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CN116478154A - 一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116478154A
CN116478154A CN202310263116.3A CN202310263116A CN116478154A CN 116478154 A CN116478154 A CN 116478154A CN 202310263116 A CN202310263116 A CN 202310263116A CN 116478154 A CN116478154 A CN 116478154A
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alkyl
hydrogen
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CN202310263116.3A
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张文
李冉
王洪亮
许聪聪
刘明香
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Ningbo Institute Of Marine Medicine Peking University
Original Assignee
Ningbo Institute Of Marine Medicine Peking University
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Abstract

本发明涉及化合物药物技术领域，尤其涉及一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用。本发明的奎宁环衍生物其结构通式如式I所示。本发明的奎宁环衍生物对PD‑1或PD‑L1具有明显的抑制作用，可用于药物研发治疗与PD‑1或PD‑L1信号通路相关的疾病，如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。本发明为PD‑1或PD‑L1信号通路相关疾病的药物研发提供了先导化合物和新的活性骨架。

Description

一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物药物技术领域，尤其涉及一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)又名CD279，广泛分布于各种免疫细胞。PD-1有两个配体，PD-L1(又名CD274)和PD-L2(又名CD273)。PD-L1通常表达于抗原呈递细胞和各种肿瘤细胞表面。PD-1与PD-L1结合后会对活化的T细胞释放一个抑制性的信号，从而诱导T细胞凋亡、无能和功能衰竭，即T细胞无能。在正常情况下，PD-1/PD-L1信号通路作为机体先天的免疫系统的负反馈机制，抑制T细胞的致炎活性，从而促进自我耐受和预防机体自身免疫反应的发生。然而在多种肿瘤组织中，肿瘤细胞表面会表达过量的PD-L1。其通过与受体PD-1的相互作用来抑制抗原特异性T细胞的反应，从而达到肿瘤的免疫逃逸。所以PD-1/PD-L1信号通路的激活是肿瘤免疫逃逸的重要机制，而抑制PD-1/PD-L1信号通路是恢复肿瘤特异性T细胞功能的关键。
目前FDA批准上市的靶向抑制PD-1/PD-L1的药物有6个，都是单克隆抗体。靶向PD-1的单抗有Pembrolizumab，Nivolumab和Cemiplimab。靶向PD-L1的单抗有Atezolizumab，Durvalumab和Avelumab。这些单抗药物在临床上取得了巨大的成功，显著提高了阳性应答癌症患者的存活率，但也存在着大分子药物无法避免的问题：1)分子量大，口服生物利用度差；2)组织渗透能力差，有效率低；3)能引起严重的免疫相关副作用(immune-relatedadverse events，irAEs)，而且其较长的半衰期使这种情况更加不可控；4)生产成本高，稳定性差。小分子药物有众多优势，可以弥补单抗药物存在的不能口服给药、起效慢、免疫相关副作用强、价格高等缺点。所以PD-1/PD-L1小分子抑制的开发逐渐成为了研究的热点。目前由Aurigene和Curis公司联合研发的CA-170已进入临床II期研究，结构尚未公布。其它处于临床前研究的小分子抑制剂主要是美国BMS公司研发的微环肽类和苯甲氧基-联苯类。这两类小分子靶点明确，蛋白水平的PD-1/PD-L1抑制活性能达到纳摩尔级，且动物水平也有抗肿瘤活性。虽然衍生物多达上千，但这两种结构类型的分子还没有一个进入临床研究，说明其成药的可能性不大。满足不了研发靶向PD-1/PD-L1小分子药物的需求和标准。鉴于此，发现具有一定活性的新型骨架小分子刻不容缓。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奎宁环衍生物及其制备方法和应用，为以后发掘新PD-1/PD-L1先导化合物和新的“hot spots”(热点残基)提供基础。
本发明提供一种奎宁环衍生物，其结构通式为：
其中，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基，所述取代的取代基选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R2选自氢、取代或未取代C1～C14烷基、取代或未取代C2～C8烯基、取代或未取代C2～C8炔基、取代或未取代C1～C14烷酰基；取代的取代基选自C3～C8环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、一个或多个芳基取代基取代的C6～C12芳基、一个或多个芳基取代基取代的C3～C12杂芳基；芳基取代基选自卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-；
R3选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基取代的C1～C6烷基、苯基取代的C2～C6烯基。
可选的，奎宁环衍生物可选自如通式IA1或通式IA2所示的化合物：
R11选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；R21选自氢、C1～C8烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、取代的C1～C4烷基、C1～C6烷酰基、取代的C1～C4烷酰基；取代基选自C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、由至少一个芳基取代基取代的C6～C12芳基；芳基取代基选自卤素、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、取代的C6～C12芳基。
可选的，奎宁环衍生物可选自如通式IB所示的化合物：
其中，R12选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；R32选自氢、C6～C12芳基，L不存在或选自C1～C6亚烷基或C2～C6亚烯基。
可选的，奎宁环衍生物可选自如通式IC所示的化合物：
其中，R13选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；R23选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基。
本发明还提供奎宁环衍生物的制备方法，至少包括以下四种方式：
方式1：
方式2：
方式3：
方式4：
本发明还提供上述奎宁环衍生物在用于制备预防或治疗与PD-1或PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用；与PD-1或PD-L1信号通路有关的疾病包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病；癌症包括皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；感染性疾病包括细菌感染和病毒感染；自身免疫性疾病包括器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病；器官特异性自身免疫疾病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎；系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。
本发明还提供一种PD-1或PD-L1抑制剂，含有上述奎宁环衍生物中的至少一种。
本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本发明的奎宁环衍生物对PD-1或PD-L1具有明显的抑制作用，可用于药物研发治疗与PD-1或PD-L1信号通路相关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。本发明为PD-1或PD-L1信号通路相关疾病的药物研发提供了先导化合物和新的活性骨架。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
本发明实施例提出一种奎宁环衍生物，对PD-1或PD-L1具有明显的抑制作用，其结构通式如式I所示：
其中，R1选取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基，所述取代的取代基选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R2选自氢、取代或未取代C1～C14烷基、取代或未取代C2～C8烯基、取代或未取代C2～C8炔基、取代或未取代C1～C14烷酰基；
取代的取代基选自C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、一个或多个芳基取代基取代的C6～C12芳基、一个或多个芳基取代基取代的C3～C12杂芳基；芳基取代基选自卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-；
R3选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基取代的C1～C6烷基、苯基取代的C2～C6烯基。
在通式I中R1可选的取代基中，吡啶基为吡啶环上的任一碳原子脱去一个氢原子形成的取代基，喹啉基为喹啉环上的任一碳原子脱去一个氢原子形成的取代基，并优选取代于喹啉环的4位碳原子上。
在通式I中，R2可选的取代基中，未取代C1～C14烷基选自C1～C14直链，并优选C1～C12直链或支链烷基，进一步优选C1～C6直链或支链烷基；取代的C1～C14烷基即C1～C6直链或支链亚烷基，优选C1～C4直链亚烷基，并不限于亚甲基或亚丙基。C2～C8烯基优选C2～C6烯基，并不限于乙烯基、丙烯基；C2～C8炔基优选C2～C6烯基，并不限于乙炔基、丙炔基。C1～C14烷酰基优选C1～C8烷酰基，更优选C1～C6烷酰基，并不限于甲酰基、乙酰基。在取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基中，取代基可选自C3～C8环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、一个或多个芳基取代基取代的C6～C12芳基、一个或多个芳基取代基取代的C3～C12杂芳基。其中，C3～C8环烷基优选C3～C6环烷基，并优选环丙基、环己基。C6～C12芳基不限于苯基、甲苯基、萘基、联苯基等，C3～C12杂芳基为含有至少一个杂原子的芳基，杂原子可选自氧原子或氮原子。C3～C12杂芳基包括但不限于吡啶基、异恶唑基、喹啉基、喹喔啉基等。C6～C12芳基、C3～C12杂芳基上的芳基取代基可为0、1、2或3个。芳基取代基可选自卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-。其中，卤素可选自氟、氯、溴，并优选氟或氯。C1～C6烷基包括不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。卤素取代的C1～C8烷基优选卤素取代的C1～C4烷基，更优选氟取代的C1～C4烷基。卤素取代可以为部分取代，例如一个氢原子被卤素取代，也可以为全取代，即烷基上的所有氢原子被卤素取代。氟取代的C1～C4烷基包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。C1～C8烷氧基可选自C1～C6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。C6～C12芳基可选自苯基、甲苯基、萘基。C6～C12芳氧基可选自苯氧基、甲苯氧基、萘氧基。芳基取代基选自-O-CH2-CH2-O-时，氧原子取代于芳基或芳基相邻的两个碳原子上。
