CN116554176A - 一种核苷类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式I结构的核苷类化合物的制备方法，其包含以下步骤：(1)由具有式II结构的化合物与三氟甲磺酸、三氟化硼络合物、三甲基氰硅烷进行反应；
Description
技术领域
本发明涉及一种核苷类化合物的制备方法，尤其涉及一种产物纯度高、易于工业化的核苷类化合物的制备方法。
背景技术
化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈是一种核苷类结构物质，代号GS-441524，主要靶向病毒RNA聚合酶，干扰病毒RNA转录/复制过程。GS-441524在临床上主要用于治疗猫传染性腹膜炎(FIP)，目前还发现它对埃博拉、SARS、胡宁病毒、呼吸道合胞病毒等表现出一定的抑制活性。式I所示化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二苄氧基-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈为目前通用的合成GS-441524的羟基保护前体，其在三氯化硼作用下进行脱保护基反应得到GS-441524(反应式1所示)。
反应式1
式I所示核苷衍生物的制备方法已有一些专利文献报道。专利CN104262345B公开的制备方法中采用了三氟化硼乙醚、三甲基氰硅烷试剂组合(反应式2所示)，由于该方法收率较低、仅为37％，而且精制方式为柱层析、操作繁琐，因此并不适于规模化放大生产。
反应式2
专利CN107074902A公开的制备方法中采用了三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基氰硅烷试剂组合(反应式3所示)，由于使用了价格昂贵的路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯，生产成本高，因此也不适于规模化放大生产。
反应式3
文献Nature,2016,531,381公开的制备方法中采用了三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基氰硅烷试剂组合的反应条件(反应式4所示)，该方法同样使用了价格昂贵的三氟甲磺酸三甲基硅酯，并且精制方式同样为柱层析，因此同样不适于规模化放大生产。
反应式4
综合上述方法，现有GS-441524羟基保护前体的制备方法存在反应收率低、试剂价格昂贵、精制方法操作繁琐等不足，因此需要开发一种适于规模化放大生产的制备方法。
发明内容
发明目的：针对现有制备方法存在的反应效率低、经济性不佳、操作复杂等问题，本发明旨在提供一种反应高效、原料易得、操作便捷的核苷类化合物的制备方法。
技术方案：本发明的具有式I结构的核苷类化合物的制备方法，
包含以下步骤：
(1)由具有式II结构的化合物与三氟甲磺酸、三氟化硼络合物、三甲基氰硅烷进行反应；
(2)对步骤(1)所得产物进行后处理即得所述化合物。
本发明提供了一种全新的试剂组合反应体系，可以定向生成R构型氰基取代产物，并且不影响其他手性中心构型。其中路易斯酸为三氟化硼络合物，优选为三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃，更优选为三氟化硼乙醚；三氟化硼含量不低于40％，具体含量不低于40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％。
布朗特斯酸为三氟甲磺酸，其他具有三氟甲基取代的酸或者其他磺酸也适用于本发明的反应体系，例如三氟乙酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、4-三氟甲基苯磺酸等。
氰基化试剂为三甲基氰硅烷，其他氰基取代试剂也适于本发明的反应体系，例如氰化钠、氰化钾等。
其中，上述具有式II结构的化合物、三氟甲磺酸、三氟化硼络合物、三甲基氰硅烷的摩尔比为1:(1-5):(1.5-7.5):(2-10)，优选为1:(1-3):(1.5-4.5):(2-6)，具体为1:(1、1.5、3、3.5、4、4.5、5):(1.5、2、2.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5):(2、2.5、3、3.5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10)。
上述反应的温度为-75℃～-65℃，优选加入试剂组合过程中的温度与反应温度均保持在-75℃～-65℃，更优选为-72℃～-68℃，最优选为-70℃，具体可选自-75℃、-74℃、-73℃、-72℃、-71℃、-70℃、-69℃、-68℃、-67℃、-66℃、-65℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，具体还可选自75℃±0.5℃、-74℃±0.5℃、-73℃±0.5℃、-72℃±0.5℃、-71℃±0.5℃、-70℃±0.5℃、-69℃±0.5℃、-68℃±0.5℃、-67℃±0.5℃、-66℃±0.5℃、-65℃±0.5℃。
具有式II结构的化合物经过上述氰基化反应后，产物经过后处理工序，包括加碱淬灭反应、加碱调节pH、萃取、分液、浓缩、固液分离、精制、干燥。其中，精制采用热溶解法，精制溶剂具体选自甲苯、二甲苯，优选为甲苯；溶剂含水量优选低于0.3％，更优先低于0.1％，最优选为无水溶剂，具体可以选自含水量低于0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％、无水溶剂。
上述精制溶剂的用量为式II化合物质量的3～10倍，优选为5～10倍，更优选为5倍，具体可以选自3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍。具体方法为将粗品与重结晶溶剂混合，75℃～85℃下溶解，降温至-5℃～5℃析晶。溶解温度优选为78℃～82℃，更优选为80℃，具体可选自75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃；析晶温度优选为-2℃～2℃，更优选为0℃，具体可以选-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，溶解温度还可选自75±0.5℃、76℃±0.5℃、77℃±0.5℃、78℃±0.5℃、79℃±0.5℃、80℃±0.5℃、81℃±0.5℃、82℃±0.5℃、83℃±0.5℃、84℃±0.5℃、85℃±0.5℃；析晶温度具体还可选自-5±0.5℃、-4℃±0.5℃、-3℃±0.5℃、-2℃±0.5℃、-1℃±0.5℃、0℃±0.5℃、1℃±0.5℃、2℃±0.5℃、3℃±0.5℃、4℃±0.5℃、5℃±0.5℃。
经过上述精制工序的产品可进一步选择进行洗涤、打浆、过滤、离心、干燥处理，其中干燥不限于常压干燥、真空干燥、惰性气体干燥、沸腾干燥。
本发明通过对精制方法的改进，既能够避免柱层析精制的繁琐操作，又能够有效去除工艺杂质，特别是反应中产生的非对映异构体杂质，非常适合于规模化放大生产。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、制备方法新颖高效，产物收率达到85％以上，试剂易得，操作便捷，无需特殊设备及操作条件，适于规模化放大制备；
2、产物纯度达到99.5％以上，尤其是单个杂质含量低于0.10％，中间体质量可控，适于后续原料药及制剂的制备。
附图说明
图1为式I所示化合物的氢谱；
图2为式I所示化合物的高效液相图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
向反应器中依次加入二氯甲烷400g，式II所示化合物50g(90.5mmol,1.0eq)，搅拌溶解；反应体系内温降温到-75℃至-65℃；控温-75℃至-65℃，依次滴加入三氟甲磺酸13.58g(90.5mmol,1.0eq)，三氟化硼乙醚19.27g(135.8mmol,1.5eq)，三甲基氰硅烷17.96g(181mmol,2.0eq)，加毕，保温搅拌1至2小时；反应完毕，加入三乙胺(29.5g)；搅拌30分钟，淬灭；加入氢氧化钠水溶液(350g)和甲苯(150g)，搅拌，分液，保留有机相；浓缩有机相，得到式I所示化合物粗品；加入甲苯(150g)，升温到75℃至85℃，搅拌溶清；降温到-5℃至5℃，搅拌2小时；抽滤，固体干燥，得到式I所示化合物精制品43.7g，收率86％，纯度99.5％，未知单杂0.10％以内。
实施例2
向反应器中依次加入二氯甲烷400g，式II所示化合物50g(90.5mmol,1.0eq)，搅拌溶解；反应体系内温降温到-75℃至-65℃；控温-75℃至-65℃，依次滴加入三氟甲磺酸40.74g(271.5mmol,3.0eq)，三氟化硼乙醚57.81g(407.3mmol,4.5eq)，三甲基氰硅烷53.88g(543mmol,6.0eq)，加毕，保温搅拌1至2小时；反应完毕，加入三乙胺(265.5g)；搅拌30分钟，淬灭；加入氢氧化钠水溶液(750g)和甲苯(250g)，搅拌，分液，保留有机相；浓缩有机相，得到式I所示化合物粗品；加入甲苯(250g)，升温到75℃至85℃，搅拌溶清；降温到-5℃至5℃，搅拌2小时；抽滤，固体干燥，得到式I所示化合物精制品45.8g，收率90％，纯度99.8％，单杂0.10％以内。高效液相具体检测结果如下：
实施例3
向反应器中依次加入二氯甲烷400g，式II所示化合物50g(90.5mmol,1.0eq)，搅拌溶解；反应体系内温降温到-75℃至-65℃；控温-75℃至-65℃，依次滴加入三氟甲磺酸67.9g(452.5mmol,5.0eq)，三氟化硼乙醚96.35g(678.8mmol,7.5eq)，三甲基氰硅烷89.8g(905mmol,10.0eq)，加毕，保温搅拌1至2小时；反应完毕，加入三乙胺(147.5g)；搅拌30分钟，淬灭；加入氢氧化钠水溶液(1750g)和甲苯(500g)，搅拌，分液，保留有机相；浓缩有机相，得到式I所示化合物粗品；加入甲苯(500g)，升温到75℃至85℃，搅拌溶清；降温到-5℃至5℃，搅拌2小时；抽滤，固体干燥，得到式I所示化合物精制品44.7g，收率88％，纯度99.6％，单杂0.10％以内。
Claims (10)
1.一种具有式I结构的核苷类化合物的制备方法，
其特征在于，包含以下步骤：
(1)由具有式II结构的化合物与三氟甲磺酸、三氟化硼络合物、三甲基氰硅烷进行反应；
(2)对步骤(1)所得产物进行后处理即得所述化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三氟化硼络合物为三氟化硼乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II结构的化合物、三氟甲磺酸、三氟化硼络合物、三甲基氰硅烷的摩尔比为1:(1-5):(1.5-7.5):(2-10)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-75℃～-65℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括重结晶，所述重结晶的溶剂选自甲苯、二甲苯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为甲苯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂的用量为式II化合物质量的3～10倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂的用量为式II化合物质量的5倍。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的方法为将粗品与重结晶溶剂混合，75℃～85℃下溶解，降温至-5℃～5℃析晶。
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