0mg，0.17mmol，1.0当量)及5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(81.1，40.8mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加TCFH(95.2mg，0.34mmol，2.0当量)及NMI(140.2mg，1.71mmol，10.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(35％ACN，在7min内高达65％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺(Z-3)。(12.6mg，14％),MS(ES):m/z 515[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.08(s,1H),9.64(s,1H),9.15-9.12(m,2H),8.55(dd,J＝8.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(brs,1H),6.30(s,1H),3.09-3.01(m,1H),1.50(s,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例82：合成(S)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺Z-4及(R)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺Z-5。
合成82.1。向2-氯-6-乙氧基吡嗪(4.74g，30.00mmol，1.0当量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(10.08g，36.00mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(120mL)及水(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(12.42g，90.00mmol，3.0当量)及Pd(dppf)Cl2(1.22g，1.50mmol，0.05当量)。在80℃搅拌所得溶液2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯(82.1)。(6.79g，82％),MS(ES):m/z 277[M+H]+。
合成20.1。向82.1(6.79g，24.60mmol，1.0当量)于四氢呋喃(100mL)及水(20mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.77g，73.80mmol，3.0当量)。在60℃搅拌所得溶液4h。使混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且在烘箱中在45℃干燥，获得呈白色固体的4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酸(20.1)。(4.83g，75％),MS(ES):m/z 263[M+H]+。
合成82.3。在0℃向2-氧代丁酸(7.39g，72.47mmol，1.0当量)、2-氯嘧啶(10.00g，86.96mmol，1.2当量)及过硫酸钾(19.57g，72.47mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100mL)及水(100mL)中的溶液中添加硝酸银(2.46g，14.50mmol，0.2当量)。在室温搅拌所得溶液16h。用水稀释混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色油状物的1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-酮(82.3)。(4.40g，36％),MS(ES):m/z 171[M+H]+。
合成82.4。在室温向82.3(4.40g，25.88mmol，1.0当量)及2,2,2-三氟乙酸铵(33.90g，258.80mmol，10.0当量)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.23g，38.82mmol，1.5当量)。在70℃搅拌所得溶液16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(11％ACN，在10min内高达20％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-胺(82.4)。(2.51g,57％),MS(ES):m/z 172[M+H]+。
合成82.5。在室温向82.4(364.0mg，2.13mmol，1.0当量)及20.1(558.0mg，2.13mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加DIEA(824.3mg，6.39mmol，3.0当量)及HATU(971.3mg，2.56mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(31％ACN，在10min内高达46％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(82.5)。(0.48g，54％),MS(ES):m/z 416[M+H]+。
合成Z-4a。在氮气气氛下，于室温向82.5(280mg，0.68mmol，1.00当量)及环丙烷磺酰胺(164.5mg，1.36mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(665.0mg，2.04mmol，3.0当量)、t-BuXPhos(30.0mg，0.07mmol，0.1当量)及[Pd(烯丙基)Cl]2(14.7mg，0.04mmol，0.05当量)。在60℃搅拌反应混合物16h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(29％ACN，在7min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(Z-4a)。(90.0mg，27％),MS(ES):m/z501[M+H]+；
合成Z-4及Z-5。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(60.0mg，0.12mmol，1.00当量)：柱，CHIRALPAK AS-H，2*25mm，5μm；移动相，Hex(0.1％FA)：乙醇＝70:30；于254/220nmUV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的(S)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(Z-4，23.9mg，40％，第二峰)及(R)-N-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(Z-5，25.3mg，42％，第一峰)。
Z-4:MS(ES):m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dd,J＝8.8Hz,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.29-3.26(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.49(t,J＝7Hz,3H),1.31-1.23(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),1.05-0.99(m,2H)。Z-5:MS(ES):m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dd,J＝8.8Hz,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.29-3.26(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.49(t,J＝7Hz,3H),1.31-1.23(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),1.05-0.99(m,2H)。
实例83：合成N-((2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)甲基)-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺Z-6。
合成83.1。在室温将4-(氯甲基)噻唑-2-胺盐酸盐(740.0mg，4.00mmol，1.0当量)于甲胺乙醇溶液(30％，20mL)中的溶液搅拌16h。在减压下浓缩混合物。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(15％ACN，在10min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-胺(83.1)。(0.30g，52％),MS(ES):m/z 144[M+H]+。
合成83.2。向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(546.0mg，3.00mmol，1.0当量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(943.2mg，3.60mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(20mL)及水(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.24g，9.00mmol，3.0当量)及Pd(dppf)Cl2(244.8mg，0.30mmol，0.1当量)。在80℃搅拌所得溶液2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈灰白色固体的4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(83.2)。(0.72g，85％),MS(ES):m/z283[M+H]+。
合成83.3。向83.2(720.0mg，2.55mmol，1.0当量)于四氢呋喃(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(183.6mg，7.65mmol，3.0当量)。在60℃搅拌所得溶液4h。使混合物冷却至室温且在真空下浓缩。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且用水洗涤，在45℃下干燥，获得呈白色固体的4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酸(83.3)。(0.50g，73％),MS(ES):m/z 269[M+H]+。
合成83.4。在室温向83.3(300.0mg，1.12mmol，1.0当量)及83.1(160.2mg，1.12mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加DIEA(433.4mg，3.36mmol，3.0当量)及HATU(509.2mg，1.34mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(21％ACN，在10min内高达36％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺(83.4)。(0.31g，71％),MS(ES):m/z 394[M+H]+。
合成Z-6。在室温向83.4(310.0mg，0.79mmol，1.0当量)于吡啶(5mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(553.0mg，3.95mmol，5.0当量)。在50℃搅拌所得溶液2天。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(26％ACN，在7min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(17.7mg，4.5％),MS(ES):m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.62(br s,1H),9.68(s,1H),9.20(s,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),6.70(s,1H),4.63-4.25(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),0.98-0.86(m,4H)。
实例84：合成2-(3-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基)-3-氧代丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯Z-7。
合成84.1。向2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(5.00g，25.00mmol，1.0当量)于吡啶(100mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(7.00g，50.00mmol，2.0当量)。在40℃搅拌所得溶液2天。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈棕色油状物的2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(84.1)。(2.46g，32％),MS(ES):m/z 305[M+H]+。
合成84.2。在室温向84.1(2.46g，8.10mmol，1.0当量)及O-甲基羟胺盐酸盐(1.02g，12.15mmol，1.5当量)于乙醇(40mL)中的溶液中添加三乙胺(1.64g，16.20mmol，2.0当量)。在室温搅拌所得溶液3天。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的(E)-2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸乙酯(84.2)。(2.00g，74％),MS(ES):m/z 334[M+H]+。
合成84.3。在0℃向84.2(2.00g，5.99mmol，1.0当量)于乙醇(25mL)及水(8mL)中的溶液中添加甲酸(8mL)及锌(1.17g，17.96mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。滤出固体。在减压下浓缩滤液。向残余物中添加四氢呋喃(30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)及二碳酸二-叔丁酯(2.61g，11.98mmol，2.0当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈无色胶状物的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(84.3)。(0.80g，33％),MS(ES):m/z 406[M+H]+。
合成84.4。向84.3(0.80g，1.98mmol，1.0当量)于四氢呋喃(16mL)及水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(142.6mg，5.94mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得溶液12h。在真空下浓缩混合物。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体且在烘箱中在45℃下干燥，获得呈灰白色固体的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)乙酸(84.4)。(0.61g，82％),MS(ES):m/z 322[M-56+H]+。
合成84.5。在室温向84.4(610.0mg，1.62mmol，1.0当量)及4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯胺(347.9mg，1.62mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加DIEA(626.2mg，4.86mmol，3.0当量)及HATU(737.8mg，1.94mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(45％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(84.5)。(0.60g，65％),MS(ES):m/z 573[M-H]+。
合成84.6。在室温将84.5(600.0mg，1.04mmol，1.0当量)于盐酸/1,4-二噁烷(4.0M，8mL)中的溶液搅拌2h。在减压下浓缩混合物，得到呈灰白色固体的2-氨基-2-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺盐酸盐(84.6)。(0.54g，100％),MS(ES):m/z 475[M+H]+。
合成Z-7。在室温向84.6(100.0mg，0.20mmol，1.0当量)及3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)丙酸(45.7mg，0.20mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加DIEA(129.0mg，1.00mmol，5.0当量)及HATU(91.2mg，0.24mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(30％ACN，在7min内高达45％)；于254/220nmUV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(33.3mg，25％),MS(ES):m/z 690[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.55(s,1H),8.78(s,1H),9.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(t,J＝5.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.54(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),3.37(t,J＝6Hz,2H),3.09-3.05(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.49-2.43(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(s,9H),0.94-0.85(m,4H)。
实例85：合成2-(2-(3-(1-(2-(环丙烷磺酰胺基)噻唑-4-基)-2-(4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯Z-8。
合成Z-8。在室温向84.6(100.0mg，0.20mmol，1.0当量)及2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-烯酸(55.4mg，0.20mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加DIEA(129.0mg，1.00mmol，5.0当量)及HATU(91.2mg，0.24mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10％NH4HCO3)及ACN(26％ACN，在7min内高达41％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的标题化合物。(38.5mg，26％),MS(ES):m/z 734[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.41(br s,1H),10.55(s,1H),8.78(s,1H),8.67(br s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),6.58(s,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.47(m,4H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.64-2.52(m,1H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.35(s,9H),0.96-0.81(m,4H)。
通用方法1
实例87：合成N-((R)-2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(1-112)及N-((S)-2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-113)。任意指定立体化学α至中心酰胺
通用方法1，步骤1，合成87.1。在室温向(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(6.4g，47.1mmol，1.2当量)及二异丙基乙胺(10.2g，79.1mmol，2当量)于乙腈(120mL)中的溶液搅拌30min。分数份添加Int.A(15g，39.6mmol，1当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩反应物。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用90％乙腈/水洗脱化合物)，得到呈淡黄色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(87.1，13.6g，86％)。MS(ES):m/z 398/400[M+H]+。
通用方法1，步骤2，合成87.2。在室温向87.1(380mg，0.95mmol，1当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，2mL，8mmol，8.4当量)。在室温搅拌所得混合物30min。过滤反应混合物。收集固体且在真空下干燥，得到呈白色固体的2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(87.2，290mg，HCl盐，91％)。MS(ES):m/z 298[M+H]+。
通用方法1，步骤3，合成87.3。在室温向87.2(290mg，0.87mmol，1当量)及39.2(250mg，0.87mmol，1当量)于DMF(4mL)中的经搅拌混合物中分数份添加HATU(397mg，1.04mmol，1.2当量)及DIEA(337mg，2.61mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇20/1洗脱)，得到呈黄色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(87.3，300mg，65％)。MS(ES):m/z 531[M+H]+。
通用方法1，步骤4，合成87.4。向87.3(300mg，0.57mmol，1当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加环丙烷磺酰胺(274mg，2.28mmol，4当量)、EPhos(30mg，0.06mmol，0.1当量)、EPhos Pd G4(104mg，0.11mmol，0.2当量)、碳酸铯(552mg，1.71mmol，3当量)。在氮气气氛下于90℃搅拌所得溶液2h。在减压下浓缩混合物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇10/1洗脱)，得到呈黄色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(87.4，200mg，61％)。MS(ES):m/z 572[M+H]+。
通用方法1，步骤5，合成I-112及I-113。87.4(200g)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAKIG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在22min内40％B至40％B；波长：220/254nm)纯化，得到N-((R)-2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-112，24mg，第一洗脱峰)及N-((S)-2-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-113，43mg，第二洗脱峰)。I-112:MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醛-d4)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.09-5.05(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.37(s,1H),4.00(d,J＝7.8Hz,1H),3.62(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),3.52(s,1H),3.25-3.19(m,1H),3.24-3.08(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.53(d,J＝10.2Hz,1H),1.88-1.84(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.07(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。I-112:MS(ES):m/z572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醛-d4)δ8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(s,1H),3.96(d,J＝7.6Hz,1H),3.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.19-3.07(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.63(d,J＝10.0Hz,1H),1.89-1.86(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.10(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。
表3展示根据通用方法1制备的化合物：
表3
通用方法2
实例88：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-217)。
通用方法2，步骤1，合成88.1。在室温向Int B(260mg，0.48mmol，1当量)于乙腈(5mL)中的经搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸苯甲酯(318mg，1.45mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物12h。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用90％乙腈/水洗脱)，得到呈棕色油状物的4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)乙基}哌嗪-1-甲酸苯甲酯。(88.1，240mg，73％),MS(ES):m/z680[M+H]+。
通用方法2，步骤2，合成88.2。在室温向88.1(240mg，0.35mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加盐酸(4M于1,4-二噁烷中，1mL，4.0mmol，11当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的4-[2-氨基-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯盐酸(88.2，160mg)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 580[M+H]+。
通用方法2，步骤3，合成88.3。在室温向88.2(160mg)及39.2(87mg)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(205mg，0.54mmol)及DIEA(178mg，1.38mmol)。在室温搅拌所得混合物12h。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱)，得到呈黄色固体的4-(2-{[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲酰胺基}-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(88.3，30mg)。MS(ES):m/z 813[M+H]+。
通用方法2，步骤4，合成I-217。在50℃将88.3(30mg，0.04mmol，1当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液搅拌12h。在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(26％，在8min内高达56％)；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-217，5.3mg，25％)。MS(ES):m/z559[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝6.0,2.1Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.91-2.84(m,5H),2.72-2.55(m,5H),2.49-2.46(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.89-0.78(m,4H)。
实例89：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-205)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-206)。任意指定立体化学。
通用方法2，步骤5，合成I-205及I-206。I-217(20mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAKIG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在22min内50％B至50％B；波长：220/254nm)纯化，得到均呈白色固体的(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-205，第一洗脱峰，5.1mg)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-206，第二洗脱峰，5.3mg)。I-205:MS(ES):m/z 559[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J＝6.0Hz,1H),5.06-5.02(m,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.83(m,4H),2.69-2.55(m,4H),2.49-2.42(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.85-0.75(m,4H)。I-206:MS(ES):m/z559[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.70(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.83(m,4H),2.69-2.55(m,4H),2.49-2.40(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.84-0.75(m,4H)。
表4展示根据通用方法2制备的化合物：
实例90：合成(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-198)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-199)。任意指定立体化学。
合成I-198及I-199。I-208通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在13min内10％B至10％B；波长：254/220nm)纯化，得到均呈白色固体的I-198(第一洗脱峰)及I-199(第二洗脱峰)。I-198:MS(ES):m/z 544[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醛-d4)δ8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.29(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.20(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.82-2.69(m,5H),1.89-1.85(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。I-199:MS(ES):m/z 544[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醛-d4)δ8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.28(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.19(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.81-2.69(m,5H),1.89-1.85(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。
实例91：合成N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-223)
合成91.1。向2-溴-4-碘吡啶(6g，21.13mmol,，1当量)及N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(5.1g，21.13mmol，1当量)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加磷酸钾(13.46g，63.41mmol，3当量)、Xantphos(1.63g，2.82mmol，0.2当量)及Pd(OAc)2(0.32g，1.41mmol,，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-(2-溴吡啶-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(91.1，2.7g，32％)。MS(ES):m/z 397/399[M+H]+。
合成91.2。向91.1(2.7g，6.8mmol，1当量)于甲苯(80mL)中的溶液中添加2-(三丁基锡烷基)吡嗪(3.01g，8.15mmol，1.2当量)及Pd(PPh3)4(0.79g，0.68mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(30％ACN，在20min内高达80％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡嗪-2-基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰(91.2,0.7g，25％)。MS(ES):m/z 397[M+H]+。
合成91.3。将91.2(700mg，1.76mmol，1当量)于乙酸(20mL)中的溶液抽空且用氮气吹扫三次。向溶液中添加PtO2(38mg，0.17mmol，0.1当量)。用氮气及氢气吹扫所得溶液三次。使用氢气球在氢气气氛下于50℃搅拌所得溶液12h。将混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈灰白色油状物的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(哌嗪-2-基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(91.3，300mg，42％)。MS(ES):m/z 403[M+H]+。
合成91.4。向91.3(700mg，1.74mmol，1当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三乙胺(528mg，5.22mmol，3当量)及二碳酸二-叔丁酯(190mg，0.87mmol，0.5当量)。在室温搅拌混合物1h。用水稀释混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的3-(4-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91.4，200mg，22％)。MS(ES):m/z 503[M+H]+。
合成91.5。在氮气气氛下，于室温向39.2(150mg)、91.4(300mg，0.59mmol，1当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(453mg，1.19mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(231mg，1.79mmol，3当量)。在室温搅拌混合物1h。完成后，通过反相快速色谱在以下条件下纯化反应混合物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达70％)；于254nm UV检测/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的4-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-3-(4-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91.5，260mg，59％)。MS(ES):m/z736[M+H]+。
合成I-223。在微波设备中在100℃下加热91.5(60mg，0.08mmol，1当量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液30min。在减压下浓缩混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，SunFire prep C18柱，移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(40％ACN，在7min内高达50％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(2-[1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]哌嗪-2-基]吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-223，5.2mg，12％)。MS(ES):m/z 516[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.63-8.45(m,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.38-7.23(m,1H),7.14(s,1H),6.85(s,0.5H),5.75(s,0.5H),5.52-5.33(m,0.5H),4.84-4.47(m,2.5H),3.94(d,J＝13.4Hz,1H),3.32-2.83(m,4H),2.80-2.55(m,1H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝41.0Hz,4H)。
实例92：合成(S)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺，异构体(1-211)及(R)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺，异构体2(I-212)。任意指定立体化学
合成I-211及I-212。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-223(60mg，0.09mmol，1当量)：柱，CHIRALPAK IE-3，4.6*50mm，3μm；移动相，MtBE(0.1％DEA):MeOH＝50:50；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(S)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-211，第1洗脱峰，12mg，41％)及(R)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-212，第2洗脱峰，9.5mg，31％)。
I-211:MS(ES):m/z 516[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.68-8.48(m,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.30(s,1H),7.14(s,1H),6.94-6.75(m,0.5H),5.74(s,0.5H),5.42(s,0.5H),4.51(q,J＝7.1Hz,2.5H),3.93(d,J＝13.4Hz,1H),3.66-3.40(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.20-3.05(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.78-2.60(m,1H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H),1.22-0.92(m,4H)。I-212:MS(ES):m/z 516[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.77-8.54(m,1H),8.35(d,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.29(s,1H),7.12(s,1H),6.91-6.75(m,0.5H),5.74(s,0.5H),5.42(s,0.5H),4.51(q,J＝7.0Hz,2.5H),3.92(d,J＝13.4Hz,1H),3.27-2.86(m,4H),2.77-2.50(m,1H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.20-0.85(m,4H)。
实例93：合成N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)-4-甲基哌嗪-2-基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-218)
合成I-218。向I-223(50mg，0.1mmol，1当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加多聚甲醛(26mg，0.29mmol，3当量)及NaBH(OAc)3(62mg，0.29mmol，3当量)。在室温搅拌混合物1h。在减压下浓缩残余物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，Sunfire prep C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(40％ACN，在10min内高达50％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(2-{1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-4-甲基哌嗪-2-基}吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-218，5.1mg，9.9％)。MS(ES):m/z 530[M+H]+.1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.77-8.42(m,2H),8.31(d,J＝5.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.88(s,0.458H),5.79(s,0.373H),5.55(s,0.371H),4.69-4.39(m,2.634H),3.79(d,J＝12.1Hz,1H),3.27-3.10(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.78-2.52(m,2H),2.45-2.20(m,4H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.20-0.89(m,4H)。
实例94：合成N-(4-{1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]哌嗪-2-基}嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺甲酸盐(I-181)
合成94.1。在氮气气氛下，于室温向2,4-二氯嘧啶(3g，19.8mmol，1当量)及2-(三丁基锡烷基)吡嗪(8.8g，23.8mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(50mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(2.28g，1.96mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于120℃搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在40％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的4-氯-2-(吡嗪-2-基)嘧啶(94.1，2.42g，62％)。MS(ES):m/z 193[M+H]+
合成94.2。在氮气气氛下，于室温向94.1(2.42g，15.59mmol，1.0当量)及147.1(4.71g，18.85mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的经搅拌混合物中分数份添加磷酸钾(5.38g，25.1mmol，2当量)及XantPhos(1.51g，2.5mmol，0.2当量)及Pd(OAc)2(283mg，1.25mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于100℃搅拌2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在40％乙腈/水中洗脱)，获得呈黄色油状物的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡嗪-2-基)嘧啶-4-基]环丙烷磺酰胺(94.2，1.05g，21％)。MS(ES):m/z 398[M+H]+
合成94.3。将94.2(1.05g，2.64mmol，1当量)于乙酸(15mL)中的经搅拌混合物用氮气吹扫三次。向溶液中分数份添加PtO2(59mg，0.27mmol，0.1当量)。用氮气及氢气吹扫所得溶液三次。在氢气气氛下于30℃搅拌所得溶液15h。过滤所得混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱纯化残余物(在30％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(哌嗪-2-基)嘧啶-4-基]环丙烷磺酰胺(94.3，370mg，35％)。MS(ES):m/z 404[M+H]+
合成94.4。在室温向94.3(370mg，0.92mmol，1当量)及碳酸氢钠(231mg，2.76mmol，3当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中分数份添加二碳酸二-叔丁酯(80mg，0.37mmol，0.4当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速色谱纯化残余物(在60％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的3-(2-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94.4，210mg，45％)。MS(ES):m/z 504[M+H]+
合成94.5。在室温向94.4(210mg，0.42mmol，1当量)及39.2(125mg)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(190mg，0.5mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(162mg，1.26mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在80％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的4-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-3-(2-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94.5，150mg，48％)。MS(ES):m/z 737[M+H]+
合成I-181。在50℃搅拌94.5(150mg)于三氟乙酸(4mL)中的溶液2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在35％乙腈/水中洗脱化合物)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在7min内高达35％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发且冻干过夜，得到呈白色固体的N-(4-{1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]哌嗪-2-基}嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺甲酸盐。(I-181，65mg，62％)MS(ES):m/z 517[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.84(m,1H),8.78-8.64(m,1H),8.62-8.52(m,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.14(t,J＝4.4Hz,1H),6.68(s,0.5H),5.61-5.23(m,1H),4.49-4.32(m,2.5H),3.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.56-3.48(m,0.5H),3.17-3.05(m,2.5H),3.01-2.92(m,1H),2.85-2.62(m,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.08-0.90(m,4H)。
实例95：合成(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-167)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺，异构体2(I-168)。任意指定立体化学
合成I-167及I-168。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-181(50mg，0.09mmol，1当量)：柱，CHIRALPAK IF，2*25mm，5μm；移动相，(Hex:DCM＝3:1)(0.3％TFA):EtOH＝60:40；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-167，第1洗脱峰，3.7mg，14％)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)哌嗪-2-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺，异构体2(I-168，第2洗脱峰，2.1mg，8.4％)。I-167:MS(ES):m/z 517[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.86(m,1H),8.80-8.66(m,1H),8.62-8.52(m,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(t,J＝4.4Hz,1H),6.78(s,0.5H),5.75-5.60(m,0.5H),5.48-5.29(m,0.5H),4.49-4.32(m,2.5H),3.92-3.79(m,1H),3.56-3.51(m,0.5H),3.30-3.15(m,2.5H),3.15-3.05(m,1H),3.02-2.82(m,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.15-0.95(m,4H)。I-168:MS(ES):m/z517[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.87(m,1H),8.82-8.68(m,1H),8.62-8.52(m,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(t,J＝4.4Hz,1H),7.00(s,0.5H),5.92-5.88(m,0.5H),5.65-5.51(m,0.5H),4.65-4.50(m,0.5H),4.49-4.36(m,2H),4.02(d,J＝13.7Hz,1H),3.67-3.50(m,1.5H),3.30-3.09(m,3.5H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.18-0.90(m,4H)。
实例96：合成N-(2-{4-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吗啉-3-基}吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-209)
合成96.1。在氮气气氛下，于室温向Int A.3(2.7g，7.38mmol，1当量)及147.1(2.7g，11.07mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌混合物中添加XantPhos(0.9g，1.48mmol，0.2当量)及Pd(OAc)2(0.2g，0.74mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于100℃搅拌2h。过滤所得混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱纯化残余物(在60％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)乙酸乙酯(96.1，2g，52％)。MS(ES):m/z 520[M+H]+。