在通式I中，R3可选的取代基中，R3选自氢时，即奎宁环上只连接一个取代基，R3还可以选自C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基取代的C1～C4烷基、苯基取代的C2～C4烯基，进一步优选的，R3还可以选自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基取代的乙基、苯基取代的乙烯基。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，当R3选自乙烯基，R1选自取代的喹啉基，其结构通式如通式IA1所示；当R3选自乙烯基，R1选自喹啉基，其结构通式如通式IA2所示：
R11选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；优选正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基；
R21选自氢、C1～C8烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、取代的C1～C4烷基、C2～C6烷酰基、取代的C1～C4烷酰基；取代基选自C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、由至少一个芳基取代基取代的C6～C12芳基；芳基取代基选自卤素、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、取代的C6～C12芳基。优选的，R12选自氢、C1～C10烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、取代的C1～C4烷基、C1～C6烷酰基、取代的C1～C4烷酰基；取代基选自C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、由至少一个芳基取代基取代的C6～C12芳基；芳基取代基选自卤素、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、取代的C6～C12芳基。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，根据R21的不同取代形式，通式IA1可以选自如通式IA11、通式IA12、通式IA13或通式IA14所示的化合物：
在通式IA11中，n为1～6的整数，m为0～5的整数；R’选自卤素、全卤素取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或R’与苯环稠合形成萘基、喹啉基或喹喔啉基；
在通式IA12中，R211选自C1～C8直链或支链烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6直链或支链亚烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；
在通式IA13中，m为0～4的整数；R’选自卤素、全卤素取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或与六元杂环稠合的苯环；
在通式IA14中，m为0～2的整数；Z1、Z2各自独立地表示氮原子或氧原子；R’选C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或与五元杂环稠合的苯环。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，根据R12的不同取代形式，通式IA2可以选自如通式IA21、通式IA22或通式IA23所示的化合物：
R112选自C2～C6烷基、苯基，优选为正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基；R212选自C1～C8烷基，优选为C1～C6烷基。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，当R2选自氢，R1选自取代的喹啉基，其结构式如通式IB所示：
R12选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；L不存在或选自亚烷基或亚烯基；R32选自氢、C6～C12芳基。优选的，R12选自氢、C1～C6烷基、苯基；更优选为氢、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基；L不存在或选自亚烷基或亚烯基；R32选自氢、苯基。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，通式IB所示的化合物根据R23的不同，可以选自如通式IB1、通式IB2所示的化合物：
其中，R12选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；R321选自氢、C1～C6烷基、C6～C12芳基，p为1～4的整数；R322选自氢、C6～C12芳基。优选的，R12选自氢、C1～C6烷基、苯基，更优选为氢、正丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基；R321选自氢、C1～C3烷基、苯基，p为1～4的整数；R322选自氢、苯基。
作为奎宁环衍生物一种优选的实施方式，当R2选自烷酰基时，R1选自取代或未取代的喹啉基，其结构式如通式IC所示：
其中，R13选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；R23选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基。优选的，R13选自氢、C1～C6烷基、苯基；R23选自氢、C1～C6烷基、苯基。
在本发明实施例中，C1～C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基或己烷基；C1～C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；C1～C6烷酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基或异丁酰基；卤素选自氯、氟、溴或碘。
作为奎宁环衍生物的具体实施方式，奎宁环衍生物选自如下任一化合物：
本发明实施例第二方面还提出上述奎宁环衍生物的制备方法，至少包括以下方式：
方式1：先将式A1化合物中的羟基先与NaH反应，然后与卤代烃(R21X)进行亲和取代得到通式IA1所示的化合物；其中，X代表卤素，取代基R21所表示含义与通式IA1和通式IA2中相同。
具体的，A1化合物为辛可宁，现将其中的C-9位羟基用NaH拔氢，生成碱性的醇钠盐，可采用THF作为反应溶剂。然后与卤代烃(R21X)在室温或加热条件下发生亲和取代得到通式IA1所示的化合物。
方式2：先将式A2化合物的羟基与NaH反应，然后与卤代烃进行亲和取代得到通式IA2所示的化合物。其中，X代表卤素；取代基R21所表示含义与通式IA1和通式IA2中相同。
具体的，A2化合物为C2位取代的辛可宁，先将先将A2化合物的C-9位羟基用NaH拔氢，生成碱性的醇钠盐，可采用THF作为反应溶剂。然后与卤代烃在室温条件下发生亲和取代得到通式IA2所示的化合物。
方式3：式A3化合物与烷基锂发生亲和加成反应，然后氧化得到了通式IB所示的化合物；其中，取代基R12、R32、L所表示含义与通式IB中相同。
具体的，A3化合物为取代的辛可宁，烷基锂与A3化合物的喹啉环发生亲和加成，加成反应所采用THF作为反应溶剂，后再氧化得到了一系列C2′位烷基取代的衍生物，氧化可采用二氧化锰作为氧化剂，二氯甲烷作为溶剂。
方式4：式A4化合物与由烷酰氯或芳甲酰氯发生酰化反应得到，通式IC所示的化合物；
本发明实施例还涉及上述奎宁环衍生物在用于制备预防或治疗与PD-1或PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用；在制备用于预防或治疗PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。与PD-1或PD-L1信号通路有关的疾病包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病；癌症包括皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。感染性疾病包括细菌感染和病毒感。自身免疫性疾病包括器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。器官特异性自身免疫疾病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎；系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。
本发明实施例还涉及一种PD-1或PD-L1抑制剂，PD-1或PD-L1抑制剂中含有上述奎宁环衍生物中的至少一种。该抑制剂可作为与PD-1或PD-L1信号通路有关疾病的药物。
具体实施例
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。所用试剂均为市售。测定仪器：核磁共振光谱用Broker DRX 500型核磁共振仪，质谱用Aglilent LC/MS-6210型质谱仪。
实施例1：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-氟苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
于反应管中加入辛可宁(294mg，1.0mmol，1.0eq)，N2保护，加入DMF 4mL，后快速加入规格为60％分散于矿物油中的NaH(100mg，2.5mmol，2.5eq，T>15mim)，室温搅拌2h后，加入1-(溴甲基)-2-氟苯(189mg，1.0mmol，1.0eq)后室温搅拌过夜。盐水淬灭反应，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取3次，合并有机层，盐洗三次，Na2SO4干燥，旋干刮板(CH2Cl2:MeOH＝12:1)。得到淡黄色油状物326mg，产率为81％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.5Hz,1H),8.20–8.11(m,2H),7.78–7.67(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.42(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.14(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.04(t,J＝9.4Hz,1H),5.93(ddd,J＝17.6,10.4,7.5Hz,1H),5.39(s,1H),5.13–4.86(m,2H),4.60–4.40(m,2H),3.32–3.18(m,1H),3.14–3.00(m,1H),2.94–2.64(m,3H),2.28–2.17(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.74(br s,1H),1.60–1.35(m,2H),1.33–1.20(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C26H28FN2O+[M+H]+:403.2,found:403.2.
