CN116554167A - 氘代吲哚酮衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
氘代吲哚酮衍生物及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116554167A CN116554167A CN202310021391.4A CN202310021391A CN116554167A CN 116554167 A CN116554167 A CN 116554167A CN 202310021391 A CN202310021391 A CN 202310021391A CN 116554167 A CN116554167 A CN 116554167A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- independently selected
- pharmaceutically acceptable
- deuterated
- alkyl
- stereoisomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- -1 2-bromo-N,N-diethylethan-1-amine-1,1,2,2-d 4 hydrobromide Chemical compound 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)CN RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNSBZLAXAXGEO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]azepin-4-one Chemical compound C1CCNC(=O)C2=C1NC=C2C IPNSBZLAXAXGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001041510 Oxytelinae group Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IRSLHFZTRANCOL-UHFFFAOYSA-N azepane-2,4-dione Chemical compound O=C1CCCNC(=O)C1 IRSLHFZTRANCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RLQDALSZUFCRBX-UHFFFAOYSA-N bromoethane hydrobromide Chemical compound Br.CCBr RLQDALSZUFCRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。本发明提供多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以及其在制备抗肿瘤药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PKs)负责体内蛋白质的磷酸化，对信号转导、细胞分化、细胞增殖和细胞周期进程等过程至关重要，可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs主要作为生长因子受体，可选择性地与多种生长因子结合并被其激活，当PTKs表达异常时，易诱发癌症等疾病。通过共同抑制多个生长因子靶点，可表现出较高的肿瘤抑制效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂或者其立体异构体、其药物组合物，以及其在制备抗肿瘤药物上的应用。
本发明的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且R2a、R2b、R2c、R2d中至少有一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
或者，R2a、R2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自N或者O的杂原子；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
或者，R2c和R2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自N或者O的杂原子；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基；所述R3、R4、R5、R8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且R2a、R2b、R2c、R2d至少有一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基，所述R3、R4、R5、R8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(II)所示的化合物中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H或卤素，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且R2a、R2b、R2c、R2d中至少一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b、R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4各自独立地选自H或OH，所述R3、R4中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(III)所示的化合物中：
R2选自且所述R2中至少有一个氢原子被氘原子取代；
R3、R4各自独立地选自H或氘原子；
n选自2或3。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐；以及
(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途
本发明的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)上述化合物或其立体异构体；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的一个或多个实施方式提供本发明的化合物或其立体异构体，或者本发明的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
中间体1
2-溴-N,N-二乙-1-氨-1,1,2,2-d4氢溴酸盐(中间体1)
2-bromo-N,N-diethylethan-1-amine-1,1,2,2-d4 hydrobromide
第一步：
2-(二乙胺基)-2-乙醛酸乙酯(1b)
2-(diethylamino)-2-ethyl-oxoacetate
将二乙胺(29.5mL,0.29mol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺,反应体系冷却至0℃，随后向体系中加入草酰氯单乙酯(1a,38.5mL,0.34mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加饱和NH4CI水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相，通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物1b(38g，无色油状物，产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.0Hz,2H),3.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
LC-MS m/z＝174[M+H]+.
第二步：
2-(二乙胺基)乙-1,1,2,2-d4-1-乙醇(1c)
2-(diethylamino)ethan-1,1,2,2-d4-1-ol
在0℃条件下，将5g LiAlD4(5.0g,0.126mol)溶于100mL干燥的四氢呋喃，随后向体系中缓慢滴加化合物1b(11.5g,0.066mol)的四氢呋喃溶液，反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加水淬灭，过滤，减压浓缩有机相，即可得到目标化合物1c(6.5g，无色油状物，产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝4.23(s,1H),2.45(dd,J＝14.2,7.1Hz,4H),0.93(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z＝122[M+H]+.
第三步：
2-溴-N,N-二乙-1-氨-1,1,2,2-d4氢溴酸盐(中间体1)
2-bromo-N,N-diethylethan-1-amine-1,1,2,2-d4 hydrobromide
在0℃条件下，将化合物1c(6.5g,0.054mol)溶于20mL干燥的二氯甲烷，随后向体系中缓慢滴加二溴亚砜(12.3g,0.059mol)的二氯甲烷溶液，反应体系缓慢升至室温后继续搅拌8h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩有机相，用Vehanol/Vacetone＝1/2重结晶即可得到中间体1(10.0g，白色固体，产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.44(s,1H),3.27–3.07(m,4H),1.20(t,J＝7.3Hz,6H).