合成96.2。在氮气气氛下，于0℃向96.1(2g，3.85mmol，1当量)于四氢呋喃(30mL)及乙醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加氯化锂(0.3g，7.69mmol，2当量)及硼氢化钠(0.6g，15.39mmol，4当量)。在氮气气氛下于0℃搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在60％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-[2-羟基-1-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(96.2，700mg，38％)。MS(ES):m/z 478[M+H]+。
合成96.3。在室温向96.2(650mg，1.36mmol，1当量)于二氯甲烷(13mL)中的经搅拌混合物中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(13mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩所得混合物。粗产物(96.3，500mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 378[M+H]+。
合成96.4。将96.3(514mg)及N,N-二异丙基乙胺(528mg，4.09mmol，3当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液用氮气脱气三次且冷却至-78℃。在氮气气氛下向所得混合物中添加氯乙酰氯(123mg，1.09mmol，0.8当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在室温添加叔丁醇钾(458mg，4.09mmol，3当量)。在氮气气氛下于30℃搅拌所得混合物15h。通过在0℃添加NH4Cl(水溶液)来淬灭反应物。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，获得呈黄色固体的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(5-氧代吗啉-3-基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(96.4，200mg，32％)。MS(ES):m/z 418[M+H]+。
合成96.5。在室温向96.4(160mg，0.38mmol，1当量)于四氢呋喃中的经搅拌溶液中添加含2M甲硼烷二甲基硫醚复合物的四氢呋喃(0.28mL，0.57mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加含盐酸的1,4-二噁烷(2mL)。在室温再搅拌所得混合物1h。在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱纯化残余物(在30％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吗啉-3-基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(96.5，60mg，38％)。MS(ES):m/z 404[M+H]+。
合成96.6。向96.5(100mg，0.25mmol，1当量)及39.2(62mg)于二氯甲烷中的经搅拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓(113mg，0.3mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(96mg，0.74mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物且通过硅胶柱色谱纯化(在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-(2-{4-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吗啉-3-基}吡啶-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(96.6，50mg，31％)。MS(ES):m/z637[M+H]+。
合成I-209。在氮气气氛下，于50℃将96.6(25mg，0.04mmol，1当量)于三氟乙酸中的经搅拌混合物搅拌15h。在减压下浓缩残余物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在8min内高达35％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(2-{4-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吗啉-3-基}吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-209，9.7mg，48％)。MS(ES):m/z 517[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78-8.32(m,3H),8.16(s,1H),7.31(s,1H),7.15(s,1H),6.75(s,0.5H),5.71-5.40(m,1H),4.77(d,J＝11.8Hz,1H),4.62-4.40(m,2.5H),4.08-3.90(m,2H),3.82-3.65(m,1.5H),3.29-3.20(m,0.5H),2.79-2.60(m,1H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.19-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。
实例97：合成(S)-5-环丁基-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酰胺，异构体1(I-263)及(R)-5-环丁基-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酰胺，异构体2(I-264)。
任意指定立体化学
合成97.1。在氮气气氛下，于室温将丙-2-烯酸叔丁酯(7.2g，56.24mmol，1当量)及环丁胺(4g，56.24mmol，1当量)于乙醇(40mL)及四氢呋喃(40mL)中的溶液搅拌12h。在减压下浓缩所得混合物，获得呈无色油状物的3-(环丁基氨基)丙酸叔丁酯(97.1，8g，71％)。MS(ES):m/z 200[M+H]+。
合成97.2。在室温向97.1(8g，40mmol，4当量)及6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2.51g，10mmol，1当量)于四氢呋喃(80mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(3.87g，30mmol，3当量)。在70℃搅拌所得混合物12h。用氯化铵淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在5％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色油状物的6-溴-3-[[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基](环丁基)氨基]吡嗪-2-甲酸甲酯(97.2，4g，97％)。MS(ES):m/z 414[M+H]+。
合成97.3。将甲基97.2(4g，9.7mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-78℃。在氮气气氛下，于-78℃向溶液中逐滴添加二异丙氨基锂(2M于四氢呋喃中，24.2mL，48.31mmol，5当量)。在氮气气氛下于-78℃搅拌所得混合物1h。用氯化铵淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈白色固体的2-溴-5-环丁基-8-氧代-6H,7H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(97.3，3g，81％)。MS(ES):m/z 382[M+H]+。
合成97.4。在氮气气氛下，于0℃向97.3(3g，7.85mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加氢化钠(628mg，15.7mmol，2当量，60％w/w于矿物油中)。1h后，在0℃下经10min向以上混合物中逐滴添加碘甲烷(5.57g，39.24mmol，5当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用氯化铵淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在5％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的2-溴-5-环丁基-7-甲基-8-氧代-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(97.4，2g，64％)。MS(ES):m/z396[M+H]+。
合成97.5。在压力槽中，向97.4(1g，2.52mmol，1当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加三乙胺(766mg，7.57mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(184mg，0.25mmol，0.1当量)。用氮气吹扫混合物5min，然后在60℃用一氧化碳加压至30atm持续12h。将反应混合物冷却至室温且过滤以移除不溶性固体。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的5-环丁基-7-甲基-8-氧代-6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,7-二甲酸7-叔丁酯2-甲酯(97.5，800mg，84％)。MS(ES):m/z 376[M+H]+。
合成97.6。在室温，向50mL密封管中添加97.5(600mg，1.6mmol，1当量)、三氟乙酸(10mL)及三乙基硅烷(10mL)。在70℃搅拌所得混合物2天。将反应混合物冷却至室温且用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在100％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色油状物的5-环丁基-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(97.6，90mg，21％)。MS(ES):m/z 262[M+H]+。
合成97.7。在室温向97.6(90mg，0.34mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(25mg，1.03mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物12h。将所得混合物用水稀释且用1M盐酸(水溶液)调节pH至3。通过过滤收集沉淀固体，获得呈黄色固体的5-环丁基-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-羧酸(97.7，80mg，94％)。MS(ES):m/z 248[M+H]+。
合成97.8。在室温向97.7(80mg，0.32mmol，1当量)及16.4(184mg，0.81mmol，2.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol，5当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓(184mg，0.48mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在7min内高达45％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的7-5-环丁基-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酰胺(97.8，60mg，41％)。MS(ES):m/z 457[M+H]+。
合成I-263及I-264。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离97.8(60mg，0.13mmol，1.0当量)：柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3μm；移动相：MtBE(0.1％DEA):MeOH＝50:50，检测器UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(S)-5-环丁基-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酰胺，异构体1(I-263，第1洗脱峰，15mg，10％)及(R)-5-环丁基-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-甲酰胺，异构体2(I-264，第2洗脱峰，13mg，8.9％)。I-263:MS(ES):m/z 457[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),5.23-5.09(m,1H),4.62(s,2H),3.70-3.63(m,1H),3.17(dd,J＝12.3,9.1Hz,1H),3.06-2.98(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.40-2.09(m,5H),1.85-1.70(m,2H),1.21-1.08(m,5H),1.02-0.95(m,2H)。I-264:MS(ES):m/z 457[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),5.24-5.11(m,1H),4.63(s,2H),3.70-3.63(m,1H),3.17(dd,J＝12.3,9.1Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.75-2.56(m,2H),2.37-2.08(m,5H),1.85-1.70(m,2H),1.21-1.09(m,5H),1.03-0.93(m,2H)。
实例98：合成98：N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-132)
合成98.1。在氮气气氛下，于室温向2-(4-溴吡啶-2-基)乙腈(500mg，2.54mmol，1当量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(706mg，3.05mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的经搅拌混合物中分数份添加氢氧化钠(254mg，6.34mmol，2.5当量)。在室温搅拌混合物15h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液，获得呈淡黄色油状物的4-(4-溴吡啶-2-基)噁烷-4-甲腈(98.1，500mg，73％)。MS(ES):m/z 267/269(M+H+)。
合成98.2。在氮气气氛下，于室温向98.1(500mg，1.88mmol，1当量)及147.1(455mg，3.76mmol，2当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(1.8g，5.64mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(69mg，0.18mmol，0.1当量)及t-Buxphos(159mg，0.37mmol，0.2当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌1h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的N-[2-(4-氰基噁烷-4-基)吡啶-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(98.2，400mg，50％)。MS(ES):m/z 428(M+H+)。
合成98.3。在氮气气氛下，于室温向98.2(330mg，0.77mmol，1当量)于二甲亚砜(10mL)及过氧化氢(5mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(320mg，2.32mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(0％ACN，在15min内高达30％)；检测器，UV 254/220nm。在减压下浓缩反应物，得到呈淡黄色油状物的4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)噁烷-4-甲酰胺(98.3，230mg，66％)。MS(ES):m/z446(M+H+)。
合成98.4。在氮气气氛下，于室温向98.3(230mg，0.52mmol，1当量)于t-BuOH(5mL)中的经搅拌混合物中添加Pb(OAc)4(229mg，0.52mmol，1当量)。在80℃搅拌混合物15h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化残余物，得到呈棕黄色固体的N-[4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)噁烷-4-基]氨基甲酸叔丁酯(98.4，150mg，64％)。MS(ES):m/z518(M+H+)。
合成98.5。向98.4(150mg，0.29mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4N，2mL)。在室温搅拌混合物1h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈棕黄色固体的粗N-[2-(4-氨基噁烷-4-基)吡啶-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺盐酸盐(98.5，130mg，99％)。MS(ES):m/z 418(M+H+)。
合成98.6。在室温向98.5(130mg，0.28mmol，1当量)及39.2(78mg)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(178mg，0.46mmol，1.5当量)及N,N-二异丙基乙胺(161mg，1.24mmol，4当量)。在室温搅拌混合物15h。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基}吡啶-2-基)噁烷-4-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(98.6，80mg，59％)。MS(ES):m/z 651(M+H+)。
合成I-132。在氮气气氛下，于100℃将98.6(80mg，0.12mmol，1当量)于三氟乙酸(2mL)中的经搅拌混合物搅拌1h。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，C18；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(30％ACN，在8min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈灰白色固体的N-[4-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)噁烷-4-基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-132，26mg，39％)。MS(ES):m/z531(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.99-3.80(m,4H),2.75-2.63(m,1H),2.50-2.34(m,4H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.15-1.08(m,2H),1.02-0.93(m,2H)。
实例99；合成(R)-2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺，异构体1(I-258)及(S)-2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺，异构体2(I-259)。任意指定立体化学。
合成99.1。在0℃向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.05mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的经搅拌溶液中分数份添加氢化钠(82mg，60％w/w于/矿物油中，2.05mmol，1当量)。在0℃搅拌所得混合物30min。在0℃经10min向以上混合物中添加碘乙烷(319mg，2.05mmol，1当量)。在室温再搅拌所得混合物12h。用氯化铵(水溶液)淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的2-(4-溴吡啶-2-基)丁酸乙酯(99.1，480mg，86％)。MS(ES):m/z 272/274[M+H]+。
合成99.2。在氮气气氛下，于室温向99.1(950mg，4.15mmol，1当量)及147.1(2g，8.31mmol，2当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的经搅拌溶液中添加磷酸钾(1.76g，8.31mmol，2当量)、Pd(OAc)2(93mg，0.42mmol，0.1当量)及Xantphos(481mg，0.83mmol，0.2当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的2-(2-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基]嘧啶-4-基)丁酸乙酯(99.2，1.12g，62％)。MS(ES):m/z 433[M+H]+。
合成99.3。将99.2(1.12g，2.58mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-78℃。在氮气气氛下于-78℃向所述溶液中添加双(三甲基硅烷)氨基锂(1N于四氢呋喃中，10mL)。1h后，在-78℃经10min向以上混合物中逐滴添加含N-(苯磺酰基)-N-氟苯磺酰胺(1.1g，3.36mmol，1.3当量)的四氢呋喃(10mL)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的2-2-氟-2-(2-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基]嘧啶-4-基)丁酸乙酯(99.3，1.14g，98％)。MS(ES):m/z 449[M+H]+。
合成99.4。在氮气气氛下，于0℃向80.1(437mg，2.02mmol，0.8当量)于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的经搅拌溶液中分数份添加氢化钠(151mg，60％w/w于矿物油中，3.79mmol，1.5当量)。1h后，在0℃向以上混合物中逐滴添加含99.3(1.14g，2.53mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。在室温再搅拌所得混合物2h。用饱和氯化铵(水溶液)淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在90％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丁酰胺(99.4，950mg，61％)。MS(ES):m/z 621[M+H]+。
合成99.5。在0℃向99.4(200mg，0.32mmol，1当量)于二氯甲烷(4mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(4mL)。在室温再搅拌所得混合物2h。在真空下浓缩所得混合物且用饱和碳酸氢钠碱化至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(23％ACN，在8min内高达42％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺(99.5，100mg，62％)。MS(ES):m/z501[M+H]+。
合成I-258及I-259。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离99.5(100mg，0.20mmol，1.0当量)：柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3μm；移动相：MtBE(0.1％DEA):MeOH＝50:50；检测器，UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(R)-2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺，异构体1(I-258，第1洗脱峰，44mg，44％)及(S)-2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁酰胺，异构体2(I-259，第2洗脱峰，39mg，39％)。I-258:MS(ES):m/z 502[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08(d,J＝6.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.57-8.49(m,2H),8.27-8.26(m,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.89-2.86(m,1H),2.70-2.33(m,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H),1.27-1.24(m,2H),1.19-1.03(m,5H)。I-259:MS(ES):m/z 502[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07(d,J＝6.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.57-8.49(m,2H),8.27(m,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(q,J＝7.0Hz,2H),2.88(m,1H),2.69-2.33(m,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.22(m,2H),1.14-1.01(m,5H)。
实例100：合成N-[(1R)-1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-272)
合成100.1。在室温向39.2(125mg)及(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(100mg，0.5mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(4mL)中的经搅拌溶液中分数份添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓(228mg，0.6mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％，在20min内高达90％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物，获得呈白色固体的N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(100.1，77mg，35％)。MS(ES):m/z 433[M+H]+。
合成I-272。向100.1(77mg，0.18mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰胺(70mg，0.53mmol，3当量)于叔丁醇(4mL)中的经搅拌混合物中添加磷酸钾(113mg，0.53mmol，3当量)、t-BuBrettPhos(17mg，0.03mmol，0.2当量)及Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反相快速色谱用以下条件纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％，在20min内高达90％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*250，5μm；移动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(18％ACN，在9min内高达45％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(1R)-1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-272，9.7mg，11％)。MS(ES):m/z 484[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.55(d,J＝0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.27-7.15(m,2H),6.56(t,J＝53.3Hz,1H),5.21(q,J＝7.0Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例101：合成N-[(1S)-1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-273)
合成I-273。除使用(1S)-1-(3-溴苯基)乙胺以外，I-273是按照与针对I-272所述的方法类似的方法由39.2合成。MS(ES):m/z 484[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.56(t,J＝53.4Hz,1H),5.21(q,J＝7.0Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例102：合成N-{2-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]丙-2-基}-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-262)
合成I-262。除使用2-(3-溴苯基)丙-2-胺以外，I-262是按照与针对I-272所述的方法类似的方法由39.2合成。MS(ES):m/z 498[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.18-7.16(m1H),6.61(t,J＝53.1Hz,1H),4.49(q,J＝7.0Hz,2H),1.81(s,6H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例103：合成N-[(3-环丙烷磺酰胺基-2,6-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-248)
合成103.1。向3-氨基-2,6-二氟苯甲腈(200mg，1.29mmol，1当量)及环丙烷磺酰氯(547mg，3.89mmol，3当量)于吡啶(7mL)中的经搅拌溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol，0.1当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。将所得混合物冷却至室温，在真空下浓缩且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到呈淡黄色固体的N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺(103.1，150mg，53％)。MS(ES):m/z 259[M+H]+。
合成103.2。将103.1(150mg，0.58mmol，1当量)于甲醇氨溶液(7N，6mL)中的经搅拌溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加雷尼镍(75mg，1.27mmol，2.2当量)，然后用氮气吹扫，并接着用氢气吹扫。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2h。过滤固体且在减压下浓缩滤液，获得呈灰色固体的粗N-[3-(氨基甲基)-2,4-二氟苯基]环丙烷磺酰胺(103.2，100mg，98％)。MS(ES):m/z 263[M+H]+。
合成I-248。向103.2(100mg，0.38mmol，1当量)及39.2(96mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.14mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(217mg，0.57mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(28％ACN，在10min内高达41％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(在7min内40％B至70％B)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(3-环丙烷磺酰胺基-2,6-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-248，6.4mg，3.4％)。MS(ES):m/z 496[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.41(t,J＝5.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.28(s,1H),7.44-7.30(m,1H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.68-2.57(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.01-0.90(m,2H),0.90-0.79(m,2H)。
实例104：合成N-[(3-环丙烷磺酰胺基-4,5-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-255)
合成104.1。向3-溴-4,5-二氟苯甲腈(1g，4.59mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(1.1g，9.17mmol，2当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(4.5g，13.76mmol，3当量)、t-Buxphos(195mg，0.46mmol，0.1当量)及Pd2(烯丙基)2Cl2(55mg，0.15mmol，0.05当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在60℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在33％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-(5-氰基-2,3-二氟苯基)环丙烷磺酰胺(104.1，1.1g，92％)。MS(ES):m/z257[M-H]-。
合成104.2。将104.1(258mg，1mmol，1当量)于甲醇氨溶液(7N，6mL)中的经搅拌溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加雷尼镍(20mg，0.33mmol，2.2当量)，然后用氮气吹扫，并接着用氢气吹扫。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2h。过滤固体且在减压下浓缩滤液，获得呈淡黄色固体的N-[5-(氨基甲基)-2,3-二氟苯基]环丙烷磺酰胺(104.2，120mg，45％)。MS(ES):m/z 263[M+H]+。
合成I-255。向104.2(120mg，0.46mmol，1当量)及39.2(115mg)于二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(177mg，1.37mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(174mg，0.458mmol，1当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物12h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在90％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，在7min内高达70％)；于254/210nmUV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(3-环丙烷磺酰胺基-4,5-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-255，12mg，5％)。MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.58(t,J＝6.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),7.32-7.11(m,2H),4.44-4.35(m,4H),2.68-2.63(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),0.97-0.91(m,4H)。
实例105：合成N-[(5-环丙烷磺酰胺基-2,3-二氟苯基)甲基]-2-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(I-249)
合成I-249。I-249是按照与针对I-255所述的方法类似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.92(m,1H),9.56 -9.53(m,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.29(s,1H),7.30-7.15(m,2H),4.54-4.40(m,4H),2.72-2.63(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.00-0.89(m,4H)。
实例106：合成N-[(3-环丙烷磺酰胺基-2,5-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-250)
合成I-250。I-250是按照与针对I-255所述的方法类似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99-9.89(m,1H),9.58 -9.53(m,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.29(s,1H),7.23-7.11(m,1H),7.05-6.95(m,1H),4.59-4.52(m,2H),4.46-4.40(m,2H),2.77-2.73(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.90(m,4H)。
实例107：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(二甲基氨基)-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(I-256)
合成I-256。I-256是按照与针对I-255所述的方法类似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS(ES):m/z 478[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61 -9.53(m,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.29(s,1H),7.02(s,1H),6.96-6.82(m,2H),4.59-4.40(m,4H),2.75-2.63(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.00-0.90(m,4H)。
实例108：合成N-[(1R)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-277)
合成108.1。向45.2(200mg，0.63mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(152mg，1.25mmol，2当量)于二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(612mg，1.88mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(23mg，0.06mmol，0.1当量)及t-Buxphos(53mg，0.12mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在10％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的N-[2-[(1R)-1-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]丙基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(108.1，220mg，97％)。MS(ES):m/z 360[M+H]+。
合成108.2在室温，向108.1(280mg，0.78mmol，1当量)于甲醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4M，2mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。粗产物108.2(180mg，黄色固体)用于下一步骤。MS(ES):m/z 256[M+H]+。
合成I-277。在室温向108.2(40mg)及39.2(39mg)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(61mg，0.47mmol，3.0当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(89mg，0.23mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在9min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(1R)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺。(I-277，10mg，14％),MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.31(s,1H),8.17(s,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),5.00(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.78-2.68(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.19-1.10(m,2H),1.08-0.93(m,5H)。
实例109：合成N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-278)
合成109.1。在室温向46.2(3.9g，12.22mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(2.96g，24.45mmol，2当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的经搅拌溶液中分数份添加碳酸铯(11.95g，36.67mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(223mg，0.61mmol，0.05当量)及t-Buxphos(517mg，1.22mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌16h。过滤所得混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在100％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的N-[2-(1-[[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]丙基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(109.1，3.12g，71％)。MS(ES):m/z360[M+H]+。
合成109.2。向109.1(3.12g，8.66mmol，1当量)于甲醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4N，10mL)。在室温搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物。粗产物109.2不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z256[M+H]+。
合成I-278。向109.2(2g)及39.2(1.96g)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的经搅拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(4.45g，11.71mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.03g，31.24mmol)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在80％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得粗产物。通过制备型HPLC在以下条件(柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及CAN(在9min内20％至50％，于254/210nm UV检测)下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-278，329mg)。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.31(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),5.01(dd,J＝8.3,6.2Hz,1H),4.55-4.45(m,2H),2.80-2.69(m,1H),2.15-1.94(m,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.10(m,2H),1.09-0.95(m,5H)。
实例110：合成N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(I-239)
合成I-239。在室温向58.2(80mg，0.317mmol，1当量)及109.2(81mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(145mg，0.38mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(123mg，0.95mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反相快速色谱纯化残余物(在40％乙腈/水中洗脱化合物)，获得粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相：水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(在9min内20％至50％，于254/210nm UV检测)。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(I-239，23mg，14％)。MS(ES):m/z 490,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.66(s,1H),9.05(s,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.82-2.72(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.04-0.89(m,7H)。
实例111：合成(R)-N-(1-(5-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(I-240)
合成I-240。除将108.2用作胺以外，I-240是按照与针对I-239所述的方法类似的方法合成。MS(ES):m/z 490,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.64(d,J＝8.3Hz,1H),9.05(s,1H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.17(s,1H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),2.82-2.75(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-0.87(m,7H)。
实例112：合成5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-174)
合成112.1。在0℃向45.1(8.5g，39.7mmol，1当量)及2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.77g，47.66mmol，1.2当量)于二氯甲烷(100mL)中的经搅拌溶液中分数份添加四异丙醇钛(22.55g，79.4mmol，2当量)。在氮气气氛下于40℃搅拌所得混合物16h。过滤所得混合物，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的(E)-N-(1-(4-溴吡啶-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(112.1，5.06g，39％)。MS(ES):m/z 317/319[M+H]+。
合成112.2。将112.1(5.06g，15.96mmol，1当量)于无水四氢呋喃(50mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-78℃。在氮气气氛下，于-78℃向溶液中添加L-Selectride(32mL，31.92mmol，2当量)。在-78℃搅拌反应混合物1h。用氯化铵淬灭反应物。用二氯甲烷萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液，获得呈黄色油状物的N-(1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(112.2，3.9g，76％)。MS(ES):m/z 319/321[M+H]+。
合成112.3。在室温向112.2(3.9g，12.22mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(2.96g，24.45mmol，2当量)于1,4-二噁烷(40mL)中的经搅拌溶液中分数份添加碳酸铯(11.95g，36.67mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(223mg，0.61mmol，0.05当量)及t-Buxphos(517mg，1.22mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌16h。过滤所得混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在100％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的N-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(112.3，3.12g，71％)。MS(ES):m/z 360[M+H]+。
合成112.4。向112.3(3.12g，8.66mmol，1当量)于甲醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4N，10mL)。在室温搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物。粗产物N-(2-(1-氨基丙基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺氯化氢(112.4，2.4g)不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 256[M+H]+。
合成I-174。在氮气气氛下，在0℃向169.6(90mg)及112.4(82mg)于吡啶(1.5mL)中的经搅拌溶液添加氧氯化磷(247mg，1.61mmol)。在氮气气氛下于0℃搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达60％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，Sunfire prep C18柱，移动相，水(0.1％FA)及ACN(15％ACN，在5min内高达50％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-174，4.1mg)。MS(ES):m/z 517[M+H]。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.99(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),5.01(dd,J＝8.3,6.2Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.12-1.94(m,2H),1.21-1.10(m,2H),1.08-0.97(m,5H)。
实例113：合成(S)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-150)及(R)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-151)。任意指定立体化学。