实施例2：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((4-氟苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物301mg,产率为75.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.19-8.12(m,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.51(d,J＝4.3Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.09–7.00(m,2H),6.02–5.88(m,1H),5.37(b s,1H),5.06–4.94(m,2H),4.45–4.33(m,2H),3.24(br s,1H),3.15–3.06(m,1H),2.93–2.70(m,3H),2.28–2.19(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.77(br s,1H),1.55–1.44(m,2H),1.36–1.28(m,1H).ESI-MS m/z calcd.forC26H28FN2O+[M+H]+:403.2,found:403.3.
实施例3：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((3-氟苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-3-氟苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物337mg，产率为83％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.63–7.58(m,1H),7.51(d,J＝4.3Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.14–7.04(m,1H),7.00(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.04–5.91(m,1H),5.46(br s,1H),5.07-4.99(m,1H),4.51–4.37(m,1H),3.29(s,1H),3.19–3.08(m,1H),3.04–2.83(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.18–2.09(m,1H),1.81(br s,1H),1.60–1.47(m,1H),1.39–
1.30(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C26H28FN2O+[M+H]+:403.2,found:403.3.
实施例4：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-碘苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-碘苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物382mg，产率为75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),7.81(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.77–7.72(m,1H),7.63–7.58(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.05–5.94(m,1H),5.46(br s,1H),5.05-4.98(m,2H),4.49-4.38(m,2H),3.35–3.22(m,1H),3.17–3.09(m,1H),3.00–2.82(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.20–2.11(m,1H),1.80(br s,1H),1.59–1.44(m,2H),1.40–1.30(s,1H).ESI-MS m/z calcd.for C26H28IN2O+[M+H]+:511.1,found:511.2.
实施例5：(1s,2r,4s,5r)-2-((s)-((2-溴苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-溴苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物376mg，产率为81％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.1,5.0Hz,2H),7.75(t,J＝7.1Hz,1H),7.64–7.51(m,4H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),5.99(ddd,J＝17.5,9.5,7.2Hz,1H),5.47(br s,1H),5.10–4.93(m,2H),4.58–4.45(m,2H),3.37–3.25(m,1H),3.19-3.08(m,1H),2.97–2.70(m,3H),2.32–2.21(m,1H),2.20–
2.09(m,1H),1.80(br s,1H),1.57–1.46(m,2H),1.40–1.29(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C26H28BrN2O+[M+H]+:463.1,found:463.1.
实施例6：(1S2R4S5R)-2-((S)-((3-甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物327mg，产率为79％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.87–6.83(m,1H),6.04–5.93(m,1H),5.42(brs,1H),5.05–4.99(m,2H),4.47–4.36(m,2H),3.80(s,3H),3.29(br s,1H),3.16–3.08(m,1H),2.97–2.82(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.30–2.22(m,1H),2.17–2.08(m,1H),1.78(brs,1H),1.57–1.45(m,2H),1.33(s,1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H31N2O2 +[M+H]+:415.2,found:415.2.
实施例7：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物353mg，产率为85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.19–8.13(m,2H),7.73(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.42(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.97(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.2,1H),5.99(ddd,J＝17.6,10.3,7.6Hz,1H),5.44(br s,1H),5.06–4.96(m,2H),4.48(s,2H),3.70(s,3H),3.37(br s,1H),3.11–3.02(m,1H),2.95–2.82(m,2H),2.79–2.71(m,1H),2.27–2.20(m,1H),2.18–2.12(m,1H),1.75(br s,1H),1.57–1.42(m,2H),1.27–1.21(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C27H31N2O2 +[M+H]+:415.2,found:415.2.
实施例8：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-苯氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-苯氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物385mg，产率为81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,1.4Hz,2H),7.74–7.69(m,1H),7.59–7.53(m,2H),7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.30–7.25(m,3H),7.16(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),6.94–6.79(m,3H),5.97(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.43(br s,1H),5.07–4.94(m,2H),4.56–4.46(m,2H),3.36(br s,1H),3.10–3.02(m,1H),2.97–2.81(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.32–2.19(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.74(br s,1H),1.57–1.41(m,2H),1.26–1.16(m,1H).ESI-MS m/z calcd.forC32H33N2O2 +[M+H]+:477.2,found:477.4.
实施例9：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2,3-二甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物312mg，产率为74％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.26–8.13(m,2H),7.73(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.10–7.05(m,2H),6.89(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),5.94(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.47(br s,1H),5.02–4.95(m,2H),4.49(s,2H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.45–3.30(m,1H),3.16–3.08(m,1H),2.94–2.73(m,3H),2.29–2.20(m,1H),2.17–2.05(m,1H),1.76(br s,1H),1.55–1.45(m,2H),1.29–1.22(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C28H33N2O32 +[M+H]+:445.3,found:445.3.
