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CN116509871A - 一种米氮平外用制剂及其制备方法 - Google Patents

一种米氮平外用制剂及其制备方法 Download PDF

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CN116509871A
CN116509871A CN202310303847.6A CN202310303847A CN116509871A CN 116509871 A CN116509871 A CN 116509871A CN 202310303847 A CN202310303847 A CN 202310303847A CN 116509871 A CN116509871 A CN 116509871A
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CN
China
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mirtazapine
purified water
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external preparation
sodium
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CN202310303847.6A
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林扬
孙亚磊
王艳玲
蒋贻海
付海宁
张会梅
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Anhui Gongjieshan Agricultural Technology Co ltd
QINGDAO VLAND BIOTECH Inc
Qingdao Animal Protection National Engineering Technology Research Center Co ltd
Original Assignee
Anhui Gongjieshan Agricultural Technology Co ltd
QINGDAO VLAND BIOTECH Inc
Qingdao Animal Protection National Engineering Technology Research Center Co ltd
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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种米氮平外用制剂及其制备方法。所述米氮平外用制剂包括以下组分：米氮平，聚合物，磺丁基倍他环糊精钠，保湿剂，增溶剂，透皮促进剂，抗氧剂，防腐剂,pH调节剂，其余为纯化水。本发明还涉及所述米氮平外用制剂的制备方法。使用本发明方法制备的米氮平外用制剂具有质量稳定，能够长期保存，原料价廉易得，适合规模化生产等优点。

Description

一种米氮平外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种米氮平外用制剂及其制备方法。
背景技术
米氮平(Mirtazapine)是荷兰欧加农(Organon)公司研制的去甲肾上腺素(NE)能和特异性5-羟色胺(5-HT)能抗抑郁药，1994年首先在荷兰上市，1996年经过美国FDA批准，在美国上市，片剂商品名为瑞美隆(REMERON)。适用于各种抑郁症。对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳(早醒)，以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀念头以及情绪波动，本药在用药1-2周后起效。
米氮平为白色或类白色结晶性粉末；无臭；有引湿性。米氮平在甲醇、乙醇或四氢呋喃中易溶，在乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。
米氮平作用机制为位于5-HT能神经元末端突触前肾上腺素α2-自体受体和肾上腺素α2-异质受体具有特定的拮抗作用，从而导致NE和5-HT升高，另外它对HT1A有着低亲和性，但能强烈阻断5-HT2和5-HT3受体及组胺H1受体，这直接加强了NE能和受5-HT1A受体介导的5-HT能神经元传递，这被认为是米氮平具有抗抑郁活性的原因。同时它对5-HT2和5-HT3受体的阻断，还具有抗焦虑及改善睡眠的作用。
瑞美隆(米氮平片)口服后，活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50％)，约2小时后血浆浓度达到高峰。约85％与血浆蛋白结合。平均半衰期为20-40小时，偶见长达65小时，在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的长短正适合于将服用方式定为每日1次。血药浓度在服药3-4天后达到稳态，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，米氮平的药代动力学形式为线性。米氮平大多被代谢，并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式为脱甲基及氧化反应，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活性。肝肾功能不良可引起米氮平清除率降低。