合成I-150及I-151。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-174(80mg，0.15mmol，1当量)：柱，CHIRALPAK IF-3，4.6*50mm，3μm；移动相，(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的(S)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-150，第1洗脱峰，14.9mg，37％)及(R)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲酰胺(I-151，第2洗脱峰，16.8mg，42％)。I-150:MS(ES):m/z 517[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.64(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),2.81-2.66(m,1H),2.14-1.91(m,J＝6.9Hz,2H),1.22-1.09(m,2H),1.09-0.95(m,5H)。I-151:MS(ES):m/z 517[M+H]+；1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝8.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),2.81-2.66(m,1H),2.14-1.91(m,J＝6.9Hz,2H),1.20-1.09(m,2H),1.09-0.95(m,5H)。
实例114：合成N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-227)
合成114.1。在室温向4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(590mg，3.44mmol，1当量)于MeCN(12mL)中的经搅拌溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.22g，6.89mmol，2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(114.1，500mg，58％)。MS(ES):m/z 250/252[M+H]+。
合成114.4。在-78℃向2-氯-6-乙氧基吡嗪(1.58g，10.0mmol，1.0当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加含LiHMDS的四氢呋喃(1M，12mL，12.0mmol，1.2当量)。30min之后，添加氢化三丁基锡(4.35g，15.0mmol，1.5当量)，同时将温度维持在-78℃。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物16h。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈红色油状物的2-乙氧基-6-(三丁基锡烷基)吡嗪(114.4，2.25g，54％)。MS(ES):m/z 415[M+H]+。
合成114.2。向114.1(500mg，2mmol，1当量)及114.4(991mg，2.4mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(114.2，420mg，71％)。MS(ES):m/z 294[M+H]+。
合成114.3。向114.2(420mg，1.43mmol，1当量)于四氢呋喃(7mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅醇化钾(367mg，2.86mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物且粗产物114.3不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 266[M+H]+
合成I-227。向粗114.3(350mg)及N-[2-(1-氨基丙基)吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺112.4(336mg，1.32mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的经搅拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(752mg，1.98mmol，1.5当量)及N,N-二异丙基乙胺(852mg，6.59mmol，5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件(柱：XBridge Prep C18OBD柱，30*150mm，5μm；移动相：水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(33％ACN，在9min内高达50％)；于254/210nm UV检测下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-227，106mg，16％)。MS(ES):m/z 503[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.28(d,J＝5.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),4.99(t,J＝8.2,6.3Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-1.09(m,2H),1.06-0.93(m,5H)。
实例115：合成(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-219)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-220)。任意指定立体化学。
合成I-219及I-220。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-227(100mg0.2mmol，1当量)：柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；移动相，MtBE(0.1％DEA):EtOH＝80:20；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发且冻干过夜，得到呈白色固体的(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(I-219，第1洗脱峰，21mg，42％)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(I-220，第2洗脱峰，26mg，52％)。
I-219:MS(ES):m/z 503；[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),4.99(t,J＝8.2,6.3Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-1.09(m,2H),1.06-0.93(m,5H)。I-220:MS(ES):m/z 503；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝5.9,2.3Hz,1H),4.99(t,J＝8.2,6.3Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-1.09(m,2H),1.06-0.93(m,5H)。
实例116：合成N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-285)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-286)。任意指定立体化学。
合成116.1。向20.1(27mg，0.1mmol，1当量)及56.3(27mg，0.1mmol，1当量)于二氯甲烷(0.5mL)中的经搅拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(46mg，0.12mmol，1.2当量)及二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物且通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(8％ACN，在7min内高达38％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[4-[2-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(116.1，17mg，30％)。MS(ES):m/z 513[M+H]+。
合成I-285及I-286。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离116.1(17mg，0.03mmol，1当量)：柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3μm；移动相：MtBE(0.1％DEA):MeOH＝50:50，检测器UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-285，第1洗脱峰，1.7mg，18％)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-286，第2洗脱峰，2.1mg，23％)。I-285:MS(ES):m/z 513[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.93(s,0.8H),8.82(s,0.2H),8.59(d,J＝5.1Hz,0.7H),8.39-8.26(m,1.3H),8.13-8.05(m,1.5H),7.92-7.81(m,0.5H),7.69-7.62(m,0.7H),7.39-6.63(m,1.3H),5.08(t,J＝4Hz,0.8H),4.80(t,J＝4Hz,0.2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.40(m,2H),3.28-3.06(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.99-1.89(m,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-0.95(m,4H)。NMR显示存在旋转异构体。I-286:MS(ES):m/z 513[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.92(s,0.8H),8.74(s,0.2H),8.59(d,J＝5.1Hz,0.7H),8.38(d,J＝5.1Hz,0.3H),8.39-8.26(m,1H),8.13-8.05(m,1.5H),7.92-7.81(m,0.5H),7.69-7.62(m,0.7H),7.39-7.28(m,0.3H),7.12(s,0.7H),6.88(s,0.3H),5.08(t,J＝4Hz,0.8H),4.80(t,J＝4Hz,0.2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.40(m,2H),3.28-3.06(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.99-1.89(m,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-0.95(m,4H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例117：合成N-[4-[(2R)-1-[1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-275及N-[4-[(2S)-1-[1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)咪唑-4-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-276)。任意指定立体化学。
合成I-275及I-276。除了将152.2用作酸以外，I-275及I-276是按照与针对I-285及I-286所述的方法类似的方法制备。I-275，第1洗脱峰，MS(ES):m/z 485[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.62-8.18(m,5H),7.09(d,J＝5.2Hz,0.6H),6.99(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.24-6.18(dd,J＝8.1,4.4Hz,0.4H),5.25(dd,J＝8.1,4.4Hz,0.6H),4.43-3.78(m,4H),3.30-3.22(m,1H),2.58-1.92(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-0.91(m,4H)。NMR显示存在旋转异构体。I-276，第2洗脱峰，MS(ES):m/z 485[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.62-8.18(m,5H),7.09(d,J＝5.2Hz,0.6H),6.99(d,J＝5.2Hz,0.4H),6.24-6.18(dd,J＝8.1,4.4Hz,0.4H),5.25(dd,J＝8.1,4.4Hz,0.6H),4.43-3.78(m,4H),3.30-3.22(m,1H),2.58-1.92(m,4H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-0.91(m,4H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例118：合成N-[4-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-270)及(N-[4-[(2S)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-271)。任意指定立体化学。
合成化合物I-270及I-271。除了将39.2用作酸以外，I-270及I-271是按照与针对I-285及I-286所述的方法类似的方法制备。I-270：第1洗脱峰，MS(ES):m/z 502[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,0.5H),8.61(d,J＝14.5Hz,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,0.5H),8.42(d,J＝5.3Hz,0.5H),8.34(s,0.5H),8.15(d,J＝16.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,0.5H),7.05(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.27-6.20(m,0.5H),5.32-5.25(m,0.5H),4.56-4.42(m,3H),4.11-4.00(m,0.5H),3.92-3.81(m,0.5H),3.28-3.17(m,1H),2.65-1.93(m,4H),1.47-1.43(m,3H),1.35-1.03(m,2H),1.00-0.77(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。I-271，第2洗脱峰，MS(ES):m/z 502[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,0.5H),8.61(d,J＝14.5Hz,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,0.5H),8.42(d,J＝5.3Hz,0.5H),8.34(s,0.5H),8.15(d,J＝16.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,0.5H),7.05(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.27-6.20(m,0.5H),5.32-5.25(m,0.5H),4.56-4.42(m,3H),4.11-4.00(m,0.5H),3.92-3.81(m,0.5H),3.28-3.17(m,1H),2.65-1.93(m,4H),1.47-1.43(m,3H),1.35-1.03(m,3H),1.00-0.77(m,1H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例119：合成N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-137)
合成119.1。在氮气气氛下，于室温向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3g，15.15mmol，1当量)及1,3,5,7-四氮杂金刚烷(3.2g，22.73mmol，1.5当量)于三氟乙酸(30mL)中的经搅拌混合物中。将反应混合物在微波设备中在80℃加热15min。使混合物冷却至室温。用碳酸钠饱和水溶液将混合物的pH调节至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体且用水洗涤。粗产物119.1(3.5g)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 226/228[M+H]+。
合成119.2。将粗119.1(4g)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气三次且冷却至0℃。在氮气气氛下，于0℃向溶液中分数份添加氢化钠(1.06g，26.54mmol，60％w/w于矿物油中)。在室温搅拌混合物0.5h。在氮气气氛下，于0℃向以上混合物中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(3.54g，21.23mmol)。在室温再搅拌混合物0.5h。用水淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯(3/1))纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的2-溴-5-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(119.2，800mg)。MS(ES):m/z 356/358[M+H]+。
合成119.3。在60℃将119.2(860mg，2.41mmol，1当量)及二氟(三苯基磷鎓基)乙酸酯(1.7g，4.83mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液搅拌1h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的2-溴-7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡嗪(119.3，520mg，54％)。MS(ES):m/z 390/392[M+H]+。
合成119.4。在室温向119.3(200mg，0.51mmol，1当量)及171.1(221mg，0.51mmol，1当量)于二噁烷(3mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(59mg，0.05mmol，0.1当量)。将混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于100℃搅拌15h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到呈棕黄色固体的5-[7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(119.4，150mg，58％)。MS(ES):m/z 453[M+H]+。
合成119.5。在室温向119.4(130mg，0.28mmol，1当量)于THF(3mL)中的经搅拌混合物中添加三甲基硅醇化钾(44mg，0.34mmol，1.2当量)。在室温搅拌混合物1h。在减压下浓缩所得混合物，得到粗产物119.5(130mg)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 439[M+H]+。
合成119.6。在室温向119.5(130mg)及56.3(119mg，0.44mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌混合物中分数份添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N”-四甲基脲鎓(169mg，0.44mmol)及N,N-二异丙基乙胺(153mg，1.18mmol)。在室温搅拌混合物1h。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化残余物，得到N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(119.6，50mg)。MS(ES):m/z 689[M+H]+。
合成119.7。将119.6(40mg，0.06mmol，1当量)于甲醇(2mL)中的经搅拌溶液抽空且用氮气吹扫三次。向溶液中添加10％w/w Pd/C(6mg，0.006mmol，0.1当量)。用氮气及氢气吹扫所得混合物三次。在10atm的氢气气氛下，于30℃搅拌混合物15h。过滤所得混合物；用甲醇洗涤固体。在减压下浓缩滤液，得到粗产物119.7(50mg)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 691[M+H]+。
合成I-137。在室温将119.7(40mg)于三氟乙醛(1mL)及二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物。在室温向以上混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)及四氢呋喃(1mL)。在室温搅拌混合物2h。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，C18，移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(30％ACN，在8min内高达37％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-137，2.3mg)。MS(ES):m/z 561[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,0.5H),δ8.91(s,0.5H),8.74(s,0.5H),8.49(s,0.5H),8.27-8.22(m,1H),7.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.72-6.38(m,1H),6.07(dd,J＝8.2,3.4Hz,0.5H),5.06(dd,J＝8.2,3.4Hz,0.5H),4.46-4.18(m,1H),3.92-3.68(m,1H),3.40(d,J＝4.1Hz,2H),3.09-3.01(m,1H),2.48-1.69(m,4H),0.97-0.48(m,4H)
实例120：合成N-[6-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基]吡啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-230)
合成120.1。在室温向6-溴吡啶甲酸(5g，24.75mmol，1当量)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.4g，24.75mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(16g，123.75mmol，5当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(14.1g，47.18mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色油状物的6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(120.1，5.30g，88％)。MS(ES):m/z 245/247[M+H]+。
合成120.2。在氮气气氛下，于0℃向120.1(3.5g，14.28mmol，1当量)于四氢呋喃(70mL)中的经搅拌溶液中添加(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)溴化镁(8.65g，42.84mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物12h。用氯化铵淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得1-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙-1-酮(120.2，2.1g，51％)，MS(ES):m/z 286/288[M+H]+。
合成120.3。在0℃向120.2(2.1g，7.34mmol，1当量)于丙酮(20mL)中的经搅拌溶液中添加盐酸(2N，10mL)。在室温搅拌所得混合物12h。在真空下浓缩所得混合物且用碳酸氢钠饱和水溶液碱化至pH 9。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，获得4-(6-溴吡啶-2-基)-4-氧代丁醛(120.3，1.4g，79％)，MS(ES):m/z 242/244[M+H]+。
合成120.4。在氮气气氛下，于0℃向120.3(1.4g，5.78mmol，1当量)及(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(873mg，5.78mmol，1当量)于二氯甲烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.68g，17.34mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色固体的2-溴-6-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-基)吡啶(120.4，800mg，38％)及2-溴-6-((S)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-基)吡啶(121.1，260mg，12％)。120.4.MS(ES):m/z 361/363[M+H]+。121.1.MS(ES):m/z 361/363[M+H]+。
合成120.5。向120.4(800mg，2.22mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(537mg，4.44mmol，2当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(2.17g，6.66mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(40mg，0.11mmol，0.05当量)及t-Buxphos(95mg，0.22mmol，0.1当量).。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在7min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-(6-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(120.5，800mg，90％)。MS(ES):m/z 402[M+H]+。
合成120.6。在室温向5mL密封管中添加120.5(800mg，1.99mmol，1当量)及三氟乙酸(10mL)。在50℃搅拌所得混合物12h。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩，获得呈黄色固体的粗产物120.6(400mg)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 268[M+H]+。
合成I-230。在室温向120.6(130mg)及39.2(121mg)于吡啶(5mL)中的经搅拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(184mg，0.96mmol)。在80℃搅拌所得混合物1h。使混合物冷却至室温。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(42％ACN，在10min内高达58％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的(R)-N-(6-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)甲基吡啶酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷磺酰胺(I-230，26mg)。MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.49(s,1H),8.90(s,0.6H),8.79(d,J＝3.3Hz,1H),8.56(s,0.4H),8.28(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.72-7.56(m,1H),7.04-6.66(m,2H),6.17(d,J＝8.0Hz,0.4H),5.24(d,J＝8.0Hz,0.6H),4.48-4.12(m,3.3H),3.97-3.63(m,0.7H),3.12-3.09(m,1H),2.47-2.24(m,1H),2.15-1.75(m,3H),1.39(t,J＝4.8Hz,3H),1.15-0.65(m,4H)。
实例121：合成N-[6-[(2S)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基]吡啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-231)
合成I-231。I-231是按照与针对I-230(步骤5、6及7)所述的方法类似的方法，使用121.1作为芳基溴化物来制备。MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.49(s,1H),8.90(s,0.6H),8.79(d,J＝3.3Hz,1H),8.56(s,0.4H),8.28(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.72-7.56(m,1H),7.04-6.66(m,2H),6.17(d,J＝8.0Hz,0.4H),5.24(d,J＝8.0Hz,0.6H),4.48-4.12(m,3.2H),3.97-3.63(m,0.8H),3.12 -3.09(m,1H),2.47-2.24(m,1H),2.15-1.75(m,3H),1.39(t,J＝4.8Hz,3H),1.15-0.65(m,4H)。
实例122：合成实例122：N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(I-232)
合成122.1。向3-溴-5-(吡咯烷-2-基)吡啶(100mg，0.44mmol，1当量)及39.2(111mg)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(284mg，2.2mmol，5当量)及六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓(106mg，0.44mmol，1当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；移动相，甲醇/水，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发，得到呈黄色固体的2-{2-[2-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基]-1,3-噻唑-5-基}-6-乙氧基吡嗪(122.1，80mg，39％)。MS(ES):m/z 461[M+H]+。
合成I-232。向122.1(80mg，0.17mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(42mg，0.34mmol，2当量)于二噁烷(4mg，0.04mmol，0.26当量)中的经搅拌溶液中添加122.1(171mg，0.52mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(4mg，0.01mmol，0.05当量)及t-Buxphos(7mg，0.02mmol，0.1当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(48％ACN，在10min内高达58％)；于254/220nm UV检测下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-(5-{1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯烷-2-基}吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(I-232，15mg，17％)。MS(ES):m/z 501[M+H]+,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,0.5H),8.63(s,0.5H),8.58(s,0.5H),8.38-8.28(m,1.5H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝14.8Hz,1H),7.69(t,J＝2.2Hz,0.6H),7.59(t,J＝2.3Hz,0.4H),6.34(d,J＝7.4Hz,0.4H),5.37(d,J＝7.4Hz,0.6H),4.47(q,J＝7.1Hz,3H),4.07-3.87(m,1H),2.67-2.42(m,2H),2.21-2.05(m,2H),2.09-1.88(m,1H),1.45(td,J＝7.1Hz,3H),1.08-0.81(m,4H)。
实例123：合成(R)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-225)及(S)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺，异构体2(I-226)。任意指定立体化学
合成I-225及I-226。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-232(50mg)：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6*100mm，3μm；移动相：MtBE(0.1％TFA)：EtOH＝80:20；检测器，UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(R)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺，异构体1(I-225，第1洗脱峰，24mg)及(S)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(I-226，第2洗脱峰，23mg)。I-225:MS(ES):m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,0.5H),8.63(s,0.5H),8.58(s,0.5H),8.38-8.28(m,1.5H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝14.8Hz,1H),7.69(t,J＝2.2Hz,0.6H),7.59(t,J＝2.3Hz,0.4H),6.34(d,J＝7.4Hz,0.4H),5.37(d,J＝7.4Hz,,0.6H),4.47(q,J＝7.1Hz,3H),4.07-3.87(m,1H),2.67-2.42(m,2H),2.21-2.05(m,2H),2.09-1.88(m,1H),1.45(td,J＝7.1,3H),1.08-0.81(m,4H)。I-226:MS(ES):m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,0.5H),8.63(s,0.5H),8.58(s,0.5H),8.38-8.28(m,1.5H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝14.8Hz,1H),7.69(t,J＝2.2Hz,0.6H),7.59(t,J＝2.3Hz,0.4H),6.34(d,J＝7.4Hz,0.4H),5.37(d,J＝7.4Hz,0.6H),4.47(q,J＝7.1Hz,3H),4.07-3.87(m,1H),2.67-2.42(m,2H),2.21-1.88(m,3H),1.45(td,J＝7.1,3H),1.08-0.81(m,4H)。
通用方法3
实例124：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-153)。
通用方法3，步骤1：合成124.1。
在室温向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.3g，10mmol，1当量)及N,O-二甲基羟胺(735mg，12mmol，1.2当量)于二氯甲烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(7.6g，20mmol，2当量)及DIEA(2.6g，20mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物4h。用二氯甲烷(30mL)稀释反应物且用水(20mL)洗涤。在真空下浓缩有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用25％乙腈/水洗脱)，得到呈淡黄色油状物的4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.1，2g，73％)。MS(ES):m/z 273[M+H]+。
通用方法3，步骤2：合成124.2。
在氮气气氛下，于-78℃向2-溴-4-氯吡啶(2.1g，11.0mmol，1.5当量)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于THF中，4.4mL，11.0mmol，1.5当量)。在-78℃搅拌所得混合物30min。随后在氮气气氛下，于-78℃逐滴添加124.1(2g，7.34mmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温且搅拌2h。用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在真空下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用45％乙腈/水洗脱)，得到呈棕色固体的4-(4-氯吡啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.2，1g，41％)。MS(ES):m/z 325[M+H]+。
通用方法3，步骤3：合成124.3。
向124.2(800mg，2.46mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(1.5g，12.3mmol，5当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加EPhos(132mg，0.25mmol，0.1当量)、EPhos Pd G4(226mg，0.25mmol，0.1当量)及碳酸铯(2.4g，7.39mmol，3当量)。在氮气气氛下于90℃搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩反应物。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用32％乙腈/水洗脱)，得到呈棕色固体的4-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.3，500mg，49％)。MS(ES):m/z 410[M+H]+。
通用方法3，步骤4：合成124.4。
向124.3(500mg，1.22mmol，1当量)及NH2OH-HCl(424mg，6.11mmol，5当量)于甲醇(3mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(337mg，2.44mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物过夜。过滤反应混合物且用甲醇(10mL)冲洗固体。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的4-[(1E)-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)(羟亚氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.4，500mg，96％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES):m/z 425[M+H]+。
通用方法3，步骤5：合成124.5。
向124.4(500mg，1.18mmol，1当量)及氯化铵(315mg，5.89mmol，5当量)于甲醇(6mL)中的经搅拌溶液中分数份添加锌粉(385mg，5.89mmol，5当量)。在60℃搅拌所得混合物过夜。过滤反应混合物且用甲醇(20mL)冲洗固体。在减压下浓缩滤液。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用10％乙腈/水洗脱)，得到呈黄色油状物的4-[氨基(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.5，450mg，93％)。MS(ES):m/z411[M+H]+。
通用方法3，步骤6：合成124.6。
向124.5(400mg，0.97mmol，1当量)及39.2(245mg)于N,N二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液分数份添加HOBT(263mg，1.95mmol，2当量)及EDCI(374mg，1.95mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水(20mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用45％乙腈/水洗脱)，得到呈白色固体的4-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基({[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲酰胺基})甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(124.6，300mg，48％)。MS(ES):m/z 644[M+H]+。
通用方法3，步骤7：合成I-153。
在室温向124.6(50mg，0.08mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，0.1mL，0.4mmol，5当量)。在室温搅拌所得混合物30min。随后在减压下浓缩反应物。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm，移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在8min内10％B至50％B；波长：254/220nm)纯化残余物，获得呈白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)(哌啶-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-153，10.5mg，25％)。MS(ES):m/z 544[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.60(s,1H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),2.97-2.82(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.64-1.51(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.10(m,2H),0.97-0.92(m,2H)。
实例125：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-146)
通用方法3，步骤8：合成I-146。向I-153(40mg，0.07mmol，1当量)及甲醛溶液(1M，0.1mL，0.1mmol，1.3当量)于甲醇(2mL)中的经搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(5mg，0.22mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩反应物。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在8min内10％B至50％B；波长：254/220nm)纯化残余物，获得呈灰白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基(1-甲基哌啶-4-基甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-146，8.9mg，21％)。MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.59(s,1H),8.32(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.94-4.91(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.43(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.15-1.99(m,2H),1.60-1.50(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.15(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。
实例126：合成(R)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-147)及(S)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-148)，任意指定立体化学。
通用方法3，步骤9.2：合成I-147及I-148。通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG,2*25cm，5μm；移动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B:EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在21min内30％B至30％B；波长：220/254nm)纯化I-146(180mg，0.32mmol)，得到两者均呈白色固体的(R)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-147，第一洗脱峰，45mg)及(S)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-148，第二洗脱峰，39mg)。I-147:MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.26-3.22(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.60-2.55(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.68-1.50(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.15(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。I-148:LCMS(ES):m/z558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.30(d,J＝6.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.11-2.99(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.40(s,3H),2.32-2.17(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.60-1.48(m,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.14(m,2H),1.01-0.98(m,2H)。
实例127：合成N-((S)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((1s,3R)-3-(二甲基氨基)环丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-105)，N-((S)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((1r,3S)-3-(二甲基氨基)环丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-106)、N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体3(I-107)及N-((S)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((1s,3R)-3-(二甲基氨基)环丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体4(I-108)。任意指定立体化学。
合成I-105、I-106、I-107及I-108。I-105、I-106、I-107及I-108是按照通用方法3，以市售3-(二甲基氨基)环丁烷-1-羧酸为起始物质来制备。在步骤6之后，通过非手性SFC(柱：YMC-Actus Triart Diol-HILIC，2*25cm，5μm；移动相A：CO2，移动相B：ACN:MeOH＝4:1(0.1％2M NH3-MEOH)；流动速率：50mL/min；梯度：等度45％B；柱温(℃)：35；背压(巴)：100；波长：254nm)纯化N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(3-(二甲基氨基)环丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，得到两种异构体混合物。通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm，移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC；移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在15min内40％B至40％B；波长：220/254nm)纯化第一异构体，得到两者均呈白色固体的I-105(第一洗脱峰)及I-108(第二洗脱峰)。通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm，移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC；移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在12min内20％B至20％B；波长：220/254nm)分解第二异构体，得到两者均呈白色固体的I-106(第一洗脱峰)及I-107(第二洗脱峰)。I-105:MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.91(t,J＝8.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),2.51-2.46(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.04(s,6H),2.00-1.94(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.89(m,4H)。I-106.MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.07(m,1H),8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.28(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.15(s,1H),7.01-6.99(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.69(m,3H),2.04(s,6H),1.98-1.95(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.92(m,4H)。I-107.MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.07(m,1H),8.92(s,1H),8.78(s,1H),8.28(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.15(s,1H),7.00-6.98(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.71(m,3H),2.03(s,6H),1.98-1.94(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.92(m,4H)。I-108.MS(ES):m/z 558[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),4.92(t,J＝8.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.77-2.72(m,1H),2.52-2.46(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.05(s,6H),2.01-1.95(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.92(m,4H)。
实例128：合成N-(4-氨基-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丁基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-166)