LC-MS m/z＝184[M+H]+.
实施例1
(Z)-5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-2-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物1)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-2-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步：
4-乙氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1B)
4-ethoxy-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
向化合物1A(1.5g,7.1mmol)的乙醇溶液中加入对甲苯磺酸(135mg,0.71mm ol),反应体系通过油浴加热至70℃继续反应4h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂，即可得到目标化合物1B(1.0g,产率99％)。
LC-MS m/z＝142[M+H]+.
第二步：
1-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-4-乙氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1C)
1-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-4-ethoxy-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
将第一步所制得的化合物1B溶于干燥的四氢呋喃，在0℃条件下加入氢化钠(60％in mineral oil，0.85g)，搅拌0.5h后加入2-溴-N,N-二乙-1-氨-1,1,2,2-d4氢溴酸盐(中间体1)(2.79g,10.6mmol)反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加水淬灭，减压浓缩，通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物1C(640mg,无色油状物，产率36％)。
LC-MS m/z＝245[M+H]+.
第三步：
1-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-5-甲基哌啶-2,4-二酮(1D)
1-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)piperidine-2,4-dione
将第三步所制得的化合物1C(640mg,2.62mmol)溶于13mL乙腈，随后加入26mL盐酸水溶液(1mol/L),反应体系通过油浴加热至75℃继续反应1.5h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂，即可得到目标化合物1D(566mg,产率99％)，粗产物直接用于下一步。
LC-MS m/z＝217[M+H]+.
第四步：
5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(1E)
5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyrid in-4-one
将上述所得化合物1D(566mg,2.62mmol)溶于5mL醋酸,在室温条件下滴加氨基丙酮盐酸盐(742mg，6.81mmol)的醋酸溶液10mL,反应体系通过油浴加热至100℃继续反应0.5h,待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂,通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物1E(304mg,产率46％)。
LC-MS m/z＝254[M+H]+.
第五步：
5-(2-(二乙胺基)乙基l-1,1,2,2-d4)-3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲醛(1F)
5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-3-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carbaldehyde
将化合物1E(304mg,1.2mmol)溶于干燥的三氯甲烷，在0℃条件下向反应体系中加入氯亚甲基二甲基氯化铵(554mg,2.4mmol),缓慢升至室温后继续反应1.5小时，待原料反应完全(TLC监测)后，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝12，减压浓缩溶剂,通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物1F(200mg,产率30％)。
LC-MS m/z＝282[M+H]+.
第六步：
(Z)-5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-2-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物1)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-2-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
向化合物1F(100mg,0.35mmol)的乙醇溶液中依次加入5-氟氧化吲哚(52.9mg,2.6mmol),六氢吡啶(0.1mL,0.7mmol),反应体系通过油浴加热至70℃继续反应1h,待原料反应完全(TLC监测)后，过滤,即可得到化合物1(100mg，橙黄色固体，产率69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝13.77(s,1H),10.96(s,1H),7.78(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.75(s,1H),6.97-6.91(m,1H),6.84(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),3.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(s,3H),2.49-2.45(m,4H),0.96ppm(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z＝415[M+H]+.
实施例2
(Z)-5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-2-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(化合物2)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-2-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
3-甲基-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(2B)
3-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
将氮杂环庚烷-2,4-二酮2A(10g,0.079mol)溶于20mL醋酸,在室温条件下滴加氨基丙酮盐酸盐(4.6g)的醋酸溶液40mL,反应体系通过油浴加热至100℃继续反应0.5h,待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂,通过柱层析分离纯化即可得到化合物2B(6g,淡黄色固体，产率46％)。
LC-MS m/z＝165[M+H]+.
第二步：
3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(2C)
3-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
将化合物2B(6.0g,0.036mol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺，在0℃条件下加入氢化钠(60％in mineral oil，4.3g,0.108mol)，搅拌0.5h后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(7.2mL,0.04mol)反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加水淬灭，减压浓缩，通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物2C(9g,淡黄色固体，产率86％)。
LC-MS m/z＝295[M+H]+.