目前，国外有企业开发了米氮平软膏在动物上使用，用于治疗各种原因导致的猫体重减轻。米氮平软膏的不良反应主要有局部反应例如红斑、结痂、皮炎/刺激等,全身反应例如发出叫声、呕吐、嗜睡、腹泻等。米氮平软膏由聚乙二醇相和油性相、透皮促进剂peg-8辛酸/癸酸甘油酯类、抗氧剂二丁基羟基甲苯、油醇、改性淀粉、二甲硅油等附加剂构成，透皮促进剂大多在水中不易溶解。现有的米氮平软膏存在一些缺点如下，软膏无水并采用了一些油性辅料例如油醇、peg-8辛酸/癸酸甘油酯类、二甲硅油等导致产品比较油腻，涂抹后不易清洗；部分辅料皮肤刺激性较大，容易产生红斑、皮炎/刺激/呕吐等症状；另外现有米氮平软膏的部分种类辅料生产厂家较少例如peg-8辛酸/癸酸甘油酯和油醇，来源稀少，价格昂贵，成本偏高。
外用制剂种类包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、滴眼剂、搽剂、糊剂、酊剂、贴剂、涂剂、涂膜剂等。软膏剂基质分为水溶性基质和油溶性基质，均不含水。乳膏剂系指原料药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米氮平外用制剂，能够解决现有米氮平软膏制剂存在的如下的至少一个问题。由于现有米氮平软膏无水并使用油脂性辅料例如油醇、peg-8辛酸/癸酸甘油酯类、二甲硅油造成了软膏油腻难以清洗，造成动物不适；皮肤刺激性较大，容易产生红斑、皮炎、呕吐；辅料价格昂贵造成生产成本高，且辅料来源少不易获得等。米氮平和多数脂溶性透皮促进剂、抗氧剂、防腐剂不易溶解于水中造成难以制备溶液型水性制剂。本发明制备的米氮平外用制剂，澄清透明，易于清洗，皮肤刺激性小，生产成本低而且质量稳定。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种米氮平外用制剂，包括以下组分：米氮平，聚合物，磺丁基倍他环糊精钠，保湿剂，增溶剂，透皮促进剂，抗氧剂，防腐剂,pH调节剂，其余为纯化水。
所述聚合物选自卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中的一种或多种。
所述保湿剂选自甘油、1，2-丙二醇中的一种或多种，
所述增溶剂选自吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、平平加O中的一种或多种。
所述透皮促进剂选自甘油三油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、肉豆蔻酸、氮酮、月桂氮、peg-8辛酸/癸酸甘油酯类中的一种或多种。
所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、维生素E、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯中的一种或多种。
所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯甲醇中的一种或多种。
所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、无水枸橼酸、氢氧化钠、乙醇胺、三乙醇胺、浓氨溶液中的一种或多种。
优选的，一种米氮平外用制剂，包括以下重量百分比的组分：米氮平0.5％-2％，聚合物1％-5％，磺丁基倍他环糊精钠5％-20％，保湿剂1％-5％，增溶剂0.1％-2％，透皮促进剂1％-10％，抗氧剂0.01％-0.5％，防腐剂0.01％-0.5％,pH调节剂调节pH＝5.8-8.2，其余为纯化水。
优选的，一种米氮平外用制剂，包括以下重量百分比的组分：米氮平1％-2％，聚合物1％-5％，磺丁基倍他环糊精钠10％-20％，保湿剂2％-4％，增溶剂0.2％-1.5％，透皮促进剂2％-8％，抗氧剂0.01％-0.1％，防腐剂0.01％-0.1％,pH调节剂调节pH＝6.5-7.5，其余为纯化水。
优选的，一种米氮平外用制剂，包括以下重量百分比的组分：米氮平2％，聚合物1％-3％，磺丁基倍他环糊精钠15％-20％，保湿剂2％-4％，增溶剂0.2％-0.8％，透皮促进剂4％-8％，抗氧剂0.01％-0.05％，防腐剂0.01％-0.05％,pH调节剂调节pH＝6.5-7.5，其余为纯化水。
优选的，一种米氮平外用制剂，包括以下重量百分比的组分：米氮平2％，卡波姆1％-3％，磺丁基倍他环糊精钠15％-20％，甘油2％-4％，吐温80 0.2％-0.5％，肉豆蔻酸异丙酯4％-8％，二丁基羟基甲苯0.01％-0.05％，苯甲醇0.01％-0.05％,三乙醇胺调节pH＝6.5-7.5，其余为纯化水。
所述外用制剂选自软膏、乳膏、糊剂、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂、贴剂、涂剂、涂膜剂。
本发明还提供了所述米氮平外用制剂的制备方法，所述米氮平外用制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将聚合物加入纯化水中，分散一段时间。
(2)pH调节剂用一定量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，抗氧剂，保湿剂，增溶剂，透皮促进剂，米氮平，防腐剂,开启搅拌，控制一定转速，加入步骤2的pH调节剂溶液调节pH至处方规定，加纯化水至总重量，加热控制一定温度继续搅拌一段时间，然后降温至25℃以下即得澄清半固体。