合成I-166。I-166是按照通用方法3(在步骤7之后结束)，以市售3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸为起始物质来制备。MS(ES):m/z 518[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.79(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),6.76-6.74(m,2H),4.87(t,J＝6.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.41-2.34(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.82-0.78(m,2H),0.72-0.67(m,2H)。
实例129：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺甲酸盐(I-173)
合成I-173。I-173是按照通用方法3的步骤8，使用I-166来制备。I-173.MS(ES):m/z 546[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.23-8.21(m,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.72(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.32-2.29(m,6H),1.97-1.91(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-0.91(m,4H)。
实例130：合成(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-155)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-156)。任意指定立体化学。
合成I-155及I-156。I-155及I-156是按照I-173的手性分离(步骤9.2，通用方法3；手性HPLC条件：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在35min内20％B至20％B；波长：220/254nm)来制备。I-155(第一洗脱峰):MS(ES):m/z 546[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.70(m,1H),2.30-2.27(m,2H),2.16(s,6H),1.96-1.90(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.89(m,4H)。I-156(第二洗脱峰):MS(ES):m/z 546[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.70(m,1H),2.30-2.26(m,2H),2.15(s,6H),1.96-1.90(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.88(m,4H)。
实例131：合成N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-169)(2种异构体的混合物)及N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-172)(2种异构体的混合物)。异构体1及异构体2为顺式或反式异构体的混合物。任意指定立体化学。
合成I-169及I-172。I-169及I-172是按照通用方法3，以市售2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸为起始物质制备。在步骤6之后，通过硅胶快速柱色谱纯化2-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在17％二氯甲烷/乙酸乙酯中洗脱)，得到顺式及反式异构体的两种混合物。移除Boc基团(通用方法3步骤7)，得到呈白色固体的I-169及I-172。I-169.MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.37-5.33(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.52-3.46(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.94-1.89(m,2H),1.74-1.56(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.15(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。I-172.MS(ES):m/z558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.62(s,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),5.37-5.33(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.30(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.38-2.23(m,3H),1.96-1.89(m,2H),1.72-1.55(m,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.13(m,2H),1.03-1.00(m,2H)。
实例132：合成N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-142)(2种异构体的混合物)及N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-145)(2种异构体的混合物)。异构体1及异构体2为顺式或反式异构体的混合物。任意指定立体化学。
合成I-142及I-145。I-142及I-145是按照通用方法3步骤8.1制备(甲基化条件方法类似于针对I-146所述的步骤8)。I-142:MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.28(t,J＝7.2Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.30-3.27(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.77(s,3H),2.76-2.73(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.56-1.49(m,1H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.14(m,2H),1.04-1.00(m,2H)。I-145:MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72-8.68(m,1H),8.62-8.55(m,1H),8.40-8.37(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.32(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),4.50-4.44(m,2H),3.40-3.26(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.85(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.25-2.17(m,2H),1.92-1.79(m,3H),1.74-1.52(m,2H),1.49-1.44(m,3H),1.18-1.13(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。
实例133：合成N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-138)、N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((S)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-139)、N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体3(I-140)及N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((S)-哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体4(I-141)。任意指定立体化学。
合成I-138、I-140。通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：IPA--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在27min内50％B至50％B；波长：220/254nm)纯化I-169，得到两者均呈白色固体的I-138(第一洗脱峰)及I-140(第二洗脱峰)。I-138.MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.09(d,J＝5.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝5.6Hz,1H),5.11-5.08(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.17-3.14(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.78-1.62(m,3H),1.48-1.42(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.22(m,2H),0.88-0.76(m,4H)。I-140.MS(ES):m/z558[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.81(s,1H),8.29(s,1H),8.17-8.14(m,1H),6.99(s,1H),6.90-6.87(m,1H),5.15-5.12(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.21-3.16(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.81-1.64(m,3H),1.47-1.30(m,6H),0.90-0.81(m,4H)。
合成I-139、I-141。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在13min内10％B至10％B；波长：220/254nm)纯化I-172，得到两者均呈白色固体的I-139(第一洗脱峰)及I-141(第二洗脱峰)。I-139:MS(ES):m/z558[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝5.7Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(d,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.17(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.21-1.96(m,3H),1.77-1.67(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.40-1.33(m,5H),0.89-0.76(m,4H)。I-141:MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(d,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.13-5.08(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.25-3.17(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.23-1.96(m,3H),1.77-1.67(m,2H),1.55-1.43(m,1H),1.40-1.34(m,5H),0.92-0.82(m,4H)。
实例134：合成实例134：N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-133)、N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((S)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-134)，N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((R)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体3(I-135)及N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-((S)-1-甲基哌啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体4(I-136)。任意指定立体化学。
合成I-133、I-135。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内10％B至10％B；波长：220/254nm)纯化I-142，得到两者均呈白色固体的I-133(第一洗脱峰)及I-135(第二洗脱峰)。I-133:MS(ES):m/z572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.01(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.48(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.80-1.75(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.34(m,1H),1.15-1.13(m,2H),1.00-0.97(m,2H)。I-135:MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.01(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.48(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.80-1.75(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.34(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。
合成I-134、I-136。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内10％B至10％B；波长：220/254nm)纯化I-145，得到两者均呈白色固体的I-134(第一洗脱峰)及I-136(第二洗脱峰)。I-134:MS(ES):m/z572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.23-3.17(m,1H),2.84-2.70(m,3H),2.68(s,3H),2.60-2.53(m,1H),2.14-2.03(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.87-1.70(m,3H),1.63-1.51(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。I-136:MS(ES):m/z 572[M+H]+；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.29-5.25(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.20-3.15(m,1H),2.79-2.70(m,3H),2.68(s,3H),2.59-2.51(m,1H),2.13-2.01(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.87-1.70(m,3H),1.61-1.51(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。
实例135：合成实例135：N-((R)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-92)、N-((R)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-93)、N-((S)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体3(I-94)及N-((S)-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体4(I-95)。任意指定立体化学。
合成I-92、I-93、I-94及I-95。I-92、I-93、I-94及I-95是按照通用方法3以市售四氢呋喃-3-羧酸为起始物质制备。在步骤6之后，通过手性HPLC(柱：手性ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在12min内20％B至20％B；波长：220/254nm纯化N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)(四氢呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，得到全部均呈白色固体的I-92及I-93的混合物(洗脱在一起的异构体)、I-94(纯，第三洗脱异构体)及I-95(醇，第四洗脱异构体)。I-92与I-93的混合物通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在14.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm)进一步纯化，得到呈白色固体的I-92(第一洗脱峰)、I-93(第二洗脱峰)。I-92:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.32(s,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.27(s,1H),7.08-7.05(m,1H),4.97(t,J＝9.2Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.74(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-0.98(m,4H)。I-93:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.79(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.30(s,1H),7.06(d,J＝5.6Hz,1H),4.95(t,J＝9.2Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.76(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.87-2.83(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-0.98(m,4H)。I-94:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.28(s,1H),7.22(s,1H),7.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.96(t,J＝9.2Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.74(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.94(m,4H)。I-95:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.32-8.29(m,1H),8.28(s,1H),7.23(s,1H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.93(t,J＝9.2Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.75(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.80-2.75(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-0.94(m,4H)。
实例136：合成N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-186)
合成136.1。向4-溴吡啶-2-甲醛(3g，15mmol，1当量)于四氢呋喃(76mL)中的经搅拌混合物中添加叔丁烷亚磺酰胺(2.35g，19.35mmol，1.2当量)及异丙醇钛(Ⅳ)(9.17g，32.26mmol，2当量)。在氮气气氛下于70℃搅拌所得混合物2h。使混合物冷却至室温，用水稀。过滤所得混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。用乙酸乙酯萃取滤液，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，获得呈黄色固体的N-[(1E)-(4-溴吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(136.1，2.58g，44％)。MS(ES):m/z 289/291[M+H]+。
合成136.2。将乙酸乙酯(1.55g，17.57mmol，2当量)于四氢呋喃(41mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气三次且冷却至-78℃，向以上混合物中添加二异丙氨基锂(1N，17.57mL，17.57mmol，2当量)。在氮气气氛下于-78℃搅拌所得混合物0.5h。在氮气气氛下，于-78℃向以上混合物中添加含136.1(2.54g，8.78mmol，1当量)的四氢呋喃(9mL)。将所得混合物在氮气气氛下于-78℃再搅拌1h。在0℃用氯化铵溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈白色固体的3-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]丙酸乙酯(136.2，2g，60％)。MS(ES):m/z377[M+H]+。
合成136.3。在室温向136.2(3.8g，10.07mmol，1当量)于二氯甲烷(30mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加含盐酸的1,4-二噁烷(4N，30mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。粗产物3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯盐酸盐(136.3，1.82g)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中，MS(ES):m/z 273/275[M+H]+.
合成136.4。在室温向136.3(1.82g)于四氢呋喃(18mL)及水(18mL)中的经搅拌混合物中添加二氯甲烷(1g)及碳酸氢钠(500mg)。在室温搅拌所得混合物4h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在90％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈白色固体的3-(4-溴吡啶-2-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(136.4，1.88g)。MS(ES):m/z 373/375[M+H]+。
合成136.5。在0℃向136.4(1.78g，4.77mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)及乙醇(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加硼氢化钠(0.72g，19.08mmol，4当量)及氯化锂(0.81g，19.08mmol，4当量)。在氮气气氛下于30℃搅拌所得混合物16h。在0℃通过氯化铵溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在100％乙酸乙酯中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的(1-(4-溴吡啶-2-基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(136.5，1.06g，67％)。MS(ES):m/z 331/333[M+H]+。
合成136.6。将136.5(725mg，2.19mmol，1当量)于四氢呋喃(26mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气三次且冷却至-15℃。向溶液中添加氢化钠(60％w/w于矿物油中，219mg，5.47mmol，2.5当量)，在氮气气氛下于-15℃搅拌0.5h。在-15℃向以上混合物中添加碘甲烷(0.13mL，2.19mmol，1当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌3h。用氯化铵淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈棕黄色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(136.6，280mg，37％)。MS(ES):m/z 345/347[M+H]+。
合成136.7。在室温向136.6(450mg，1.3mmol，1当量)于二氯甲烷(7mL)中的经搅拌混合物中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4N，7mL)。在室温搅拌所得混合物1.5h。在减压下浓缩所得混合物。粗产物1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(136.7，320mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中，MS(ES):m/z 245/247[M+H]+。
合成136.8。向136.7(320mg)及39.2(328mg)于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的经搅拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(595mg，1.57mmol)及N,N-二异丙基乙胺(506mg，3.92mmol)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达100％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物，获得呈黄色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(136.8，600mg)。MS(ES):m/z 478/480[M+H]+。
合成I-186。向136.8(340mg，0.69mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(171mg，1.38mmol，2当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(693mg，2.07mmol，3当量)、t-BuXPhos(90mg，0.21mmol，0.3当量)及Pd2(烯丙基)2Cl2(39mg，0.1mmol，0.15当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在60℃搅拌1.5h。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％NH4HCO3)及ACN(5％ACN，在20min内高达100％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(21％ACN，在10min内高达39％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-186，168mg，45％)。MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.77(s,1H),8.37-8.25(m,2H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),5.08(t,J＝7.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),3.41-3.34(m,2H),3.22(s,3H),2.78-2.69(m,1H),2.13(q,J＝6.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.02-0.88(m,4H)。
实例137：合成实例137：(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-183)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-184)。
任意指定立体化学。
合成I-183及I-184。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-186(150mg，0.289mmol)：柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：IPA-HPLC；波长：220/254nm。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(第1洗脱峰，I-183，27mg，36％)及呈白色固体的(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(第2洗脱峰，I-184，23mg，31％)。I-183:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.26(s,1H),8.94(s,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.25-7.00(m,2H),5.20-5.08(m,1H),4.46-4.38(m,2H),3.43-3.33(m,2H),3.24(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.23-2.10(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.10-0.90(m,4H)。I-184:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.26-9.24(m,1H),8.94(s,1H),8.82(s,1H),8.43-8.37(m,1H),8.30(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,1H),5.17-5.15(m,1H),4.47-4.40(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.25(s,3H),2.87-2.76(s,1H),2.23-2.10(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.08-0.88(m,4H)。
实例138：合成N-[2-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-178)
合成I-178。I-178是以与I-186的合成中所述的方式类似的方式，使用1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮作为起始物质合成。MS(ES):m/z 533[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.63(s,1H),8.54(s,1H),8.45(d,J＝5.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.26-7.25(m,1H),7.09-7.06(m,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),3.47-3.36(m,2H),3.31(s,3H),2.67-2.56(m,2H),2.31-2.24(m,1H),1.99(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.32-1.24(m,2H),1.11-1.04(m,2H)。
实例139：合成(R)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-157)及(S)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-163)。任意指定立体化学。
合成I-157及I-163。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离I-178(100mg，0.19mmol)：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH-HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在20min内10％B至10％B；波长：220/254nm。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的(S)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-163，第1洗脱峰，30mg，59％)及呈白色固体的(R)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-157，第2洗脱峰，24mg，48％)。I-157:MS(ES):m/z 533[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.18-7.09(m,1H),4.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.49-3.35(m,2H),3.32(s,3H),2.69-2.57(m,2H),2.35-2.20(m,1H),2.00(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.25(m,2H),1.11-1.05(m,2H)。I-163:MS(ES):m/z533[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.15-7.06(m,1H),4.51-4.40(m,2H),3.49-3.35(m,2H),3.32(s,3H),2.69-2.57(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.00(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.24(m,2H),1.11-1.05(m,2H)。
实例140：合成N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-194)
合成140.1。将Int.A.4(620mg，1.95mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-15℃。向溶液中添加叔丁醇钾(0.5mL，3.9mmol，2当量)且在氮气气氛下在-15℃下拌混合物0.5h。在-15℃向以上混合物中添加碘甲烷(0.12mL，1.95mmol，1当量)。在-15℃再搅拌所得混合物1.5h。用氯化铵淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酸叔丁酯(140.1，300mg，46％)。MS(ES):m/z 331/333[M+H]+。
合成140.2。在室温向140.1(260mg，0.78mmol，1当量)于二氯甲烷(3mL)中的经搅拌混合物中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(3mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐(140.2，200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中，MS(ES):m/z 231/233[M+H]+。
合成140.3。向39.2(130mg)及N,N-二异丙基乙胺(268mg，2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的经搅拌混合物中添加140.2(120mg)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(237mg，0.6mmol)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反相快速色谱纯化残余物(在30％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈白色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(140.3，180mg)。MS(ES):m/z464/466[M+H]+。
合成I-194。向140.3(180mg，0.39mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(93.6mg，0.78mmol，2当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(378mg，1.17mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(21.6mg，0.04mmol，0.1当量)及t-Buxphos(48.6mg，0.11mmol，0.3当量).。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌2h。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反向快速色谱纯化(在80％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-194，98mg，51％)。MS(ES):m/z 504[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.50-7.30(m,1H),7.30-7.00(m,1H),5.57-5.27(m,1H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),3.95-3.78(m,2H),3.43(s,3H),2.81-2.60(m,1H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H),1.23-1.06(m,2H),1.06-0.93(m,2H)。
实例141：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-187)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-188)。任意指定立体化学。
合成I-187及I-188。通过手性制备型HPLC在以下条件下纯化I-194(80mg，0.16mmol)：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：IPA-HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在27min内50％B至50％B；波长：220/254nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[(1S)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-188，第1洗脱峰，16mg，39％)及N-[(1R)-1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-187，第2洗脱峰，32mg，79％)。I-188:MS(ES):m/z 504[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.37-8.31(m,2H),7.21(s,1H),7.13-7.06(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.90-3.81(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.30(s,3H),2.84-2.76(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.92(m,4H)。I-187:MS(ES):m/z 504[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝8.2Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.40-8.25(m,2H),7.21(s,1H),7.08(s,1H),5.27-5.16(m,1H),4.49-4.37(m,2H),3.85(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),3.76(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.29(s,3H),2.85-2.76(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.92(m,4H)。
实例142：合成(S)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-90)及(R)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-91)。任意指定立体化学。
合成142.1。将2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(6g，24.58mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至0℃。向溶液中添加氢化钠(786mg，60％w/w于矿物油中，19.66mmol，0.8当量)且在氮气气氛下于0℃搅拌0.5h。在0℃下经10min向以上混合物中添加碘甲烷(3.49g，24.58mmol，1当量)。在室温再搅拌所得混合物1h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化(在10％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的2-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯(142.1，3.6g，56％)。MS(ES):m/z 258[M+H]+。
合成142.2。将142.1(3g，11.62mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气三次且冷却至-78℃。向以上混合物中添加二异丙氨基锂(1N于THF中，23.24mL，23.24mmol，2当量)。在氮气气氛下于-78℃搅拌所得混合物0.5h。在氮气气氛下，于-78℃下向以上混合物中添加含氧化(氨基氧基)二苯基膦(4.07g，17.43mmol，1.5当量)的四氢呋喃(9mL)。在氮气气氛下于-78℃再搅拌所得混合物1h。在0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物2-氨基-2-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯(142.2，3.5g)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 273[M+H]+。
合成142.3。142.3是按照与136.4的合成中所述的方式类似的方式由142.2合成。MS(ES):m/z 373/375[M+H]+。
合成142.4。142.4是按照与136.5的合成中所述的方式类似的方式由142.3合成。MS(ES):m/z 331/333[M+H]+。
合成142.8。142.8是按照与I-194的合成中所述的方案类似的方案由142.4合成。MS(ES):m/z 519[M+H]+。
合成I-90及I-91。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离142.8(80mg，0.15mmol)：柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH-HPLC，检测器，UV 254/220nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(S)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-90，第1洗脱峰，24mg，59％)及(R)-N-(2-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-91，第2洗脱峰，26mg，66％)。I-90:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.18(s,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.47-8.26(m,2H),7.27(s,1H),7.15-7.04(m,1H),4.54-4.34(m,2H),3.97(d,J＝9.4Hz,1H),3.80(d,J＝9.4Hz,1H),3.21(s,3H),2.88-2.74(m,1H),1.72(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.10-0.91(m,4H)。I-91:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.80(s,1H),8.45-8.24(m,2H),7.27(s,1H),7.17-7.03(m,1H),4.52-4.35(m,2H),3.97(d,J＝9.4Hz,1H),3.80(d,J＝9.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.85-2.75(m,1H),1.72(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.10-0.95(m,4H)。
实例143：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体(1-96)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-97)。任意指定立体化学。
合成143.1。将Int.A.4(1g，3.16mmol，1当量)于四氢呋喃(15mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-5℃。向溶液中添加叔丁醇钾(1N于THF中，6.32mL，6.32mmol，2当量)且在氮气气氛下在-5℃拌混合物0.5h。在-5℃向以上混合物中添加碘乙烷(987mg，6.32mmol，2当量)。在-5℃再搅拌所得混合物1.5h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的(1-(4-溴吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(143.1，305mg，28％)。MS(ES):m/z345[M+H]+。
合成143.2。向143.1(305mg，0.88mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(212mg，1.77mmol，2当量)于1,4-二噁(5mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(858mg，2.65mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(49mg，0.09mmol，0.1当量)及t-Buxphos(117mg，0.26mmol，0.3当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于60℃搅拌2h。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反向快速色谱纯化(在40％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(143.2，240mg，70％)。MS(ES):m/z 386[M+H]+。
合成143.3。在室温向143.2(240mg，0.62mmol，1当量)于二氯甲烷(3mL)中的经搅拌混合物中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(3mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物N-(2-(1-氨基-2-乙氧基乙基)吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺氯化氢(143.3，200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 286[M+H]+。
合成143.4向143.3(200mg)及39.2(200mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加1-羟基苯并三唑(192mg，1.42mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(408mg，2.12mmol)。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在7％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物)，获得呈黄色油状物的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(143.4，130mg)。MS(ES):m/z 519[M+H]+。
合成I-96及I-97。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离143.4(130mg，0.25mmol)：柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH-HPLC；流动速率：20mL/254min；梯度：在9min内20％B至20％；波长220/254nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-97，第1洗脱峰，33mg，50％)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-96，第2洗脱峰，30mg，46％)。I-96:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,2H),7.14(s,1H),7.03-7.02(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.88-3.74(m,2H),3.52 -3.41(m,2H),2.80-2.70(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.87(m,4H)。I-97:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.12(s,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.22(s,1H),7.08(s,1H),5.21-5.16(m,1H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.89-3.76(m,2H),3.52-3.40(m,2H),2.85-2.70(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H),1.08-0.90(m,4H)。
实例144：合成N-[(5-环丙烷磺酰胺基-1,2-噻唑-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-284)
合成144.1。向5-溴-3-甲基-1,2-噻唑(1.20g，6.74mmol，1当量)于四氯化碳(20mL)中的经搅拌溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(1.2g，6.74mmol，1当量)及过氧化苯甲酰(172.7mg，0.67mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈淡黄色固体的5-溴-3-(溴甲基)-1,2-噻唑(144.1，800mg，46％)。MS(ES):m/z256/258/260[M+H]+。
合成144.2。在90℃将144.1(800mg，3.11mmol，1当量)及酞酰亚胺钾(1.15g，6.22mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌溶液搅拌2h。将所得混合物冷却至室温且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(30％ACN，在20min内高达80％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色固体的2-[(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(144.2，360mg，35％)。MS(ES):m/z 323/325[M+H]+。
合成144.3。向144.2(360mg，1.11mmol，1当量)于乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加水合肼(278.8mg，5.57mmol，5当量)。在室温搅拌所得溶液16h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在20min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色油状物的1-(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲胺(144.3，120mg，55％)。MS(ES):m/z193/195[M+H]+。