实施例10：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((3,5-二甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-3,5-二甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物337mg，产率为76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.5Hz,1H),8.19–8.10(m,1H),7.73(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.52(d,J＝4.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,2H),6.40(t,J＝2.3Hz,1H),6.02(ddd,J＝17.5,10.3,7.6Hz,1H),5.33(br s,1H),5.07–4.99(m,2H),4.45–4.30(m,2H),3.77(s,6H),3.30–3.20(m,1H),3.16–3.06(m,1H),2.98–2.79(m,2H),2.78–2.67(m,1H),2.28–2.20(m,1H),2.16–2.07(m,
1H),1.77(s,1H),1.57–1.44(m,2H),1.40–1.30(m,1H).ESI-MS m/z calcd.forC28H33N2O3 +[M+H]+:445.3,found:445.3.
实施例11：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物371mg，产率为86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.5Hz,1H),8.20–8.10(m,2H),7.73(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),6.94(ddd,J＝8.8,8.1,3.2Hz,1H),6.72(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.02(ddd,J＝17.4,10.5,7.3Hz,1H),5.43(br s,1H),5.09–5.0(m,2H),4.50–4.37(m,2H),3.66(s,3H),3.37–3.27(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.97–284(m,2H),2.80–2.71(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.20–2.12(m,1H),1.79(br s,1H),1.59–1.43(m,2H),1.34–1.25(m,
1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H30FN2O2 +[M+H]+:433.2,found:433.2.
实施例12：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-氟-3-甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用2-(溴甲基)-1-氟-6-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物345mg，产率为80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.19–8.14(m,2H),7.76–7.70m 1H),7.62–7.53(m,1H),7.55(d,J＝4.5Hz,1H),7.06(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.02–6.96(m,1H),6.93(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),5.94(ddd,J＝17.6,10.3,7.5Hz,1H),5.42(br s,1H),5.05–4.93(m,2H),4.56–4.45(m,2H),3.32–3.21(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.96–2.81(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.26–2.19(m,1H),2.12–2.04(m,1H),1.75(br s,1H),1.57–1.42(m,2H),1.33–1.21(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H30FN2O2 +
[M+H]+:433.2,found:433.2.
实施例13：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物341mg，产率为79.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝4.3Hz,1H),7.04(dd,J＝11.2,8.2Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.81(ddd,J＝8.0,4.2,1.8Hz,1H),6.04–5.90(m,1H),5.41(s,1H),5.08–4.97(m,2H),4.42(d,J＝11.4Hz,1H),4.35(d,J＝11.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.0Hz,3H),3.28(br s,1H),3.15–3.08(m,1H),2.98–2.83(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.78(br s,1H),1.59–1.45(m,2H),1.38–1.29(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H30FN2O2 +[M+H]+:433.2,found:433.2.
实施例14：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用5-(溴甲基)苯并[d][1,3]二氧代代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物364mg，产率为85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),7.73(ddt,J＝8.2,6.7,1.4Hz,1H),7.58(ddt,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.50(d,J＝4.4Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),6.03–5.92(m,3H),5.31(brs,1H),5.02(ddd,J＝5.1,3.0,1.3Hz,2H),4.41–4.22(m,2H),3.22(br s,1H),3.13-3.04(m,1H),2.95-2.78(m,2H),2.76–2.68(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.76(br s,1H),1.57–1.43(m,2H),1.32(d,J＝9.7Hz,1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H29N2O3 +[M+H]+:429.2,found:429.1.
实施例15：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-氟苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用4-(溴甲基)苯并[d][1,3]二氧代代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物347mg，产率为81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.21–8.08(m,2H),7.72(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),6.87–6.73(m,3H),6.03–5.92(m,1H),5.86(s,2H),5.37(br s,1H),5.05–4.96(m,2H),4.50–4.35(m,2H),3.33–
3.21(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.94–2.79(m,2H),2.79–2.67(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.12–2.06(m,1H),1.73(br s,1H),1.56–1.40(m,2H),1.33–1.21(m,1H).ESI-MSm/z calcd.for C27H29N2O3 +[M+H]+:429.2,found:429.1.
实施例16：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂-5-基)甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用5-溴甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物345mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),6.95(dd,J＝5.2,3.9Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.00(ddd,J＝17.0,10.3,7.7Hz,1H),5.43(s,1H),5.05–4.98(m,2H),4.49–4.38(m,2H),4.24–4.08(m,4H),3.41–3.31(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.94–2.81(m,2H),2.80–2.68(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.74(br s,1H),1.56–1.40(m,2H),1.29–1.22(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C28H31N2O3 +[M+H]+:443.2,found:443.4.
实施例17：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用6-溴甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物358mg，产率为81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.4Hz,1H),8.23–8.15(m,2H),7.75(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝4.2Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),6.82–6.75(m,1H),6.04–5.93(m,1H),5.39(br s,1H),5.11–
4.99(m,2H),4.41–4.23(m,6H),340–3.24(m,1H),3.19–3.07(m,1H),3.00–2.84(m,2H),2.83–2.73(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.18–2.09(m,1H),1.79(br s,1H),1.60–1.47(m,2H),1.38–1.31(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C28H31N2O3 +[M+H]+:443.2,found:443.4.
实施例18：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-甲基苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-甲基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物330mg，产率为83％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.23-8.15(m,2H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.1Hz,1H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.25-7.14(m,3H),5.95(ddd,J＝16.7,10.8,7.4Hz,1H),5.40(s,1H),5.09–4.92(m,2H),4.53–4.36(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.17-3.04(m,1H),2.95-2.70(m,3H),2.29-2.19(m,4H),2.12-2.04(m,1H),1.78(br s,1H),1.56-1.44(m,2H),1.40-1.30(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C27H31N2O+[M+H]+:399.2,found:399.1.
实施例19：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-喹啉-4-基((2,4,6-三甲基苄基)氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用2-(溴甲基)-1,3,5-三甲基苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物332mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.40–8.12(m,2H),7.72(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.62–7.40(m,2H),6.82(s,2H),5.91(ddd,J＝
17.4,10.4,7.3Hz,1H),4.05–4.91(m,2H),4.36(s,2H),3.25–2.90(m,2H),2.87–2.78(m,1H),2.77–258(m,2H),2.30–2.10(m,10H),2.01–1.89(m,1H),1.75(br s,1H),1.51–1.45(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.0,148.6,147.3,140.4,137.83,130.9,130.5,129.1,128.9,128.9,126.9,126.5,123.4,118.7,114.4,79.5,66.0,60.8,53.4,49.8,49.0,49.0,39.9,28.0,26.5,21.0,19.6.ESI-MS m/z calcd.for C29H35N2O+[M+H]+:427.3,found:427.3.