优选地，步骤1纯化水为处方总量的50％-80％,分散时间为2-20h。优选地,步骤2所用纯化水为pH调节剂重量的0-10倍.优选地，步骤3所述搅拌速度为50-500rpm，控制温度为30-60℃，所述加热控温的时间为0.5-2h，。
优选地，步骤1纯化水为处方总量的60％-70％,分散时间为10-20h。优选地，步骤2所用纯化水为pH调节剂重量的1-5倍.优选地，步骤3所述搅拌速度为75-200rpm，控制温度为50-60℃，所述加热控温的时间为0.5-1.0h。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种米氮平外用制剂，具体为凝胶剂。与现有技术相比，本发明的米氮平外用制剂性质稳定，澄清透明，易于清洗，不易残留，使用时没有油腻感，吸收效果好，副作用小。
其次，本发明的米氮平外用制剂的制备方法简单，制备原料价格便宜容易获得，适于大规模的推广应用。
具体实施方式
为了清楚说明本方案的技术方案和特点，通过以下具体实施方式，对本发明进行详细阐述。
实施例1
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平0.5％，羧甲基纤维素钠1％，磺丁基倍他环糊精钠5％，甘油1％，吐温80 0.2％，甘油三油酸酯1％，丁基羟基茴香醚0.01％，羟苯甲酯0.01％,盐酸溶液调节pH＝6.0±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将羧甲基纤维素钠加入处方总量80％的纯化水中，分散2h。
(2)0.5％处方总重量的盐酸溶液用其5倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，丁基羟基茴香醚，甘油，吐温80，甘油三油酸酯，米氮平，羟苯甲酯,开启搅拌，控制转速为50rpm，加入步骤2的盐酸溶液调节pH＝6.0±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温30℃继续搅拌2h,降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例2
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平2％，卡波姆9405％，磺丁基倍他环糊精钠15％，1，2-丙二醇5％，吐温80 2％，肉蔻豆酸异丙酯8％，二丁基羟基甲苯0.01％，羟苯乙酯0.1％,氢氧化钠调节pH＝7.0±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将卡波姆940加入处方总量50％的纯化水中，分散20h。
(2)3％处方总重量的氢氧化钠用其3倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，二丁基羟基甲苯，1，2-丙二醇，吐温80，肉蔻豆酸异丙酯，米氮平，羟苯乙酯,开启搅拌，控制转速为75rpm，加入步骤2的氢氧化钠溶液调节pH＝7.0±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温50℃继续搅拌1h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例3
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平1％，羟丙甲纤维素3％，磺丁基倍他环糊精钠20％，甘油4％，聚氧乙烯氢化蓖麻油2％，月桂氮酮10％，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.5％，苯甲酸钠0.5％,三乙醇胺调节pH＝8.0±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将羟丙甲纤维素加入处方总量50％的纯化水中，分散10h。
(2)1％处方总重量的三乙醇胺用其0倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，甘油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，月桂氮酮，米氮平，苯甲酸钠,开启搅拌，控制转速为200rpm，加入步骤2的三乙醇胺溶液调节pH＝8.0±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温60℃继续搅拌0.5h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例4
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平1％，西黄蓍胶1.5％，磺丁基倍他环糊精钠18％，甘油4％，平平加O-25 0.1％，氮酮4％，维生素E 0.1％，苯甲醇0.05％,乙醇胺调节pH＝7.5±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将西黄蓍胶加入处方总量60％的纯化水中，分散16h。
(2)1％处方总重量的乙醇胺用其1倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，维生素E，甘油，平平加O-25，氮酮，米氮平，苯甲醇,开启搅拌，控制转速为500rpm，加入步骤2的乙醇胺溶液调节pH＝7.5±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温40℃继续搅拌0.5h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例5
