CN116600806A

CN116600806A - 新的吲唑衍生物

Info

Publication number: CN116600806A
Application number: CN202180080560.0A
Authority: CN
Inventors: C·多伦特; A·古尔吉勒尔; D·S·休温斯; G·耶施克; C·U·奥布斯特-桑德尔; A·里奇
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2021-11-29
Publication date: 2023-08-15
Also published as: JP2023553830A; EP4255906A1; WO2022117487A1; JP7798887B2; US20240018154A1

Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物，或其药用盐，其中R¹至R⁴和A如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。

Description

新的吲唑衍生物

本发明涉及作为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂的化合物，所述化合物的生产，含有所述化合物的药物组合物及所述化合物作为治疗活性物质的用途。

本发明特别涉及一种式(I)的新型化合物

其中

A为-N-或-CH-；

R¹和R²独立地选自卤素和氢；

R³为烷基；并且

R⁴选自杂环烷基、杂环烷基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基杂环烷基烷氧基、羟基烷基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷氧基、(烷基)(卤代)杂环烷基、羟基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基环烷基、烷基磺酰基杂环烷基、羟基杂环烷基烷基环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基、(羟基)(烷基)杂环烷基、羟基环烷基(烷基氨基)烷

基、二烷基氨基烷基杂环烷基和杂环烷基烷基；

或其药用盐。

HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即，表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，该受体形成同二聚体和异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol CellBiol.2001Feb；2(2):127-37)。已经证明，过表达或突变所致的EGFR失调牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)中，并且多年来已经研发了多种EGFR靶向剂(Ciardiello,F.,and Tortora,G.(2008).EGFRantagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。埃罗替尼()，EGFR酪氨酸激酶的一种可逆抑制剂，已经在许多国家被批准用于治疗复发性NSCLC。

在其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者子集中观察到了令人印象深刻的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单剂活性，但野生型EGFR患者的临床有益效果大为降低(Paez,J.等人(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical responseto gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500)。最常见的EGFR体细胞突变是外显子19缺失(其中δ746-750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸替换(其中L858R是最频繁的突变)(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169-81)。

治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的ATP位点内的T790M二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗T790M突变体的高活性，但其功效可能被C797S的获得性突变损害，即其与之形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(Thress,K.S.等人Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-smallcell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560–562(2015))。Wang还将C797S突变报告为对T790M-靶向EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人EGFR C797S mutationmediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了导致对奥斯替尼的抗性的其他突变，例如L718Q。(Yang等人,Investigating Novel Resistance Mechanismsto Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–SmallCell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)Lu等人(Targeting EGFR^L858R/T790M and EGFR^{L858R/T790M/C797S} resistancemutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev2018；1-32)关于NSCLC治疗中靶向EGFR^L858R/T790M及EGFR^{L858R/T790M/C797S}抗性突变的综述文章中的报告。

由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP-位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。

近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia等人Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selectiveallosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129-132)

因此对生成特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子存在未满足的需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。

如本文所述的式(I)化合物确实对含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体，特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体具有改善的EGFR效力和选择性以及改善的物理化学性质。

在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具体示例是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。甲基和乙基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。

术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。“环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的具体实例为环丁基和环己基。

术语“烷氧基”单独或组合表示式“烷基-O-”的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的具体示例是甲氧基和乙氧基。甲氧基是式(I)化合物中“烷氧基”的具体实例。

术语“氧基”在单独或组合下指-O-基团。

术语“卤素”或“卤代”单独或组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。“卤素”或“卤代”的实例是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。具体的“卤素”或“卤代”是氟。

术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。“卤代烷基”的具体实例是氟甲基、氟乙基和氟丙基，更特别是氟丙基。

术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指-OH基团。

术语“羰基”在单独或组合下指-C(O)-基团。

术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(-NH₂)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。

术语“烷基氨基”单独或组合表示与-NH-基团连接的烷基基团。术语“二烷基氨基”单独或组合表示与-N-原子连接的两个烷基基团。

术语“磺酰基”单独或组合表示-SO₂基团。

术语“烷基磺酰基”单独或组合表示与-SO₂-基团连接的烷基基团。

术语“氰基”在单独或组合下指-CN基团。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。双环意指由两个具有一个或两个共同环原子的环组成。“杂环烷基”的实例是吗啉基、哌啶基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-1H-吡咯和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。“杂环烷基”的具体实例是吗啉基、哌啶基、哌啶基和哌嗪基。

术语“哌啶基”和“哌啶基”可互换并且单独或组合表示包含5个碳环原子和一个氮环原子的饱和单环。

术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些式(I)化合物的盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐为盐酸盐。

如果式(I)的起始材料或化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在应用本领域公知方法的关键步骤之前引入适当的保护基团(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley，New York的“Protective Groups in Organic Chemistry”中所述)。可以使用文献中描述的标准方法，在合成的晚期移除这类保护基。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧基羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。

式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。

术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可以是"R"或"S"构型。

因此，本发明涉及：

一种根据本发明的化合物，其中A为-CH-；

一种根据本发明的化合物，其中A为-N-；

一种根据本发明的化合物，其中R¹和R²独立地选自氟和氢；

一种根据本发明的化合物，其中R¹和R²中的一者为氟，且另一个者为氢；

一种根据本发明的化合物，其中R¹和R²两者同时为氢；

一种根据本发明的化合物，其中R³为甲基；

一种根据本发明的化合物，其中R⁴选自吗啉基、(烷基)(卤代)哌啶基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基哌啶基烷氧基、羟基烷基哌啶基烷基、羟基哌啶基烷基、羟基哌啶基烷氧基、羟基哌啶基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基、羟基烷基哌啶基烷基环烷基、烷基磺酰基哌啶基、羟基哌啶基烷基环烷基、吗啉基烷氧基、羟基烷基哌啶基烷基氮杂环丁烷基、羟基烷基哌嗪基、卤代烷基哌啶基、(羟基)(烷基)哌啶基、烷基(卤代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)、二烷基氨基烷基吗啉基、羟基环烷基(烷基氨基)烷基和卤代烷基(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)；

一种根据本发明的化合物，其中R⁴选自吗啉基、(乙基)(氟)哌啶基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、羟基甲基哌啶基乙氧基、羟基乙基哌啶基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基、羟基甲基哌啶基乙基、羟基乙基哌啶基甲基、羟基乙基哌啶基乙基、羟基哌啶基甲基、羟基哌啶基乙基、羟基哌啶基乙氧基、羟基哌啶基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基、羟基甲基哌啶基甲基环丁基、甲基磺酰基哌啶基、羟基哌啶基甲基环丁基、吗啉基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基氮杂环丁烷基、羟基乙基哌嗪基、氟丙基哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、乙基(氟六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)、二甲基氨基甲基吗啉基、羟基环己基(甲基氨基)甲基和氟丙基(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)；

一种根据本发明的化合物，其中R⁴选自杂环烷基、二烷基氨基烷基、羟基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基和羟基烷基杂环烷基；

一种根据本发明的化合物，其中R⁴选自吗啉基、二烷基氨基烷基、羟基哌啶基烷基、羟基哌啶基和羟基烷基哌嗪基；以及

一种根据本发明的化合物，其中R⁴选自吗啉基、二甲基氨基乙基、羟基哌啶基甲基、羟基哌啶基和羟基乙基哌嗪基。

本发明进一步涉及一种化合物，其选自

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[6-[4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-(4-(二氟甲基)-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[1-(2-氟丙基)-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-乙基-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；和

2-[6-[4-[(3aS,6aR)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

或其药用盐。

本发明进一步涉及一种化合物，其选自

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；和2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

或其药用盐。

本发明的某些实施例涉及式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。

本发明的某些实施例涉及式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。

本发明的某些实施例涉及式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。

本发明的某些实施例涉及式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。

制造如本文所述的式(I)化合物的方法也是本发明的目的。

本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或汇集合成路线进行。以下方案1和具体实例的描述中显示了本发明化合物的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，但是，取决于起始物质及其各自的反应性，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

方案1

R＝H或Me

R′＝H或烷基

PG＝保护基团，例如Boc

X＝Br，l

在方案1中，R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义。

可根据方案1或如实例中描述的制备式(I)化合物。起始材料是可商业获得的或可以根据已知方法制备。

在溶剂诸如DCM中，在0℃至室温的温度，通过用脱氧氟化剂诸如三氟化硫吗啉处理，式A的醛可以转化为卤代烷基化合物B。在诸如-78℃至-55℃的温度在溶剂诸如THF中使用碱诸如LDA进行锂化，并在-78℃与室温之间的温度使用亲电子甲酰化剂诸如甲酸乙酯或DMF等猝灭，得到式C的醛。这些可以在溶剂诸如二噁烷中在升高的温度直接与水合肼反应以形成吲唑D。可替代地，按照Lukin等人(J.Org.Chem.,2006,71,8166)描述的程序，C可以在碱诸如碳酸钾存在下在溶剂诸如DME中在升高的温度下首先与O-甲基羟胺盐酸盐反应得到中间体肟，其随后在升高的温度下与水合肼反应得到式D的吲唑。在存在或不存在碱诸如三乙胺或碳酸铯的情况下在溶剂诸如二甲基乙酰胺或乙腈中在环境温度或升高的温度下可以用烷基化剂诸如溴乙酸乙酯或溴乙酸甲酯烷基化式D的吲唑以得到式E的吲唑。该化合物可以用碱诸如LDA或LHMDS去质子化并且用脯氨酸衍生物(通过用例如CDI处理预活化)处理以得到式F的化合物。该反应可以在-78℃至室温的温度在诸如THF的溶剂中进行。化合物F的保护基团可以被裂解，通过例如用酸(诸如含HCl的二噁烷或TFA)处理。随后在室温或略微升高的温度下在溶剂诸如EtOH中用硫氰酸钾处理得到式G化合物。可以通过在溶剂诸如乙酸中用过氧化氢处理，或通过用过氧化氢和含对甲苯磺酸的乙腈溶液处理，或通过用雷尼镍处理，或通过本领域已知的其他方法来实现向咪唑H的转化。式J的化合物可以通过使用熟知的方法诸如Suzuki反应、Sonogashira反应、Negishi反应和Buchwald反应以及用于官能团转化的其他熟知的合成方法来获得。可替代地，溴化物H可以转变为有机硼酸或硼酸酯I，例如通过在碱诸如KOAc和催化剂诸如Pd(dppf)Cl₂的存在下在溶剂诸如二噁烷中与双(频哪醇基)二硼反应。随后可以通过熟知的方法诸如Suzuki反应将化合物H转变为化合物J。可以通过在溶剂诸如EtOH、THF、MeOH和水中用碱诸如LiOH或NaOH皂化，然后用偶联剂诸如HATU与氨基噻唑或其衍生物酰胺偶联，实现向式(I)化合物的转化。可替代地，可以使用氨基噻唑和诸如三甲基铝或异丙基氯化镁的试剂实现直接的酯-酰胺转化。

可通过本领域技术人员已知的标准方法获得对应的与酸形成的式(I)化合物的药用盐，例如，将式(I)化合物溶解在合适的溶剂诸如二氧六环或四氢呋喃中并且添加适量的对应的酸。经常可通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式(I)化合物转化为药用盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。形成此类盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱式盐(诸如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，n＝氢氧根阴离子的数目)添加到该化合物在合适溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干去除溶剂。特定的药用盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。

在实例中没有描述其制备的范围内，式(I)化合物以及全部中间体产物可以根据类似方法或根据本文所述方法制备。

应当理解，本发明中的通式(I)化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化为母体化合物的衍生物。

因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)使式(B1)化合物

在合适的溶剂中并在碱存在下反应，以得到式(B2)化合物，

其中M⁺为Na⁺、Li⁺或质子化的碱；

(b)使式(B2)化合物在酸存在下反应以产生式(B3)化合物

以及

(c)使式(B3)化合物与式(B4)化合物

在偶联剂和碱存在下反应；

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上所定义，并且其中R为氢或烷基。

方便地，R为氢或甲基。

在步骤(a)中，碱可以是例如LiOH或NaOH。方便地，碱为LiOH。

在步骤(a)中，碱的浓度可以在约0.1M与约5M之间，特别是在约0.2M与约4M之间，更特别是在约0.5M与约2M之间。方便地，碱的浓度为约1M。

步骤(a)可以在溶剂中进行，例如EtOH、THF、MeOH、水或其混合物。方便地，溶剂为MeOH、THF或其混合物。

用于步骤(a)的方便条件可以在约0℃至约90℃之间，特别是在约5℃至约80℃之间，更特别是在约10℃至约50℃之间。

步骤(b)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以是例如EtOH、MeOH、THF、水或其混合物。

在步骤(b)中，酸可以是例如盐酸。

用于步骤(b)的方便条件可以在约0℃至约90℃之间，特别是在约5℃至约80℃之间，更特别是在约10℃至约50℃之间。

步骤(c)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以是例如DMSO。

步骤(c)的反应可以方便地在碱存在下进行。碱可以是例如DIPEA。

步骤(c)的反应可以方便地在偶联剂存在下进行。偶联剂可以是例如HATU。

用于步骤(c)的反应的方便条件可以在约0℃至约90℃之间，特别是在约5℃至约80℃之间，更特别是在约10℃至约50℃之间。

本发明还涉及根据本发明的方法制造的根据本发明的化合物。

本发明的另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。

以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。

通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

因此，本发明还特别涉及：

根据本发明的化合物，其用作治疗活性物质；

一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物以及治疗惰性载体；

根据本发明的化合物，其用于治疗或预防癌症；

根据本发明的化合物，其用于治疗或预防非小细胞肺癌；

根据本发明的化合物用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌的用途；

根据本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌；以及

一种用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌的方法，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据本发明的化合物。

本发明的某一实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐和药用佐剂物质。

本发明的某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌，其特征为选自T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和L858R/C797S的至少一种EGFR突变。

本发明的某个实施例涉及一种用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌的方法，其中至少一个EGFR突变选自T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和L858R/C797S存在于癌症中，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的式(I)化合物或其药用盐。

此外，本发明包括式(I)化合物的以其相应氘代形式下的全部取代基(只要适用)。

此外，本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体(只要适用)，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。

式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学，若必要，可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物，之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。

在一些提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体意为该化合物含有按重量计>90％的所希望的异构体，特别是按重量计>95％的所希望的异构体，或更特别是按重量计>99％的所希望的异构体，所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可对合适的中间体实施。

此外，本发明的实施方案是本文所述的式(I)化合物，其根据本文所述的方法中的任一者来制造。

式(I)化合物或其药用盐可用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)施用。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。

式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。

药物组合物

式(I)化合物或其药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。

式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以用于生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，在软明胶胶囊的情况中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可包含药用佐剂物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

本发明也提供包含式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。

剂量在宽范围内可变，并且将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用，此外，当发现有指示可超过上限时，也可超过上限。

以下实例例证而不限制本发明，而仅作为本发明的代表。药物制剂方便地含有约1mg-500mg，特别是1mg-100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的实例是：

实例A

以下组合物的片剂按常规方式进行制造：

表1：可能的片剂组成

生产程序

1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。

2.在50℃干燥颗粒。

3.令颗粒通过合适的研磨设备。

4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。

实例B-1

制造以下组合物的胶囊：

表2：可能的胶囊成分组成

生产程序

1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。

2.加入成分4和5，并混合3分钟。

3.填充到合适的胶囊中。

首先在混合器中将式(I)化合物、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。

实例B-2

制造具有以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式(I)化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表3：可能的软明胶胶囊成分组成

表4：可能的软明胶胶囊组成

生产程序

将式(I)化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。

实例C

制造具有以下组成的栓剂：

成分	mg/栓
		式(I)化合物	15
栓基质	1285
		总计	1300

表5：可能的栓剂组成

生产程序

在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合充分并冷却至45℃。此时，向其中加入式(I)化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内，静置冷却；然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。

实例D

制造以下组合物的注射液：

成分	mg/注射液
		式(I)化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量，将pH调节至5.0
注射用水	加至1.0 ml

表6：可能的注射溶液组成

生产程序

将式(I)化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。

实例E制造具有以下组成的袋剂：

成分	mg/袋
		式(I)化合物	50
乳糖，细粉末	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯基吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
总计	2500

表7：可能的袋剂组成

生产程序

将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。

实例

缩写

2-MeTHF＝2-甲基四氢呋喃；AcOH＝乙酸；ATP＝三磷酸腺苷；BOC＝叔丁氧基羰基；DCM＝二氯甲烷；CAS＝化学文摘社；CDI＝1,1'-羰基二咪唑；dba＝二亚苄基丙酮；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DME＝二甲氧基乙烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲；HPLC＝高效液相色谱；LDA＝二异丙基氨基锂；LHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；MeOH＝甲醇；MS＝质谱法；NMR＝核磁共振；RP-HPLC＝反相HPLC；rt＝室温；SFC＝超临界流体色谱；TBAF＝四正丁基氟化铵；TBDMS-Cl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TBME＝叔丁基甲基醚；THF＝四氢呋喃。

提供下列实例以例证本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为代表。

中间体1

2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

步骤1：1-溴-5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲苯

将含3-溴-5-氟-4-甲基苯甲醛(CAS 1370411-47-4,20.5g,89.7mmol,Eq:1.0)的DCM(98mL)溶液用冰浴冷却。分批添加三氟化硫吗啉(CAS 51010-74-3,24.8g,17.3mL,135mmol,Eq:1.5)。将反应混合物在0℃-5℃搅拌20min，然后在室温搅拌16h。伴随冰浴，小心添加饱和NaHCO₃水溶液(300mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入DCM中并且用水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，120g，100％戊烷)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(18.6g，产率87％)。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ＝7.50(s,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),6.57(t,J＝56.0Hz,1H),2.50-2.22(m,3H)

步骤2：6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-1H-吲唑

将含1-溴-5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲苯(26.4g,110mmol,Eq:1.0)的THF(240mL)溶液冷却至-75℃。LDA(2M在THF/庚烷/乙苯中，66.3mL，133mmol，Eq:1.2)是在低于-70℃逐滴添加。在-75℃将反应混合物搅拌30min。甲酸乙酯(16.4g,17.7mL,220mmol,Eq:2.0)是在低于-70℃添加。在-75℃将反应混合物搅拌30min。AcOH(16.6g,15.8mL,277mmol,Eq:2.5)是在低于-55℃添加。允许反应混合物升温至室温并且倒入EtOAc中并且用稀释的HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到假定的4-溴-6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基苯甲醛，其为黄色油状物(29.5g)，不经进一步纯化即可使用。

将假定的粗品4-溴-6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基苯甲醛(29.5g)溶解于DME(150mL)。添加O-甲基羟胺盐酸盐(10.2g,122mmol,Eq:1.84)和K₂CO₃(30.6g,221mmol,Eq:3.34)。将反应混合物在45℃搅拌2.5h然后通过烧结玻璃过滤并且用DME(2x)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将肟醚中间体溶解于DMSO(150mL)。添加水合肼(83g,80.5mL,1.66mol,Eq:25)。将反应混合物在110℃搅拌3h。将反应混合物倒入EtOAc/THF 5:1中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，2x120g，含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为白色固体(13.5g，产率74％)。m/z 258.9,260.8[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤3：2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]乙酸乙酯

向含6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-1H-吲唑(19g,72.8mmol,Eq:1.0)的DMF(75mL)溶液添加2-溴乙酸乙酯(18.2g,12.2mL,109mmol,Eq:1.5)。将反应混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物倒入EtOAc中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，2x120g，含0％至20％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为黄色固体(21.2g，产率80％)。m/z 346.9,348.8,[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤4：(2S,4R)-2-[2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

(2S,4R)-4-氟-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：

在0℃向含(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(CAS 203866-14-2,30g,129mmol,Eq:1.0)的DCM(300mL)溶液分批添加1,1'-羰基二咪唑(25g,154mmol,Eq:1.2)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用水(3x)和1M NaHCO₃水溶液(1x)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中在30℃浓缩以得到(2S,4R)-4-氟-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为白色固体(36.6g，129mmol，产率100％)，使用前将其在-20℃储存。¹H NMR(氯仿-d,300MHz)δ8.27(s,1H),7.56(br d,1H,J＝1.4Hz),7.15(br d,1H,J＝12.1Hz),4.9-5.2(m,1H),3.6-4.1(m,2H),2.0-2.9(m,2H),1.2-1.5(m,9H)。

将KO^tBu(4.53g,40.3mmol,Eq:2.0)溶解于THF(18mL)。将反应混合物冷却至-55℃。含2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]乙酸乙酯(7g,20.2mmol,Eq:1)的THF(24mL)溶液是在低于-50℃逐滴添加。将反应混合物在-50℃与-55℃之间搅拌1h。在低于-50℃逐滴添加先前制备的含(2S,4R)-4-氟-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.85g,24.2mmol,Eq:1.2)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在-50℃搅拌15min，然后允许其升温至-30℃。在低于-20℃添加10％柠檬酸水溶液(60mL)，并且将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物倒入EtOAc中并且用水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中在30℃浓缩以得到标题化合物，其为黄色无定形半固体(12.9g，20.2mmol，纯度88％，产率100％)。m/z 562.1,563.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤5：2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-3-硫代-2,5, 6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

向含(2S,4R)-2-[2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.9g,20.2mmol,Eq:1)的乙醇(24mL)溶液添加HCl(1.25M在乙醇中，80.6mL，101mmol，Eq:5)。将反应混合物在55℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后添加水(6mL)和硫氰酸钾(2.55g,26.2mmol,Eq:1.3)。将反应混合物在室温搅拌30min。在真空中在30℃除去乙醇，并且添加吡啶(23.9g,24.5mL,302mmol,Eq:15)。将反应混合物在室温下搅拌75min。将反应混合物倒入EtOAc中并且用2N HCl水溶液(直至水相为pH 1)、水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩以得到标题化合物，其为黄色半固体(9.65g，纯度60％，产率57％)。m/z 502.9,505.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤6：2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

在0℃-3℃向对甲苯磺酸一水合物(10.9g,57.5mmol,Eq:5)在乙腈(70mL)中的悬浮液逐滴添加过氧化氢(35％aq.,8.38g,7.42mL,86.3mmol,Eq:7.5)以得到无色溶液。10min后，在低于8℃逐滴添加含2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(9.65g,11.5mmol,Eq:1)的乙腈(28mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物倒入EtOAc中并且用Na₂CO₃溶液和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，120g，含0％至60％(EtOAc/EtOH/aq.NH₃ 75:25:2)的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为黄色泡沫(3.96g，产率73％)。m/z 469.1,471.1[M+H]⁺,ESI pos。

中间体2

2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

步骤1：(2R)-2-[2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代丙酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]乙酸乙酯(如中间体1，步骤3(0.65g,1.87mmol,Eq:1)所述制备的)溶解于THF(7.58mL)并且冷却至-75℃。在5min内逐滴添加LDA(2M在THF中，1.12mL，2.25mmol，Eq:1.20)。将反应混合物在-75℃搅拌40min。在-75℃缓慢添加含(2S)-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(由(2S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸制备与中间体1，步骤4类似)(0.77g,2.9mmol,Eq:1.55)的THF(7.58mL)溶液，在-75℃搅拌30min然后允许升温至室温并且在室温搅拌18h。添加饱和NH₄Cl水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取两次。用水洗涤有机层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩以得到标题化合物(1.41g，纯度72％，产率99％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 544.1,546.0[M+H]⁺,ESI pos.Br同位素。

步骤2：2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

与中间体1，步骤5类似，将(2R)-2-[2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代丙酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，纯度72％，1.85mmol)用含HCl 4M的二噁烷和硫氰酸钾处理以得到标题化合物，其为棕色油状物(1.07g，纯度85％，产率100％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 485.0,486.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤3：2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

与中间体1，步骤6类似，将2-[6-溴-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(1.06g，纯度85％，1.86mmol)用过氧化氢和对甲苯磺酸一水合物处理以得到标题化合物，其为黄色泡沫(360mg，产率43％)。m/z453.0,454.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

中间体3

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

在氮气下在室温向含中间体1(200mg,424μmol,Eq:1.0)的二噁烷(2.02mL)溶液添加双(频哪醇基)二硼(162mg,637μmol,Eq:1.5)、KOAc(208mg,2.12mmol,Eq:5.0)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(62.1mg,84.9μmol,Eq:0.20)。将混合物在90℃搅拌6h。将水和EtOAc添加至反应混合物并且分离有机层，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗料通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色固体(80mg，产率29％)。m/z219.2[M+H]⁺，ESI pos。

实例1

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟- 6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

将中间体1(0.5g,1.06mmol,Eq:1.0)、(4-吗啉代苯基)有机硼酸(CAS 186498-02-2,329mg,1.59mmol,Eq:1.5)和K₂CO₃(183mg,1.33mmol,Eq:1.25,)在2-MeTHF(6mL)、水(1mL)中的悬浮液用氩气脱气10min。添加二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(CAS 205319-06-8,91mg,127μmol,Eq:0.12)。将反应混合物在85℃搅拌5h。添加AcOH(191mg,182μL,3.18mmol,Eq:3.0)。将反应混合物倒入EtOAc/THF 2:1中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至50％(EtOAc/EtOH/aq.NH₃ 75:25:2)在庚烷)以得到标题化合物，其为灰白色固体(433mg，743μmol，产率70％)。m/z 554.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟- 6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

向含2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(720mg,1.3mmol,Eq:1.0)的THF(9mL)和MeOH(9mL)溶液添加LiOH(1M aq.,2.6mL,2.6mmol,Eq:2.0)。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加HCl(5N aq.,520μL,2.6mmol,Eq:2.0)(pH 6)。添加甲苯，将反应混合物在真空中浓缩。将甲酸溶解于DMSO(6mL)，添加噻唑-2-胺(195mg,1.95mmol,Eq:1.5)、DIPEA(840mg,1.14mL,6.5mmol,Eq:5.0)和HATU(742mg，1.95mmol，Eq：1.5)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物倒入EtOAc/THF 2:1中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。利用快速色谱法(硅胶，40g，在DCM中的0％至5％MeOH)纯化粗料。将产物冷冻干燥以得到标题化合物，其为灰白色固体(501mg，产率63％)。m/z608.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例2

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将含4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(CAS 273727-44-9,30g,79.8mmol,Eq:1.0，纯度90％)的THF(275mL)溶液冷却至0℃。在0℃逐滴添加硼烷四氢呋喃复合物(1.0M溶液在THF中，CAS 14044-65-6，87.8mL，87.8mmol，Eq:1.1)。添加完成后，除去冰浴并且将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加NaOH(5M在水中，40mL，200mmol，Eq:2.51)并且将反应混合物在0℃搅拌30min。添加过氧化氢(35wt.％溶液在水中，19.4g，17.5mL，200mmol，Eq:2.5)并且将反应混合物在50℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温并且通过添加2M Na₂S₂O₃水溶液猝灭过量的过氧化物。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯反萃取水层两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物悬浮于二异丙醚并且过滤。将固体用二异丙醚洗涤并在真空中干燥以得到标题化合物，其为白色固体(26.74g，产率92％)。m/z 258.1[M-BOC+H]⁺,ESI pos。

步骤2：(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将含(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.2g,99.2mmol,Eq:1.0)的二氯甲烷(500mL)溶液冷却至-78℃。在-78℃逐滴添加(50％溶液在THF中，CAS 202289-38-1，79g，65.8mL，179mmol，Eq:1.8)。允许反应混合物缓慢升温至室温并且在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭。将混合物搅拌30min(pH 7)。将有机层分离。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在Isolute HM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，330g，含0％至40％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色油状物(31.7g，产率85％)。m/z 304.1[M-tBu+H]⁺,ESI pos。

步骤3：(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.8g,88.8mmol,Eq:1.0)的手性分离是通过SFC(柱：IG,12nm,5μm,250x30mm,洗脱液：等度5％异丙醇–BPR在120bar至80g/min)进行的，以得到标题化合物，其为无色油状物(13.27g，产率40％)。m/z 304.0[M-tBu+H]⁺,ESI pos。未确定绝对构型。

步骤4：(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶盐酸盐或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3- 氟-哌啶盐酸盐

向含(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.5g,29.3mmol,Eq:1.0)的DCM(100mL)溶液添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，73.3mL，293mmol，Eq:10)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于40mL Et₂O并且将混合物搅拌10min。将反应混合物通过烧结玻璃过滤并且用Et₂O洗涤。将白色固体在真空中干燥以得到标题化合物(9.5g，纯度90％，产率99％)。m/z 260.0[M+H]+,ESI pos。

步骤5：(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-1- 乙基-3-氟-哌啶

向(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶盐酸盐或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶盐酸盐(9.50g,32.2mmol,Eq:1.0)在THF(148mL)中的悬浮液添加NEt₃(6.53g,8.99mL,64.5mmol,Eq:2.0)。在室温逐滴添加硫酸二乙酯(CAS 64-67-5,5.97g,5.07mL,38.7mmol,Eq:1.2)。将反应混合物在35℃搅拌30min并且在55℃搅拌3h。将反应混合物倒入EtOAc中并且用Na₂CO₃/水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，含1％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为黄色油状物(7.20g，产率74％)。m/z 287.9[M+H]⁺,ESI pos。

步骤6：[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]有机硼酸或[4-[(3R,4R)-1- 乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]有机硼酸

将含(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶(1.000g,3.49mmol,Eq:1.0)的THF(8.0mL)溶液冷却至-76℃。逐滴添加正丁基锂(1.6M在己烷中，2.4mL，3.84mmol，Eq:1.1)并且将反应混合物在-76℃搅拌2h。硼酸三乙酯(618mg,0.72mL,4.23mmol,Eq:1.21)是在-76℃添加并且将反应混合物在-76℃搅拌15min。然后除去干冰浴并将反应混合物在室温搅拌(1.5h)。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭并在室温搅拌15min。将混合物用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色固体(744mg，纯度90％，产率76％)。m/z 252.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤7：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4- (二氟甲基)-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

将中间体1(450mg,0.955mmol,Eq:1.0)、[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]有机硼酸或[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]有机硼酸(334mg，1.2mmol，Eq:1.25，纯度90％)、Cs₂CO₃(933mg,2.86mmol,Eq:3.0)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(117mg,0.143mmol,Eq:0.15)在1,4-二噁烷(7.0mL)中的混合物用氩气吹扫。将反应混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc和水萃取。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在IsoluteHM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至100％EtOAc的庚烷并且然后改至含0％至10％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为棕色泡沫(587mg，产率98％)。m/z 598.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤8：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

向含2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3S,4S)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(3R,4R)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(580mg,0.922mmol,Eq:1)的MeOH(3.4mL)和THF(3.4mL)溶液逐滴添加LiOH(1Maq.,1.1mL,1.1mmol,Eq:1.19)。将反应混合物在室温搅拌45min。将反应混合物蒸发，与甲苯共蒸发两次并在高真空下干燥。将残余物和噻唑-2-胺(111mg,1.11mmol,Eq:1.2)悬浮于DMF(8.0mL)。添加DIPEA(370mg,0.50mL,2.86mmol,Eq:3.11)随后添加HATU(421mg,1.11mmol,Eq:1.2)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc反萃取两次。将有机层用水洗涤三次并用盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在Isolute HM-N上并且通过快速色谱法(Si-胺，25g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为棕色泡沫(314mg，产率50％)。m/z 652.3[M+H]+,ESI pos。

实例3

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐

步骤1：2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

与实例2，步骤7类似(100mg,212μmol,Eq:1.0)和(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)有机硼酸(CAS 945756-49-0,71mg,255μmol,Eq:1.2)在含Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂的二噁烷的存在下在105℃反应1h以得到标题化合物，其为浅棕色固体(101mg，产率72％)。m/z 626.8[M+H]+,ESI pos。

步骤2：N-[2-[4-[4-(二氟甲基)-2-[1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]乙基]-N-甲基- 氨基甲酸叔丁酯

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(101mg,161μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(81mg，产率70％)。m/z 680.5[M+H]⁺，ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基]吲唑-2-基]- 2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺盐酸盐

将(4-(4-(二氟甲基)-2-(1-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-7-甲基-2H-吲唑-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(81mg,119μmol,Eq:1.0)溶解于干二噁烷(1mL)和HCl(4M在二噁烷中，298μL，1.19mmol，Eq:10)。将烧瓶置于旋转蒸发仪上在室温和压力下旋转，使用超声辅助溶解。2h后，将反应在真空中浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体(90mg，纯度94％，产率98％)。m/z[M+H]⁺580.4。

实例4

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

向含实例3(85mg,0.139mmol,Eq:1.0)的二噁烷(1.0mL)溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(294mg,1.39mmol,Eq:10)和甲醛溶液(101mg，0.093mL，1.25mmol,Eq:9.0；纯度37％)。将反应混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄和无水MgSO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(Si-胺，25g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化。将残余物通过制备型RP-HPLC再纯化以得到标题化合物，其为白色固体(16mg，产率18％)。m/z 594.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例5

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-哌啶基]甲醇

向[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]甲醇(CAS 1226008-23-6,1.3g,4.14mmol,Eq:1.0)、双(频哪醇基)二硼(1.16g,4.55mmol,Eq:1.1)、KOAc(1.22g,12.4mmol,Eq:3.0)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(303mg,414μmol,Eq:0.1)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速色谱法(硅胶，50g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.45g，纯度80％，产率77％)。m/z 362.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(150mg,318μmol,Eq:1.0)和[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-哌啶基]甲醇(149mg,414μmol,Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(Si-胺，25g，含0％至10％MeOH的EtOAc)反应得到标题化合物，其为棕色胶状物(67.4mg，68.9μmol，纯度64％，产率21.7％)。m/z 626.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(67.4mg,68.9μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(Si-胺，12g，含0％至20％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(54mg，产率75％)。m/z 340.8[M+H]⁺，ESI pos。

实例6

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇

在250mL圆底烧瓶中，将哌啶-4-基甲醇(1.49g,13mmol,Eq:1.2)与DCM(60mL)合并以得到无色溶液。在0℃下添加4-溴苯甲醛(2g,10.8mmol,Eq:1.0)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.75g,13mmol,Eq:1.2)。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM萃取(2x)。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，DCM中0％至100％(4:1DCM/MeOH+0.5％NH₄OH))纯化以得到标题化合物，其为无色液体(2.90g，纯度95％，产率89％)。m/z 284.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4- 哌啶基]甲醇

与实例5步骤1类似，[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇(2.9g,10.2mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(Si-胺，40g，然后第二次用25g，含0％至80％(4:1EtOAc/MeOH)的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为无色油状物(3.60g，纯度85％，产率90％)。m/z 332.3[M+H]+,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基- 吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(91.4mg,276μmol,Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(105mg，纯度89％，产率83％)。m/z 596.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基- 吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(100mg,168μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(55mg，纯度90％，产率45％)。m/z650.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例7

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-醇

将4-溴苯甲醛(1.5g,8.11mmol,Eq:1)和哌啶-4-醇(1.07g,10.5mmol,Eq:1.3)溶解于DCM(10mL)。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.15g,24.3mmol,Eq:3.0)，随后通过在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和Na₂CO₃水溶液稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(2.11g，产率96％)。m/z 271.9[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌啶- 4-醇)

与实例5步骤1类似，1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-醇(2.11g,7.81mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(Si-胺，40g，然后再次用40g，含0％至80％(4:1EtOAc-MeOH)的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为无色油状物(2.28g，纯度75％，产率96％)。m/z 317.9[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌啶-4-醇)(117mg，纯度75％，276μmol，Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为无色油状物(60mg，纯度73％，产率48％)。m/z 582.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(0.06g,103μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为无色油状物(60mg，纯度73％，产率48％)。m/z 636.3[M+H]⁺,ESIpos。

实例8

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

将中间体2(120mg,265μmol,Eq:1.0)、(4-吗啉代苯基)有机硼酸(66.3mg,320μmol,Eq:1.21)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(22.2mg,29.1μmol,Eq:0.11)和Cs₂CO₃(259mg,794μmol,Eq:3.0)混合在密封管中，并且溶解于1.6mL的干二噁烷中。将Ar气鼓泡通过混合物，同时进行超声处理。将反应在100℃加热2h，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用EtOAc反萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为黄色油状物(105mg，74％产率)。m/z 536.2[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺

将2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.1g,187μmol,Eq:1.0)溶解于1mL THF并逐滴添加1mLMeOH.LiOH(1M aq.,224μL,224μmol,Eq:1.2)。将反应混合物在室温搅拌45min(形成沉淀物)。将反应混合物用HCl(1Maq.,224μL,224μmol,Eq:1.2)(pH～6)小心中和并且浓缩，然后从甲苯共蒸发两次并且在高真空下干燥。将残余物和2-氨基噻唑(28mg,280μmol,Eq:1.5)悬浮于1mL DMF。添加DIPEA(72.4mg,97.8μL,560μmol,Eq:3.0)随后添加HATU(92.3mg,243μmol,Eq:1.3)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水洗涤三次并且用盐水洗涤一次，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物吸附在Isolute HM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，12g，EtOAc然后是含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色固体(60mg，纯度90％，产率54％)。m/z590.2[M+H]⁺，ESI pos。

实例9

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]甲醇

将2-(4-溴苯基)乙醛(2g,10mmol,Eq:1.0)和哌啶-4-基甲醇(1.5g,13.1mmol,Eq:1.3)溶解于DCM(20mL)。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.39g,30.1mmol,Eq:3.0)，随后通过在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并且用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.5)的DCM)纯化。将纯级分合并并且在真空中浓缩以得到标题化合物，其为无色液体(2.16g，产率72％)。m/z 300.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]- 4-哌啶基]甲醇

与实例5步骤1类似，[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]甲醇(2.16g,7.24mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应4h。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色油状物(3.60g，纯度60％，产率86％)。m/z 345.9[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-4-哌啶基]甲醇在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(85mg，产率65％)。m/z 610.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(85mg,139μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(35mg，纯度90％，产率34％)。m/z664.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例10

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基] 哌啶-4-醇

与实例5步骤1类似，1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌啶-4-醇(CAS 1226008-23-6,708mg,2.12mmol,Eq:1)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(537mg，产率79％)。m/z 348.3[M+H]+,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基环己基)乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]哌啶-4-醇(96mg,276μmol,Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(Si-胺，25g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(123mg，纯度76％，产率72％)。m/z 306.8[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基环己基)乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(123mg,200μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与噻唑-2-胺在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(36mg，产率27％)。m/z 334.0[M+H]+，ESI pos。

实例11

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷

向含1-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(CAS 1226154-84-2,300mg,1.17mmol,Eq:1.0)的DCM(5mL)溶液添加咪唑(319mg,4.68mmol,Eq:4.0)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(441mg,2.93mmol,Eq:2.5)并且在室温搅拌。1h后，将反应混合物用DCM稀释，并且用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。获得标题化合物，其为灰白色固体(431mg，产率99％)。m/z372.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：叔丁基-二甲基-[[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基]-4-哌啶基]氧基]甲硅烷

与实例5步骤1类似，[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷(280mg,756μmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，20g，含0％至20％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为白色固体(264mg，纯度85％，产率71％)。m/z 418.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(156mg,318μmol,Eq:1.5)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为白色固体(138mg，纯度70％，产率95％)。m/z 682.5[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2- 基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为黄色油状物(55mg，纯度80％，产率45％)。m/z 736.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤5：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]- 2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

将2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺溶解于THF(2.3mL)并且在室温下添加TBAF(1M在THF中，149μL，149μmol，Eq:2.0)。将混合物在rt搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水的混合物然后用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色泡沫(25mg，产率51％)。m/z 622.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例12

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]乙醇

将4-溴苯甲醛(1g,5.4mmol,Eq:1.0)和1-(哌啶-4-基)乙-1-醇(CAS 6457-48-3,908mg,7.03mmol,Eq:1.3)溶解于DCM(10mL)。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g,8.11mmol,Eq:1.5)，随后在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和Na₂CO₃水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。利用快速色谱法(硅胶，80g，在DCM中的0％至20％MeOH)纯化粗料。将含有产物的级分合并并且浓缩以得到标题化合物，其为浅黄色泡沫(1.15g，产率71％)。m/z 299.8[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：1-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]- 4-哌啶基]乙醇

与实例5步骤1类似，1-[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]乙醇(1.5g,5.03mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色固体(850mg，产率48％)。m/z 346.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和1-[1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-哌啶基]乙醇(112mg,纯度85％，276μmol，Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色油状物(56mg，纯度72％，产率43％)。m/z 610.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，首先用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(45mg，产率65％)。m/z 664.3[M+H]+,ESI pos。

实例13

2-[6-[4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷

将1-溴-4-碘苯(1.88g,6.64mmol,Eq:1.3)、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(CAS 5492-61-5,945mg,5.11mmol,Eq:1.0)、NaO^tBu(2.45g,25.5mmol,Eq:5.0)、xantphos(369mg,638μmol,Eq:0.125)和Pd₂(dba)₃(234mg,255μmol,Eq:0.05)溶解于甲苯(10mL)中，随后在85℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色固体(596mg，纯度90％，产率39％)。m/z 268.7[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷

与实例5步骤1类似，4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(596mg,2.23mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至10％MeOH的(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05))纯化得到标题化合物，其为深棕色固体(453mg，纯度80％，产率51％)。m/z 315.0[M+H]⁺,ESIpos。

步骤3：2-[6-[4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(100mg,318μmol,Eq:1.5)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂存在下在65℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05))纯化得到标题化合物，其为黄色固体(90mg，纯度82％，产率73％)。m/z 579.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[6-[4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[6-[4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(0.09g,124μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为黄色固体(43mg，纯度92％，产率50％)。m/z633.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例14

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]乙醇

向含2-(4-溴苯基)乙醛(CAS 27200-79-9,1.00g,5.02mmol,Eq:1.0)和1-(4-哌啶基)乙醇(CAS 6457-48-3,844mg,6.53mmol,Eq:1.3)的DCM(10mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.19g,15.1mmol,Eq:3.0)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和水性Na₂CO₃淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(1.15g，产率23％)。m/z 314.0[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-4-哌啶基]乙醇

与实例5步骤1类似，1-[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]乙醇(1.15g,3.68mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.35g，纯度60％，产率61％)。m/z 360.3[M+H]⁺,ESIpos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,0.212mmol,Eq:1.0)和1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-4-哌啶基]乙醇(191mg，0.318mmol，Eq:1.5，纯度60％)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅黄色固体(43mg，产率33％)。m/z 624.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺

与实例8步骤2类似，最初用LiOH然后用HCl水溶液处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(43mg,0.069mmol,Eq:1.0)，并且使所得的甲酸与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05))纯化得到标题化合物，其为黄色固体(14mg，产率30％)。m/z 678.4[M+H]⁺,ESI pos。

实例15

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[1-[[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基]-4-哌啶基]甲醇

在0℃向含[3-(4-溴苯基)环丁基]甲醇(CAS 1782303-81-4,0.74g,3.07mmol,Eq:1)的DCM(14mL)和NEt₃(621mg,0.856mL,6.14mmol,Eq:2)溶液添加甲磺酰氯(422mg,0.287mL,3.68mmol,Eq:1.2)。将反应混合物在0℃至20℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液萃取并用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩以得到假定的[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基甲磺酸盐，其为浅棕色油状物(1.1g，纯度85％，产率95％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。

向含假定的[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基甲磺酸盐(550mg,1.72mmol,Eq:1.0)的乙腈(2mL)溶液添加4-哌啶基MeOH(CAS 6457-49-4,298mg,2.58mmol,Eq:1.5)和NEt₃(523mg,0.72mL,5.17mmol,Eq:3)。将反应混合物在20℃搅拌1h并且在60℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色油状物(270mg，产率46％)。m/z 338.1,339.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤2：[1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基]甲基]-4-哌啶基]甲醇

与实例5步骤1类似，[1-[[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(270mg,0.798mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(138mg，纯度70％，产率31％)。m/z 386.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,0.212mmol,Eq:1.0)和[1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基]甲基]-4-哌啶基]甲醇(138mg,0.358mmol,Eq:1.69)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅黄色固体(79mg，纯度88％，产率50％)。m/z 650.5[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例8步骤2类似，最初用LiOH然后用HCl水溶液处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(79mg,0.121mmol,Eq:1.0)，并且使所得的甲酸与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(39mg，纯度93％，产率42％)。m/z704.5[M+H]⁺，ESI pos。

实例16

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-(4-溴苯基)-4-甲基磺酰基-哌啶

与实例13步骤1类似，1-溴-4-碘-苯(953mg,3.37mmol,Eq:1.1)和4-甲基磺酰基哌啶(CAS 290328-55-1,500mg,3.06mmol,Eq:1.0)在NaO^tBu、xantphos和Pd₂(dba)₃·CHCl₃的存在下在80℃反应16h。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至70％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(522mg，产率51％)。m/z 318.0,320.0[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤2：4-甲基磺酰基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶

与实例5步骤1类似，1-(4-溴苯基)-4-甲基磺酰基-哌啶(350mg,1.04mmol,Eq:1)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应5h并且在室温反应16h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至70％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为浅棕色油状物(160mg，纯度90％，产率38％)。m/z 366.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(120mg,0.255mmol,Eq:1.0)和4-甲基磺酰基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶(155mg，0.382mmol，Eq:1.5，纯度90％)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应2.25h，随后添加另外的Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂并且在65℃反应45min。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(66mg，纯度90％，产率37％)。m/z 630.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2- 基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例8步骤2类似，最初用LiOH然后用HCl水溶液处理2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(63mg，0.090mmol，Eq:1.0,纯度90％)并且使所得的甲酸与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至60％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化随后通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)对含有产物的级分的再纯化得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(25mg，产率39％)。m/z684.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例17

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[3-(4-溴苯基)环丁基]甲醇

将3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸(CAS 149506-16-1,1g,3.92mmol,Eq:1.0)悬浮于THF(10mL)并且在0℃添加硼烷-四氢呋喃复合物(1M,7.84mL,7.84mmol,Eq:2.0)。将混合物在5℃搅拌30min，然后将混合物升温至20℃并且搅拌1h，之后进一步添加硼烷-四氢呋喃复合物(1M,7.84mL,7.84mmol,Eq:2.0)并且将混合物搅拌过夜。将NaOH(2N aq.)添加至反应混合物直至pH＝10。将反应混合物用H₂O稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(740mg，纯度85％，产率66％)。m/z224.9[M-H₂O+H]⁺,ESI pos。

步骤2：1-[[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基]哌啶-4-醇

将[3-(4-溴苯基)环丁基]甲醇(0.74g,3.07mmol,Eq:1.0)溶解于DCM(14mL)，然后在室温添加Et₃N(621mg,856μL,6.14mmol,Eq:2.0)和甲磺酰氯(422mg,287μL,3.68mmol,Eq:1.2)。将混合物在0℃-20℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且用DCM萃取两次。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥以得到假定的[1-[[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基]-4-哌啶基]甲磺酸盐，其为浅棕色油状物(1.1g)，不经进一步纯化即可使用。

将550mg(1.72mmol,Eq:1.0)的粗料溶解于乙腈(2mL)，然后在室温添加哌啶-4-醇(261mg,2.58mmol,Eq:1.5)和Et₃N(523mg,720μL,5.17mmol,Eq:3.0)。将混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物蒸发并且用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(323mg，纯度81％，产率43％)。m/z 325.9[M+H]⁺，ESI pos。

步骤3：1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基] 甲基]哌啶-4-醇

与实例5步骤1类似，1-[[3-(4-溴苯基)环丁基]甲基]哌啶-4-醇(0.245g,756μmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(260mg，纯度86％，产率92％)。m/z 372.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]环丁基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体2(130mg,276μmol,Eq:1.0)和1-[[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丁基]甲基]哌啶-4-醇(260mg,420μmol,Eq:1.52)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(60mg，纯度72％，产率34％)。m/z 636.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤5：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]环丁基]苯基]-7- 甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基- 乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[3-[(4-羟基-1-哌啶基)甲基]环丁基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(0.06g,94.4μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为浅黄色泡沫(25mg，纯度90％，产率34％)。m/z690.4[M+H]⁺,ESI pos。

实例18

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲唑-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(130mg,276μmol,Eq:1.0)和4-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]吗啉(CAS 690636-28-3,110mg,331μmol,Eq:1.2)在K₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(53mg，纯度90％，产率29％)。m/z 598.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲唑-2-基]-2- [(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(52mg,87μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(35mg，产率58％)。m/z 652.3[M+H]⁺，ESI pos。

实例19

2-(4-(二氟甲基)-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺

步骤1：(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇

向含1-溴-4-碘苯(6g,21.2mmol,Eq:1.0)的DMF(11.3mL)溶液添加氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(CAS 928038-44-2,2.79g,22.5mmol,Eq:1.06)、碘化亚铜(I)(1.62g,8.48mmol,Eq:0.40)、K₃PO₄(18g,84.8mmol,Eq:4.0)和(S)-(-)-1,1'-双-2-萘酚(1.21g,4.24mmol,Eq:0.20)，伴随鼓泡氮气通入溶液。在氮气下，将混合物在100℃搅拌16h。冷却后，添加水和EtOAc。分离后，将水层用EtOAc再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗料通过快速色谱法(硅胶，330g，含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色固体(663mg，产率12％)。m/z 242.1[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素

步骤2：(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸盐

在0℃向含(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(400mg,1.65mmol,Eq:1.0)和NEt₃(284mg,391μL,2.81mmol,Eq:1.7)的THF(27.5mL)搅拌溶液添加甲磺酰氯(227mg,154μL,1.98mmol,Eq:1.2)并且允许混合物升温至室温并且搅拌3h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到标题化合物，其为浅棕色固体(502mg，产率95％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 320.0[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤3：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶

向含哌啶-4-基甲醇(1.0g,8.68mmol,Eq:1.0)的DMF(5mL)溶液添加TBDMS-Cl(1.31g,8.68mmol,Eq:1.0)和1H-咪唑(1.18g,17.4mmol,Eq:2.0)。将反应混合物在室温搅拌过夜然后用水稀释并且用TBME萃取两次。向搅拌的合并的有机层添加水，随后添加AcOH(2.61g,2.49mL,43.4mmol,Eq:5.0)。搅拌5min后，分离两层。将水相通过添加饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 8并且用TBME萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且蒸发以得到标题化合物，其为淡黄色液体(0.69g，产率35％)不经进一步纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 0.04(s,6H)0.89(s,9H)1.03-1.21(m,2H)1.51-1.65(m,1H)1.65-1.75(m,2H)2.04(br s,1H)2.52-2.68(m,2H)3.04-3.15(m,2H)3.38-3.48(m,2H)

步骤4：1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶

在室温向含(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸盐(110mg,343μmol,Eq:1.0)的DMF(0.5mL)溶液添加DIPEA(133mg,180μL,1.03mmol,Eq:3.0)和4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶(94.4mg,412μmol,Eq:1.2)。将反应混合物在80℃搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃洗涤。将水层萃取第二次并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发。将粗料通过快速色谱法(硅胶，4g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色固体(80mg，产率51％)。m/z 455.2[M+H]⁺，ESI pos。

步骤5：2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯

在小瓶中，向含中间体3[2-(4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯](80mg,154μmol,Eq:1.0)的THF(1mL)和水(167μL)溶液伴随鼓泡氩气通入溶液添加1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶(70mg,154μmol,Eq:1.0)、Cs₂CO₃(151mg,463μmol,Eq:3.0)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(22.6mg,30.9μmol,Eq:0.20)。关闭小瓶并且将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物在水与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取2次然后将合并的有机相用水和盐水洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。将溶剂在真空中蒸发，并且将粗料通过快速色谱法(硅胶，10g，含0％至100％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色泡沫(29mg，产率25％)。m/z 765.5[M+H]⁺,ESI pos。

步骤6：2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺

向含2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(30mg,39.2μmol,Eq:1.0)的EtOH(1mL)溶液添加LiOH(1M在水中，39.2μL，39.2μmol，Eq:1.0)。1h后，将反应在真空中浓缩并且与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解于DMF(1mL)，并且添加DIPEA(15.2mg,20.5μL,118μmol,Eq:3.0)、噻唑-2-胺(5.1mg,51μmol,Eq:1.3)和HATU(19.4mg，51μmol，Eq：1.3)。将反应在室温搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，4g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色泡沫(10mg，纯度90％，产率27％)。m/z 819.7[M+H]⁺,ESI pos。

步骤7：2-(4-(二氟甲基)-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑- 1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺

向含2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-(二氟甲基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)-2-((R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺(10mg,12.2μmol,Eq:1.0)的THF(0.5mL)溶液添加四丁基氟化铵(1M在THF中)(24.4μL,24.4μmol,Eq:2.0)。将反应搅拌4小时，之后进一步添加四丁基氟化铵(1M在THF中)(36.6μL,36.6μmol,Eq:3.0)并且将反应搅拌过夜。将反应混合物用20mL的EtOAc稀释并且用20mL的水洗涤两次并且用20mL的盐水洗涤一次。有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗料通过快速色谱法(Si-胺，4g，含0％至20％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色泡沫(2.4mg，产率24％)。m/z 705.4[M+H]⁺,ESI pos。

实例20

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：4-[4-[4-(二氟甲基)-2-[2-乙氧基-2-氧代-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H- 吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将中间体1(160mg,340μmol,Eq:1.0)、(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)有机硼酸(CAS 457613-78-4,156mg,509μmol,Eq:1.5)和K₂CO₃(58.7mg,424μmol,Eq:1.25)在2-MeTHF(1.8mL)和水(0.3mL)中的悬浮液用氩气脱气10min。添加二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(12.2mg,17μmol,Eq:0.05)。将反应混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物倒入EtOAc中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为无色无定形固体(88mg，产率38％)。m/z 653.6[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：4-[4-[4-(二氟甲基)-7-甲基-2-[2-氧代-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]吲唑-6-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

与实例1步骤2类似，最初用LiOH然后用HCl水溶液处理4-[4-[4-(二氟甲基)-2-[2-乙氧基-2-氧代-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(87mg,133μmol,Eq:1.0)，并且使所得的甲酸与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为黄色固体(69mg，92.7μmol，产率70％)。m/z 707.8[M+H]⁺，ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6- 氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺二盐酸盐

向含4-[4-[4-(二氟甲基)-7-甲基-2-[2-氧代-1-[r(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]吲唑-6-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66mg,93.4μmol,Eq:1.0)的DCM(2mL)和1,4-二噁烷(1mL)溶液添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，350μL，1.4mmol,Eq:15)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体(67mg，纯度82％，产率86％)。m/z 607.2[M+H]⁺，ESIpos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

向含2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-哌嗪-1-基苯基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺二盐酸盐(65mg,95.6μmol,Eq:1.0)的DMF(1mL)溶液添加2-碘乙-1-醇(19.7mg,8.97μL,115μmol,Eq:1.2)和DIPEA(61.8mg,83.5μL,478μmol,Eq:5.0)。将反应混合物在55℃搅拌16h。将反应混合物倒入EtOAc/THF 2:1中并且用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至30％MeOH的DCM)纯化并且冷冻干燥以得到标题化合物，其为白色固体(22mg，产率34％)。m/z 651.3[M+H]+，ESI pos。

实例21

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)- 6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和(6-吗啉代吡啶-3-基)有机硼酸(CAS 904326-93-8,55.2mg,265μmol,Eq:1.25)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，40g，EtOAc等度)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色固体(74mg，产率62％)。m/z 376.2[M+H]+,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)- 6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(76.3mg,138μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(Si-胺，25g，含0％至20％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(42mg，产率50％)。m/z 609.3[M+H]⁺，ESI pos。

实例22

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-哌啶基]乙醇

与实例5步骤1类似，1-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]乙醇(620mg,1.89mmol,Eq:1.0,CAS 1919662-84-2)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为棕色油状物(485mg，产率65％)。m/z 362.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]- 7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-哌啶基]乙醇(104mg,276μmol,Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应18h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为黄色固体(53mg，产率36％)。m/z640.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]- 7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2- 基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(52mg,81.3μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM+0.5％NH₄OH)纯化得到标题化合物其为浅黄色固体(10mg，产率18％)。m/z 694.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例23

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[1-(2-氟丙基)-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]丙烷-2-醇

向含4-(4-溴苯基)哌啶(CAS 80980-89-8,10g,41.6mmol,Eq:1.0)的MeOH(100mL)溶液添加2-甲基环氧乙烷(CAS 75-56-9,2.65g,3.2mL,45.7mmol,Eq:1.1)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速色谱法(硅胶，330g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色固体(7.94g，产率61％)。m/z 298.1[{⁷⁹Br}M+H]⁺,300.1[{⁸¹Br}M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：4-(4-溴苯基)-1-(2-氟丙基)哌啶

将含1-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]丙烷-2-醇(7.9411g,25.3mmol,Eq:1.0)的DCM(150mL)溶液冷却至-76℃。在-76℃逐滴添加Deoxofluor(CAS 202289-38-1,12.3g,13.7mL,27.8mmol,Eq:1.1)。允许反应混合物缓慢升温至室温并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用140mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将水层用150mLEtOAc反萃取两次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，330g，含0％至50％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为黄色液体(6.18g，产率79％)。m/z 300.1[{⁷⁹Br}M+H]⁺,302.1[{⁸¹Br}M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：1-(2-氟丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶

与实例5步骤1类似，4-(4-溴苯基)-1-(2-氟丙基)哌啶(1.5g,5mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.45g，产率77％)。m/z348.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[1-(2-氟丙基)-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(200mg,424μmol,Eq:1.0)和1-(2-氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(203mg,467μmol,Eq:1.1)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在100℃反应1h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(144mg，纯度94％，产率52％)。m/z612.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤5：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[1-(2-氟丙基)-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理含2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[1-(2-氟丙基)-4-哌啶基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(71mg,116μmol,Eq:1.0)的乙醇(3mL)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下在室温反应2h然后在50℃反应1h。通过快速色谱法(Si-胺，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(36mg，纯度90％，产率42％)。m/z666.3[M+H]^+,ESI pos。

实例24

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-(4-溴苯基)-4-甲基-哌啶-4-醇

与实例13步骤1类似，1-溴-4-碘苯(1g,3.53mmol,Eq:1.0)和4-甲基哌啶-4-醇(407mg,3.53mmol,Eq:1.0)在NaO^tBu、XantPhos(205mg,353μmol,Eq:0.10)和Pd₂(dba)₃的存在下在85℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至40％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为黄色固体(900mg，纯度90％，产率85％)。m/z 271.7[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇

与实例5步骤1类似，1-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(605mg,2.24mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至40％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为灰白色粉末(560mg，产率79％)。m/z 318.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(100mg,212μmol,Eq:1.0)和4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶-4-醇(101mg,318μmol,Eq:1.5)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(105mg，产率85％)。m/z 582.3[M+H]+,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑- 2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例8步骤2类似，最初用LiOH然后用HCl水溶液处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(105mg,181μmol,Eq:1.0)，并且使所得的甲酸与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为浅棕色固体(49.2mg，产率61％)。m/z 636.2[M+H]⁺,ESI pos。

实例25

2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-乙基-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：(3aS,6aR)-2-(4-溴苯基)-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与实例13步骤1类似，1-溴-4-碘苯(622mg,2.2mmol,Eq:1.1)和(3aS,6aR)-3a-氟六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(CAS 2090176-68-2,500mg,2mmol,Eq:1.0)在NaO^tBu、XantPhos和Pd₂(dba)₃·CHCl₃的存在下在80℃反应过夜。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色固体(308mg，产率38％)。m/z 387.1[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：(3aS,6aR)-3a-氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基]-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与实例5步骤1类似，(3aS,6aR)-2-(4-溴苯基)-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(0.300g,740μmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应6h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为浅黄色固体(117mg，纯度90％，产率32％)。m/z 433.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：(3aS,6aR)-2-[4-[4-(二氟甲基)-2-[2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢- 5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]-3a-氟-3,4,6, 6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与实例2步骤7类似，中间体1(115mg,244μmol,Eq:1.0)和(3aS,6aR)-3a-氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(110mg,254μmol,Eq:1.04)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在70℃反应2.5h。通过快速色谱法(硅胶，25g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(110mg，纯度60％，产率38％)。m/z 697.7[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：(3aS,6aR)-2-[4-[4-(二氟甲基)-2-[1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]-3a-氟- 3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理(3aS,6aR)-2-[4-[4-(二氟甲基)-2-[2-乙氧基-1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(110mg,158μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(60mg，纯度35％，产率17％)。m/z 751.3[M+H]⁺，ESI pos。

步骤5：2-[6-[4-[(3aR,6aS)-3a-氟-1,2,3,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5- 基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2- c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

将(3aS,6aR)-2-[4-[4-(二氟甲基)-2-[1-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]-7-甲基-吲唑-6-基]苯基]-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(0.06g,79.9μmol,Eq:1.0)溶解于0.3mL DCM和0.15mL MeOH中。然后逐滴添加氯化氢溶液(4M在二噁烷中，240μL，959μmol，Eq:12)。将反应混合物在室温搅拌1.5h然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM和MeOH的混合物，用饱和NaHCO₃水溶液小心碱化并且然后用DCM和MeOH(19:1)的混合物萃取三次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩以得到标题化合物，其为棕色油状物(60mg，纯度40％，产率46％)。m/z651.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤6：2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-乙基-3a-氟-3,4,6,6a-四氢-1H-吡咯并[3,4-c] 吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺。

将2-[6-[4-[(3aR,6aS)-3a-氟-1,2,3,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(0.06g,64.5μmol,Eq:1.0)溶解于DMF(2.5mL)，然后在室温下添加DIPEA(41.7mg,56.4μL,323μmol,Eq:5.0)和碘乙烷(13.1mg,6.78μL,83.9μmol,Eq:1.3)。将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化以得到标题化合物，其为棕色油状物(15mg，纯度87％，产率34％)。m/z 679.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例26

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[4-(4-溴苯基)吗啉-2-基]-N,N-二甲基-甲胺

与实例13步骤1类似，1-溴-4-碘-苯(1.19g,4.2mmol,Eq:1.1)和N,N-二甲基-1-吗啉-2-基-甲胺(CAS 122894-56-8,550mg,3.81mmol,Eq:1.0)在NaO^tBu、xantphos和Pd₂(dba)₃的存在下在90℃反应6h并且在室温反应16h。通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为棕色油状物(0.77g，纯度70％，产率47％)。m/z 299.0,300.8[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤2：N,N-二甲基-1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉-2-基]甲胺

与实例5步骤1类似，1-[4-(4-溴苯基)吗啉-2-基]-N,N-二甲基-甲胺(770mg,2.57mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应3h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至100％(DCM:MeOH:NH₄OH 9:1:0.05)的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色粘性油状物(96mg，纯度80％，产率9％)。m/z347.3[M+H]⁺,ESIpos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(70mg,0.149mmol,Eq:1.0)和N,N-二甲基-1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉-2-基]甲胺(96mg，0.223mmol，Eq:1,5，纯度80％)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(70mg，纯度65％，产率50％)。m/z 611.4[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(70mg,0.075mmol,Eq:1.0，纯度65％)并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA的存在下反应。通过快速色谱法(Si-胺，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc并且然后改至含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题合物，其为浅棕色粉末(20mg，纯度83％，产率33％)。m/z 665.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例27

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：1-[2-(4-溴苯基)乙基]哌啶-4-醇

向2-(4-溴苯基)乙醛(CAS 27200-79-9,400mg,2.01mmol,Eq:1.0)、哌啶-4-醇(CAS 5382-16-1,264mg,2.61mmol,Eq:1.3)在DCM(6.0mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(681mg,3.22mmol,Eq:1.6)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用DCM:MeOH(9:1)的混合物萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(Si-胺，24g，含0％至20％MeOH的EtOAc)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色固体(492mg，产率82％)。m/z 286.1[M+H]⁺,ESI pos。

步骤2：1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]哌啶-4-醇

与实例5步骤1类似，1-[2-(4-溴苯基)乙基]哌啶-4-醇(492mg,1.73mmol,Eq:1.0)与双(频哪醇基)二硼在KOAc和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在90℃反应1.5h。通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色油状物(226mg，产率37％)。m/z 332.2[M+H]⁺,ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

与实例2步骤7类似，中间体1(150mg,0.318mmol,Eq:1.0)和1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]哌啶-4-醇(137mg,0.414mmol,Eq:1.3)在Cs₂CO₃和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂的存在下在65℃反应2h。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(128mg，产率67％)。m/z 596.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤4：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(128mg,0.214mmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为黄色固体(32mg，产率23％)。m/z 650.3[M+H]⁺,ESI pos。

实例28

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]有机硼酸

在室温向(4-甲酰基苯基)有机硼酸(CAS 87199-17-5,200mg,1.33mmol,Eq:1.0)和4-(甲基氨基)环已烷-1-醇(CAS 2987-05-5,172mg,1.33mmol,Eq:1.0)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液添加乙酸(160mg,153μL,2.67mmol,Eq:2.0)。将反应混合物在40℃加热1h。在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(565mg,2.67mmol,Eq:2.0)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后进一步添加三乙酰氧基硼氢化钠(565mg,2.67mmol,Eq:2.0)，并且将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用1M NaHCO₃水溶液(10mL)稀释。分离各层。将水层用两份10-ml的二氯甲烷萃取。将水层在真空中浓缩以得到白色固体(1.8g)，其含有标题化合物以及NaHCO₃和盐。不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 264.2[M+H]⁺，ESI pos。

步骤2：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

在小瓶中，将中间体1(150mg,318μmol,Eq:1.0)、不纯的[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]有机硼酸(251mg)、Cs₂CO₃(311mg,955μmol,Eq:3.0)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(26mg,31.8μmol,Eq:0.10)与THF(3.6mL)和水(600μL)合并。将红色溶液在氩气下加热至65℃并且搅拌18h过夜。由于反应尚未完成，进一步添加不纯的[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]有机硼酸(251mg)，并且将反应在65℃在氩气下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为深棕色油状物(52mg，纯度70％，产率19％)。m/z 610.3[M+H]⁺，ESI pos。

步骤3：2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例2步骤8类似，最初用LiOH处理2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[[(4-羟基环己基)-甲基-氨基]甲基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(52mg,85.3μmol,Eq:1.0)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至20％MeOH的DCM)纯化得到标题化合物，其为深棕色固体(9.7mg，产率16％)。m/z 664.4[M+H]⁺，ESI pos。

实例29

2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

步骤1：(3aR,6aS)-2-(4-溴苯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯

与实例13步骤1类似，1-溴-4-碘-苯(1.47g,5.18mmol,Eq:1.1)和(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(CAS 250275-15-1,1.00g,4.71mmol,Eq:1.0)在NaO^tBu、xantphos和Pd₂(dba)₃·CHCl₃的存在下在80℃反应16h。通过快速色谱法(硅胶，80g，含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化得到标题化合物，其为棕色固体(1.44g，产率79％)。m/z 367.1,369.1[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤2：(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯

向含(3aR,6aS)-2-(4-溴苯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(850mg,2.2mmol,Eq:1.0)的DCM(10mL)和MeOH(5.0mL)的溶液逐滴添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，5.0mL，20mmol，Eq:9.1)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM/MeOH，用饱和NaHCO₃水溶液碱化并且然后用DCM:MeOH(9:1)的混合物萃取四次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物，其为棕色固体(693mg，纯度80％，产率94％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 267.0,268.7[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤3：1-[(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯- 2-基]丙烷-2-醇

向含(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯(685mg,2.05mmol,Eq:1.0，纯度80％)的MeOH(5.4mL)溶液添加2-甲基环氧乙烷(CAS 75-56-9,141mg,0.17mL,2.43mmol,Eq:1.18)。将反应混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，吸附在Isolute HM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，40g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为灰白色固体(495mg，产率71％)。m/z 325.1,327.1[M+H]⁺,ESIpos,Br同位素。

步骤4：(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯

将含1-[(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]丙烷-2-醇(480mg,1.4mmol,Eq:1.0)的DCM(8.0mL)溶液冷却至-76℃。(2.7M溶液在甲苯中，CAS 202289-38-1，0.62mL，1.67mmol，Eq:1.19)是在-76℃滴加。允许反应混合物缓慢升温至室温并且在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用DCM萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在IsoluteHM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，24g，含0％至70％EtOAc的庚烷)纯化以得到标题化合物，其为浅黄色固体(275mg，产率57％)。m/z 327.0,328.9[M+H]⁺,ESI pos,Br同位素。

步骤5：[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯- 5-基]苯基]有机硼酸

将含(3aR,6aS)-5-(4-溴苯基)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(264mg,0.766mmol,Eq:1.0)的THF(3.0mL)溶液冷却至-76℃。添加正丁基锂(1.6M溶液在己烷中，0.53mL，0.848mmol,Eq:1.11)并且将反应混合物在-76℃搅拌1.5h。在-76℃添加硼酸三乙酯(154mg,0.18mL,1.06mmol,Eq:1.38)并且将反应混合物在-76℃搅拌15min。然后除去干冰浴并且将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)猝灭并且在室温搅拌30min。将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩以得到标题化合物，其为棕色固体(223mg，纯度85％，产率85％)，不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z 292.8[M+H]⁺,ESI pos。

步骤6：2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c] 吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯

将中间体1(120mg,0.255mmol,Eq:1.0)、[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]有机硼酸(131mg，0.382mmol，Eq:1.5，纯度85％)、Cs₂CO₃(249mg,0.764mmol,Eq:3.0)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(31mg,0.038mmol,Eq:0.15)在1,4-二噁烷(1.8mL)中的混合物用氩气吹扫。将反应混合物在100℃搅拌2h并在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc反萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将粗料吸附在Isolute HM-N上并且通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化以得到标题化合物，其为浅棕色泡沫(141mg，纯度90％，产率78％)。m/z 639.3[M+H]⁺,ESI pos。

步骤7：2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c] 吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺

与实例8步骤2类似，最初用LiOH处理2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-氟丙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]苯基]-4-(二氟甲基)-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(139mg，0.196mmol，Eq:1.0,纯度90％)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在HATU和DIPEA存在下反应。通过快速色谱法(Si-胺，12g，含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化，随后通过快速色谱法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)对含有产物的级分再纯化得到标题化合物，其为灰白色固体(52mg，产率36％)。m/z 693.4[M+H]⁺,ESI pos。

实例30

HTRF Phospho EGFR LRCS测定(细胞的)

细胞系和培养基

从Crownbio(San Diego,CA,USA)获得BaF3-LRCS细胞系。将细胞在37℃、5％CO₂下维持在补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco)的RPMI ATCC(Gibco 31870)+2mM谷氨酰胺+0.5μg/ml嘌呤霉素中。

规程

如上所述，向Greiner Bio-One,Nr.784-08微量滴定板预填充12.5nl的待试验化合物(剂量应答)的DMSO溶液或仅DMSO，然后将细胞以20000细胞/孔和12.5μl生长培养基/孔转移到该微量滴定板。以300x g将板旋转30秒后，将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下孵育4小时。向该化合物混合液中加入4μl/孔的补充裂解缓冲液(Cis-bio，Phospho-EGFRHTRF试剂盒，64EG1PEH)进行细胞裂解，之后在振荡(400 rpm)下在室温孵育30分钟。然后将板冷冻并在-80℃储存过夜。第二天，将板解冻后，向每个孔中添加4μl在提供的检测缓冲液中制备的抗-磷酸-EGFR穴状化合物和抗-磷酸-EGFR-d2抗体溶液的混合物。然后将带盖的板在室温下赋予4小时，之后使用Envision读板器(Perkin Elmer)读取616和665nm的荧光发射。使用665比616个信号乘以10000的归一化比率，以与上述类似的方式分析数据。

结果如表1所示。

表8：BaF3细胞HTRF Phospho EGFR LRCS测定数据

Claims

1.一种式(I)化合物，

其中

A为-N-或-CH-；

R¹和R²独立地选自卤素和氢；

R³为烷基；并且

R⁴选自杂环烷基、杂环烷基烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基杂环烷基烷氧基、羟基烷基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷基、羟基杂环烷基烷氧基、(烷基)(卤代)杂环烷基、羟基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基环烷基、烷基磺酰基杂环烷基、羟基杂环烷基烷基环烷基、羟基烷基杂环烷基烷基杂环烷基、羟基烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基、(羟基)(烷基)杂环烷基、羟基环烷基(烷基氨基)烷基、二烷基氨基烷基杂环烷基和杂环烷基烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为-CH-。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹和R²独立地选自氟和氢。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R³为甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R⁴选自吗啉基、(乙基)(氟)哌啶基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、羟基甲基哌啶基乙氧基、羟基乙基哌啶基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基、羟基甲基哌啶基乙基、羟基乙基哌啶基甲基、羟基乙基哌啶基乙基、羟基哌啶基甲基、羟基哌啶基乙基、羟基哌啶基乙氧基、羟基哌啶基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基、羟基甲基哌啶基甲基环丁基、甲基磺酰基哌啶基、羟基哌啶基甲基环丁基、吗啉基乙氧基、羟基甲基哌啶基甲基氮杂环丁烷基、羟基乙基哌嗪基、氟丙基哌啶基、(羟基)(甲基)哌啶基、乙基(氟六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)、二甲基氨基甲基吗啉基、羟基环己基(甲基氨基)甲基和氟丙基(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R⁴选自杂环烷基、(二烷基氨基)烷基、羟基(杂环烷基)烷基、羟基(杂环烷基)和羟基烷基(杂环烷基)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R⁴选自吗啉基、(二甲基氨基)乙基、羟基(哌啶基)甲基、羟基(哌啶基)和羟基乙基(哌嗪基)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其选自

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)吲唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

2-[4-(二氟甲基)-7-甲基-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[2-[4-(1-羟基乙基)-1-哌啶基]乙氧基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；

或其药用盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自

2-[4-(二氟甲基)-6-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基]-7-甲基-吲唑-2-基]-2-[(6R)-6-氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；和

或其药用盐。

10.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使式(B1)化合物

在合适的溶剂中并在碱存在下反应，以得到式(B2)化合物，

其中M⁺为Na⁺、Li⁺或质子化的碱；

(b)使所述式(B2)化合物在酸存在下反应以产生式(B3)化合物

以及

(c)使所述式(B3)化合物与式(B4)化合物

在偶联剂和碱存在下反应；

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如权利要求1至9中任一项中所定义，并且其中R为氢或烷基。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其根据权利要求10所述的方法进行制造。

12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌。

15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌的用途。

16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌。

17.一种用于治疗或预防癌症，特别是非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至9中任一项中所定义的化合物。

18.如前所述的本发明。