实施例20：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-喹啉-4-基((3-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物344mg，产率为76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.26–8.10(m,2H),7.75(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.62–7.54(m,2H),7.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),5.97(ddd,J＝16.9,10.7,7.4Hz,1H),5.38(br s,1H),5.10–4.96(m,2H),4.55–4.43(m,2H),3.28–3.19(m,7.9Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),2.98–2.82(m,2H),2.802.70(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.79(br s,1H),1.59–1.45(m,2H),1.44–1.30(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C27H28F3N2O+[M+H]+:453.2,found:453.3.
实施例21：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物368mg，产率为79％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),7.77–7.72(m,1H),7.62–7.57(m,2H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝4.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),5.92(ddd,J＝17.4,10.4,7.2Hz,1H),5.35(br s,1H),5.07–4.94(m,2H),4.50–4.42(m,2H),3.21–3.08(m,2H),2.94–2.77(m,2H),2.76–2.68(m,1H),2.36(s,3H),2.28–2.19(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.79(br s,1H),1.57–1.45(m,2H),1.43–1.33(s,1H).ESI-MS m/z calcd.for C28H30F3N2O+[M+H]+:467.2,found:467.3.
实施例22：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用4-(溴甲基)-1,1'-联苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物350mg，产率为76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.63–7.53(m,6H),7.47–7.42(m,2H),7.41–7.33(m,3H),5.99(ddd,J＝17.6,10.4,7.5Hz,1H),5.38(br s,1H),4.54–4.40(m,2H),4.47(dd,J＝34.4,11.5Hz,2H),3.32–3.21(m,1H),3.17–3.07(m,1H),2.97–2.88(m,1.3Hz,1H),2.87-2.80(m,1H),2.79–2.68(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.17–2.08(m,1H),1.77(br s,1H),1.57–1.44(m,2H),1.38–1.29(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C32H33N2O+[M+H]+:461.3,found:461.3.
实施例23：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-([1,1'-联苯]-3-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用3-(溴甲基)-1,1'-联苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物359mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.62–7.52(m,6H),7.48–7.40(m,3H),7.38–7.33(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(ddd,J＝17.5,10.2,7.5Hz,1H),5.44(brs,1H),5.05–4.96(m,1H),4.95–4.90(m,1H),4.56-4.46(m,2H),3.31(br s,1H),3.18–3.08(m,1H),3.01–2.83(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.28–2.21(m,1H),2.19–2.10(m,1H),1.77(br s,1H),1.59–1.44(m,2H),1.39–1.29(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C32H33N2O+[M+H]+:461.3,found:461.3.
实施例24：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物388mg，产率为82％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.24–8.15(m,2H),7.74(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.55(d,J＝4.5Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),7.37–7.31(m,1H),7.28-7.23(m,3H),7.22-7.17(m,1H),5.97(ddd,J＝17.0,10.6,7.3Hz,1H),5.39(br s,1H),5.06–4.97(m,2H),4.55-4.10(m,2H),3.23(br s,1H),3.17-3.09(m,1H),2.94-2.80(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.16–
2.06(m,4H),1.78(br s,1H),1.56–1.46(m,2H),1.44–1.34(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C33H35N2O+[M+H]+:475.3,found:475.3.
实施例25：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(萘-2-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯代替1-(溴甲基)-2-氟苯,操作同实施例1，得到淡黄色油状物348mg，产率为80％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.4Hz,1H),8.22–8.14(m,2H),7.88–7.74(m,5H),7.61–7.43(m,5H),5.98(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.45(br s,1H),5.08–4.89(m,2H),4.67–4.52(m,2H),3.38–3.24(m,1H),3.19–3.08(m,1H),2.97–2.71(m,3H),2.33–2.09(m,2H),1.78(br s,1H),1.56–1.45(m,2H),1.40–1.30(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C30H31N2O+[M+H]+:435.2,found:435.2.
实施例26：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-喹啉-4-基(喹啉-8-基甲氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用8-(溴甲基)喹啉代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物339mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.79(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(ddd,J＝8.3,3.8,1.5Hz,2H),8.01(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.37(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),6.06–5.92(m,1H),5.70–5.56(m,1H),5.27–5.08(m,2H),5.03–4.90(m,2H),3.42–3.30(m,1H),3.20–3.05(td,J＝9.2,4.0Hz,1H),3.00–2.82(m,2H),2.81–
2.70(m,1H),2.31–2.14(m,2H),1.77(br s,1H),1.55–1.43(m,2H),1.37–1.26(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C29H30N3O+[M+H]+:436.2,found:436.2.
实施例27：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-喹啉-4-基(喹喔啉-5-基甲氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用5-(溴甲基)喹喔啉代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物326mg，产率为75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.81(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.17–8.11(m,2H),8.00(d,J＝7.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.62–7.60(m,1H),7.59–7.56(m,1H),7.37(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),5.97(ddd,J＝17.4,9.9,7.3Hz,1H),5.69(br s,1H),5.26–5.14(m,2H),5.02–4.95(m,2H),3.46–3.31(m,1H),3.19–3.11(m,1H),3.00–2.87(m,2H),2.82–2.73(m,1H),2.29–2.17(m,2H),1.78(br s,1H),1.59–1.44(m,2H),1.33–1.27(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C29H30N3O+[M+H]+:436.2,found:436.2.
实施例28：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(吡啶-2-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用2-(溴甲基)吡啶代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物313mg，产率为81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.52(d,J＝4.7Hz,1H),8.22–8.13(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.62–7.57(m,1H),7.56–7.52(m,2H),7.22–7.18(m,1H),6.04–5.95(m,1H),5.52(br s,1H),5.07–5.01(m,2H),4.62–4.54(m,2H),3.32(br s,1H),3.20–3.13(m,1H),3.01–2.85(m,2H),2.82–2.72(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.20–
2.12(m,1H),1.80(br s,1H),1.61–1.46(m,2H),1.39–1.30(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C25H28N3O+[M+H]+:386.2,found:386.3.
实施例29：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(吡啶-3-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用3-(溴甲基)吡啶代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物319mg，产率为83％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.4Hz,1H),8.66–8.57(m,2H),8.25–8.14(m,2H),7.77(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝4.3Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.8,4.8,0.6Hz,1H),6.02–5.90(m,1H),5.48(br s,1H),5.07–4.98(m,2H),4.50(s,2H),3.33–3.23(m,1H),3.21–3.10(m,1H),2.01–2.86(m,2H),2.83–2.72(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.16–2.06(m,1H),1.81(br s,1H),1.64–1.48(m,2H),1.39–1.30(s,1H).ESI-MS m/z calcd.for C25H28N3O+[M+H]+:386.2,found:386.3.
实施例30：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(吡啶-4-基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用4-(溴甲基)吡啶代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物305mg，产率为79％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.59(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),8.22–8.10(m,2H),7.74(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.3,6.8,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),6.11–5.93(m,1H),5.41(br s,1H),5.10–
5.01(m,2H),4.45(s,2H),3.30–3.22(m,1H),3.19–3.10(m,1H),2.98–2.92(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.19–2.08(m,1H),1.82(brs,1H),1.59–1.46(m,2H),1.43–1.32(m,1H).ESI-MS m/z calcd.for C25H28N3O+[M+H]+:386.2,found:386.3.
实施例31：3-(((S)-喹啉-4-基((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲氧基)甲基)苯并[d]异恶唑
用3-(溴甲基)苯并[d]异恶唑代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物332mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.26–8.14(m,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.64–7.50(m,4H),7.34(ddd,J＝7.9,6.0,1.9Hz,1H),5.78(ddd,J＝17.4,10.3,7.4Hz,1H),5.47(br s,1H),4.93–4.75(m,4H),3.25-3.05(m,2H),2.91–2.78(m,2H),2.76–2.65(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.01–
1.90(m,1H),1.74(s,1H),1.56–1.46(m,2H),1.44–1.34(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C27H28N3O2 +[M+H]+:426.2,found:426.3.
实施例32：3-甲基-5-(((S)-喹啉-4-基((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲氧基)甲基)异恶唑
用5-(溴甲基)-3-甲基异恶唑代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物292mg，产率为75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.20–8.06(m,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.51(d,J＝4.3Hz,1H),6.08(s,1H),6.04–5.95(m,1H),5.39(br s,1H),5.09–5.02(m,2H),4.56–4.43(m,2H),3.22(br s,1H),3.13–3.04(m,1H),2.98–2.81(m,2H),2.79–2.70(m,1H),2.32–2.21(m,4H),2.10–2.00(m,1H),1.77(br s,1H),1.58–1.44(m,2H),1.35–1.23(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.2,159.7,150.2,148.6,145.2,140.4,130.6,129.3,126.9,126.3,123.0,118.7,114.7,104.0,81.2,62.1,60.3,50.1,49.4,39.9,28.1,26.4,21.9.ESI-MS m/z calcd.for C24H28N3O2 +[M+H]+:390.2,found:390.3.
实施例33：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(4-环己基丁氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用(4-溴丁基)环己烷代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物212mg，产率为49％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.21–8.12(m,2H),7.74(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),6.20–6.09(m,1H),5.33(br s,1H),5.15–5.08(m,2H),3.49–3.33(m,3H),3.07–2.89(m,3H),2.87–2.76(m,1H),2.34–2.25(m,1H),2.23–2.13(m,1H),1.78(br s,1H),1.75–1.43(m,10H),1.37–1.09(m,8H),0.95–0.85(m,2H).ESI-MS m/z calcd.for C29H41N2O+[M+H]+:433.3,found:433.4.
实施例34：((1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(4-苯基丁氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用(4-溴丁基)环己烷代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物191mg,产率为45％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.17–8.09(m,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.55(m,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.30–7.27(m,2H),7.21–7.13(m,3H),6.18–5.99(m,1H),5.30(br s,1H),5.12–5.04(m,2H),3.49–3.32(m,3H),3.09–2.86(m,3H),2.85–2.74(m,1H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),2.18–2.08(m,1H),1.78–1.66(m,5H),1.60–1.42(m,2H),1.16(m,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C29H35N2O+[M+H]+:427.3,found:427.2.
实施例35：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-丙氧基(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-碘丙烷代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物189mg，产率为54％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.15(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),6.15–6.04(m,1H),5.53(br s,1H),5.16–5.10(m,2H),3.62–3.43(m,2H),3.42–3.33(m,1H),3.14–2.97(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.39–2.30(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.81(brs,1H),1.69–1.59(m,3H),1.54–1.38(m,3H),1.21–1.10(m,1H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z calcd.for C23H21N2O+[M+H]+:351.2,found:351.3.
实施例36：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-戊氧基(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-碘戊烷代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物185mg，产率为51％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(br s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝4.4Hz,1H),6.17–
6.01(m,1H),5.69(br s,1H),5.15(d,J＝15.3Hz,2H),3.64(br s,1H),3.55–3.47(m,1H),3.43–3.35(m,1H),3.16–3.05(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.31–2.21(m,1H),1.85(br s,1H),1.72–1.61(m,4H),1.58–1.51(m,1H),1.44–1.30(m,4H),1.21–1.13(m,1H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.0,148.5,145.5,139.3,130.4,129.3,127.2,126.2,123.3,118.2,115.6,69.9,60.1,49.8,49.2,39.3,29.7,28.4,28.0,25.4,22.5,20.3,14.0.ESI-MS m/z calcd.for C24H33N2O+[M+H]+:365.2,found:365.2.
实施例37：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-庚氧基(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用1-碘庚烷代替1-(溴甲基)-2-氟苯，操作同实施例1，得到淡黄色油状物196mg，产率为50％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.25–8.13(m,2H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),6.10(ddd,J＝17.3,10.5,7.7Hz,1H),5.46(br s,1H),5.17–5.07(m,2H),3.57-3.34(m,3H),3.14–2.92(m,3H),2.90–2.78(m,1H),2.41–2.26(m,2H),2.24–2.13(m,1H),1.80(br s,1H),1.70–1.55(m,3H),1.54–1.47(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.33–1.24(m,6H),1.19–1.12(m,1H),0.92–0.86(m,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ149.4,147.8,145.6,139.5,129.8,128.5,126.2,125.7,122.6,117.6,114.3,79.5,69.2,59.5,49.3,48.8,39.2,31.2,29.4,28.5,27.5,25.6,25.3,22.0,20.1,13.5.ESI-MS m/z calcd.for C26H37N2O+[M+H]+:393.3,found:393.3.
实施例38：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-异丁氧基(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
于反应管中加入辛可宁(1.0g，3.4mmol，1.0eq)，N2保护，加入DMF 15mL，后快速加入规格为60％分散于矿物油中的NaH(680mg，2.5mmol,2.5eq)，室温搅拌2h后，加入1-碘-2-甲基丙烷(625mg，3.4mmol，1.0eq)升温至120℃搅拌12h。反应液降至室温，加盐水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，盐洗三次，Na2SO4干燥，旋干过柱(CH2Cl2：MeOH＝12：1)。得到淡黄色油状物226mg，产率为19％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),7.72(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,1H),6.11(ddd,J＝16.8,10.6,7.7Hz,1H),5.29(br s,1H),5.17–5.04(m,2H),3.45–3.34(m,1H),3.23–3.17(m,1H),3.13–3.08(m,1H),3.04–2.86(m,3H),2.82–2.73(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.18–2.10(m,1H),2.00–1.88(m,1H),1.76(br s,1H),1.57–1.41(m,2H),1.23–1.15(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,1H).ESI-MS m/zcalcd.for C23H31N2O+[M+H]+:351.2,found:351.2.
实施例39：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(4-环己基甲氧基)(喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用(溴甲基)环己烷代替1-碘-2-甲基丙烷，操作同实施例38，得到淡黄色油状物225mg，产率为17％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.4Hz,1H),8.17-8.08(m,2H),7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,1H),6.12(ddd,J＝16.9,10.5,7.7Hz,1H),5.25(br s,1H),5.12-5.04(m,2H),3.45–3.32(m,1H),3.25–3.19(m,1H),3.18–3.12(m,1H),3.08–2.84(m,3H),2.82–2.72(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.20–2.09(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.80–1.60(m,6H),1.57–1.39(m,2H),1.31–1.21(m,2H),1.20–1.10(m,2H),1.05–0.94(m,2H).ESI-MS m/z calcd.for C26H35N2O+[M+H]+:391.2,found:391.3.
实施例40：(S)-(2-丙基喹啉-4-基)((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲醇
于反应管中加入CN(900mg，3.0mmol，1.0eq)，N2保护，加入tBuOMe 18mL，反应液降至-10℃，加入正丙基锂的环己烷溶液(30.0mmol，3.0eq)，搅拌20min，后升至室温搅拌1h，TLC监测反应完全后，用AcOH 0.9mL淬灭，后加水15mL，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并有机层，Na2SO4干燥，旋干。将得到的中间体1’,2’-二氢加成物溶于CH2Cl2，加入活化好的MnO2600mg，反应液升温至40℃搅拌直至中间体消失。抽滤，旋干，得到粗产物。取少量粗产物刮板纯化(CH2Cl2：MeOH＝10：1)得到目标化合物为无定形固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.38–7.30(m,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),6.08(ddd,J＝17.5,10.0,7.4Hz,1H),5.31–5.23(m,2H),4.48–4.39(m,1H),3.48–3.41(m,1H),3.39–3.33(m,1H),3.33–3.27(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.98–2.89(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.46–2.37(m,1H),1.97(s,1H),1.89–1.83(m,2H),1.70–1.63(m,1H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H),1.01–0.92(m,2H).ESI-MS m/z calcd.forC22H29N2O+[M+H]+:337.2,found:337.2.
实施例41：(S)-(2-异丁基喹啉-4-基)((1S，2R，4S，5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲醇
用异丁基锂代替正丙基锂，操作同实施例40，取少量粗产物刮板纯化(CH2Cl2:MeOH＝10:1)得到目标化合物为无定形固体。δ1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(m,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.57-6.49(m,1H),6.08(ddd,J＝17.5,9.8,7.7Hz,1H),5.26-5.20(m,2H),4.48-4.33(m,1H),3.43–3.31(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.11-3.03(d,J＝10.1Hz,1H),2.86-2.79(m,2H),2.60-2.51(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.95(s,1H),1.86(br s,1H),1.67-1.60(m,1H),0.99-0.96(m,6H).ESI-MS m/z calcd.for C23H31N2O+[M+H]+:351.2,found:351.2.
实施例42：(S)-(2-己基喹啉-4-基)((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲醇
用正己基锂代替正丙基锂，操作同实施例40，取少量粗产物刮板纯化(CH2Cl2:MeOH＝10:1)得到目标化合物为无定形固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94–7.84(m,1H),7.82–7.71(m,1H),7.61(s,1H),7.35–7.27(m,1H),7.01–6.92(m,1H),6.60–6.50(m,1H),6.08(ddd,J＝17.5,10.1,7.4Hz,1H),5.31–5.15(m,2H),4.50-4.40(m,1H),3.50–3.35(m,2H),3.34–3.26(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.95(t,J＝7.9Hz,2H),2.63–2.54(m,1H),2.47–2.37(m,1H),1.97(br s,1H),1.93–1.84(m,1H),1.84–1.77(m,2H),1.71–1.62(m,1H),1.48–1.40(m,2H),1.38–1.30(m,4H),0.99–0.93(m,1H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/zcalcd.for C25H35N2O+[M+H]+:379.3,found:379.2.
实施例43：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(2-丁基喹啉-4-基)(乙氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
于反应管中加入C2’位丁基取代的辛可宁(175mg，0.5mmol，1.0eq)，N2保护，加入DMF 4mL，后快速加入规格为60％分散于矿物油中的NaH(50mg，2.5mmol，2.5eq，T>15mim)，室温搅拌2h后，加入溴乙烷(0.5mmol，1.0eq)后室温搅拌过夜。盐水淬灭反应，用EtOAc萃取3次，合并有机层，盐洗三次，Na2SO4干燥，旋干刮板(CH2Cl2:MeOH＝12:1)。淡黄色油状物151mg，产率为80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.02(m,2H),7.71–7.64(m,1H),7.56–7.45(m,1H),7.39(s,1H),6.22–6.08(m,1H),5.36(br s,1H),5.18–5.06(m,2H),3.56–3.40(m,3H),3.01–2.93(m,4H),2.88–2.76(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.21–2.11(m,1H),1.86–1.74(m,3H),1.60–1.52(m,1H),1.51–1.40(m,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),1.19–1.09(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z calcd.for C25H35N2O+[M+H]+:379.3,found:379.2.
实施例44：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(2-丁基喹啉-4-基)(丙氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用溴丙烷代替溴乙烷，操作同实施例43，得到淡黄色油状物158mg，产率为81％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.11–8.04(m,2H),7.71–7.65(m,1H),7.55–7.48(m,1H),7.39(s,1H),6.13(ddd,J＝16.9,10.5,7.8Hz,1H),5.37(br s,1H),5.20–5.06(m,2H),3.54–3.38(m,2H),3.37–3.29(m,1H),3.06–2.90(m,5H),2.88–2.77(m,1H),2.34–2.27(m,1H),2.23–
2.15(m,1H),1.83–1.75(m,3H),1.74–1.63(m,2H),1.601.53(m,1H),1.51–1.40(m,3H),1.18–1.10(m,1H),1.10–0.94(m,6H).ESI-MS m/z calcd.for C26H37N2O+[M+H]+:393.3,found:393.2.
实施例45：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(2-丁基喹啉-4-基)(丁氧基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用溴丁烷代替溴乙烷，操作同实施例43，得到淡黄色油状物169mg，产率为83％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.11-8.03(m,2H),7.71–7.65(m,1H),7.55–7.48(m,1H),7.38(s,1H),6.13(ddd,J＝17.0,10.5,7.8Hz,1H),5.34(br s,1H),5.19–5.05(m,2H),3.53–3.30(m,3H),3.09–2.88(m,5H),2.85–2.75(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.21–2.12(m,1H),1.86–
1.74(m,3H),1.70–1.52(m,3H),1.51–1.37(m,5H),1.18–1.10(m,1H),1.01–0.86(m,6H).ESI-MS m/z calcd.for C27H39N2O+[M+H]+:407.3,found:407.2.