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平0.5％，西黄蓍胶2％，磺丁基倍他环糊精钠10％，甘油2％，吐温80 0.8％，肉豆蔻酸异丙酯5％，二丁基羟基甲苯0.05％，苯甲醇0.01％,氢氧化钠调节pH＝6.5±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将西黄蓍胶加入处方总量70％的纯化水中，分散16h。
(2)0.5％处方总重量的氢氧化钠用其10倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，二丁基羟基甲苯，甘油，吐温80，肉豆蔻酸异丙酯，米氮平，苯甲醇,开启搅拌，控制转速为100rpm，加入步骤2的氢氧化钠溶液调节pH＝6.5±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温55℃继续搅拌1h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例6
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平2％，卡波姆9412％，磺丁基倍他环糊精钠12％，甘油2％，吐温80 1.5％，肉豆蔻酸异丙酯6％，二丁基羟基甲苯0.02％，苯甲醇0.02％,氢氧化钠调节pH＝7.0±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将卡波姆941加入处方总量65％的纯化水中，分散8h。
(2)1％处方总重量的氢氧化钠用其5倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，二丁基羟基甲苯，甘油，吐温80，肉豆蔻酸异丙酯，米氮平，苯甲醇,开启搅拌，控制转速为150rpm，加入步骤2的氢氧化钠溶液调节pH＝7.0±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温45℃继续搅拌1h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例7
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平1％，卡波姆9402％，磺丁基倍他环糊精钠15％，甘油2％，吐温80 1.5％，肉豆蔻酸异丙酯9％，二丁基羟基甲苯0.03％，羟苯丙酯0.03％,氢氧化钠调节pH＝6.6±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将卡波姆940加入处方总量50％的纯化水中，分散14h。
(2)1.5％处方总重量的氢氧化钠用其5倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，二丁基羟基甲苯，甘油，吐温80，肉豆蔻酸异丙酯，米氮平，羟苯丙酯,开启搅拌，控制转速为150rpm，加入步骤2的氢氧化钠溶液调节pH＝6.6±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温42℃继续搅拌0.75h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例8
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平1.5％，羧甲基纤维素钠2％，磺丁基倍他环糊精钠15％，1，2-丙二醇2％，吐温80 1％，肉豆蔻酸异丙酯6％，二丁基羟基甲苯0.03％，苯甲醇0.05％,三乙醇胺调节pH＝6.8±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将羧甲基纤维素钠加入处方总量50％的纯化水中，分散12h。
(2)1％处方总量的三乙醇胺用其5倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，二丁基羟基甲苯，1，2-丙二醇，吐温80，肉豆蔻酸异丙酯，米氮平，苯甲醇,开启搅拌，控制转速为120rpm，加入步骤2的三乙醇胺溶液调节pH＝6.8±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温42℃继续搅拌0.75h，降温至25℃以下即得澄清半固体。
实施例9
米氮平外用制剂处方如下：以重量百分比计,米氮平2％，羧甲基纤维素钠2％，磺丁基倍他环糊精钠10％，甘油1％，吐温80 0.2％，peg-8辛酸/癸酸甘油酯类6％，丁基羟基茴香醚0.02％，羟苯甲酯0.01％,盐酸溶液调节pH＝6.5±0.2，其余为纯化水。
上述米氮平外用制剂的制备步骤如下：
(1)将羧甲基纤维素钠加入处方总量80％的纯化水中，分散2h。
(2)0.5％处方总重量的盐酸溶液用其5倍重量纯化水分散。
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，丁基羟基茴香醚，甘油，吐温80，peg-8辛酸/癸酸甘油酯类，米氮平，羟苯甲酯,开启搅拌，控制转速为50rpm，加入步骤2的盐酸溶液调节pH＝6.5±0.2，加纯化水至处方总重量，加热控温40℃继续搅拌2h,降温至25℃以下即得澄清半固体。
稳定性试验
实验方式