合成144.4。在室温向144.3(110mg，0.57mmol，1当量)及15.7(140mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(221mg，1.7mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(260mg，0.68mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释所得混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC纯化，获得呈白色固体的N-[(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(144.4，130mg，54％)。MS(ES):m/z 420[M-H]-。
合成I-284。向144.4(100mg，0.23mmol，1当量)、磷酸钾(151mg，0.71mmol，3当量)及环丙烷磺酰胺(86mg，0.71mmol，3当量)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加t-BuBrettphos(23mg，0.05mmol，0.2当量)及Pd2(dba)3(22mg，0.02mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。完成后，在减压下浓缩反应混合物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire Prep C18 OBD柱，19*250mm，10μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(35％ACN，7min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并所需洗脱份且蒸发，得到呈白色固体的N-[(5-环丙烷磺酰胺基-1,2-噻唑-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-284，20mg，18％)。MS(ES):m/z 461[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.45(t,J＝6.2Hz,1H),9.38(d,J＝1.5Hz,1H),9.01(s,1H),8.71-8.68(m,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.59-4.40(m,4H),2.85-2.73(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.95(m,4H)。
实例147：合成N-[(6-环丙烷磺酰胺基吡嗪-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-246)
合成147.1。向(4-甲氧基苯基)甲胺(13.7g，100mmol，1当量)于二氯甲烷(100mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(38.7g，300mmol，3当量)。将所得溶液冷却至0℃，向以上混合物中添加环丙烷磺酰氯(21g，150mmol，1.5当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在室温搅拌2h。用水稀释混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈白色固体的N-(4-甲氧基苯甲基)环丙烷磺酰胺(147.1，18g，75％)。MS(ES):m/z 240[M-H]-。
合成化合物147.2。向6-氯吡嗪-4-甲酸甲酯(600mg，3.48mmol，1当量)及147.1(1.26g，5.23mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(18mL)中的经搅拌溶液中添加磷酸钾(1.48g，6.95mmol，2当量)、乙酸钯(78mg，0.35mmol，0.1当量)及XantPhos(402mg，0.70mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的6-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺基]吡嗪-4-甲酸甲酯(147.2，750mg，57％)。MS(ES):m/z 378[M+H]+。
合成147.3。向147.2(750mg，2mmol，1当量)于四氢呋喃(15mL)及甲醇(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加氯化锂(168mg，4mmol，2当量)及硼氢化钠(301mg，8mmol，4当量)。在室温搅拌所得混合物2h。在0℃通过氯化铵溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-[5-(羟基甲基)吡嗪-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(147.3，261mg，37％)。MS(ES):m/z 350[M+H]+。
合成化合物147.4。向偶氮二甲酸二异丙酯(181mg，0.9mmol，1.2当量)于四氢呋喃(4mL)中的经搅拌溶液中添加三苯基膦(235mg，0.9mmol，1.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在室温搅拌0.5h。向以上混合物中添加147.3(261mg，0.75mmol，1当量)及邻苯二甲酰亚胺(110mg，0.75mmol，1当量)。在室温再搅拌所得混合物16h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-[5-[(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]吡嗪-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙烷磺酰胺(147.4，380mg，粗物质)。MS(ES):m/z 479[M+H]+。
合成147.5。147.5是以与144.3的合成中所述的方式类似的方式由147.4合成。MS(ES):m/z 349[M+H]+。
合成147.6。147.6是以与144.4的合成中所述的方式类似的方式由147.5合成。MS(ES):m/z 576[M+H]+。
合成I-246。向147.6(48mg，0.09mmol，1当量)于二氯甲烷(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩残余物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm 10nm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内20％ACN至50％)，于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(6-环丙烷磺酰胺基吡嗪-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-246，8mg，20％)。MS(ES):m/z 456[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(t,J＝6.2Hz,1H),9.38(s,1H),9.01(s,1H),8.70(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.37(s,2H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),4.54-4.48(m,4H),2.70-2.62(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),0.98-0.78(m,4H)。
实例148：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-195)
合成148.1。将N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.67mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气三次且冷却至0℃。向溶液中添加氢化钠(467mg，60％w/w于矿物油中，11.67mmol，2.5当量)且在氮气气氛下于0℃搅拌30min。在0℃向以上混合物中添加环丙烷磺酰氯(0.98g，7.00mmol，1.5当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌1h。用氯化铵淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，获得呈黄色固体的N-(环丙烷磺酰基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(148.1，826mg，55％)。MS(ES):m/z 319[M+H]+。
合成148.2。148.2是按照与144.1的合成中所述的方式类似的方式由148.1合成。MS(ES):m/z 398[M+H]+。
合成148.3。向148.2(440mg，1.11mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的经搅拌混合物中添加叠氮化钠(86mg，1.33mmol，1.2当量)。将所得混合物用氮气脱气三次且在氮气气氛下于室温搅拌2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的N-[2-(叠氮基甲基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(环丙烷磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(148.3，410mg，粗物质)。MS(ES):m/z 360[M+H]+。
合成148.4。将148.3(410mg)于甲醇(10mL)中的经搅拌混合物用氮气吹扫三次。向溶液中添加10％钯/碳(100mg)且用氮气及氢气吹扫反应混合物。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体的N-[2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(环丙烷磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(148.4，380mg，粗物质)。MS(ES):m/z 334[M+H]+。
合成148.5。148.5是以与144.4的合成中所述的方式类似的方式由148.4合成。MS(ES):m/z 561[M+H]+。
合成I-195。向148.5(70mg，0.12mmol，1当量)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中添加含盐酸的1,4-二噁烷(4M，2mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(30％ACN，在10min内高达44％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-195，9.3mg，16％)。MS(ES):m/z 461[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10-9.69(m,2H),9.39(s,1H),9.01(s,1H),8.76-8.63(m,1H),8.37(s,1H),8.26-8.19(m,1H),6.85(s,1H),4.82-4.71(m,2H),4.59-4.45(m,2H),2.74(s,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-0.84(m,4H)。
实例149：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-甲酰胺(I-274)
合成149.1。在室温向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，7.14mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(2.9g，21.4mmol，3当量)及2-氯-6-乙氧基-吡嗪(1.4g，8.55mmol，1.2当量)。在100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，通过反向快速色谱纯化(在80％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈白色固体的1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(149.1，1.15g，61％)。MS(ES):m/z 263[M+H]+。
合成149.2。向149.1(262mg，1.0mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化锂(48mg，2.0mmol，2当量)的水溶液(1mL)。在室温搅拌混合物1h。用水稀释残余物。用1M盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得粗产物1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-羧酸(149.2，270mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
合成149.3。向149.2(270mg)及1-(3-溴苯基)环丙-1-胺(244mg，1.15mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(179mg，1.38mmol，1.2当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(1.75g，4.62mmol，4当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，在25min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。在真空下浓缩混合物，获得呈淡黄色固体的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-甲酰胺(149.3，130mg，26％)。MS(ES):m/z 428/430[M+H]+。
合成I-274。向149.3(100mg，0.23mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰胺(61mg，0.47mmol，2当量)于叔丁醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(149mg，0.75mmol，3当量)、Pd2(dba)3(21.4mg，0.02mmol，0.1当量)及t-BuBrettphos(25.1mg，0.05mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反向快速在以下条件下来纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，在7min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-甲酰胺(I-274，8.1mg，7.25％)。MS(ES):m/z 479[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.77(s,1H),8.22(d,J＝3.6Hz,2H),7.32-7.22(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.76-6.46(t,J＝53.2,53.2Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.31(m,4H)。
实例150：合成N-(1-(3-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)环丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酰胺(I-269)
合成150.1。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(268mg，1mmol，1当量)及2-氯-6-乙氧基吡嗪(158mg，1mmol，1当量)于1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(414mg，3mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(76mg，0.1mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，且用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得混合物通过制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到呈白色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(150.1，123mg，46％)。MS(ES):m/z 265[M+H]+。
合成150.2。150.2是以与149.2的合成中所述的方式类似的方式由150.1合成。MS(ES):m/z 251[M+H]+。
合成150.3。150.3是以与150.3的合成中所述的方式类似的方式由150.2合成。MS(ES):m/z 444[M+H]+。
合成I-269。I-269是以与I-274的合成中所述的方式类似的方式由150.3合成。MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.10(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.62(t,J＝52.8,53.2Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.32(m,4H)。
实例151：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-3-甲酰胺(I-282)
合成I-282。I-282是以与I-274的合成中所述的方式类似的方式由1H-吡唑-3-甲酸甲酯合成。MS(ES):m/z 479,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.62(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.98(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(t,J＝70.8,70.8Hz,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.53-1.29(m,7H)。
实例152：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)咪唑-4-甲酰胺(I-283)
合成152.1。在室温向1H-咪唑-4-甲酸甲酯(900mg，7.14mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(2.9g，21.4mmol，3当量)及2-氯-6-乙氧基-吡嗪(1.4g，8.55mmol，1.2当量)。在100℃搅拌所得混合物16h。将混合物冷却至室温，通过反向快速色谱纯化(在84％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈白色固体的1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(152.1，1.05g，59％)。MS(ES):m/z 249[M+H]+。
合成152.2。向152.1(248mg，1.0mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化锂(48mg，2.0mmol，2当量)的水溶液(1mL)。在室温搅拌混合物1h。用水稀释残余物。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得粗产物1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(152.2，200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 235[M+H]+。
合成152.3。向152.2(100mg)及1-(3-溴苯基)环丙-1-胺(91mg，0.42mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol，1.2当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(636mg，1.68mmol，4当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱，C18硅胶；移动相，ACN/水，在25min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。在真空下浓缩混合物，获得呈淡黄色固体的N-(1-(3-溴苯基)环丙基)-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(152.3，122mg，67％)。MS(ES):m/z 428/430[M+H]+。
合成I-283。向152.3(100mg，0.23mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰胺(61mg，0.47mmol，2当量)于叔丁醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸钾(149mg，0.75mmol，3当量)、Pd2(dba)3(21.4mg，0.02mmol，0.1当量)及t-BuBrettphos(25.1mg，0.05mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反相快速色谱在以下条件下来纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(30％ACN，在7min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)咪唑-4-甲酰胺(I-283，7mg，6％)。MS(ES):m/z 479[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63-8.55(m,2H),8.45(s,1H),8.24(s,1H),7.31-7.20(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.61(t,J＝52.8,53.2Hz,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.29(m,4H)。
实例153：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-265)
合成I-265。I-265是以与I-274的合成(步骤3及4)中所述的方式类似的方式由15.7合成。MS(ES):m/z 490[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.65(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.27-8.19(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.58(t,J＝52.8,53.2Hz,1H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.55-1.33(m,7H)。
实例154：合成N-(1-(3-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)环丙基)-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-266)
合成I-266。I-266是以与I-274的合成(步骤3及4)中所述的方式类似的方式由16.2合成。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.62(t,J＝53.2,53.2Hz,1H),4.63-4.55(m,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.39(m,4H)。
实例155：合成N-[1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]环丙基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(I-267)
合成I-267。I-267是以与I-274的合成(步骤3及4)中所述的方式类似的方式由20.1合成。MS(ES):m/z 507[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.22(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.15 -7.06(m,2H),6.58(t,J＝53.2,53.2Hz,1H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.43-1.33(m,4H)。
实例156：合成5-[1-氮螺[3.5]壬-1-基]-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-279)
合成I-279。向66.1(50mg，0.13mmol，1当量)及1-氮螺[3.5]壬烷(16mg，0.13mmol，1当量)于二甲亚砜(1mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(85mg，0.65mmol，5当量)。在100℃搅拌所得混合物过夜。通过制备型HPLC在以下条件下纯化混合物：柱，YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*250，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(28％ACN，在8min内高达53％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的5-[1-氮螺[3.5]壬-1-基]-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-279，4.4mg，7.1％)。MS(ES):m/z 471[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.58-4.50(m,2H),2.73-2.60(m,3H),2.56(s,3H),2.25-2.16(m,2H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.74(d,J＝13.4Hz,2H),1.63(d,J＝12.8Hz,1H),1.39-1.36(m,2H),1.44-1.20(m,1H),1.16-1.04(m,2H),1.01-0.93(m,2H)。
实例157：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-甲酰胺(I-244)
合成I-244。向149.2(80mg，0.34mmol，1当量)于吡啶(4mL)中的经搅拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol，2当量)及16.4(80mg，0.34mmol，1当量)。在80℃搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(10％ACN，在20min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化纯产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在7min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈紫色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-4-甲酰胺(I-244，20mg，13％)。MS(ES):m/z 444[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.78(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,3H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),2.75-2.65(m,1H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.18-1.10(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。
实例158：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)咪唑-4-甲酰胺(I-238)
合成I-238。I-238是以与I-244的合成中所述的方式类似的方式由152.2合成。MS(ES):m/z 444[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64-8.56(m,2H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.39-8.29(m,2H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.77-2.65(m,1H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H),1.18-1.09(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。
实例159：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-253)
合成159.1。向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(500mg，2.73mmol，1当量)及双(频哪醇基)二硼(835mg，3.28mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(14mL)中的溶液中添加乙酸钾(672mg，6.84mmol，2.5当量)、Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol，0.1当量)及PCy3(38mg，0.13mmol，0.05当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的6-(三氟甲基)吡嗪-2-基硼酸(159.1，340mg，64％)。MS(ES):m/z 193[M+H]+。
合成159.2。向159.1(340mg，1.77mmol，1当量)及5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(472mg，2.16mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(735mg，5.31mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(130mg，0.17mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，且用水稀释。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(159.2，190mg，39％)。MS(ES):m/z 276[M+H]+。
合成I-253。向159.2(80mg，0.29mmol，1当量)及16.4(67mg，0.29mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(113mg，0.87mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(133mg，0.34mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速及制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(25％ACN，在10min内高达45％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-253，9.2mg，6.5％)。MS(ES):m/z485[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.51(s,1H),9.01(s,1H),8.80(s,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),4.68(s,2H),2.77-2.66(m,1H),1.19-1.10(m,2H),1.08-0.96(m,2H)。
实例160：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺(I-254)
合成160.1。向2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(100mg，0.55mmol，1当量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(460mg，1.65mmol，1当量)于1,4-二噁烷(4mL)及水(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(227mg，1.64mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(40mg，0.06mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得混合物通过制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱，得到呈黄色油状物的2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯(160.1，100mg，60％)。MS(ES):m/z 300[M+H]+。
合成160.2。向甲基160.1(100mg，0.33mmol，1当量)于四氢呋喃(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(33mg，1.37mmol，4.1当量)的水溶液(0.5mL)。在室温搅拌所得溶液3h。用水稀释残余物。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酸(160.2，100mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 287[M+H]+。
合成I-254。向160.2(100mg)及16.4(79mg，0.29mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(159mg，0.42mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在7min内高达50％)；于254/220nm UV检测下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺(I-254，15mg，8％)。MS(ES):m/z 496[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.23(s,1H),8.30-8.13(m,4H),7.92(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.02(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),4.52(s,2H),2.75-2.70(m,1H),1.05-0.91(m,4H)。
实例161：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺(I-251)
合成I-251。I-251是以I-253的合成中所述的方式类似的方式，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶作为硼试剂来合成。最终产物纯化：在以下条件(柱，Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在7min内高达50％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 484[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.93(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.6Hz,2H),8.26(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),4.68(s,2H),2.79-2.65(m,1H),1.19-1.13(m,2H),1.11-0.96(m,2H)。
实例162：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(5-乙氧基吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺(I-242)
合成I-242。I-242是以与I-253的合成中所述的方式类似的方式，使用5-溴噻唑-2-甲酸甲酯及(5-乙氧基吡啶-3-基)硼酸作为硼试剂来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱，Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(20％ACN，在7min内高达50％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 460[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.31-8.21(m,2H),7.70(dd,J＝2.7,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.77-2.67(m,1H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H),1.21-1.12(m,2H),1.12-0.94(m,2H)。
实例163：合成5-(5-氯吡啶-3-基)-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-252)
合成I-252。I-252是以与I-253的合成中所述的方式类似的方式，使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸作为硼试剂合成。最终产物纯化：在以下条件(柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(17％ACN，在10min内高达37％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 450[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.33-8.18(m,2H),7.25(s,1H),7.16-7.14(m,1H),4.67(s,2H),2.77-2.69(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.11-0.98(m,2H)。
实例164：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-243)
合成164.1。用三氟乙醇(0.71g，7.1mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)中的经搅拌混合物用氮气三次且冷却至0℃。向溶液中添加氢化钠(60％w/w，0.316g，7.9mmol，1.1当量)，在氮气气氛下于0℃搅拌0.5h。在0℃向以上混合物中添加2,6-二氯吡嗪(1g，6.7mmol，1当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌1h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化，获得呈黄色液体的2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪(164.1，0.7g，49％)。MS(ES):m/z 213[M+H]+。
合成164.2。164.2是以与159.1的合成中所述的方式类似的方式由164.1合成。MS(ES):m/z 223[M+H]+。
合成164.3。164.3是以与159.1的合成中所述的方式类似的方式由164.2合成。MS(ES):m/z 320[M+H]+。
合成164.4。向164.3(228mg，0.71mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅醇化钾(182mg，1.42mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酸钾(164.4，200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 306[M+H]+。
合成I-243。向164.4(200mg，)及16.4(130mg，0.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(250mg，1.93mmol)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(330mg，0.867mmol)。在室温搅拌所得溶液2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(柱，XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(25％ACN，在7min内高达55％)；于254/220nm UV检测下纯化纯产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈粉红色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-243，34mg，19％)。MS(ES):m/z 515[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇l-d4)δ8.88(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),5.02(q,J＝8.6Hz,2H),4.67(s,2H),2.75-2.67(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.07-0.96(m,2H)。
实例165：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-229)
合成165.1。向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(460mg，2mmol，1当量)于四氯化碳(10mL)中的经搅拌溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(356mg，2mmol，1当量)及过氧化苯甲酰(51mg，0.2mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，获得呈淡黄色固体的5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸酯(165.1，253mg，40％)。MS(ES):m/z 310[M+H]+。
合成165.2。在0℃向165.1(447mg，1.4mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的经搅拌混合物中添加二甲胺(2M于THF中，1.5mL)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的粗产物5-溴-3-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-甲酸甲酯(165.2，333mg，87％)。MS(ES):m/z 273/275[M-H]+。
合成165.3。向165.2(333mg，1.22mmol，1当量)及114.4(504mg，1.22mmol，1当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(141mg，0.12mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物且通过反向快速色谱纯化(在80％乙腈/水中洗脱化合物)，获得呈黄色固体的3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酸甲酯(165.3，100mg，26％)。MS(ES):m/z317[M+H]+。
合成165.4。165.4是以与160.2的合成中所述的方式类似的方式由165.3合成。MS(ES):m/z 303[M+H]+。
合成I-229。I-229是以与I-253的合成(最终酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，由165.4及16.4合成。最终产物纯化：在以下条件(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(2％ACN，在7min内高达20％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC-由蒸发获得甲酸盐。MS(ES):m/z 512[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),4.75(s,2H),4.67(s,2H),4.61(q,J＝8.6Hz,2H),2.95(s,6H),2.80-2.70(m,1H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),1.05-0.97(m,2H)。
实例166：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-氟苯甲酰胺(I-257)
合成166.1。向4-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲腈(200mg，0.93mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(227mg，1.87mmol，2当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(0.92g，2.81mmol，3当量)、Pd2(烯丙基)2Cl2(17mg，0.04mmol，0.1当量)及t-Buxphos(40mg，0.09mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在60℃搅拌3h。使混合物冷却至室温。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(166.1，210mg，88％)。MS(ES):m/z 254[M+H]+。
合成166.2。将166.1(210mg，0.83mmol，1当量)于甲醇氨溶液(7N，10mL)中的经搅拌溶液用氮气吹扫三次。向溶液中添加10％钯/碳(21mg)且用氮气及氢气使反应混合物脱气。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物2h。滤出固体且在减压下浓缩滤液，得到呈灰色固体的N-[2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(166.2，180mg，84％)。MS(ES):m/z258[M+H]+。
合成I-257。I-257是以与I-253的合成(最终酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，由166.2及20.1合成。最终产物纯化：在以下条件(柱，Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(35％ACN，在10min内高达40％)；于254/220nm UV检测下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 502[M+H]+.1H NMR(400MHz,373K,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.24(s,1H),8.12-7.83(m,4H),7.41(s,1H),4.62(s,2H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.75-2.72(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.08-0.90(m,4H)。
实例167：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺(I-237)
合成I-237。I-237是以I-243的合成(步骤3、4及5)中所述的方式类似的方式，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶作为硼试剂来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(15％ACN，在10min内高达25％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 455[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.39(t,J＝6.1Hz,1H),8.82(d,J＝7.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.15-6.95(m,3H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),2.78-2.68(m,1H),1.03-0.89(m,4H)。
实例168：合成5-{6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-202)
合成168.1。在0℃向(E)-(N-[(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氧基]乙亚氨酸乙酯)(1.01g，3.53mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加HClO4(4mL)。在0℃搅拌所得混合物50min。添加冰水且通过过滤收集沉淀物(注意：若此固体完全干燥，则其可能回爆炸)。在用水洗涤之后，将固体在湿润条件下溶解于二氯甲烷(5mL)中，分离有机层且经硫酸镁干燥。在0℃将上文所提及的二氯甲烷溶液(其经硫酸镁干燥)添加至在二氯甲烷(6mL)中搅拌的3-氯吡啶(334mg，2.94mmol，1当量)。在室温搅拌混合物30分钟。随后添加二乙醚(30mL)，通过过滤收集固体且用乙醚洗涤，得到呈白色固体的2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-氯吡啶-1-鎓(168.1，804mg，83％)。MS(ES):m/z 129[M+H]+。
合成168.2。向168.1(3.35g，10.19mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的经搅拌混合物中添加丙炔酸乙酯(1g，10.19mmol，1当量)及碳酸钾(4.22g，30.56mmol，3当量)。在50℃搅拌所得混合物2h。使混合物冷却至室温。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱)，得到呈棕黄色固体的6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(168.2，643mg，28％)。MS(ES):m/z 226[M+H]+。
合成168.3。向168.2(400mg，1.78mmol，1当量)于甲醇(4mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化钠(142mg，3.56mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物1h。使混合物冷却至室温且用水稀释。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，得到呈白色固体的粗产物6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(168.3，346mg，98％)。MS(ES):m/z 197[M+H]+。
合成168.4。向168.3(829mg，4.22mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅经拌混合物中添加NBS(901mg，5.06mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(168.4，480mg，50％)。MS(ES):m/z 231/233[M+H]+。
合成168.6。向168.4(100mg，0.43mmol，1当量)及双(频哪醇基)二硼(220mg，0.86mmol，2当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加乙酸钾(85mg，0.86mmol，2当量)及Pd(dppf)Cl2(36mg，0.08mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌1h。使混合物冷却至室温，添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(97mg，0.43mmol，1当量)及水(1mL)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃再搅拌1h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酸甲酯(168.6，20mg，15％)。MS(ES):m/z 294[M+H]+。
合成168.7。168.7是与以164.4的合成中所述的方式类似的方式，使用168.6合成。MS(ES):m/z 280[M+H]+。
合成I-202。在0℃向168.7(40mg)及16.4(39mg，0.17mmol，1.2当量)于吡啶(3mL)中的经搅拌溶液中添加氧氯化磷(110mg，0.71mmol，5当量)。在0℃搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩反应物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(26％ACN，在8min内高达56％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈红色固体的5-{6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-202，7.3mg，10％)。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.72(s,1H),9.39(t,J＝6.2Hz,1H),9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),8.28-8.17(m,1H),8.10(d,J＝9.5Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.02(d,J＝4.7Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),2.76-2.66(m,1H),1.02-0.87(m,4H)。
实例169：合成5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-197)
合成169.1。在室温将5-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.03g，5.01mmol，1当量)及氯化亚铜(745mg，7.53mmol，1.5当量)于乙腈(10mL)中的混合物搅拌15min。向以上混合物中添加亚硝酸异戊酯(965mg，10.03mmol，2当量)。在70℃将所得混合物再搅拌1h。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用乙酸乙酯及水洗涤滤饼。用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％％ACN，在20min内高达40％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕黄色固体的5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(169.1，530mg，47％)。MS(ES):m/z 225[M+H]+。
合成169.2。向169.1(400mg，1.78mmol，1当量)于甲醇(4mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化钠(142mg，3.56mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物1h。使混合物冷却至室温且用水稀释。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的粗产物5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(169.2，300mg，85％)。MS(ES):m/z 197[M+H]+。
合成169.3。向169.2(829mg，4.22mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅经拌混合物中添加NBS(901mg，5.06mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(169.3，440mg，47％)。MS(ES):m/z 231/233[M+H]+。
合成169.5。向169.3(100mg，0.43mmol，1当量)及双(频哪醇基)二硼(220mg，0.86mmol，2当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加乙酸钾(85mg，0.86mmol，2当量)及Pd(dppf)Cl2(36mg，0.08mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌1h。使混合物冷却至室温，随后添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(97mg，0.43mmol，1当量)及水(1mL)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃再搅拌1h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酸甲酯(169.5，15mg，12％)。MS(ES):m/z 294[M+H]+。
合成169.6。向169.5(64mg，0.21mmol，1当量)于四氢呋喃(2mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅醇化钾(54mg，0.42mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酸钾(169.6，70mg)。MS(ES):m/z 280[M+H]+。
合成I-197。在0℃向169.6(70mg)及16.4(60mg)于吡啶(3mL)中的经搅拌溶液中添加氧氯化磷(200mg)。在0℃搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩反应物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化纯产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(28％ACN，在8min内高达59％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈红色固体的5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-197，6.1mg，6％)。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.38(d,J＝7.0Hz,1H),8.87(d,J＝7.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),2.75-2.65(m,1H),1.01-0.88(m,4H)。
实例170：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-177)
合成170.6。170.6是以与168.7的合成(步骤1至6)中所述的方式类似的方式由4-(三氟甲基)吡啶合成。MS(ES):m/z 314[M+H]+。
合成I-177。向170.6(57mg，0.2mmol，1当量)及16.4(41mg，0.18mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌混合物中添加1-羟基苯并三唑(49mg，0.36mmol，2.0当量)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(105mg，0.54mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱：XBridge PrepC18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相：水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(在7min内22％至48％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈绿色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-177，31mg，32％)。MS(ES):m/z 523[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(t,J＝6.1Hz,1H),9.07(d,J＝7.3Hz,1H),8.76(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.33(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.05(s,2H),4.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.85-2.70(m,1H),1.05-0.91(m,4H)。
实例171：合成N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-210)
合成171.1。向5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(222mg，1mmol，1当量)及六正丁基二锡(1.16g，2mmol，2当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌4h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的5-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(171.1，67mg，15％)。MS(ES):m/z 434[M+H]+。
合成171.2。向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1g，5.05mmol，1当量)于丙酮(15mL)中的经搅拌混合物中添加N-碘代丁二酰亚胺(1g，6.06mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(171.2，1.39g，85％)。MS(ES):m/z 324/326[M+H]+。
合成171.3。将171.2(500mg，1.55mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用氮气脱气三次且冷却至0℃。向溶液中添加氢化钠(60％w/w于矿物油中，93mg，2.32mmol，1.5当量)，在氮气气氛下于0℃搅拌0.5h。向以上混合物中添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(283mg，1.7mmol，1.1当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌1h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化，得到呈淡黄色固体的2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(171.3，480mg，68％)。MS(ES):m/z 454/456[M+H]+。
合成171.4向171.3(480mg，1.06mmol，1当量)于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的经搅拌混合物中添加碘化亚铜(242mg，1.27mmol，1.2当量)及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(203mg，1.06mmol，1当量)。在80℃搅拌所得混合物过夜。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物且在20％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物，得到呈黄色固体的2-溴-7-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(171.4，110mg，26％)。MS(ES):m/z 396/398[M+H]+。
合成171.5。向171.1(200mg，0.51mmol，1当量)及171.4(220mg，0.51mmol，1当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌4h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(在30％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的5-[7-(三氟甲基)-5-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(171.5，123mg，53％)。MS(ES):m/z 459[M+H]+。
合成171.6。171.6是以与164.4的合成中所述的方式类似的方式由171.5合成。MS(ES):m/z 445[M+H]+。
合成171.7。171.7是以与I-253的合成(酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，由171.6及16.4合成。MS(ES):m/z 654[M+H]+。
合成I-210。向171.7(50mg，0.06mmol，1当量)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物。向以上混合物中添加四氢呋喃(1.5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(0.75mL)。在室温再搅拌所得混合物1.5h。用乙酸乙酯萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在5.5min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-210，14mg，43％)。MS(ES):m/z 524[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ9.48(t,J＝6.2Hz,1H),9.22(s,1H),8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.31-8.17(m,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,2H),4.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.80-2.64(m,1H),1.03-0.91(m,4H)。
实例172：N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[7-(2,2-二氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-215)
合成172.1 172.1是以与I-253的合成(酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，使用119.5及16.4来合成。MS(ES):m/z 648[M+H]+。
合成172.2。将172.1(50mg，0.07mmol，1.0当量)于甲醇(3mL)中的经搅拌混合物抽空且用氮气吹扫三次。向溶液中添加10％钯/碳(10mg)。用氮气，接着用氢气吹扫混合物，重复操作三次。在10atm的氢气气氛下，于30℃搅拌混合物15h。过滤所得混合物，且用甲醇洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到粗N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(7-(2,2-二氟乙基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(172.2，40mg，87％)。MS(ES):m/z 650[M+H]+。
合成I-215。除使用172.2以外，I-215是以与I-210的合成(最终步骤)中所述的方式类似的方式合成。最终产物纯化：在以下条件(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(15％ACN，在7min内高达35％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 520[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.41(s,1H),9.08(s,1H),8.79(s,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),6.99(s,2H),6.41(t,J＝56.8,56.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),2.70 -2.61(m,1H),0.97-0.80(m,4H)。
实例173：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(5-乙基吡咯并[1,2-b]吡嗪-3-基)噻唑-2-甲酰胺(I-196)
合成173.1。在室温向吡咯-1-胺(2g，24.36mmol，1当量)于甲醇(30mL)及乙酸(10mL)中的经搅拌溶液中添加2-氯丙二醛(3.1g，29.23mmol，1.2当量)。在氮气气氛下在80℃搅拌所得混合物隔夜。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，且用二氯甲烷洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。用水稀释所得混合物，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)纯化，得到呈绿色固体的3-氯吡咯并[1,2-b]吡嗪(173.1，1g，27％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),6.89(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),6.48(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H)。
合成173.2。向173.1(600mg，3.93mmol，1当量)于丙酮(20mL)中的经搅拌溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(2.65g，11.79mmol，3当量)。在室温将所得混合物搅拌2h，随后在减压下浓缩。用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的3-氯-5,7-二碘吡咯并[1,2-b]吡嗪(173.2，1.2g，75％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(s,1H)。
合成173.3。将173.2(940mg，2.32mmol，1当量)于四氢呋喃(30mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至-78℃。在-78℃向溶液中添加n-BuLi(1.12mL，2.79mmol，2.5M于正己烷中)。在氮气气氛下于-78℃搅拌所得混合物0.5h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液，得到呈深绿色固体的粗产物3-氯-5-碘吡咯并[1,2-b]吡嗪(173.3，500mg，77％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.9Hz,1H)。
合成173.4。在室温向173.3(290mg，1.04mmol，1当量)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(241mg，1.56mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(431mg，3.12mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2.CHCl3(85mg，0.1mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在60℃搅拌2h。使混合物冷却至室温。用水稀释所得混合物且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的3-氯-5-乙烯基吡咯并[1,2-b]吡嗪(173.4，110mg，59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.9Hz,1H),6.81(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.60(dd,J＝17.4,1.3Hz,1H),5.19(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H)。
合成173.5。将173.4(110mg，0.62mmol，1当量)于乙酸乙酯(10mL)中的经搅拌混合物抽空且用氮气吹扫三次。向溶液中添加10％钯/碳(20mg)。用氮气，接着用氢气吹扫混合物，重复操作三次。在2atm的氢气气氛下，于30℃搅拌混合物2h。过滤所得混合物且用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物3-氯-5-乙基吡咯并[1,2-b]吡嗪(173.5，110mg)，其不经纯化即用于后续步骤中。
合成173.6。在氮气气氛下，于室温向173.5(100mg，0.55mmol，1当量)及双(频哪醇基)二硼(421mg，1.66mmol，3当量)于1,4-二噁烷(2mL)的经搅拌溶液中添Pd2(dba)3(51mg，0.05mmol，0.1当量)及XPhos(53mg，0.11mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。使混合物冷却至室温，接着添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(246mg，1.1mmol，2当量)及水(1mL)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃再搅拌2h。使混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈深黄色固体的5-{5-乙基吡咯并[1,2-b]吡嗪-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(173.6，150mg，94％)。MS(ES):m/z 288[M+H]+。
合成173.7。向173.6(120mg，0.41mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅醇化钾(107mg，0.83mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物5-(5-乙基吡咯并[1,2-b]吡嗪-3-基)噻唑-2-甲酸钾(173.7，140mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 274[M+H]+。
合成I-196。I-196是以与I-177的合成(酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，使用173.7及16.4来合成。最终产物纯化：在以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(38％ACN，在8min内高达62％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 483[M+H]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝5.7Hz,1H),8.30-8.18(m,2H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.71-2.60(m,1H),1.42-1.26(m,5H),1.14-1.04(m,2H)。
实例174：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯并[1,2-b]吡嗪-3-基)噻唑-2-甲酰胺(I-200)
合成I-200。I-200是以与I-196的合成(步骤6、7及8)中所述的方式类似的方式，使用173.1作为氯化试剂合成。最终产物纯化：在以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(27％ACN，在8min内高达46％)；于254/220nm UV检测)下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 455[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(t,J＝5.6,5.6Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.02-7.99(s,1H),7.11-6.94(m,3H),6.71(d,J＝4.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H),2.84-2.70(m,1H),1.10-0.86(m,4H)。
实例175：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-{2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-4-基}-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-185)
合成175.1。将5-溴-4-甲基嘧啶(1.5g，8.67mmol，1.0当量)于四氢呋喃(40mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且冷却至0℃。向溶液中添加NaHMDS(2M于四氢呋喃中，8.7mL，2.0当量)且在氮气气氛下于0℃搅拌反应混合物0.5h。在氮气气氛下，于0℃经10min向以上混合物中逐滴添加乙酸乙酯(7.64g，86.7mmol，10当量)。在氮气气氛下，于45℃将所得混合物再搅拌1h。使混合物冷却至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(在50％乙酸乙酯/石油醚中洗脱化合物)，得到呈黄色油状物的1-(5-溴嘧啶-4-基)丙-2-酮(175.1，1.5g，80％)。MS(ES):m/z 215/217[M+H]+。
合成175.2。向50mL小瓶中添加175.1(600mg，2.79mmol，1当量)及氢氧化钠(3M于水中，9.3mL，10当量)。随后在室温添加羟胺盐酸盐(969mg，13.95mmol，5当量)。在45℃搅拌所得混合物1h。使混合物冷却至室温。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(在100％乙酸乙酯/石油中洗脱化合物)，得到呈黄色固体的(Z)-1-(5-溴嘧啶-4-基)丙-2-酮肟(175.2，450mg，70％)。MS(ES):m/z 230/232[M+H]+。
合成175.3。在氮气气氛下，于0℃向175.2(450mg，1.96mmol，1当量)于乙二醇二甲醚(10mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(412mg，1.96mmol，1当量)及三乙胺(594mg，5.88mmol，3当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物45min。在室温向以上混合物中添加氯化亚铁(75mg，0.59mmol，0.3当量)。在60℃将所得混合物再搅拌1h。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型TLC纯化残余物且在100％乙酸乙酯/石油中洗脱化合物，得到呈白色固体的4-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶(175.3，208mg，50％)。MS(ES):m/z 212/214[M+H]+。
合成175.4。175.4是以与171.5的合成中所述的方式类似的方式(但反应时间12h)，使用175.3及171.1合成。MS(ES):m/z 275[M+H]+。
合成I-185。在室温向175.4(40mg，0.15mmol，1当量)及16.4(40mg，0.17mmol，1.2当量)于四氢呋喃(4mL)中的经搅拌溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-A]嘧啶(30mg，0.22mmol，1.5当量)。在60℃搅拌所得混合物1h。通过制备型TLC纯化残余物且在5％甲醇/二氯甲烷中洗脱化合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在7min内高达35％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈黄色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-{2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-4-基}-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-185，7.1mg，10％)。MS(ES):m/z 470[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58-9.45(m,2H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.09-6.97(m,3H),4.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.79-2.65(m,1H),2.50(s,3H),1.02-0.88(m,4H)。
实例176：合成5-{3-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-154)
合成176.1。向4-氯-1H-吡唑(20.6g，200.93mmol，1当量)于乙腈(200mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(98.2g，301.4mmol，1.5当量)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(41.5g，210.98mmol，1当量)。在氮气气氛下于50℃搅拌所得混合物16h。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(0％ACN，在20min内高达100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的4-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑(176.1，10g，23％)。MS(ES):m/z 219[M+H]+。
合成176.2。将176.1(10g，45.73mmol，1当量)于THF(300mL)中的经搅拌溶液用氮气脱气三次且接着冷却至-60℃。在-60℃向溶液中添加LDA(59.44mL，59.44mmol，1M于THF中)。在氮气气氛下于-78℃搅拌所得混合物1h。在氮气气氛下，于-78℃向所得混合物中添加含4-甲基苯-1-磺酰氰(10.7g，59.44mmol，1.3当量)的四氢呋喃(30mL)在氮气气氛下于-78℃再搅拌所得混合物1h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(0％ACN，在10min内高达100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑-3-甲腈(176.2，3.3g，29％)。MS(ES):m/z 244[M+H]+。
合成176.3。向176.2(1.07g，4.39mmol，1当量)于水(2.5mL)及2-甲基四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在40℃搅拌所得混合物3h。在减压下浓缩所得混合物，获得粗产物4-氯-2-(2-氧代乙基)吡唑-3-甲腈(176.3，1.44g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 170[M+H]+。
合成176.4。向176.3(746mg，4.39mmol，1当量)于乙醇(22mL)及乙酸(1mL)中的溶液中添加乙酸铵(2.03g，26.39mmol，6当量)。在80℃搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩残余物且通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的3-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(176.4，285mg，38％)。MS(ES):m/z169[M+H]+。
合成176.5。在0℃添加176.4(884mg，5.24mmol，1当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加溴化吡啶鎓过溴化物(1.67g，5.24mmol，1当量)。将所得混合物搅拌2h。通过过滤收集沉淀的固体且用二氯甲烷洗涤。粗产物7-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(176.5，666mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 247/249[M+H]+。
合成176.6。向176.5(550mg，2.22mmol，1当量)于四氢呋喃(7.3mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(520.7mg，4.44mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物0.5h。在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(0％ACN，在20min内高达100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的7-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(176.6，150mg，29％)。MS(ES):m/z 232/234[M+H]+。
合成176.7。176.7是以与171.5的合成(反应时间16h)中所述的方式类似的方式，使用176.6作为溴化试剂来合成。MS(ES):m/z 295[M+H]+。
合成I-154。I-154是以与I-185的合成(酰胺偶合反应)中所述的方式类似的方式，使用176.7及16.4来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱：XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在8min内高达46％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 490[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(t,J＝5.6,6.1Hz,1H),9.29(s,1H),9.21(s,1H),9.00(s,1H),8.60(s,1H),8.21(d,J＝5.8Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H),2.74-2.63(m,1H),0.98-0.68(m,4H)。
实例177：合成5-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺(I-193)
合成177.1。向5-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(650mg，2.75mmol，1当量)及5-氯-2-硝基苯胺(475mg，2.75mmol，1当量)于1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加Xantphos(319mg，0.55mmol，0.2当量)及Pd(OAc)2(62mg，0.27mmol，0.1当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(177.1，200mg，23％)。MS(ES):m/z 314[M+H]+。
合成177.2。向177.1(200mg，0.638mmol，1当量)于异丙醇(16mL)及甲酸(16mL)中的经搅拌溶液中添加铁粉(356mg，6.38mmol，10当量)及氯化铵(341mg，6.38mmol，10当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在80℃搅拌过夜。将残余物冷却至室温且用水稀释。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH值调节至8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，得到粗产物5-(6-氯-1,3-苯并二唑-1-基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(177.2，159mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 294[M+H]+。
合成177.3。177.3是以与164.4的合成中所述的方式类似的方式，使用177.2合成。MS(ES):m/z 280[M+H]+。
合成I-193。I-193是以与I-177的合成(酰胺偶合反应)中所述的方式类似的方式，使用177.3及16.4来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱：XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(13％ACN，在8min内高达70％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),8.33-8.22(m,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.22-7.11(m,1H),4.69(s,2H),2.85-2.64(m,1H),1.20-1.12(m,2H),1.09-0.98(m,2H)。
实例178：合成5-{6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-170)
合成I-170。I-170是以与I-243的合成(步骤2至5)中所述的方式类似的方式，使用3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶作为溴化试剂来合成。与I-243中的硼酸相比，在步骤1之后获得硼酸酯中间物。最终产物纯化：在以下条件(柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(7％ACN，在10min内高达19％)；于254/220nm UV检测下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 489[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.52(t,J＝6.1,5.7Hz,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J＝5.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝4.0Hz,2H),4.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.79-2.65(m,1H),1.05-0.87(m,4H)。
实例179：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)噻唑-2-甲酰胺(I-149)
合成179.1。向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(2.5g，16.17mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(7.9g，24.26mmol，1.5当量)及碘乙烷(3.78g，24.26mmol，1.5当量)。在60℃搅拌反应混合物2h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％％ACN，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的6-氯-1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪(179.1，700mg，23％)。MS(ES):m/z 183[M+H]+。
合成I-149。I-149是以与I-185的合成(步骤4及5)中所述的方式类似的方式，使用179.1作为卤化偶合试剂合成。最终产物纯化：在以下条件(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(20％ACN，在8min内高达30％)；于254/220nm UV检测下进行制备型HPLC。MS(ES):m/z 485[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.50-9.32(m,2H),9.02(s,1H),8.91(s,1H),8.09(s,1H),7.95-7.80(m,2H),4.55(q,J＝7.6,7.2Hz,2H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.30-3.11(m,1H),1.57(t,J＝7.2,7.6Hz,3H),0.95-0.78(m,4H)。
实例180：N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-2-甲基-4-氧代-5H-吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺(I-162)
合成180.1。向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1g，5.02mmol，1当量)及4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.77g，5.02mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(26mL)中的经搅拌混合物中添加碳酸铯(4.91g，15.07mmol，3.0当量)。在室温搅拌所得混合物16h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过反向快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(在20min内10％至100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的1-[2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基]-4-甲基吡咯-2-甲酸乙酯(180.1，1.06g，63％)。MS(ES):m/z 333[M+H]+。
合成180.2。向180.1(1g，1.51mmol，1.0当量)于乙酸(8mL)中的经搅拌混合物中添加铁粉(420mg，7.53mmol，5.0当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌16h。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用乙腈洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过反向快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(在20min内10％至100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色油状物的2-甲基-4-氧代-5H-吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(180.2，100mg，25％)。MS(ES):m/z 257[M+H]+。
合成180.3。向180.2(74mg，0.29mmol，1.0当量)于甲醇(3mL)及水(1mL)中的经搅拌混合物中添加氢氧化钠(23mg，0.58mmol，2.0当量)。在60℃搅拌所得混合物1h。用水稀释残余物。用1N盐酸将溶液的pH值调节至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。粗产物2-甲基-4-氧代-5H-吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸(180.3，60mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 243[M+H]+。
合成I-162。I-162是以与I-254的合成(酰胺偶合步骤)中所述的方式类似的方式，使用180.3及16.4来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱，C18柱，移动相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(18％ACN，在8min内高达28％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 452[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(dd,J＝5.6,6.0Hz,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),4.68(s,2H),2.70-2.61(m,1H),2.34(s,3H),1.15-1.09(m,2H),1.00-0.90(m,2H)。
实例181：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲酰胺(I-171)
合成181.1。在0℃向2-氧代丁酸(1g，9.9mmol，1.5当量)于四氢呋喃(20mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(60mg，0.86mmol，0.13当量)及(COCl)2(1.3g，9.9mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)中且添加至含4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，6.6mmol，1当量)及三乙胺(2g，19.8mmol，3当量)的四氢呋喃(20mL)中。在室温再搅拌所得混合物4h。在减压下浓缩所得混合物且通过反向快速色谱用以下条件纯化：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(在20min内10％至100％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈棕色固体的3-硝基-4-(2-氧代丁酰胺基)苯甲酸甲酯(181.1，540mg，29％)。MS(ES):m/z 281[M+H]+。
合成I-171。I-171是以与I-162的合成(步骤2、3及4)中所述的方式类似的方式，使用181.1合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.05％FA)及ACN(2％ACN，在8min内高达30％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 428[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.65(s,1H),9.25(t,J＝5.6,5.9Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),2.84(q,J＝7.4,7.6Hz,2H),2.75-2.60(m,1H),1.25(t,J＝7.4,7.6Hz,3H),1.05-0.84(m,4H)。
实例182：合成N-((4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲酰胺(I-180)
合成182.1。向3,4-二氨基苯甲酸甲基酯(1g，6mmol，1当量)及2-氧代丁酸甲酯(1.05g，9mmol，1.5当量)于乙醇(10mL)中的经搅拌混合物中添加三乙胺(1.22g，12mmol，2当量)。在60℃搅拌所得混合物过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤且干燥，得到呈白色固体的2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-甲酸甲酯(182.1，600mg，42％)。MS(ES):m/z 233[M+H]+。
合成I-180。I-180是以与I-162的合成(步骤3及4)中所述的方式类似的方式，使用181.1合成。最终产物纯化：使用以下条件进行制备型HPLC：柱：RP C18柱，30*150mm，5μm；移动相：水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达400％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 428[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.65(s,1H),9.30(t,J＝5.6,5.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.87-7.76(m,3H),7.04(s,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),2.84(q,J＝7.3,7.6Hz,2H),2.77-2.65(m,1H),1.24(t,J＝7.4,7.6Hz,3H),1.05-0.82(m,4H)。
实例183：合成N-[[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]-3-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-280)
合成183.3。183.3是以与I-254的合成(步骤1、2及3)中所述的方式类似的方式，使用2-氯-6-乙氧基-吡嗪合成。MS(ES):m/z 349[M+H]+。
合成I-280。向183.3(134mg，0.39mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰氯(174mg，1.16mmol，3当量)于吡啶(2mL)中的经搅拌混合物中添加4-二甲氨基吡啶(4.7mg，0.04mmol，0.1当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在20min内高达100％)；于254/220nm UV检测。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件(柱：Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测下纯化粗产物。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并冻干过夜，得到呈白色固体的N-[[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]-3-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-280，17mg，10％)，MS(ES):m/z 463[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.60(t,J＝1.9Hz,1H),8.30(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.17(m,2H),6.64(t,J＝53.2,53.2Hz,1H),4.87-4.55(m,4H),1.48(t,J＝7.1,6.8Hz,3H)。
实例184：合成N-[1-(2-环丙烷磺酰胺基-1,3-噻唑-4-基)环丙基]-4-[5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺甲酸(I-260)
合成I-260。I-260是以与I-254的合成中所述的方式类似的方式，使用3-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶作为卤化试剂及步骤1中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱，Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，在10min内高达60％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 484[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),6.48(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.11-1.99(m,4H),1.47-1.40(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.14-1.01(m,2H),1.00-0.92(m,2H)。
实例185：合成N-[1-(2-环丙烷磺酰胺基-1,3-噻唑-4-基)环丙基]-4-(1,5-二甲基吡唑-4-基)苯甲酰胺(I-261)
合成I-261。I-261是以与I-254的合成中所述的方式类似的方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯来合成。最终产物纯化：在以下条件下进行制备型HPLC：柱：Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相：水(0.1％FA)及CAN(在10min内18％至38％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 458[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92-7.90(m,2H),7.64(s,1H),7.54-7.52(m,2H),6.47(s,1H),3.87(s,3H),2.67-2.55(m,1H),2.46(s,3H),1.45-1.39(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.13 -1.07(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。
通用方法4
实例186：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-131)
通用方法4，步骤1：合成186.1
在室温向Int.F(1g，4.75mmol，1当量)及(3R)-3-氟吡咯烷(1.27g，14.2mmol，3当量)于THF(30mL)中的经搅拌混合物中逐滴添加乙酸(10mL)。在60℃搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物中和至pH 10且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用45％乙腈/水洗脱)，得到呈淡棕色固体的(2E)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(186.1，1.07g，88％)。MS(ES):m/z 255[M+H]+。
通用方法4，步骤2：合成186.2
在0℃向186.1(2.37g，9.3mmol，1当量)于乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中分数份添加硼氢化钠(3.52g，93.1mmol，10当量)。在室温搅拌所得混合物16h。在0℃用甲醇(5mL)淬灭反应物，用水(30mL)稀释且用二氯甲烷(4×30mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用40％乙腈/水洗脱)，得到呈淡黄色油状物的1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙-1-醇(186.2，2.04g，84％)。MS(ES):m/z 259[M+H]+。
通用方法3，步骤3：合成186.3
在0℃向186.2(1.0g，3.86mmol，1当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1mL，8.33mmol，2.2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩反应物，得到呈无色油状物的4-氯-2-{1-氯-3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基}吡啶(186.3，876mg，99％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 277[M+H]+。
通用方法4，步骤4：合成186.4
在40℃将186.3(1.07g，3.86mmol，1当量)及碘化钠(1.16g，7.72mmol，2当量)于甲醇铵溶液(2M，15mL)中的混合物搅拌16h。通过过滤移除固体且用甲醇(3mL)洗涤。浓缩滤液且用甲醇(10mL)再溶解，然后添加焦碳酸二-叔丁酯(4.22g，19.34mmol，5当量)及饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温搅拌所得混合物4h。用二氯甲烷(4×10mL)萃取反应物。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用65％乙腈/水洗脱)，得到呈黄色固体的N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(186.4，600mg，43％)。MS(ES):m/z 358[M+H]+。
通用方法4，步骤5：合成186.5。
在室温向186.4(501mg，1.40mmol，1当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中逐滴添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，1.4mL，5.60mmol，4当量)。在室温搅拌所得混合物30min。在减压下浓缩反应物，得到呈淡黄色固体的1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙-1-胺(186.5，360mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z258[M+H]+。
通用方法4，步骤6：合成186.6
在室温向186.5(217mg)及39.2(212mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加HATU(384mg，1.01mmol)及DIEA(326mg，2.52mmol)。在室温搅拌所得混合物2h。用水(20mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用7％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到呈白色固体的N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(186.6，270mg)。MS(ES):m/z 491[M+H]+。
通用方法4，步骤7：合成I-131
在室温向186.6(200mg，0.40mmol，1当量)、环丙烷磺酰胺(99mg，0.81mmol，2当量)及碳酸铯(398mg，1.22mmol，3当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加EPhos Pd G4(22mg，0.04mmol，0.1当量)及EPhos(18mg，0.04mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物1h。通过经硅藻土过滤来移除固体且用甲醇(20mL)洗涤。在减压下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC(柱：Sunfire prep C18柱，30*150mm，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(在7min内7％至23％)；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-(2-{[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}吡啶-4-基)环丙烷磺酰胺(I-131，9.4mg，4％)。MS(ES):m/z 576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.70-9.61(m,1H),8.93(s,1H),8.80(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.15(s,1H),7.06-7.02(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.72(m,4H),2.46-2.34(m,3H),2.24-2.07(m,3H),2.00-1.85(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.93(m,4H)。
实例187：合成N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-127)及N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-128)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
通用方法4，步骤8：合成I-127及I-128。I-131(135mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在12min内20％B至20％B；波长：220/254nm)纯化，得到两者均呈白色固体的I-127(第一洗脱峰，26mg，20％)及I-128(第二洗脱峰，23mg，17％)。I-127:MS(ES):m/z 576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.71-9.69(m,1H),8.93(s,1H),8.80(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.28(s,1H),7.15(s,1H),7.06-7.04(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.16-5.09(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.71(m,4H),2.45-2.34(m,3H),2.22-2.07(m,3H),2.01-1.87(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.93(m,4H)。I-128:MS(ES):m/z576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),9.64-9.62(m,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),8.35-8.32(m,1H),8.29(s,1H),7.14(s,1H),7.06-7.02(m,1H),5.30-5.26(m,1H),5.15-5.07(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.70(m,4H),2.48-2.41(m,3H),2.22-2.07(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.93(m,4H)。
实例188：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺甲酸(I-130)
合成I-130。I-130是以市售(S)-3-氟吡咯烷为起始物质，按照通用方法4制备(直到步骤7)。MS(ES):m/z 576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71-9.62(m,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.15(s,1H),7.06-7.04(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.16-5.10(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.72(m,4H),2.46-2.31(m,3H),2.22-2.09(m,3H),2.01-1.96(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.94(m,4H)。
实例189：合成N-((R)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-126)及N-((S)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-129)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
合成I-126及I-129。I-126及I-129是按照通用方法4的步骤8，使用I-130用以下方法制备：手性HPLC，柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/254min；梯度：在12min内20％B至20％B；波长：220/254nm)。I-126。第一洗脱峰,MS(ES):m/z576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.14(s,1H),7.06-7.02(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.16-5.10(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.68(m,4H),2.48-2.41(m,3H),2.23-2.07(m,3H),1.96-1.85(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.93(m,4H)。I-129。第二洗脱峰,MS(ES):m/z 576[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71-9.69(m,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.13(s,1H),7.05-7.03(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.71(m,4H),2.46-2.33(m,3H),2.25-2.07(m,3H),2.01-1.87(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.93(m,4H)。
通用方法5
实例190：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-175)
合成190.1
190.1是按照通用方法4的步骤1至3，使用吡咯烷作为胺试剂来制备。MS(ES):m/z259/261[M+H]+。
通用方法5，步骤1：合成190.2
在室温向氨于甲醇(7M，9mL)中的溶液中分数份添加190.1(750mg，2.90mmol，1当量)及碘化钠(867mg，5.80mmol，2当量)。在氮气气氛下于40℃搅拌所得混合物4h。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(190.2，720mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z240[M+H]。
通用方法5，步骤2：合成190.3
在室温向190.2(720mg，3.00mmol，1当量)及39.2(755mg，3.00mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌溶液中分数份添加HATU(1.26g，3.30mmol，1.1当量)、DIEA(1.55g，12.01mmol，4当量)及DMAP(367mg，3.00mmol，1当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水(40mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用50％乙腈/水洗脱)，得到呈白色固体的N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(190.3，350mg，25％)。MS(ES):m/z 473[M+H]。
通用方法5，步骤3：合成I-175
在室温向190.3(350mg，0.74mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(179mg，1.48mmol，2当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中分数份添加碳酸铯(723mg，2.22mmol，3当量)、EPhos(79mg，0.15mmol，0.2当量)及EPhos Pd G4(67mg，0.07mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物1h。通过经硅藻土过滤来移除固体且用甲醇(20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：XBridge BEH130 Prep C18OBD柱，19*150mm，5μm；移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：在5min内25％B至45％B，波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-175，13mg，3.12％)。MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.22-5.19(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.88-2.80(m,6H),2.71-2.65(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.98-1.92(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.11(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。
实例191：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-158)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-159)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
通用方法5，步骤4：合成I-158及I-159。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，移动相A；Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC；移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在30min内30％B至30％B；波长：220/254nm)纯化I-175(180mg)，得到两者均呈白色固体的I-158(第一洗脱峰，23mg，13％)及I-159(第二洗脱峰，19mg，11％)。I-158:MS(ES):m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.61(s,1H),8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.22-5.19(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.81(m,6H),2.72-2.65(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.98-1.95(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.11(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。I-159:MS(ES):m/z558[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.60(s,1H),8.26(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.78(m,6H),2.71-2.65(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.97-1.94(m,4H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.10(m,2H),0.98-0.94(m,2H)。
实例192：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-176)
合成192.1
192.1是按照通用方法4的步骤1至3，使用哌啶作为胺试剂来制备。MS(ES):m/z273/275[M+H]+。
合成I-176。I-176是按照通用方法5，使用192.1作为氯化试剂来制备。MS(ES):m/z572[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(d,J＝7.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.31(d,J＝5.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝5.7Hz,1H),5.13-5.09(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.69(m,1H),2.45-2.31(m,6H),2.71-2.65(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.67-1.62(m,3H),1.47-1.41(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.93(m,4H)。
实例193：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-160)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-1-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-161)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
合成I-160及I-161。I-160及I-161是按照通用方法5的步骤4，使用I-176用以下方法制备：手性HPLC，柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；移动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在15min内30％B至30％B；波长：220/254nm)。I-160:第一洗脱峰,MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.57(m,6H),2.39-2.30(m,1H),2.19-2.12(m,2H),1.81-1.74(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.10(m,2H),0.97-0.94(m,2H)。I-161:第二洗脱峰,MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.28(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.22-5.18(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.58(m,6H),2.39-2.27(m,1H),2.21-2.12(m,2H),1.81-1.74(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.11(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。
实例194：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-吗啉基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-179)
合成194.1
194.1是按照通用方法4的步骤1至3，使用吗啉作为胺试剂来制备。MS(ES):m/z275/277[M+H]+。
合成I-179。I-179是按照通用方法5，使用194.1作为氯化试剂来制备。MS(ES):m/z574[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86-9.84(m,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.29(s,1H),8.24-8.22(m,1H),7.05(s,1H),6.98-6.96(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.65(m,4H),2.70-2.64(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.39-2.30(m,4H),2.18-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.94-0.86(m,4H)。
实例195：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-吗啉基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-164)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-吗啉基丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-165)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
合成I-164及I-165。I-164及I-165是使用以下方法按照通用方法5的步骤4制备：手性HPLC(柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在15min内20％B至20％B；波长：220/254nm)。I-164:第一洗脱峰,MS(ES):m/z 574[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.91(s,1H),8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.39-8.35(m,1H),8.29(s,1H),7.17(s,1H),7.05(s,1H),5.15-5.08(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.65(m,4H),2.83-2.74(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.37-2.31(m,4H),2.20-2.12(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.01-0.94(m,4H)。I-165:第二洗脱峰,MS(ES):m/z 574[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.91(s,1H),8.95(s,1H),8.86(s,1H),8.39-8.35(m,1H),8.29(s,1H),7.17(s,1H),7.05(s,1H),5.15-5.08(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.67(m,4H),2.82-2.75(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.37-2.31(m,4H),2.20-2.12(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.94(m,4H)。
通用方法6
实例196：合成N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-201)
通用方法6，步骤1：合成196.1
在80℃将1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(500mg，2.50mmol，1当量)及DMA-DMF(387mg，3.25mmol，1.3当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌3h。用水(30mL)稀释反应物且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层，得到呈无色油状物的(E)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(196.1，600mg，94％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 255/257[M+H]+。
通用方法6，步骤2：合成196.2
在室温向196.1(600mg，2.35mmol，1当量)于乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加硼氢化钠(445mg，11.8mmol，5当量)。在室温搅拌所得混合物过夜。在0℃用甲醇(5mL)淬灭反应物，用水(30mL)稀释且用二氯甲烷(4×30mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用40％乙腈/水洗脱)，得到呈白色固体的1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-醇(196.2，450mg，74％)。MS(ES):m/z 259/261[M+H]+。
通用方法6，步骤3：合成196.3
在氮气气氛下，于0℃向196.2(450mg，1.74mmol，1当量)于无水二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(1.03g，8.68mmol，5当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物1h。在减压下浓缩反应物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇8/1洗脱)，得到呈黄色固体的[3-(4-溴吡啶-2-基)-3-氯丙基]二甲胺(196.3，420mg，87％)。MS(ES):m/z 277/279[M+H]+。
通用方法6，步骤4：合成196.4。
在室温向氨于甲醇(7M，9mL)中的溶液中分数份添加196.3(410mg，1.48mmol，1当量)及碘化钠(332mg，2.22mmol，1.5当量)。在氮气气氛下于40℃搅拌所得混合物4h。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状物的1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(196.4，370mg，粗物质)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z258/260[M+H]+。
通用方法6，步骤5：合成196.5
在室温向196.4(400mg，1.55mmol，1当量)、39.2(389mg，1.55mmol，1当量)、DIEA(600mg，4.65mmol，3当量)及HATU(707mg，1.86mmol，1.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌2h。用水(40mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇15/1洗脱)，得到呈黄色固体的N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(196.5，240mg，32％)。MS(ES):m/z 491/493[M+H]+。
通用方法6，步骤6：合成I-201
向196.5(230mg，0.47mmol，1当量)及环丙烷磺酰胺(85mg，0.71mmol，1.5当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中分数份添加碳酸铯(458mg，1.40mmol，3当量)、t-BuXPhos(40mg，0.094mmol，0.2当量)及[PdCl(烯丙基)]2(17mg，0.047mmol，0.1当量)。在氮气气氛下于60℃搅拌所得混合物1h。通过经硅藻土过滤来移除固体且用甲醇(20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在9min内24％B至34％B；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[1-(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-201，89mg，36％)。MS(ES):m/z 532[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.25(m,1H),7.09(s,1H),7.01-6.99(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.65(m,1H),2.37-2.25(m,2H),2.20(s,6H),2.09-2.01(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.89(m,4H)。
实例197：合成(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-189)及(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-190)。任意指定立体化学α至中心酰胺。
通用方法6，步骤6：合成I-189及I-190。通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，移动相B：IPA--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在19min内30％B至30％B；波长：220/254nm)纯化I-201(80mg)，得到两者均呈白色固体的I-189(第一洗脱峰，32mg，40％)及I-190(第二洗脱峰，35mg，44％)。I-189:MS(ES):m/z 532[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝10.4Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.25(m,1H),7.12(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.12-5.05(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.69(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.21(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.92(m,4H)。I-190:MS(ES):m/z 532[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.28-8.25(m,1H),7.12(s,1H),7.03-7.01(m,1H),5.11-5.06(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.70(m,1H),2.37-2.26(m,2H),2.21(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.92(m,4H)。
实例198：合成N-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-182)
合成198.2
合成198.2。在60℃用含氮杂环丁烷(448mg，7.84mmol，10当量)及乙酸(5mg，0.078mmol，0.1当量)的四氢呋喃(5mL)处理196.1(200mg，0.78mmol，1当量)持续2h。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇9/1洗脱)，得到呈黄色固体的(2E)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(198.2，143mg，65％)。MS(ES):m/z 267/269[M+H]+。
合成I-182。I-182是按照通用方法6的步骤2至6，使用198.2作为溴化试剂来制备。MS(ES):m/z 544[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.15-8.09(m,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),5.92-5.75(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),4.09-4.02(m,2H),4.09-4.02(m,2H),3.85-3.64(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.28-2.98(m,2H),2.77-2.41(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.03(m,2H),0.94-0.86(m,2H)。
实例199：合成(S)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-99)及(R)-N-(1-(4-(环丙烷磺酰胺基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-100)。任意指定立体化学。
合成I-99及I-100。I-99及I-100是按照通用方法3(在步骤9.2之后结束)，以市售2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸为起始物质来制备。最终产物纯化方法：手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，移动相B：EtOH-HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在20min内30％B至30％B；波长：220/254nm)。I-99(第一洗脱峰)。MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.04-3.01(m,2H),2.70-2.63(m,1H),2.40(s,3H),2.30-2.21(m,2H),2.00-1.82(m,4H),1.47-1.37(m,6H),1.12-1.10(m,2H),0.98-0.93(m,2H)。I-100(第二洗脱峰)。MS(ES):m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.04-3.01(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.40(s,3H),2.30-2.21(m,2H),2.00-1.82(m,4H),1.46-1.35(m,6H),1.12-1.10(m,2H),0.98-0.92(m,2H)。
实例200：合成(R)-N-(1-(3-((二氟甲基)磺酰胺基)苯基)-2-吗啉基乙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-247)
合成200.1。在室温向(2R)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙醇(1g，4.63mmol，1当量)及碳酸氢钠(1.2g，13.9mmol，3当量)于四氢呋喃(14mL)及水(14mL)中的溶液中分数份添加二碳酸二-叔丁酯(1.2g，5.55mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物2h且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状物的(R)-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(200.1，948mg，65％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 316/318[M+H]+。
合成200.2。在氮气气氛下，于-10℃将咪唑(1.2g，18mmol，6当量)及亚硫酰氯(642mg，5.4mmol，1.8当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液搅拌1h。随后在-10℃分数份添加200.1(948mg，3mmol，1当量)。在-10℃搅拌所得混合物1h，接着用水(30mL)稀释且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体的(4R)-4-(3-溴苯基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(200.2，800mg，74％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z362/364[M+H]+。
合成200.3。在0℃向200.2(800mg，2.2mmol，1当量)及RuCl3·H2O(25mg，0.11mmol，0.05当量)于乙腈(11mL)中的溶液中逐滴添加NaIO4(472mg，2.2mmol，1当量)的水溶液(11mL)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。用水(30mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯3:1洗脱)，得到呈淡黄色固体的(R)-4-(3-溴苯基)-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(200.3，360mg，43％)。MS(ES):m/z 378/380[M+H]+。
合成200.4。在室温将200.3(320mg，0.85mmol，1当量)及吗啉(74mg，0.85mmol，1当量)于乙腈(5mL)中的混合物搅拌2h。用水(20mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯1:1洗脱)，得到呈淡黄色固体的(R)-(1-(3-溴苯基)-2-吗啉基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200.4，300mg，92％)。MS(ES):m/z385/387[M+H]+。
合成200.5。在室温将200.4(300mg，0.78mmol，1当量)及含盐酸的1,4-二噁烷(4.0M，2.5mL，10mmol，12.8当量)于二氯甲烷(2.5mL)中的混合物搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的(R)-1-(3-溴苯基)-2-吗啉基乙-1-胺盐酸盐(200.5，240mg，96％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 285/287[M+H]+。
合成200.6。在室温向200.5(116mg，0.36mmol，1当量)及DIEA(182mg，1.4mmol，4当量)于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加39.2(88mg，0.35mmol，1当量)及HATU(160mg，0.42mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物16h。用水(20mL)稀释反应混合物且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/甲醇12:1洗脱)，得到呈白色固体的N-[(1R)-1-(3-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(200.6，90mg，48％)。MS(ES):m/z 518/520[M+H]+。
合成I-247。向200.6(136mg，0.27mmol，1当量)及二氟甲烷磺酰胺(70mg，0.54mmol，2当量)于叔丁醇(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加磷酸钾(170mg，0.81mmol，3当量)及Pd2(dba)3(24mg，0.03mmol，0.1当量)以及BrettPhos(29mg，0.05mmol，0.2当量)。在氮气气氛下于100℃搅拌所得混合物16h。在减压下浓缩混合物。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水7/3洗脱)，得到80mg粗产物，其通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30*100mm，5μm；移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min，梯度：在2min内2％B至9％B，在10min内19％B至39％B，于254/220nm UV检测)进一步纯化，得到呈白色固体的N-[(1R)-1-[3-(二氟甲烷磺酰胺基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺，I-247，26mg，17％)。MS(ES):m/z569[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.38-7.20(m,4H),6.64(t,J＝52.8Hz,1H),5.27-5.22(m,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.67(m,4H),2.97-2.90(m,1H),2.75-2.62(m,3H),2.55-2.45(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例201：合成(N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-123)
合成201.1。在氮气气氛下，于-15℃向3-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.9g，13.1mmol，1当量)于四氢呋喃(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加溴(甲基)镁(1M于THF中，26.2mL，26.2mmol，2当量)。在氮气气氛下于0℃搅拌所得混合物1h。通过在0℃添加冰水(60mL)淬灭反应物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯5/1洗脱)，得到呈无色半油状物的1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙醇(201.1，2.9g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.57(m,1H),7.15-7.00(m,1H),5.50(d,J＝4.5Hz,1H),5.16-5.02(m,1H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H)。
合成201.2。在室温向201.1(2.9g，12.2mmol，1当量)于乙腈(40mL)中的经搅拌溶液中分数份添加戴斯-马丁高碘烷(10.4g，24.4mmol，2当量)。在氮气气氛下于70℃搅拌所得混合物2h。在室温通过水(60mL)淬灭反应物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用石油醚/乙酸乙酯5/1洗脱)，得到呈无色半油状物的1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(201.2，2.0g，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.86(m,1H),7.33-7.20(m,1H),2.59(s,3H)。
合成201.3。在室温向201.2(2.9g，12.3mmol，1当量)于DMF(40mL)中的经搅拌溶液中添加DMF-DMA(2.21g，18.5mmol，1.5当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。用水(100mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×90mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状物的(2E)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(201.3，3.0g，84％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 290/292[M+H]+。
合成201.4。在0℃向201.3(3.0g，7.23mmol，1当量)于乙醇(40mL)中的经搅拌溶液中分数份添加硼氢化钠(2.7g，72.4mmol，10当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物16h。在0℃用冰水(80mL)淬灭反应物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水1/1洗脱)，得到呈淡黄色半固体的1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-醇(201.4，1.58g，74％)。MS(ES):m/z 294/296[M+H]+。
合成201.5。在0℃向201.4(1.58g，5.37mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(10mL，84.0mmol，15.6当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状物的3-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(201.5，1.68g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 312/314[M+H]+。
合成201.6。向NH3于MeOH(7M，10mL)中的溶液中分数份添加201.5(1.68g，5.38mmol)。在40℃搅拌所得混合物16h。在减压下浓缩反应混合物。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水1/3洗脱)，得到呈无色半固体的[3-氨基-3-(3-溴-2,6-二氟苯基)丙基]二甲胺(201.6，480mg)。MS(ES):m/z 293/295[M+H]+。
合成201.7。在室温向201.6(480mg，1.64mmol，1当量)及39.1(434mg，1.64mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(456mg，3.27mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。用水(60mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/乙酸乙酯3/1洗脱)，得到呈淡灰色固体的N-[1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(201.7，250mg，29％)。MS(ES):m/z 526/528[M+H]+。
合成化合物I-123。在室温向201.7(250mg，0.48mmol，1当量)、环丙烷磺酰胺(115mg，0.96mmol，2当量)及碳酸钾(197mg，1.44mmol，3当量)于2-甲基四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中添加Pd2(烯丙基)2Cl2(17mg，0.048mmol，0.1当量)及Me4-tBuXPhos(44mg，0.095mmol，0.2当量)。在室温搅拌所得混合物1h。用水(50mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mM FA)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在9min内45％B至52％B；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[1-(3-环丙烷磺酰胺基-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-123，2.0mg，0.7％)。MS(ES):m/z 567[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.28(s,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.95(m,4H)。
实例202：合成(R)-N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-124)及(S)-N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-125)。任意指定立体化学。
合成I-124及I-125。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，移动相A；Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC；移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在15min内30％B至30％B；波长：220/254nm)纯化I-123(80mg)，得到两者均呈白色固体的I-124(第一洗脱峰，28mg，35％)及I-125(第二洗脱峰，23mg，29％)。I-124:MS(ES):m/z 567[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.14(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.28(s,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.96(m,4H)。I-125:MS(ES):m/z 567[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.14(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.01-6.97(m,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.25-4.21(m,1H),3.50-3.41(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.27(s,6H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.96(m,4H)。
实例203：合成N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺(I-152)
合成203.1。在室温向间溴苯乙酮(5g，25.1mmol，1当量)于DMF(40mL)中的经搅拌溶液中添加DMF-DMA(4.5g，37.7mmol，1.5当量)。在氮气气氛下于80℃搅拌所得混合物2h。用水(100mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×90mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的(2E)-1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(203.1，5.5g，86％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z 254/256[M+H]+。
合成203.2。向203.1(5g，19.6mmol，1当量)于甲醇(40mL)中的经搅拌溶液中分数份添加硼氢化钠(2.2g，58.8mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物过夜。在0℃用冰水(80mL)淬灭反应物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水1/1洗脱)，得到呈橙色油状物的1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-醇(203.2，5g，99％)。MS(ES):m/z 258/260[M+H]+。
合成203.3。在0℃向1 203.2(5g，19.3mmol，1当量)于二氯甲烷(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.1mL，29.1mmol，1.5当量)。在氮气气氛下，于室温搅拌所得混合物2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈橙色固体的[3-(3-溴苯基)-3-氯丙基]二甲胺(203.3，5g，94％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ES):m/z276/278[M+H]+。
合成203.4。向NH3于MeOH(7M，30mL)中的溶液中分数份添加203.3(5g，18.1mmol，1当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。在减压下浓缩反应混合物。通过C18硅胶快速柱色谱纯化残余物(用乙腈/水1/4洗脱)，得到呈黄色油状物的[3-氨基-3-(3-溴苯基)丙基]二甲胺(203.4，1.2g，26％)。MS(ES):m/z 257/259[M+H]+。
合成203.5。向203.4(600mg，2.33mmol，1当量)、39.1(1.24g，4.66mmol，2当量)于四氢呋喃(5mL)中的经搅拌混合物中分数份添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(649mg，4.66mmol，2当量)。在室温搅拌所得混合物过夜。用水(30mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷/乙酸乙酯3/1洗脱)，得到呈黄色油状物的N-[1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(203.5，380mg，33％)。MS(ES):m/z 490/492[M+H]+。
合成I-152。在氮气气氛下，于90℃将203.5(80mg，0.16mmol，1当量)、环丙烷磺酰胺(39mg，0.32mmol，2当量)、EPhos(17mg，0.03mmol，0.2当量)、EPhos Pd G4(14.98mg，0.016mmol，0.1当量)及碳酸铯(159mg，0.48mmol，3当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌过夜。用水(20mL)稀释所得混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mM NH4HCO3)，移动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在8min内40％B至50％B；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[1-(3-环丙烷磺酰胺基苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(I-152，1.5mg，1.7％)。MS(ES):m/z531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝8.4Hz,1H),9.71(s,1H),8.92(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.56(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.17(s,6H),2.06-1.95(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.87(m,4H)。
实例204：合成(R)-N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体1(I-143)及(S)-N-(1-(3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)噻唑-2-甲酰胺，异构体2(I-144)。任意指定立体化学。
合成I-143及I-144。通过手性HPLC(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm，移动相A；Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC；移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内50％B至50％B；波长：220/254nm)纯化I-152(130mg)，得到两者均呈白色固体的I-143(第一洗脱峰，21mg，16％)及I-144(第二洗脱峰，23mg，17％)。I-143:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝8.4Hz,1H),9.71(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.56(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.16(s,6H),2.06-1.95(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.88(m,4H)。I-144:MS(ES):m/z 531[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝8.4Hz,1H),9.66(s,1H),8.92(s,1H),8.80(s,1H),8.28(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.56(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.16(s,6H),2.06-1.95(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.88(m,4H)。
实例205：合成5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(4-甲烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(Z-9)
合成205.1。向4-氨基吡啶-2-甲腈(240mg，2mmol，1当量)及4-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol，0.1当量)于吡啶(5mL)中的经搅拌混合物中添加甲烷磺酰氯(692mg，6mmol，3当量)。在50℃搅拌所得混合物16h。使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(5％ACN，在15min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈黄色固体的N-(2-氰基吡啶-4-基)甲烷磺酰胺(205.1，226mg，56％)。MS(ES):m/z 198[M+H]+。
合成205.2。将205.1(226mg，1.15mmol，1当量)于甲醇氨溶液(7N，25mL)中的溶液用氮气脱气三次。向溶液中添加钯/碳(10％w/w，30mg)且使反应混合物在氮气与氢气气氛之间脱气。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物1.5h。滤出固体且在减压下浓缩溶液，获得呈绿色固体的粗产物N-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]甲烷磺酰胺(205.2，210mg，91％)。MS(ES):m/z 202[M+H]+。
合成(Z-9)。向205.2(50mg，0.25mmol，1当量)及15.7(61mg，0.25mmol，1当量)于吡啶(3mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(96mg，0.5mmol，2当量)。在80℃搅拌所得溶液1h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)及ACN(34％ACN，在7min内高达50％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发且接着冻干过夜，得到呈白色固体的5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(4-甲烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺((Z-9)，15mg，14％)。MS(ES):m/z 429[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(t,J＝5.6Hz,1H),9.41(d,J＝2.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.71(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.27-8.16(m,2H),6.97(d,J＝3.6Hz,2H),4.60-4.49(m,4H),3.03(s,3H),1.41(t,J＝10.2Hz,3H)。
实例206：合成N-((2-(氮杂环丁烷-1-磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺(I-82)
合成206.1。向2-氯嘧啶-4-甲腈(100mg，0.71mmol，1当量)及氮杂环丁烷-1-磺酰胺(117mg，0.86mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌混合物中添加磷酸钾(456mg，2.15mmol，3当量)、Pd(AcO)2(16mg，0.07mmol，0.1当量)及XantPhos(83mg，0.14mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过反相快速色谱在以下条件下纯化：C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％，在20min内高达50％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，获得呈白色固体的N-(4-氰基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(206.1，100mg，58％)。MS(ES):m/z 240[M+H]+。
合成206.2。将206.1(100mg，0.41mmol，1.0当量)于甲醇氨溶液(7N，10mL)中的溶液用氮气脱气三次。向溶液中添加雷尼镍(7mg)，然后用氮气脱气且接着用氢气脱气。在氢气气氛下，于室温搅拌混合物3h。滤出固体且在减压下浓缩滤液，获得呈白色固体的N-[4-(氨基甲基)嘧啶-2-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(206.2，70mg，68％)。MS(ES):m/z 244[M+H]+。
合成I-82。向206.2(60mg，0.24mmol，1当量)及15.7(90.7mg，0.37mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(159mg，1.23mmol，5当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(103mg，0.27mmol，1.1当量)。在室温搅拌所得溶液2h。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18柱；移动相，水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在20min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，Sunfireprep C18柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(36％ACN，在7min内高达43％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并接着冻干过夜，得到呈白色固体的N-([2-[(氮杂环丁烷-1-磺酰基)氨基]嘧啶-4-基]甲基)-5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲酰胺(I-82，4.5mg，3.9％)。MS(ES):m/z 471[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.52(s,1H),9.40(d,J＝2.2Hz,1H),9.01(s,1H),8.71-8.65(m,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),4.59-4.45(m,4H),4.09-4.00(m,4H),2.13-1.99(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例207：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[(3S)-3-乙基吡咯烷-1-基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-81)
合成I-81。向66.1(57mg，0.15mmol，1当量)及(3S)-3-乙基吡咯烷-1-胺(20mg，0.18mmol，1.2当量)于二甲亚砜(1mL)中的经搅拌混合物中添加二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol，3当量)。在100℃搅拌所得混合物16mh。在减压下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(18％ACN，在7min内高达38％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，且部分真空蒸发并接着冻干过夜，得到呈灰白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[(3S)-3-乙基吡咯烷-1-基]-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(I-81，17mg，23％)。MS(ES):m/z445[M+H]+；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.52(s,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),4.63(s,2H),3.95-3.68(m,3H),3.42-3.33(m,1H),2.71(s,3H),2.70-2.63(m,1H),2.30-2.08(m,2H),1.72-1.45(m,3H),1.19-0.90(m,7H)。
实例208：合成N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(二甲基氨基)-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(Z-10)
合成208.1。将异丁醇(155mg，2mmol，1当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液用氮气脱气三次且冷却至0℃。在0℃向溶液中添加氢化钠(60％w/w于矿物油中，96mg，2.4mmol，1.2当量)且在氮气气氛下于0℃搅拌反应混合物0.5h。在0℃向以上混合物中添加6-氯-5-氟吡嗪-2-甲酸甲酯(380mg，2mmol，1当量)。在氮气气氛下，于室温将所得混合物再搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应物，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝7:1)纯化，获得呈黄色液体的6-氯-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(208.1，80mg，16％)。MS(ES):m/z 245[M+H]+。
合成208.2。在0℃向208.1(70mg，0.3mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(118mg，0.9mmol，3当量)及二甲胺(26mg，0.6mmol，2当量)。在100℃搅拌所得溶液12h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到呈黄色液体的6-(二甲基氨基)-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(208.2，25mg，35％)。MS(ES):m/z 254[M+H]+。
合成208.3向208.2(70mg，0.3mmol，1当量)于四氢呋喃(4mL)及水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(11mg，0.45mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得溶液3h。用水稀释混合物。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的6-(二甲基氨基)-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-羧酸(208.3，40mg，61％)。MS(ES):m/z 240[M+H]+。
合成Z-10。在室温向208.3(30mg，0.1mmol，1当量)及16.4(57mg，0.3mmol，2当量)于N,N-二甲基甲酰(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(49mg，0.4mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(48mg，0.1mmol，1当量)。在室温搅拌反应混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：Xselect CSHOBD柱，30*150mm，5μm，10nm；移动相水(0.1FA)及ACN(20％ACN，在10min内高达40％)；于254/210nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发并接着冻干过夜，得到呈白色固体的N-[(4-环丙烷磺酰胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(二甲基氨基)-5-(2-甲基丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(Z-10，4.2mg，7％)。MS(ES):m/z 449[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝6.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),4.65(s,2H),4.22(d,J＝6.5Hz,2H),3.24(s,6H),2.75-2.66(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.16-1.04(m,8H),1.02-0.96(m,2H)。
实例209：合成N-[3-[(2R)-1-[1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-3-羰基]吡咯烷-2-基]苯基]-1,1-二氟甲烷磺酰胺(I-79)
合成209.1。向149.2(80mg，0.34mmol，1当量)及40.4(62mg，0.27mmol，0.8当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(143mg，0.37mmol，1.1当量)。在室温搅拌所得混合物2h。通过反向快速色谱在以下条件下纯化混合物：柱C18硅胶；移动相，ACN/水，25min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。在真空下浓缩混合物，获得呈白色固体的2-[3-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]-6-乙氧基吡嗪(209.1，83mg，55％)。MS(ES):m/z 442/444[M+H]+。
合成I-79。向209.1(50mg，0.11mmol，1当量)、二氟甲烷磺酰胺(44mg，0.33mmol，3当量)及磷酸钾(72mg，0.33mmol，3当量)于叔丁醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol，0.1当量)及t-BuBrettphos(12mg，0.02mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在100℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩且通过制备型HPLC在以下条件下纯化：Sunfire prep C18柱，30*150，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(40％ACN，7min内高达70％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发并接着冻干过夜，得到呈白色固体的N-[3-[(2R)-1-[1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡唑-3-羰基]吡咯烷-2-基]苯基]-1,1二氟甲烷磺酰胺(I-79，13mg，23％)。MS(ES):m/z 493[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,0.5H),8.50(d,J＝2.7Hz,0.5H),8.30(d,J＝2.7Hz,0.5H),8.08(d,J＝3.4Hz,1H),7.98(s,0.5H),7.24-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,0.5H),7.05-6.96(m,2.5H),6.86(d,J＝2.7Hz,0.5H),6.71(d,J＝2.7Hz,0.5H),6.65-6.30(m,1H),5.87(dd,J＝7.8,2.1Hz,0.5H),5.24(dd,J＝7.9,4.1Hz,0.5H),4.47-4.10(m,3H),3.89-3.71(m,1H),2.45-2.26(m,1H),2.06-1.73(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例210：合成(R)-N-(3-(1-(1-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-咪唑-4-羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-1,1-二氟甲烷磺酰胺(I-83)
合成I-83。以I-79的合成中所述的方式类似的方式，使用152.1合成。最终产物纯化：在以下条件下的制备型HPLC：柱，SunFire Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(35％ACN，在7min内高达60％)；于254/220nm UV检测。MS(ES):m/z 493[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝8Hz,1H),8.31-8.25(m,1.5H),8.11(s,0.5H),8.04(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.21-6.90(m,4H),6.65-6.38(m,1H),5.88(d,J＝6.4Hz,0.5H),5.21(d,J＝6.4Hz,0.5H),4.43-4.10(m,3H),3.82-3.77(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.94-1.76(m,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例211：合成N-(4-[1-[2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(I-84)
合成I-84。在室温向56.3(40mg，0.15mmol，1.0当量)及52.1(37mg，0.15mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol，3.0当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(85mg，0.22mmol，1.5当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(10mmol/LNH4HCO3)及ACN(10％ACN，在10min内高达30％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发并接着冻干过夜，得到呈白色固体的N-(4-[1-[2-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-1,3-噻唑-5-羰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(I-84，8.9mg，12％)。MS(ES):m/z 502[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80-8.65(m,1H),8.45-8.32(m,2H),8.20-8.15(m,1H),6.99-6.80(m,1H),5.39-5.07(m,1H),4.52-4.29(m,2H),4.19-3.79(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.23-1.85(m,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-0.99(m,2H),0.99-0.66(m,2H)。
实例212：合成N-[4-(1-[5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-85)
合成212.1。在室温向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.9mmol，1当量)及2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(347mg，1.9mmol，1当量)于1,4-二噁烷(12mL)及水(3mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(788mg，5.7mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(278mg，0.38mmol，0.2当量)。将所得溶液用氮气脱气三次且在80℃搅拌1h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(212.1，290mg，53％)。MS(ES):m/z 284[M+H]+。
合成212.2。在室温将212.1(290mg，1.02mmol，1当量)及氢氧化铵(123mg，5.12mmol，5当量)于四氢呋喃(8mL)及水(2mL)中的混合物搅拌3h。用水稀释残余物。用1N盐酸水溶液将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体的5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-羧酸(212.2，180mg，65％)。MS(ES):m/z 270[M+H]+。
合成I-85。向212.2(50mg，0.18mmol，1当量)及56.3(50mg，0.18mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的经搅拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(85mg，0.22mmol，1.2当量)及N,N-二异丙基乙胺(72mg，0.55mmol，3当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相，水(0.1％FA)及ACN(32％ACN，在7min内高达60％)；于254/220nm UV检测。合并含产物的洗脱份，部分真空蒸发且冻干过夜，得到呈白色固体的N-[4-(1-[5-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基)嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(I-85，4.8mg，4％)。MS(ES):m/z520[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,0.5H),9.37(s,0.5H),9.30(d,J＝2.2Hz,0.5H),9.06(d,J＝2.2Hz,0.5H),8.99(d,J＝12.6Hz,1H),8.62(d,J＝3.2Hz,0.5H),8.47-8.35(m,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,0.5H),7.87(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.74(d,J＝8.2Hz,0.5H),7.06(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.76(d,J＝5.2Hz,0.5H),5.66(d,J＝3.2Hz,0.5H),5.17(d,J＝3.1Hz,0.5H),4.08-3.92(m,1H),3.89-3.78(m,1H),3.33-3.25(m,0.5H),3.17-3.10(m,0.5H),2.52-2.30(m,1H),2.15-2.02(m,0.5H),2.02-1.25(m,2.5H),1.26-1.15(m,1H),1.15-1.05(m,1H),1.05-0.80(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例213：合成N-[4-[(2R)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-86)及N-[4-[(2S)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-87)。任意指定立体化学。
合成213.3。213.3是以类似于在I-85的合成中所描述的方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯合成。MS(ES):m/z 519[M+H]+。
合成I-86及I-87。通过制备型HPLC在以下条件下纯化外消旋213.3(16mg)：柱：CHIRALPAK ID,2*25cm，5μm；移动相A：MTBE(0.1％TFA)--HPLC，移动相B：IPA--HPLC；流动速率：16mL/min；梯度：18min内50％B至50％B；波长：220/254nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[4-[(2R)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第1洗脱峰，I-86，3.1mg，38％)及N-[4-[(2S)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第2洗脱峰，I-87，2.8mg，35％)。I-86:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.51(s,0.5H),9.41(s,0.5H),9.01(d,J＝15.1Hz,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,0.5H),8.33-8.31(m,1.5H),8.22(d,J＝5.1Hz,0.5H),8.13-8.07(m,0.5H),7.89-7.81(m,1.5H),7.44(d,J＝8.4Hz,,0.5H),7.11(d,J＝5.0Hz,0.5H),6.58(d,J＝5.0Hz,0.5H),5.23(d,J＝5.6Hz,0.5H),5.05(d,J＝5.6Hz,0.5H),4.02-3.96(m,0.5H),3.96-3.85(m,1H),3.74-3.64(m,0.5H),3.30-3.20(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.25-1.92(m,3H),1.33-1.20(m,2H),1.15-0.86(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。I-87:MS(ES):m/z 519[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41-9.30(m,1H),8.91(d,J＝15.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,0.5H),8.26-8.19(m,1.5H),8.13(d,J＝5.1Hz,0.5H),7.97(d,J＝5.1Hz,0.5H),7.79-7.71(m,1.5H),7.21(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.03(d,J＝5.1Hz,0.5H),6.51(d,J＝5.1Hz,0.5H),5.13(d,J＝5.6Hz,0.5H),4.95(d,J＝3.5Hz,0.5H),3.90-3.70(m,1H),3.68-3.50(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.15-1.82(m,3H),1.23-1.10(m,2H),1.02-0.80(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例214：合成实例214：N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体1(I-88)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺，异构体2(I-89)。任意指定立体化学。
合成214.1。向16.2(27mg，0.11mmol，1当量)及56.3(29mg，0.11mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的经搅拌混合物中添加二异丙基乙胺(42mg，0.33mmol，3当量)及六氟磷酸2-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(50mg，0.13mmol，1.2当量)。在室温搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物：柱：YMC-Actus Triart C18 30*250，5μm；移动相：水(0.1％FA)及ACN(10％ACN，在10min内高达30％)；于254/210nm UV检测，得到呈白色固体的N-[2-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯烷-2-基]吡啶-4-基]环丙烷磺酰胺(214.1，19mg，39％)。MS(ES):m/z495[M+H]+。
合成I-88及I-89。通过手性制备型HPLC在以下条件下分离214.1(17mg)：柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：MTBE(0.1％TFA)--HPLC，移动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：13min内15％B至15％B；波长：220/254nm。合并含产物的洗脱份且在减压下浓缩，得到呈白色固体的N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第1洗脱峰，I-88，1.1mg，12％)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]嘧啶-2-基]环丙烷磺酰胺(第2洗脱峰，I-89，1.3mg，13％)。I-88:MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(d,J＝39.6Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,0.5H),8.27-8.20(m,1.5H),8.15(d,J＝15.3Hz,1H),8.04-7.98(m,0.5H),7.78(d,J＝8.4Hz,1.5H),7.38(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.10(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.58(d,J＝5.1Hz,0.5H),5.25-5.20(m,0.5H),5.07-5.00(m,0.5H),4.67-4.51(m,2H),4.05-3.95(m,0.5H),3.95-3.83(m,1H),3.78-3.68(m,0.5H),3.31 -3.20(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.55-1.44(m,3H),1.36-1.23(m,2H),1.11-0.87(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。I-89:MS(ES):m/z 495[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,0.5H),8.61(s,0.5H),8.49(d,J＝5.2Hz,0.5H),8.27-8.10(m,2.5H),8.04-7.98(m,0.5H),7.79(d,J＝8.4Hz,1.5H),7.38(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.10(d,J＝5.2Hz,0.5H),6.58(d,J＝5.1Hz,0.5H),5.25-5.20(m,0.5H),5.07-5.00(m,0.5H),4.63-4.51(m,2H),4.04-3.83(m,1.5H),3.78-3.68(m,0.5H),3.31-3.20(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.55-1.40(m,3H),1.29-1.20(m,2H),1.10-0.88(m,2H)。NMR显示存在旋转异构体。
实例215：hCTPS1生物化学分析
使用ADP-GloTM assay(Promega)测定本发明化合物对相关目标的酶抑制活性。因此在1×分析缓冲液中进行对于人类CTPS1及CTPS2的分析，所述分析缓冲液含有50mMHEPES(Life Technologies)、10mM Mg2+、5mM KCl,2mM DTT、0.01％F-127，pH 7.4。除非另外指定，否则所有试剂均来自Sigma-Aldrich。使用Viva Biotech(Shanghai)Ltd.的哺乳动物表达系统表达经纯化的人类全长活性N端FLAG-8xHIS-TEV标记的CTPS1(UniprotKB-P17812，MDYKDDDDKGTHHHHHHHHENLYFQGS-CTPS1[1-591])。
在1×分析缓冲液中制备经纯化人类CTPS1蛋白质，达到反应所需的最终工作蛋白质浓度。将2.5微升/孔的人类CTPS1蛋白质与溶解于DMSO中的0.1微升/孔的测试化合物混合，并在25℃预培育10分钟。随后添加2.5微升/孔的反应前体ATP(来自ADP-GloTM试剂盒的超纯ATP)及UTP，并在25℃下再预培育10分钟。最后，通过添加5μL的反应前体L-谷氨酰胺及GTP起始反应。分析中所有反应组分的最终浓度：ATP(120μM)、UTP(160μM)、GTP(60μM)、L-谷氨酰胺(100μM)、DMSO(1％)、hCTPS1(25nM)。在密封板条件下，在25℃，在以500转/分钟(rpm)恒定搅拌下，在反应的测定线性相内培育此混合物适当时间量。在酶标仪(EnvisionMultilabel Reader,Perkin Elmer)中进行信号检测之前，添加ADP-GloTM试剂持续60分钟(10微升/孔)且随后添加ADP-GloTM显色试剂持续60分钟(20微升/孔)。在分析过程内添加各试剂后，以1000rpm对分析培养板进行脉冲离心1分钟。
酶将ATP转化为ADP，且ADP-GloTM试剂随后消耗反应系统中的任何剩余ATP。ADP-GloTM检测试剂将已由酶产生的ADP转化回ATP，所述ATP随后用作酶荧光素酶的底物以及荧光素。量化由此化学发光反应产生的光且其与由CTPS1酶反应产生的ADP的量成正比。通过化合物处理减少此信号会展现酶抑制，且通过化合物的各浓度产生的抑制百分比经计算为：抑制％＝1-((Meanmin-Meaninh)/(Meanmin-Meanmax))×100。所测试的所有化合物的数据呈现于下表5中。A<100nM，100nm<B<1μM，C＝1μM或更高。
表5

Claims (31)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个RA的实例取代；
环A选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
L为
其中RL、RL'及RL"中的每一者独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
RL、RL'及RL"基团中的两者与各自连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
RL、RL'及RL"中的任一者与RB一起形成7至10元饱和或部分不饱和稠合双环；
环B选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
环C选自苯基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；或
环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环；
RA、RB及RC的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；或RC的各实例独立地为选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧、磷、硅及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环杂环；其中每一者经r个R的实例及s个RD的实例取代；或两个RC基团任选与各RC所连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至7元杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；
RD的各实例独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-N＝S(O)R2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR2、-P(O)(R)OR或-P(O)R2；
各R独立地为氢、-CN、卤素或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至8元饱和或部分不饱和桥连双环；具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元饱和或部分不饱和螺环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至11元饱和或部分不饱和双环碳环；或：
两个R基团与各R所连接的原子结合在一起形成任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
各q独立地为0、1、2、3或4；
各r独立地为0、1、2、3或4；及
各s独立地为0、1、2、3或4；
前提为，在以下情况时：
R1为C1-6脂肪族基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；
磺酰胺部分的R基团为氢或对甲氧基苯甲基；
L为且RL及RL'或RL及RL"基团不与其各自连接的原子结合在一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或L为
环B为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环；及
环C为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元单环杂芳基环，且相对于L基团在对位中连接至环B；
则环A及其RA取代基不为 其中*表示连接于部分且**表示连接于部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-6脂肪族基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；及具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中每一者经q个RA的实例取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-6卤烷基、环丙基、环丁基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基及氧杂环丁烷基；其中每一者经q个RA的实例取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CF3、-CHF2、
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自苯基、苯并咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及噻唑基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中L为
9.根据权利要求1所述的化合物，其中RL、RL及RL"中的任一者与RB一起为
10.根据权利要求1所述的化合物，其中环B选自苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；5至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中环B选自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲哚啉基、异吲哚啉酮基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或双环[1.1.1]戊烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中环B为
13.根据权利要求1所述的化合物，其中环B为
14.根据权利要求1所述的化合物，其中环C选自3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中环C为苯基、环丙基、环丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯并吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中环C为
17.根据权利要求1所述的化合物，其中环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环碳环；7至11元稠合双环芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元饱和或部分不饱和稠合、桥连或螺合双环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至11元稠合双环杂芳基环。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成二氢茚基、四氢萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚烯基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、八氢异喹啉基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中环B与环C之间的键不存在，且环B及环C一起形成
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种选自表2中描绘的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
23.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物，其用作药剂。
24.一种治疗患者的CPTS1介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自移植细胞及组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏及自体免疫疾病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症为移植物抗宿主病(GVHD)。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症为阿狄森氏病、成年发病型斯蒂尔氏病、斑秃、阿尔茨海默症、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合症(休氏综合症)、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、异位性皮肤炎、自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫垂体炎(淋巴细胞性垂体炎、自体免疫内耳病、自体免疫淋巴增生综合症、自体免疫心肌炎、自体免疫中性粒细胞减少症、自体免疫卵巢炎、自体免疫睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自体炎症性疾病、无精子症、白塞氏病、伯格氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、心血管疾病、乳糜泻(包含难治性乳糜泻(I型及II型))、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(CFIDS)、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(CIPD)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合症)、彻奇-斯全司综合症(CSS)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病(CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST综合症、冷凝球蛋白综合症、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、后天大疱性表皮松解、原发性混合冷凝球蛋白血症、伊文氏综合症、突眼症、纤维肌痛、古巴斯德氏综合症、格雷夫氏病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)(包含1型噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)、组织细胞增多病/组织细胞病症、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫斑症(ITP)、IgA肾病、免疫增生性疾病或病症、炎症性肠病(IBD)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年特发性关节炎(JIA)、川崎氏病、蓝伯-伊顿肌无力症、扁平苔癣、局部型硬皮症、狼疮性肾炎、梅尼尔氏症、微小血管性溶血性贫血、显微镜下多血管炎、米勒费雪综合症/急性散播性脑脊髓脊神经根病、混合型结缔组织病、多发性硬化症(MS)、肌风湿病、肌痛性脑脊髓炎(ME)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺综合症(惠特克氏综合症)、风湿性多发性肌痛、多发性肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化/自体免疫胆管病、原发性丝球体肾炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、纯红细胞贫血、雷诺氏现象、赖特氏综合症/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿病、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合症、硬皮病/全身性硬化症、休格连氏综合症、僵人综合症、斯维特综合症(发热性嗜中性粒细胞性皮肤病)、全身性红斑狼疮(SLE)、全身性硬皮病、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨大细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病或X连锁淋巴组织增生性疾病。
28.一种根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求22所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗患者的CPTS1介导的病症、疾病或病状的药剂。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述疾病选自移植细胞及组织的排斥、移植物相关疾病或病症、过敏及自体免疫疾病。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述病症为移植物抗宿主病(GVHD)。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述病症为阿狄森氏病、成年发病型斯蒂尔氏病、斑秃、阿尔茨海默症、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合症(休氏综合症)、再生障碍性贫血、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、异位性皮肤炎、自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫垂体炎(淋巴细胞性垂体炎)、自体免疫内耳病、自体免疫淋巴增生综合症、自体免疫心肌炎、自体免疫中性粒细胞减少症、自体免疫卵巢炎、自体免疫睾丸炎、需要免疫抑制治疗的自体炎症性疾病、无精子症、白塞氏病、伯格氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、心血管疾病、乳糜泻(包含难治性乳糜泻(I型及II型))、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(CFIDS)、慢性特发性多发性神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病(CIPD)、慢性复发性多发性神经病(格-巴二氏综合症)、彻奇-斯全司综合症(CSS)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病(CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST综合症、冷凝球蛋白综合症、皮肤狼疮、疱疹样皮炎、皮肌炎、湿疹、后天大疱性表皮松解、原发性混合冷凝球蛋白血症、伊文氏综合症、突眼症、纤维肌痛、古巴斯德氏综合症、格雷夫氏病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)(包含1型噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)、组织细胞增多病/组织细胞病症、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫斑症(ITP)、IgA肾病、免疫增生性疾病或病症、炎症性肠病(IBD)、间质性肺病、幼年型关节炎、幼年特发性关节炎(JIA)、川崎氏病、蓝伯-伊顿肌无力症、扁平苔癣、局部型硬皮症、狼疮性肾炎、梅尼尔氏症、微小血管性溶血性贫血、显微镜下多血管炎、米勒费雪综合症/急性散播性脑脊髓脊神经根病、混合型结缔组织病、多发性硬化症(MS)、肌风湿病、肌痛性脑脊髓炎(ME)、重症肌无力、眼部炎症、落叶型天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺综合症(惠特克氏综合症)、风湿性多发性肌痛、多发性肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化/自体免疫胆管病、原发性丝球体肾炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、纯红细胞贫血、雷诺氏现象、赖特氏综合症/反应性关节炎、复发性多软骨炎、再狭窄、风湿热、风湿病、类风湿性关节炎、类肉瘤病、施密特氏综合症、硬皮病/全身性硬化症、休格连氏综合症、僵人综合症、斯维特综合症(发热性嗜中性粒细胞性皮肤病)、全身性红斑狼疮(SLE)、全身性硬皮病、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨大细胞动脉炎、甲状腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、韦格纳氏肉芽肿病或X连锁淋巴组织增生性疾病。
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