第三步：
5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(2D)
5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-3-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
将化合物2C(6.0g,0.02mol)溶于干燥的四氢呋喃，在0℃条件下加入氢化钠(60％in mineral oil，2.45g,0.06mol)，搅拌0.5h后加入2-(二乙氨基-1,1,2,2-d4)-1-溴乙烷氢溴酸盐(6.3g,0.024mol)反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加水淬灭，减压浓缩，即可得到目标化合物2D,粗产物直接用于下一步。
LC-MS m/z＝398[M+H]+.
第四步：
5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-3-甲基-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(2E)
5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
将化合物2D溶于干燥的四氢呋喃，向体系中加入四丁基氟化铵(7.6g,0.024mol)，随后缓慢升至80℃后继续搅拌8h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩，即可得到目标化合物2E(4.0g，两步产率75％)。
LC-MS m/z＝268[M+H]+.
第五步：
5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-3-甲基-4-氧-1,4,5,6,7,8-六氢-吡咯[3,2-c]氮杂卓-2-甲醛(2F)
5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-3-methyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[3,2-c]azepine-2-carbaldehyde
将化合物2E(1.5g,5.6mmol)溶于干燥的三氯甲烷，在0℃条件下向反应体系中加入氯亚甲基二甲基氯化铵(3.5g,11.2mmol),缓慢升至室温后继续反应1.5小时，待原料反应完全(TLC监测)后，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝12，减压浓缩溶剂,通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物2F(1g,无色油状物，产率60％)。
LC-MS m/z＝296[M+H]+.
第六步：
(Z)-5-(2-(二乙胺基)乙基-1,1,2,2-d4)-2-((5-氟-2-氧化吲哚-3-亚)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢吡咯[3,2-c]氮杂卓-4(1H)-酮(化合物2)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl-1,1,2,2-d4)-2-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[3,2-c]azepin-4(1H)-one
向化合物2f的乙醇溶液中依次加入5-氟氧化吲哚(0.5g,3.4mmol),六氢吡啶(0.7mL,6.8mmol),反应体系通过油浴加热至70℃继续反应1h,待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂,通过柱层析分离纯化即可得到化合物2(880mg，橙黄色固体，产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝13.71(s,1H),10.92(s,1H),7.77(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.74(s,1H),6.97-6.90(m,1H),6.84(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),3.16(d,J＝5.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),2.54-2.48(m,5H),2.44(s,3H),2.05(dd,J＝11.9,6.7Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z＝429[M+H]+.
实施例3
(Z)-5-(2-(双(乙基-d5)氨基)乙基-1,1,2,2-d4)-2-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物3)
(Z)-5-(2-(bis(ethyl-d5)amino)ethyl-1,1,2,2-d4)-2-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)meth yl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
根据实施例1合成方法，合成化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝13.77(s,1H),10.96(s,1H),7.78(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.75(s,1H),6.97-6.91(m,1H),6.84(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),3.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(s,3H).
LC-MS m/z＝425.5[M+H]+.
药代动力学(PK)测定
1.1试验材料
健康成年ICR小鼠，全雄，5-6周龄，共36只(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，二甲亚砜(DMSO)(购自成都市科隆化学有限公司，货号：2021041201)，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)(购自上海笛柏生物科技，货号：MD01)
1.2实验步骤
(1)准备健康雄性ICR小鼠(18-22g)；
(2)禁食过夜(自由饮水)后，以5％DMSO、95％的30％HP-β-CD(v：v)为溶剂对待测化合物进行溶解(或形成混悬液)。分别经尾静脉(i.v.，1mg/kg)、灌胃(p.o.，10mg/kg)给药；
(3)i.v.组分别于给药后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h由颌下静脉采血0.1ml，由EDTA-K2抗凝，4℃离心10min分离血浆，于-70℃保存待测；
(4)p.o.组分别于给药前及给药后15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由颌下静脉采血0.1ml，处理方法同静脉组；
(5)采用LC-MS/MS法测定血浆及组织内指定化合物浓度；Winnolin 8.2非房室模型计算主要药动学参数；
(6)使用AB公司的Analyst 1.6进行结果计算和拟合。
1.3数据结果
注：阳性化合物为法米替尼
结论：本发明化合物具有显著的激酶抑制活性，且良好的药代动力学特征。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。
Claims (9)
1.通式(I)所示的氘代吲哚酮衍生物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且所述R2a、R2b、R2c、R2d中至少有一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
或者，R2a、R2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自N或者O的杂原子；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
或者，R2c和R2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自N或者O的杂原子；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基；所述R3、R4、R5、R8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且所述R2a、R2b、R2c、R2d至少有一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基，所述R3、R4、R5、R8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(II)所示的化合物中：
R1、R6、R7、R9各自独立地选自H或卤素，所述R1、R6、R7、R9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
R2选自-(CR2aR2b)mNR2cR2d，且所述R2a、R2b、R2c、R2d中至少一个氢原子被氘原子取代；
R2a、R2b、R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4各自独立地选自H或OH，所述R3、R4中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(III)所示的化合物中：
R2选自且所述R2中至少有一个氢原子被氘原子取代；
R3、R4各自独立地选自H或氘原子；
n选自2或3。
5.根据权利要求1～4任一项所述的氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