实施例46：(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-(苯并[d][1,3]二氧代醇-4-基甲氧基)(2-丁基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁
用4-(溴甲基)苯并[d][1,3]二氧代代替溴乙烷，操作同实施例43，得到淡黄色油状物188mg，产率为78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ813–8.02(m,2H),7.68(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.45(br s,1H),6.90–6.72(m,3H),5.99(ddd,J＝17.1,10.3,7.8Hz,1H),5.87(dd,J＝2.9,1.5Hz,2H),5.45(br s,1H),5.08–4.92(m,2H),4.52-4.36(m,2H),3.37(br s,1H),3.12–3.01(m,1H),2.98–2.83(m,3H),2.81–2.70(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.84–1.71(m,3H),1.58–1.50(m,1H),1.49–1.40(m,3H),1.35–1.15(m,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z calcd.forC31H37N2O3 +
[M+H]+:485.3,found:485.2.
实验例：PD-1/PD-L1抑制活性测定
测定方法如下：
(1)标准品溶液配制
精确取标准品2～3mg于0.5mL EP管，用适量体积的DMSO溶解配成20mM的初始浓度，后用DMSO稀释到所需要的母液浓度。取3μL样品的DMSO母液于0.5mL EP管，用HTRF试剂盒(购自Cisbio公司，Cat#64ICP01PEG)自带的稀释液稀释20倍备用。
(2)蛋白溶液的配制
将试剂盒的中的两种蛋白Tag1-PD-L1 protein(简称T1)和Tag2-PD1 protein(简称T2)用稀释液分别稀释至浓度为25nM和250nM备用。将试剂盒中的另外两种蛋白anti-Tag1-Eu3+(简称A1)，和anti-Tag2-XL665(简称A2)用稀释液分别稀释100倍和25倍备用。
(3)加样与测定
样品组的加样：所有样品每个浓度的加样都设置成双复孔。于96孔浅孔板中先后依次加入样品稀释液2μL、T1溶液4μL、T2溶液4μL，室温静置孵育15min后，加入A1和A2的等体积预混合溶液10μL。
对照组的加样：该实验共有四个对照组(双复孔)。
对照组(10μL稀释液、10μL检测液)；Cryptate对照组(10μL稀释液、5μL检测液、5μLanti-Tag1-Eu)；阴性对照组(6μL稀释液、4μL Tag2-PD1)；阳性对照组(2μL稀释液、4μLTag1-PD-L1、4μL Tag2-PD1、10μL预混合anti-Tag试剂)。加样顺序与样品组一致。
按上述方法加样后，用封口膜封板，室温静置孵育过夜后用多功能酶标仪HTRF模块分别测定620nM和665nM的荧光信号。
(4)数据处理
抑制率的计算：首先计算665nm和620nm的荧光信号的比值并求每组的均值，Ratio＝Signal 665nm/Signal 620nm×104，抑制率(％)＝(阳性对照组比值均值-化合物组比值均值)/(阳性对照组比值均值-阴性对照组比值均值)×100％。实验结果如下：
表1：部分化合物对PD-1/PD-L1的抑制活性结果
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (11)

1.一种奎宁环衍生物，其特征在于，其结构通式为：
其中，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基，所述取代的取代基选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R2选自氢、取代或未取代C1～C14烷基、取代或未取代C2～C8烯基、取代或未取代C2～C8炔基、取代或未取代C1～C14烷酰基；
所述取代的取代基选自C3～C8环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、一个或多个芳基取代基取代的C6～C12芳基、一个或多个芳基取代基取代的C3～C12杂芳基；所述芳基取代基选自卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-；
R3选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基取代的C1～C6烷基、苯基取代的C2～C6烯基。
2.根据权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述奎宁环衍生物选自如通式IA1或通式IA2所示的化合物：
R11选自C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R21选自氢、C1～C8烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、取代的C1～C4烷基、C1～C6烷酰基、取代的C1～C4烷酰基；取代基选自C3～C6环烷基、C6～C12芳基、C3～C12杂芳基、由至少一个芳基取代基取代的C6～C12芳基；芳基取代基选自卤素、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、取代的C6～C12芳基。
3.根据权利要求2所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述通式IA1选自如通式IA11、通式IA12、通式IA13或通式IA14所示的化合物：
在通式IA11中，n为1～6的整数，m为0～5的整数；R’选自卤素、全卤素取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或R’与苯环稠合形成萘基、喹啉基或喹喔啉基；
在通式IA12中，R211选自C1～C8直链或支链烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6直链或支链亚烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；
在通式IA13中，m为0～4的整数；R’选自卤素、全卤素取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或与六元杂环稠合的苯环；
在通式IA14中，m为0～2的整数；Z1、Z2各自独立地表示氮原子或氧原子；R’选C1～C6烷氧基、C6～C12芳氧基、C6～C12芳基、-O-CH2-CH2-O-或与五元杂环稠合的苯环。
4.根据权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述通式IA2选自如通式IA21、通式IA22或通式IA23所示的化合物：
其中，R112选自C2～C6烷基、苯基；
R212选自C1～C8烷基。
5.根据权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述奎宁环衍生物选自如通式IB所示的化合物：
其中，R12选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R32选自氢、C6～C12芳基，L不存在或选自C1～C6亚烷基或C2～C6亚烯基。
6.根据权利要求5所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述通式IB所示的化合物选自如通式IB1、通式IB2所示的化合物：
其中，R12选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R321选自氢、C1～C6烷基、C6～C12芳基，p为1～4的整数，R322选自氢、C6～C12芳基。
7.根据权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述奎宁环衍生物选自如通式IC所示的化合物：
其中，R13选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基；
R23选自氢、C1～C8烷基、C6～C12芳基。
8.如权利要求1所述的奎宁环衍生物，其特征在于，所述奎宁环衍生物选自如下任一化合物：
9.如权利要求2、5、7和8中任一项所述的奎宁环衍生物的制备方法，其特征在于，至少包括以下方式：
方式1：先将式A1化合物的羟基与NaH反应，然后与卤代烃进行亲和取代得到通式IA1所示的化合物；X代表卤素；
方式2：先将式A2化合物的羟基与NaH反应，然后与卤代烃进行亲和取代得到通式IA2所示的化合物；X代表卤素；
方式3：式A3化合物与烷基锂发生亲和加成反应，然后氧化得到了通式IB所示的化合物；
方式4：式A4化合物与由烷酰氯或芳甲酰氯发生酰化反应，得到通式IC所示的化合物；
10.如权利要求1～8任一项所述的奎宁环衍生物在用于制备预防或治疗与PD-1或PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用；
所述与PD-1或PD-L1信号通路有关的疾病包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病；
所述癌症包括皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；
所述感染性疾病包括细菌感染和病毒感染；
所述自身免疫性疾病包括器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病；
优选的，所述器官特异性自身免疫疾病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎；
优选的，所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。
11.一种PD-1或PD-L1抑制剂，其特征在于，所述PD-1或PD-L1抑制剂中含有如权利要求1～8任一项所述的奎宁环衍生物中的至少一种。
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