取实施例1和实施例2的米氮平外用制剂进行加速试验，实验条件为温度30℃±2℃，湿度65％±5％，主要考察有关物质、含量两个与质量相关的最主要指标。检测时间点如下。有关物质和含量测定色谱条件采用中国药典2020版中米氮平片剂的方法，样品用50％乙腈溶解并稀释至与米氮平片剂检测时相同浓度，同法处理，进样测定。
试验结果如下表1所示：
表1样品加速试验结果
从表1可以看出，实施例1样品和实施例2样品在加速6个月之后，有关物质增加0.07％和0.04％，含量分别下降0.1％和0.0％。从稳定性试验结果可以发现，本品稳定，能够贮存较长时间，推算有效期远超6个月。可以满足药品对贮存时间的一般要求。加速试验结束后，样品仍为水性透明粘稠无油腻感凝胶。
临床试验
进行一项随机、双盲、阴性对照临床试验评价米氮平外用制剂对厌食猫的药效，试验分2组，米氮平外用制剂试验组和赋形剂阴性对照组，每组≥30只猫，年龄≥1岁，体重≥2kg，近期体重明显减轻或消瘦，或出现厌食现象。评估本发明的米氮平外用制剂对猫体重减轻的控制的临床有效性和安全性。将试验药品按照与国外米氮平透皮软膏产品相同的用法和用量涂抹在猫耳内耳廓上，给药时以米氮平计2mg每只猫，左右耳交替使用，连用14天。本发明产品的结果和国外米氮平透皮软膏产品公开的增重结果及不良反应对比如下。
表2米氮平外用制剂增重结果
表3米氮平外用制剂不良反应数据表
从试验结果可以看出，本发明的米氮平外用制剂有很好的增重效果，可以起到控制体重减轻、增重的效果,与国外米氮平透皮软膏效果相当。另外本发明的米氮平外用制剂同现有软膏制剂相比，不良反应明显减少，更加安全。

Claims (9)

1.一种米氮平外用制剂，其特征在于，所述米氮平外用制剂包括以下组分：米氮平，聚合物，磺丁基倍他环糊精钠，保湿剂，增溶剂，透皮促进剂，抗氧剂，防腐剂,pH调节剂，其余为纯化水；所述聚合物选自卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的米氮平外用制剂，其特征在于所述保湿剂选自甘油、1，2-丙二醇中的一种或多种，所述增溶剂选自吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、平平加O中的一种或多种，所述透皮促进剂选自甘油三油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、肉豆蔻酸、氮酮、月桂氮酮中的一种或多种，所述抗氧剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、维生素E、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯中的一种或多种，所述防腐剂选自苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯甲醇中的一种或多种，所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、无水枸橼酸、氢氧化钠、乙醇胺、三乙醇胺、浓氨溶液中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的米氮平外用制剂，其特征在于包括以下重量百分比的组分：米氮平0.5％-2％，聚合物1％-5％，磺丁基倍他环糊精钠5％-20％，保湿剂1％-5％，增溶剂0.1％-2％，透皮促进剂1％-10％，抗氧剂0.01％-0.5％，防腐剂0.01％-0.5％,pH调节剂调节pH＝5.8-8.2，其余为纯化水。
4.根据权利要求1所述的米氮平外用制剂，其特征在于包括以下重量百分比的组分：米氮平1％-2％，聚合物1％-5％，磺丁基倍他环糊精钠10％-20％，保湿剂2％-4％，增溶剂0.2％-1.5％，透皮促进剂2％-8％，抗氧剂0.01％-0.1％，防腐剂0.01％-0.1％,pH调节剂调节pH＝6.5-7.5，其余为纯化水。
5.根据权利要求1所述的米氮平外用制剂，其特征在于包括以下重量百分比的组分：米氮平2％，聚合物1％-3％，磺丁基倍他环糊精钠15％-20％，保湿剂2％-4％，增溶剂0.2％-0.8％，透皮促进剂4％-8％，抗氧剂0.01％-0.05％，防腐剂0.01％-0.05％,pH调节剂调节pH＝6.5-7.5，其余为纯化水。
6.根据权利要求1-5所述的米氮平外用制剂，其特征在于制备方法包括如下步骤：
(1)将聚合物加入纯化水中，分散一段时间；
(2)pH调节剂用一定量纯化水分散；
(3)在步骤1溶液中加入磺丁基倍他环糊精钠，抗氧剂，保湿剂，增溶剂，透皮促进剂，米氮平，防腐剂,开启搅拌，控制一定转速，加入步骤2的pH调节剂溶液调节pH至处方规定，加纯化水至总重量，加热控制一定温度继续搅拌一段时间，然后降温至25℃以下即得澄清半固体。
7.根据权利要求6所述的米氮平外用制剂，其特征在于步骤1纯化水为处方总重量的50％-80％,分散时间为2-20h；步骤2所用纯化水为pH调节剂重量的0-10倍；步骤3所述搅拌速度为50-500rpm，加热控制温度为30-60℃，控温加热的时间为0.5-2h。
8.根据权利要求6所述的米氮平外用制剂，其特征在于步骤1纯化水为处方总重量的60％-70％,分散时间为10-20h；步骤2所用纯化水为pH调节剂重量的1-5倍；步骤3所述搅拌速度为75-200rpm，加热控制温度为50-60℃，控温加热的时间为0.5-1.0h。
9.根据权利要求1-8所述的米氮平外用制剂在制备控制猫体重减轻药物上的应用。
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