6.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)权利要求1～5任一项所述的氘代吲哚酮衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐；以及
(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)权利要求1～5任一项所述的氘代吲哚酮衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.权利要求1～5任一项所述的氘代吲哚酮衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.权利要求6或7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210097783 | 2022-01-27 | ||
| CN2022100977834 | 2022-01-27 | ||
| CN202210329610 | 2022-04-06 | ||
| CN2022103296100 | 2022-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116554167A true CN116554167A (zh) | 2023-08-08 |
| CN116554167B CN116554167B (zh) | 2024-06-25 |
Family
ID=87492141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310021391.4A Active CN116554167B (zh) | 2022-01-27 | 2023-01-07 | 氘代吲哚酮衍生物及其在医药上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116554167B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007815A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
| CN112773797A (zh) * | 2019-11-11 | 2021-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗flt3突变的肿瘤的药物中的用途 |
| WO2022042537A1 (zh) * | 2020-08-24 | 2022-03-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | TGF-β受体的融合蛋白与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| JP2022532189A (ja) * | 2019-05-10 | 2022-07-13 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体 |
-
2023
- 2023-01-07 CN CN202310021391.4A patent/CN116554167B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101007815A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
| JP2022532189A (ja) * | 2019-05-10 | 2022-07-13 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体 |
| CN112773797A (zh) * | 2019-11-11 | 2021-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗flt3突变的肿瘤的药物中的用途 |
| WO2022042537A1 (zh) * | 2020-08-24 | 2022-03-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | TGF-β受体的融合蛋白与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MOZHDEH YOUSEFIAN ET AL.: ""Structure–activity relationship studies of indolin‐2‐one derivatives as vascular endothelial growth factor receptor inhibitors and anticancer agents"", 《ARCH PHARM.》, vol. 353, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 2000022 * |
| 张星贤等: ""酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物的研究进展"", 《中国新药杂志》, vol. 27, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 2616 - 2629 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116554167B (zh) | 2024-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111484477B (zh) | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 | |
| AU2022355409A1 (en) | Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative | |
| CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| JPH08269059A (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| CN106220644A (zh) | 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 | |
| WO2011100359A1 (en) | Cannabinoid agonists | |
| MX2013006054A (es) | Compuestos de triazolopiridina. | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| CA3014853C (en) | Substituted aminopyridine compound, preparation, and use as a fibroblast growth factor receptor kinase inhibitor | |
| IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP4032890A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN104804016B (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| CN116554167B (zh) | 氘代吲哚酮衍生物及其在医药上的应用 | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| WO2021047584A1 (en) | SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS | |
| EP4011880A1 (en) | Jak kinase inhibitor and use thereof | |
| NZ236147A (en) | Triazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof. | |
| CN116143779A (zh) | 一种造血祖细胞激酶1抑制剂的化合物及其制备方法和应用 | |
| US10800754B2 (en) | Heterocyclic amide compound | |
| RU2823875C1 (ru) | Гетероциклическое амидное соединение, его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения и применение | |
| CN116670137B (zh) | 吡啶衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN108117551A (zh) | 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途 | |
| CN119874676A (zh) | 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN119899183A (zh) | Pkmyt1抑制剂及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240821 Address after: No. 433, Anxian Road, Section 3, Qiqi Avenue, Wenjiang District, Chengdu, Sichuan 610000 Patentee after: Kangbaida (Sichuan) Biopharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 611,137 Chengdu Cross Strait Science and Technology Industrial Development Park, Wenjiang District, Chengdu, Sichuan Patentee before: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |