CN116437927A - 四氢苯并呋喃并二氮杂䓬酮化合物及其药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有Pim‑1抑制活性的化合物。本发明提供了式[I]的化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物及其药物用途等。

Description

四氢苯并呋喃并二氮杂䓬酮化合物及其药物应用

技术领域

本发明涉及具有Pim-1抑制活性的四氢苯并呋喃并二氮杂

酮化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物及其药物用途。

背景技术

Pim-1(莫洛尼鼠白血病病毒的前病毒整合位点-1(Proviral Integration sitefor Moloney murine leukemia virus-1))是属于原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶的Pim家族的一员。Pim-1存在于细胞因子白细胞介素(IL)-2、3、5、6、7、12、15、22、造血刺激因子GM-CFS(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、生长衍生因子VEGF(血管内皮生长因子)和PDGF(血小板源性生长因子)等的受体下游。当配体结合到这些受体时，通过PI3K-AKT、JAK/STAT和NF-kB信号诱导Pim-1表达，并组成性激活下游信号。已知的是，Pim-1通过BAD(Bcl-2相关死亡启动子)和ASK1(凋亡信号调节激酶1)的磷酸化抑制细胞凋亡，并通过p21、p27、cdc25和c-Myc的磷酸化促进细胞增殖(非专利文献1和2)。因此，可以预期Pim-1抑制剂对细胞凋亡和细胞增殖相关疾病有效。

下面将描述Pim-1抑制剂的用途。

(1)肺动脉高压(PAH)

据报道，在一项观察性研究中，与健康受试者相比PAH患者中的血浆中Pim-1表达增加，并且表达水平与6分钟步行距离和肺血管阻力相关，这些是病理状况的指标(非专利文献3)。此外，另据报道，在分离自PAH患者的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中观察到Pim-1的表达增加，并且与来自健康受试者的PASMC相比已经增加的细胞增殖通过敲低Pim-1受到抑制。此外，另据报道，在使用大鼠PAH模型的非临床研究中，敲低Pim-1抑制了肺动脉压升高和肺动脉的内侧壁增厚，这些是PAH的特征性病理(非专利文献4)。根据这些发现，Pim-1抑制剂有望通过抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖来抑制内侧壁增厚，从而改善PAH的病理状况。

(2)癌症

据报道，在临床研究中，增加Pim-1表达水平的癌症包括血液系统癌症(急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)(非专利文献5)、结肠癌(非专利文献6)、胰腺癌(非专利文献7)、前列腺癌(非专利文献8)、膀胱癌(非专利文献9)、骨肉瘤(非专利文献10)、乳腺癌(非专利文献11)，等等。据报道，其中，急性髓系白血病、结肠癌、胰腺癌、骨肉瘤和乳腺癌具有Pim-1的表达水平与生命预后之间的相关性，并且通过敲低细胞系中的Pim-1抑制细胞增殖(非专利文献6、12、7、10、11、14)。因此，Pim-1抑制剂特别有望对上述癌症表现出治疗效果。

另据报道，Pim-1抑制剂SMI-4a对源自慢性髓系白血病的细胞表现出生长抑制和细胞凋亡诱导作用(非专利文献15)，而pan-Pim-1抑制剂INCB053914对各种血癌细胞如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和骨髓增殖性肿瘤表现出生长抑制作用，并在小鼠荷癌模型中表现出肿瘤生长抑制作用(非专利文献16和17)。因此，Pim-1抑制剂也有望对上述癌症表现出治疗效果。

(3)银屑病

已知的是，在银屑病中，炎性细胞随着真皮血管的重塑而浸润表皮和真皮，这引起炎症。在人类银屑病患者的真皮血管中观察到Pim-1的表达增加，并且Pim-1被认为参与其重塑。据报道，在非临床研究中，在IL-22诱导的银屑病样皮肤炎症模型动物中观察到的表皮厚度和炎性细胞浸润通过敲低Pim-1受到抑制(非专利文献13)。根据上述发现，Pim-1抑制剂有望通过抑制真皮血管的重塑而对银屑病表现出治疗效果。

(4)系统性红斑狼疮(SLE)

狼疮性肾炎(LN)是由SLE引起的肾小球肾炎。在人类SLE患者的外周血单核细胞(PBMC)和LN患者的肾中观察到Pim-1的表达增加。在一项使用人足细胞的研究中，发现Pim-1的敲低减少炎症相关信号NFATc1和IL-1β。在一项使用小鼠LN模型动物的非临床研究中，发现Pim-1抑制剂SMI-4a减少肾小球损伤、降低尿白蛋白/肌酐比值并改善死亡率(非专利文献18)。根据上述发现，Pim-1抑制剂有望通过抑制炎症对伴有SLE的LN表现出治疗效果。

文献清单

非专利文献

[非专利文献1]Laurent Brault,Christelle Gasser,Franz Bracher,KilianHuber,Stefan Knapp和Juerg Schwaller1:PIM serine/threonine kinases in thepathogenesis and therapy of hematologic malignancies and solidcancers.Haematologica.2010年6月；95(6):1004-15.

[非专利文献2]Patrizia Mondello,Salvatore Cuzzocrea和Michael Mian:Pimkinases in hematological malignancies：where are we now and where are wegoing？J Hematol Oncol.2014年12月10日；7:95.

[非专利文献3]Se’bastien Renard,Roxane Paulin,Sandra Breuils-Bonnet,Serge Simard,Philippe Pibarot,Se’bastien Bonnet和Steeve Provencher:Pim-1：Anew biomarker in pulmonary arterial hypertension.Pulm Circ.2013年1月；3(1):74-81.

[非专利文献4]Roxane Paulin,MSc；Audrey Courboulin,MSc；Jolyane Meloche,BSc；Vincent Mainguy,MSc；Eric Dumas de la Roque,MD；Nehme’Saksouk,PhD；JacquesCo^te’,PhD；Steeve Provencher,MD；Mark A.Sussman,PhD；Se’bastien Bonnet,PhD:Signal Transducers and Activators of Transcription-3/Pim1 Axis Plays aCritical Role in the Pathogenesis of Human Pulmonary ArterialHypertension.Circulation.2011年3月22日；123(11):1205-15.

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[非专利文献7]Jianwei Xu,Guangbing Xiong,Zhe Cao,Hua Huang,TianxiaoWang,Lei You,Li Zhou,Lianfang Zheng,Ya Hu,Taiping Zhang和Yupei Zhao:PIM-1contributes to the malignancy of pancreatic cancer and displays diagnosticand prognostic value.J Exp Clin Cancer Res.2016年9月5日；35(1):133.

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[非专利文献16]Holly Koblish,Yun-long Li,Niu Shin,Lesile Hall,QianWang,Kathy Wang,Maryanne Coveington,Cindy Marando,Kevin Bowman,Jason Boer,Krista Burke,Richard Wynn,Alex Margulis,Gary W.Reuther,Que T.Lambert,VarerieDostalik Roman,Ke Zhang,Hao Feng,Chu-Biao Xue,Sharon Diamond,Greg Hollis,Swamy Yeleswaram,Wenqing Yao,Reid Huber,Kris Vaddi,Peggy Scherle：Preclinicalcharacterization of INCB053914,a novel pan-PIM Kinase inhibitor,alone and incombination with anticancer agents,in models of hematologic malignancies.PLoSOne.2018年6月21日；13(6):e0199108.

[非专利文献17]Lucia Mazzacurati,Robert J.Collins,Garima Pandey,QueT.Lambert-Showers,Narmin E.Amin,Ling Zhang,Matthew C.Stubbs,Pearlie K.Epling-Burnette,Holly K.Koblish,Gary W.Reuther:The pan-PIM inhibitorINCB053914displays potent synergy in combination with ruxolitinib in modelsof MPN.Blood Adv.2019年11月26日；3(22):3503-3514.

[非专利文献18]Rong Fu MD,PhD,Yong Xia MD,PhD,Meirong Li BS,RenxiangMao MD,Chaohuan Guo MD,Mianjing Zhou MD,Hechang Tan MD,PhD,Meiling Liu BS,Shuang Wang MD,PhD,Niansheng Yang MD,PhD,Jijun Zhao MD,PhD:Pim-1as aTherapeutic Target in Lupus Nephritis.Arthritis Rheumatol.2019年8月；71(8):1308-1318.

发明内容

本发明提供了具有Pim-1抑制活性的四氢苯并呋喃并二氮杂

酮化合物或其可药用盐、含有其的药物组合物、其药物用途等。相应地，本发明包括下面例举的实施方案。

[项目1]

式[I]的化合物或其可药用盐：

其中

Cy¹是

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_5-8桥连环烷基，

(4)含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连杂环烷基，

(5)C_7-11螺环烷基，或

(6)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基；

数量为m的R¹各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，

(d)OCOR¹¹，其中R¹¹是苯基，或

(e)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，

(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或

(10)三唑基，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基(oxo)；

数量为n的R²各自独立地为

(1)卤素，或

(2)C_1-4烷氧基，或

键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R³和R⁴各自独立地为

(1)氢，或

(2)C_1-4烷基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R⁵是氢或C_1-4烷基；

R⁶是C_1-4卤烷基；

R⁷是氢或卤素；

L是直链C_1-4亚烷基；

m是0、1、2、3或4；和

n是0、1、2或3。

[项目2]

根据项目1的化合物或其可药用盐，其中R⁵是氢。

[项目3]

根据项目1或2的化合物或其可药用盐，其中L是亚乙基或三亚甲基。

[项目4]

根据项目1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中R⁷是氢。

[项目5]

根据项目1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中数量为n的R²各自独立地为卤素，或键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷。

[项目6]

根据项目1的化合物或其可药用盐，其由式[III]表示：

其中

数量为n1的R^2a各自独立地为卤素；

L^a是亚乙基或三亚甲基；

n1是0、1或2；和

Cy¹、R¹、R³、R⁴、R⁶和m如项目1中所定义。

[项目7]

根据项目1至6任一项的化合物或其可药用盐，其中

Cy¹是

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_7-11螺环烷基，或

(4)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基。

[项目8]

根据项目1至7任一项的化合物或其可药用盐，其中R⁶是

(1)单氟甲基，

(2)二氟甲基，或

(3)三氟甲基。

[项目9]

根据项目1至8任一项的化合物或其可药用盐，其中R³和R⁴各自独立地为

(1)氢，或

(2)甲基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成环丙烷。

[项目10]

根据项目1至9任一项的化合物或其可药用盐，其中数量为m的R¹各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，或

(d)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，

(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，或

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

[项目11]

一种化合物，其选自下式的化合物：

或其可药用盐。

[项目12]

一种药物组合物，其包含根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体。

[项目13]

一种Pim-1抑制剂，其包含根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐。

[项目14]

一种用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的治疗剂或预防剂，其包含根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐。

[项目15]

一种抑制哺乳动物体内的Pim-1的方法，其包括将治疗有效量的根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐施用于所述哺乳动物。

[项目16]

一种治疗或预防哺乳动物体内的选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的方法，其包括将治疗有效量的根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐施用于所述哺乳动物。

[项目17]

根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐用于制备Pim-1抑制剂的用途。

[项目18]

根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的治疗剂或预防剂的用途。

[项目19]

根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于抑制Pim-1。

[项目20]

根据项目1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病。

本发明的实施方案

本文所用的术语的定义如下。

“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘。优选的“卤素”是氟。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。“C_1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选的“C_1-6烷基”是甲基、乙基和异丙基。

“C_1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。“C_1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的“C_1-4烷基”是甲基、乙基和异丙基。

“直链C_1-4亚烷基”是指衍生自具有1至4个碳原子的直链饱和烃的二价基团。“直链C_1-4亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。优选的“直链C_1-4亚烷基”是亚甲基、亚乙基和三亚甲基。

“C_1-4卤烷基”是指被独立地选自上述“卤素”的1至5个卤素取代的上述“C_1-4烷基”。“C_1-4卤烷基”的实例包括单氟甲基、单氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基和4-氟丁基。优选的“C_1-4卤烷基”是单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1-二氟乙基。

“C_3-7环烷基”是指3至7-元单环饱和烃基。“C_3-7环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的“C_3-7环烷基”是环丙基、环丁基和环己基。

“C_3-4环烷基”是指3至4-元单环饱和烃基。“C_3-4环烷基”的实例包括环丙基和环丁基。优选的“C_3-4环烷基”是环丙基和环丁基。

“C_3-4环烷”是指3至4-元单环饱和烃。“C_3-4环烷”的实例包括环丙烷和环丁烷。优选的“C_3-4环烷”是环丙烷。

“C_5-8桥连环烷基”是指5至8-元桥连型饱和环状烃基。“C_5-8桥连环烷基”的实例包括双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。优选的“C_5-8桥连环烷基”是双环[1.1.1]戊基。

“C_7-11螺环烷基”是指7至11-元螺型饱和环状烃基。“C_7-11螺环烷基”的实例包括螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸基和螺[5.5]十一烷基。优选的“C_7-11螺环烷基”是螺[3.3]庚基。

“C_1-4烷氧基”是指其中上述“C_1-4烷基”与氧原子键合的基团。“C_1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的“C_1-4烷氧基”是甲氧基。

“含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基”是指含有一个或两个独立地选自氧和硫原子的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元单环饱和杂环基团。硫原子可被氧化。“含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基”的实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基和氧杂环庚烷基(oxepanyl)。优选的“含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基”是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,1-二氧代四氢噻喃基和氧杂环庚烷基。

“含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连杂环烷基”是指含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连型饱和杂环基团。“含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连杂环烷基”的实例包括7-氧杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂双环[3.2.1]辛基和2-氧杂双环[3.2.2]壬基。优选的“含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连杂环烷基”是8-氧杂双环[3.2.1]辛基。

“含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基”是指含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺型饱和杂环基团。“含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基”的实例包括2-氧杂螺[3.3]庚基、2,6-二氧杂螺[3.4]辛基、2,7-二氧杂螺[3.5]壬基、1,3-二氧杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸基和3-氧杂螺[5.5]十一烷基。优选的“含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基”是2-氧杂螺[3.3]庚基、2,7-二氧杂螺[3.5]壬基、1,3-二氧杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基和1,4,8-三氧杂螺[4.5]癸基。

“取代基A任选被取代基B取代”的表述意味着取代基A未被取代，或在其任何可取代位置被取代基B取代(任何氢被取代基B替代)。例如，“任选被羟基取代的C_1-4烷基”意味着C_1-4烷基未被取代，或在其任何可取代位置被羟基取代。

下面例举各组式[I]的化合物(下文也称为“化合物[I]”)的具体实施方案，其不应被解释为限制性的。化合物[I]还包括从各组的具体实施方案中适当选择的两个或更多个实施方案的组合。

Cy¹优选为

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_7-11螺环烷基，或

(4)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基。

Cy¹更优选为

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，或

(3)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基。

Cy¹再更优选为

(1)C_3-7环烷基，或

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基。

Cy¹还更优选为

(1)环己基，

(2)四氢吡喃基，或

(3)1,4-二氧杂环己烷基。

作为一个具体实施方案，Cy¹是由下式所表示的基团：

其中波浪线指示与L的结合位点。

数量为m的R¹优选各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，或

(d)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，

(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，或

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

数量为m的R¹更优选各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，或

(b)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)氰基，或

(7)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

数量为m的R¹再更优选各自独立地为

(1)氟，

(2)羟基，

(3)C_1-4烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，或

(b)SO₂R¹²，其中R¹²是甲基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)甲氧基，其中所述甲氧基任选被1至3个氟取代，

(6)氰基，或

(7)环丙基，其中所述环丙基任选被羟基取代，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

作为一个具体实施方案，数量为m的R¹各自独立地为氟、羟基、甲基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙-2-基、甲氧基甲基、氰甲基、(苯甲酰氧基)甲基、(甲基磺酰基)甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟-2-羟乙基、甲氧基、二氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氰基、甲基磺酰基、1-羟基环丙基或1H-1,2,4-三唑-5-基，或键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

数量为n的R²优选各自独立地为卤素，或键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷。

数量为n的R²更优选各自独立地为卤素。

数量为n的R²再更优选为氟。

R³和R⁴优选各自独立地为

(1)氢，或

(2)甲基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成环丙烷。

R⁵优选为氢。

R⁶优选为单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

R⁶更优选为三氟甲基。

R⁷优选为氢。

L优选为亚乙基或三亚甲基。

L更优选为亚乙基。

m优选为0、1或2。

n优选为0、1或2。

化合物[I]的优选实施方案之一是如下的化合物[I]，其中

Cy¹是

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_7-11螺环烷基，或

(4)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基；

数量为m的R¹各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，或

(d)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，

(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，或

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基；

数量为n的R²各自独立地为卤素，或键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R³和R⁴各自独立地为

(1)氢，或

(2)C_1-4烷基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R⁵是氢；

R⁶是C_1-4卤烷基；

R⁷是氢；

L是亚乙基或三亚甲基；

m是0、1、2、3或4；和

n是0、1、2或3。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[II]所表示的化合物：

其中Cy¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L、m和n如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[III]所表示的化合物：

其中

数量为n1的R^2a各自独立地为卤素；

L^a是亚乙基或三亚甲基；

n1是0、1或2；和

Cy¹、R¹、R³、R⁴、R⁶和m如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[IV]所表示的化合物：

其中Cy¹、R¹、R^2a、R³、R⁴、R⁶、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[V]所表示的化合物：

其中

R^3a和R^4a各自独立地为氢或甲基，或R^3a和R^4a与它们所键合的碳原子一起形成环丙烷；和

Cy¹、R¹、R²、R⁶、L^a、m和n如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[VI]所表示的化合物：

其中

Cy^1a是

(1)C_3-7环烷基，或

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基；和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L^a、m和n如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[VII]、[VIII]、[IX]、[X]、[XI]、[XII]、[XIII]、[XIV]、[XV]或[XVI]所表示的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L^a、m和n如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XVII]、[XVIII]或[XIX]所表示的化合物：

其中

m1是0或1；和

R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L^a和n如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XX]所表示的化合物：

其中Cy¹、R¹、R^2a、R^3a、R^4a、R⁶、L^a、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XXI]所表示的化合物：

其中Cy¹、R¹、R^2a、R^3a、R^4a、L^a、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XXII]所表示的化合物：

其中Cy¹、R¹、R^2a、R^3a、R^4a、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XXIII]所表示的化合物：

其中

数量为m的R^1a各自独立地为

(1)氟，

(2)羟基，

(3)C_1-4烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，或

(b)SO₂R¹²，其中R¹²是甲基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)甲氧基，其中所述甲氧基任选被1至3个氟取代，

(6)氰基，或

(7)环丙基，其中所述环丙基任选被羟基取代，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基；和

Cy^1a、R^2a、R^3a、R^4a、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XXIV]、[XXV]或[XXVI]所表示的化合物：

其中R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、m和n1如上文定义。

化合物[I]的其它优选实施方案之一是由式[XXVII]、[XXVIII]或[XXIX]所表示的化合物：

其中R^1a、R^2a、R^3a、R^4a、m1和n1如上文定义。

“可药用盐”可以是本领域中已知的任何盐，只要其不与过度毒性相关。其具体实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐和与有机碱的盐。各种形式的可药用盐是本领域中公知的，并且它们被描述在以下文献中。

(a)Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,p 1–19(1977)，

(b)Stahl等人,“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)，

(c)Paulekuhn等人,J.Med.Chem.,50,p 6665–6672(2007)。

化合物[I]的可药用盐可以通过根据已知方法使式[I]的化合物与无机碱、有机碱、无机酸或有机酸反应获得。

与无机酸的盐的实例包括与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐。

与有机酸的盐的实例包括与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸(anhydromethylenecitric acid)、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乙醇酰对氨基苯胂酸(glycollylarsanilic acid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinoic acid)、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、多聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、双羟萘酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸的盐。

与无机碱的盐的实例包括与铵、铝、钡、bismass、钙、锂、镁、钾、钠和锌的盐。与无机碱的盐的优选实例包括与钠、钾、钙、镁和锌的盐。

与有机碱的盐的实例包括与槟榔碱、铵、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲基胺、精氨酸和赖氨酸的盐。与有机碱的盐的优选实例包括与三(羟甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺和赖氨酸的盐。

化合物[I]或其可药用盐可作为溶剂合物存在。

“溶剂合物”是其中溶剂分子与化合物[I]或其可药用盐配位的溶剂合物，也包括水合物。溶剂合物优选是可药用的溶剂合物，其实例包括化合物[I]或其可药用盐的水合物、乙醇合物和二甲亚砜合物(dimethyl sulfoxidate)等。

具体实例包括化合物[I]的半水合物、一水合物、二水合物和单乙醇合物、化合物[I]的钠盐的一水合物以及化合物[I]的二盐酸盐的2/3乙醇合物。这些溶剂合物可以根据已知方法获得。

化合物[I]或其可药用盐可作为互变异构体存在。在这种情况下，化合物[I]或其可药用盐可以是单一互变异构体或其混合物。

化合物[I]或其可药用盐可具有碳-碳双键。在这种情况下，化合物[I]或其可药用盐可作为E形式、Z形式或其混合物存在。

化合物[I]或其可药用盐可含有立体异构体，其应被认定为顺式/反式异构体。在这种情况下，化合物[I]或其可药用盐可作为顺式形式、反式形式或其混合物存在。

化合物[I]或其可药用盐可含有一个或多个不对称碳。在这种情况下，化合物[I]或其可药用盐可作为单一对映体、单一非对映体、对映体混合物或非对映体混合物存在。

化合物[I]或其可药用盐可作为阻转异构体存在。在这种情况下，化合物[I]或其可药用盐可作为单一阻转异构体或其混合物存在。

化合物[I]或其可药用盐可同时含有多个产生上述异构体的结构特征。此外，化合物[I]或其可药用盐可能以任何比率含有上述异构体。

除非另有说明，在没有指定其立体化学的情况下，本文指示的式、化学结构和化合物名称包括可能存在的所有上述异构体。例如，由下式所表示的结构：

包含以下所有这些

(1)由下式所表示的两种对映体(S-形式和R-形式)的外消旋物：

(2)S-形式对映体，和

(3)R-形式对映体，

除非另有说明。

非对映体混合物可以通过常规方法如色谱法和结晶分离成各个非对映体。或者，也可以通过使用立体化学单一的起始材料或通过采用立体选择性反应的合成方法生产各个非对映体。

对映体混合物可以通过本领域中公知的方法分离成各个单一对映体。例如，首先，可以通过使对映体混合物与被称为手性助剂的基本纯的对映体化合物反应而制备非对映体混合物。接着，所得非对映体混合物可以通过常规方法如分级结晶和色谱法分离成具有高异构体比率的单一非对映体或基本纯的单一非对映体。最后，可以通过裂解除去添加的手性助剂以将分离的非对映体转化成所需的对映体。此外，对映体混合物也可以通过使用本领域中公知的手性固相的色谱法直接分离。或者，也可以通过使用基本纯的光学活性起始材料或通过使用手性助剂和不对称催化剂立体选择性合成(不对称诱导)前手性中间体而获得对映体之一。

可以通过结晶产物或中间体的X-射线晶体分析来测定绝对空间构型。在这种情况下，如果必要，可以使用用具有在已知空间构型下的不对称中心的试剂衍生的结晶产物或中间体。

化合物[I]或其可药用盐可以用同位素(例如²H、³H、¹⁴C和³⁵S)标记。

化合物[I]或其可药用盐优选是基本纯的，更优选具有80％或更高的纯度。

如本文所用，药物组合物可以根据本身为药物制剂领域已知的方法通过适当混合化合物[I]或其可药用盐与适当量的至少一种可药用载体等制备。化合物[I]或其可药用盐在药物组合物中的含量根据剂型、剂量等而变化，并且例如为整个组合物的0.1至100重量％。

化合物[I]或其可药用盐的剂型的实例包括口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂；和肠胃外制剂，如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻用制剂和肺部制剂。

“可药用载体”的实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，并具体包括用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等；和用于半固体制剂的基料(base)、乳化剂、保湿剂、稳定剂(stabilizer)、稳定化剂(stabilizing agent)、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填料、溶剂、增溶剂、悬浮剂等。在必要时，可以使用如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂之类的添加剂。

“赋形剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等。

“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。

“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、蔗糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。

“助流剂”的实例包括轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。

“润滑剂”的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。

“溶剂”的实例包括纯净水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

“增溶剂”的实例包括丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

“悬浮剂”的实例包括苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。

“等渗剂”的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇等。

“缓冲剂”的实例包括磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。

“舒缓剂”的实例包括苄醇等。

“基料”的实例包括水、动物油和植物油(橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等)、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、烃(白凡士林、液体石蜡、石蜡等)、亲水凡士林、纯化羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、合成聚合物(羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol200至600)以及其中两种或更多种类型的组合。

“防腐剂”的实例包括对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。

“抗氧化剂”的实例包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。

“着色剂”的实例包括食用色素(如Food Color Red No.2或3、和Food ColorYellow No.4或5等)、β-胡萝卜素等。

“甜味剂”的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。

如本文所用，药物组合物可以经口或胃肠外(局部、直肠、静脉内、肌内和皮下等)给药于人类以及除人类外的哺乳动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猪、牛、马、绵羊、猴子等)。剂量(下文也称为“治疗有效量”)随给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而变化。例如，基于活性成分(即化合物[I])计，经口给药于成年患者的日剂量通常在大约0.01毫克至1克的范围内。该量可以以一份至几份给药。

由于化合物[I]或其可药用盐具有Pim-1抑制活性，其可用作Pim-1抑制剂。

表述“具有Pim-1抑制活性”或“抑制Pim-1”是指通过抑制Pim-1功能而消除或减弱Pim-1活性，例如，其是指在实验实施例1的下述条件下抑制Pim-1功能。

“Pim-1”优选是“人Pim-1”。

由于化合物[I]或其可药用盐具有Pim-1抑制活性，其可用作用于治疗或预防以下疾病等的活性成分：

(a)肺动脉高压；

(b)癌症，如血液系统癌症(急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤等)、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、骨肉瘤、乳腺癌等；

(c)银屑病；和

(d)系统性红斑狼疮。

如本文所用，“治疗”包括改善症状、防止症状加重、保持症状的缓解、防止症状恶化和防止症状复发。

如本文所用，“预防”是指抑制症状的发作。

如本文所用，可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、疾病严重程度、它们的组合等适当地选择治疗有效量。当化合物[I]或其可药用盐经口给药于人类(体重60kg)时，治疗有效量的下限为例如每天大约0.01mg、大约0.1mg、大约0.5mg、大约1mg、大约10mg、大约20mg或大约50mg，且治疗有效量的上限为例如每天大约1mg、大约5mg、大约10mg、大约20mg、大约50mg、大约100mg、大约200mg、大约500mg或大约1000mg。

如本文所用，化合物[I]或其可药用盐的给药频率为每天一次、两次、三次或更多次。

在一些实施方案中，Pim-1抑制剂或药物组合物可以以试剂盒(给药、治疗和/或预防试剂盒等)、包装(包装商品等)和药品组(medicine set)(和/或容器)的形式提供，其附有书面材料以说明其可以或应该用于预防或治疗上述疾病。这样的试剂盒、包装和药品组可具有一个或多个装有Pim-1抑制剂和/或其它药品或药物(或组分)的容器。这样的试剂盒、包装和药品组的实例包括商业试剂盒、商业包装和商业药品，它们适当地针对目标疾病的治疗和/或预防。其中包含的书面材料的实例包括注意事项或包装插页，其为由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府组织指定的形式，显示政府组织批准与人类给药相关的产品的制造、使用或销售。在上述试剂盒、包装和药品组中，也可以包括包装的产品，并且也可以包括为合适的给药步骤而构造的结构，并且也可以包括为实现更优选的医学治疗和/或预防(包括目标疾病的治疗和/或预防)而构造的结构。

如本文所用，本发明的化合物、方法、用途和组合物的优选实施方案和选项的呈现还包括这样的优选实施方案和选项的组合的呈现，只要它们是可组合的和相容的。

下面解释化合物[I]或其可药用盐的制备方法，其不应被解释为限制性的。除非另行提及，否则一般制备方法中的各化合物的盐可以适当地选自上述“可药用盐”。

如果必要，各个步骤中获得的化合物可以根据本身已知的方法，如蒸馏、重结晶和柱色谱法分离或纯化，或在没有分离或纯化的情况下直接用于下一步骤。

如本文所用，室温是指在未控制温度的状态下的温度，并且一个实施方案包括1℃至40℃。

制备方法A1：化合物[I]或其盐的制备方法

化合物[I]或其盐可以例如根据以下制备方法A1制备。

其中

Cy¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L、m和n如上文定义，

P¹是羧基-保护基(例如甲基和乙基)，和

P²是氨基-保护基(例如9-芴基甲氧基羰基和苄氧基羰基)。

(步骤A1-1)

化合物[A1-4]或其盐可以通过使化合物[A1-1]或其盐与化合物[A1-2]或其盐在溶剂中发生脱水缩合反应并使所得产物与化合物[A1-3]或其盐在碱存在下反应制备。

溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

碱的实例包括碳酸钾和磷酸三钾。优选的碱是碳酸钾。

反应温度为例如0℃至30℃，优选10℃至20℃。

化合物[A1-1]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

化合物[A1-2]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。化合物[A1-2]或其盐也可以例如根据下述制备方法M1或M2制备。

化合物[A1-3]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤A1-2)

化合物[A1-6]或其盐可以通过使化合物[A1-4]或其盐与化合物[A1-5]或其盐在溶剂中在酸和还原剂存在下反应制备。

酸的实例包括三氟乙酸。优选的酸是三氟乙酸。

还原剂的实例包括三乙基硅烷。优选的还原剂是三乙基硅烷。

溶剂的实例包括甲苯和二氯甲烷。优选的溶剂是甲苯。

反应温度为例如0℃至30℃，优选10℃至20℃。

化合物[A1-5]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤A1-3)

化合物[I]或其盐可以通过使化合物[A1-6]或其盐发生P²的脱保护反应，然后发生环化反应制备。脱保护反应可以在适合P²的种类的条件下进行。

例如，当P²是9-芴基甲氧基羰基时，化合物[I]或其盐可以通过使化合物[A1-6]或其盐在溶剂中在碱存在下反应，然后使所得化合物发生环化反应制备。

碱的实例包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。优选的碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

溶剂的实例包括甲醇和四氢呋喃。优选的溶剂是甲醇。

用于脱保护反应的反应温度是例如0℃至60℃，优选20℃至60℃。

用于环化反应的反应温度是例如20℃至60℃，优选50℃至60℃。

或者，化合物[I]或其盐也可以通过使用在环Cy¹上具有可通过已知反应转化成R¹的官能团或受保护官能团的化合物或其盐代替化合物[A1-2]或其盐来进行这种制备方法，然后通过将对应于化合物[I]或其盐的所得化合物的官能团转化成R¹而制备。

制备方法A2：化合物[I-A]或其盐的制备方法

化合物[I-A]——其是其中R⁵为氢的化合物[I]——或其盐也可以例如根据以下制备方法A2制备。

其中

Cy¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、L、m、n和P¹如上文定义，

P³是氨基-保护基(例如对甲氧基苄基和苄基)，和

Z¹是离去基(例如甲磺酰氧基、溴和对甲苯磺酰氧基)。

(步骤A2-1)

化合物[A2-1]或其盐可以通过借助脱保护反应移除化合物[A1-4]或其盐的P¹而制备。脱保护反应可以在适合P¹的种类的条件下进行。

例如，当P¹是C_1-4烷基时，化合物[A2-1]或其盐可以通过使化合物[A1-4]或其盐在溶剂中发生碱水解而制备。

碱的实例包括一水合氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。优选的碱是一水合氢氧化锂。

溶剂的实例包括甲醇、四氢呋喃、水及其混合溶剂。优选的溶剂是甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂。

反应温度为例如20℃至50℃，优选40℃至50℃。

(步骤A2-2)

化合物[A2-3]或其盐可以通过使化合物[A2-1]或其盐与化合物[A2-2]或其盐在溶剂中在缩合剂和碱存在下反应制备。

缩合剂的实例包括1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐。优选的缩合剂是1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐。

碱的实例包括N,N-二异丙基乙基胺和三乙胺。优选的碱是N,N-二异丙基乙基胺。

溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度为例如0℃至20℃，优选10℃至20℃。

化合物[A2-2]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤A2-3)

化合物[A2-4]或其盐可以通过将化合物[A2-3]或其盐的羟基转化成Z¹而制备。该转化可以在适合Z¹的种类的条件下进行。

例如，当Z¹是甲磺酰氧基时，化合物[A2-4]或其盐可以通过使化合物[A2-3]或其盐在溶剂中在碱存在下发生甲磺酰化而制备。

甲磺酰化剂的实例包括甲磺酸酐和甲磺酰氯。优选的甲磺酰化剂是甲磺酸酐。

碱的实例包括三乙胺和吡啶。优选的碱是三乙胺。

溶剂的实例包括二氯甲烷和四氢呋喃。优选的溶剂是二氯甲烷。

反应温度为例如0℃至20℃，优选0℃至10℃。

(步骤A2-4)

化合物[A2-5]或其盐可以通过使化合物[A2-4]或其盐在溶剂中在碱存在下发生环化反应而制备。

碱的实例包括碳酸铯和碳酸钾。优选的碱是碳酸铯。

溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度为例如0℃至30℃，优选10℃至30℃。

(步骤A2-5)

化合物[I-A]或其盐可以通过使化合物[A2-5]或其盐发生P³的脱保护反应制备。脱保护反应可以在适合P³的种类的条件下进行。

例如，当P³是对甲氧基苄基时，化合物[I-A]或其盐可以通过使化合物[A2-5]或其盐在溶剂中在酸存在下反应制备。

酸的实例包括三氟乙酸和盐酸。优选的酸是三氟乙酸。

溶剂的实例包括苯甲醚。优选的溶剂是苯甲醚。

反应温度为例如50℃至90℃，优选70℃至90℃。

或者，化合物[I-A]或其盐也可以通过使用在环Cy¹上具有可通过已知反应转化成R¹的官能团或受保护官能团的化合物或其盐代替化合物[A1-4]或其盐来进行这种制备方法，然后通过将对应于化合物[I-A]或其盐的所得化合物的官能团转化成R¹而制备。

制备方法A3：化合物[I-A]或其盐的另一制备方法

化合物[I-A]——其是其中R⁵为氢的化合物[I]——或其盐也可以例如根据以下制备方法A3制备。

其中

Cy¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、L、m、n和P¹如上文定义，

P⁴是氨基-保护基(例如叔丁氧基羰基)，

P⁵是羟基-保护基(例如C_1-4烷基，如甲基、乙基等)，和

Z²是离去基(例如对甲苯磺酰氧基、溴和甲磺酰氧基)。

(步骤A3-1)

化合物[A3-2]或其盐可以通过根据步骤A1-1使化合物[A1-1]或其盐和化合物[A3-1]或其盐和化合物[A1-3]或其盐反应制备。

化合物[A3-1]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤A3-2)

化合物[A3-3]或其盐可以通过借助脱保护反应移除化合物[A3-2]或其盐的P⁴而制备。脱保护反应可以在适合P⁴的种类的条件下进行。

例如，当P⁴是叔丁氧基羰基时，化合物[A3-3]或其盐可以通过使化合物[A3-2]或其盐在溶剂中在酸存在下反应制备。该酸和溶剂可以相同。

酸的实例包括三氟乙酸和盐酸。优选的酸是三氟乙酸。

溶剂的实例包括三氟乙酸和氯仿。优选的溶剂是三氟乙酸。

反应温度为例如0℃至20℃，优选10℃至20℃。

(步骤A3-3)

化合物[A3-4]或其盐可以通过使化合物[A3-3]或其盐在溶剂中在碱存在下反应制备。

碱的实例包括甲醇钠和乙醇钠。优选的碱是甲醇钠。

溶剂的实例包括甲醇和乙醇。优选的溶剂是甲醇。

反应温度为例如0℃至60℃，优选20℃至60℃。

(步骤A3-4)

化合物[A3-5]或其盐可以通过将P⁵引入化合物[A3-4]或其盐的内酰胺而制备。P⁵的引入可以在适合该种类的条件下进行。

例如，当P⁵是C_1-4烷基时，化合物[A3-5]或其盐可以通过使化合物[A3-4]或其盐在溶剂中在碱存在下发生烷基化而制备。

烷基化剂的实例包括三甲基氧鎓四氟硼酸盐和三乙基氧鎓四氟硼酸盐。优选的烷基化剂是三甲基氧鎓四氟硼酸盐。

碱的实例包括碳酸铯和碳酸钾。优选的碱是碳酸铯。

溶剂的实例包括乙酸乙酯和1,2-二甲氧基乙烷。优选的溶剂是乙酸乙酯。

反应温度为例如0℃至30℃，优选20℃至30℃。

(步骤A3-5)

化合物[A3-7]或其盐可以通过使化合物[A3-5]或其盐与化合物[A3-6]或其盐在溶剂中在碱存在下反应制备。

碱的实例包括双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和叔丁醇钾。优选的碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。

溶剂的实例包括四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是四氢呋喃。

反应温度为例如0℃至30℃，优选20℃至30℃。

化合物[A3-6]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。化合物[A3-6]或其盐也可以例如根据下述制备方法M1或M2制备。

(步骤A3-6)

化合物[I-A]或其盐可以通过借助脱保护反应移除化合物[A3-7]或其盐的P⁵而制备。脱保护反应可以在适合P⁵的种类的条件下进行。

例如，当P⁵是C_1-4烷基时，化合物[I-A]或其盐可以通过使化合物[A3-7]或其盐在溶剂中发生脱烷基化而制备。

脱烷基化剂的实例包括盐酸和乙酸。优选的脱烷基化剂是盐酸。

溶剂的实例包括1,2-二甲氧基乙烷和乙酸。优选的溶剂是1,2-二甲氧基乙烷。

反应温度为例如60℃至90℃，优选80℃至90℃。

或者，化合物[I-A]或其盐也可以通过使用在环Cy¹上具有可通过已知反应转化成R¹的官能团或受保护官能团的化合物或其盐代替化合物[A3-6]或其盐来进行这种制备方法，然后通过将对应于化合物[I-A]或其盐的所得化合物的官能团转化成R¹而制备。

制备方法A4：化合物[I-B]或其盐的制备方法

化合物[I-B]——其是其中R³、R⁴和R⁵为氢的化合物[I]——或其盐也可以例如根据以下制备方法A4制备。

其中Cy¹、R¹、R²、R⁶、R⁷、L、m、n和P¹如上文定义，

Z³是离去基(例如氯)，和

Z⁴是离去基(例如氯)。

(步骤A4-1)

化合物[A4-2]或其盐可以通过使化合物[A1-4]或其盐与化合物[A4-1]或其盐在溶剂中在碱存在下反应制备。

碱的实例包括N,N-二甲基苯胺。优选的碱是N,N-二甲基苯胺。

溶剂的实例包括二氯甲烷和氯仿。优选的溶剂是二氯甲烷。

反应温度为例如0℃至20℃，优选10℃至20℃。

化合物[A4-1]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤A4-2)

化合物[A4-3]或其盐可以通过使化合物[A4-2]或其盐在溶剂中发生还原而制备。

还原剂的实例包括硼烷-四氢呋喃配合物。优选的还原剂是硼烷-四氢呋喃配合物。

溶剂的实例包括四氢呋喃。优选的溶剂是四氢呋喃。

反应温度为例如0℃至30℃，优选10℃至20℃。

(步骤A4-3)

化合物[A4-4]或其盐可以通过使化合物[A4-3]或其盐在溶剂中在催化剂存在下发生叠氮化而制备。

叠氮化剂的实例包括叠氮化钾。优选的叠氮化剂是叠氮化钾。

催化剂的实例包括碘化钠和碘化钾。优选的催化剂是碘化钠。

溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度为例如20℃至80℃，优选60℃至80℃。

(步骤A4-4)

化合物[I-B]或其盐可以通过使化合物[A4-4]或其盐在溶剂中发生还原和环化反应而制备。

还原剂的实例包括三苯膦。优选的还原剂是三苯膦。

溶剂的实例包括1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃及其与水混合的溶剂。优选的溶剂是1,2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。

反应温度为例如20℃至90℃，优选80℃至90℃。

或者，化合物[I-B]或其盐也可以通过使用在环Cy¹上具有可通过已知反应转化成R¹的官能团或受保护官能团的化合物或其盐代替化合物[A1-4]或其盐来进行这种制备方法，然后通过将对应于化合物[I-B]或其盐的所得化合物的官能团转化成R¹而制备。

制备方法M1：化合物[M1-8]和化合物[M1-6]或其盐的制备方法

以下化合物：

(1)关于制备方法A1中所用的化合物[A1-2]或其盐，化合物[M1-8]——其是其中R²为卤素、L为亚乙基且n为2的化合物[A1-2]——或其盐，和

(2)关于制备方法A3中所用的化合物[A3-6]或其盐，化合物[M1-6]——其是其中R²为卤素、L为亚乙基且n为2的化合物[A3-6]——或其盐，

可以例如根据以下制备方法M1制备。

其中

Cy¹、R¹、m和P¹如上文定义，

R²¹是卤素，

P⁶是羟基-保护基(例如甲基和乙基)，和

Z⁵是离去基(例如三氟甲磺酰氧基)。

(步骤M1-1)

化合物[M1-3]或其盐可以通过使化合物[M1-1]或其盐在溶剂中在碱存在下与化合物[M1-2]或其盐发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，然后在溶剂中在钯催化剂存在下使所得产物发生催化氢化而制备。

Horner-Wadsworth-Emmons反应中所用的碱的实例包括碳酸钾和氢化钠。优选的碱是碳酸钾。

Horner-Wadsworth-Emmons反应中所用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

用于Horner-Wadsworth-Emmons反应的反应温度为例如0℃至80℃，优选30℃至80℃。

催化氢化中所用的钯催化剂的实例包括钯炭和氢氧化钯炭。优选的钯催化剂是钯炭。

催化氢化中所用的溶剂的实例包括四氢呋喃和乙酸乙酯。优选的溶剂是四氢呋喃。

用于催化氢化的反应温度为例如0℃至20℃，优选10℃至20℃。

化合物[M1-1]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

化合物[M1-2]或其盐可以是市售产品，或可由市售产品通过已知方法制备。

(步骤M1-2)

化合物[M1-4]或其盐可以通过使化合物[M1-3]或其盐发生卤化而制备。卤化可以在适合该卤素种类的条件下进行。

例如，当R²¹是氟时，化合物[M1-4]或其盐可以通过使化合物[M1-3]或其盐在溶剂中在碱存在下发生氟化而制备。

氟化剂的实例包括N-氟苯磺酰亚胺。优选的氟化剂是N-氟苯磺酰亚胺。

碱的实例包括双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。优选的碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。

溶剂的实例包括四氢呋喃、甲苯及其混合溶剂。优选的溶剂是四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。

反应温度为例如-78℃至20℃，优选-78℃至-20℃。

(步骤M1-3)

化合物[M1-5]或其盐可以通过使化合物[M1-4]或其盐在溶剂中发生还原而制备。

还原剂的实例包括氢化铝锂和硼氢化钠。优选的还原剂是氢化铝锂。

溶剂的实例包括四氢呋喃。优选的溶剂是四氢呋喃。

反应温度为例如0℃至20℃，优选0℃至10℃。

(步骤M1-4)

化合物[M1-6]或其盐可以通过将化合物[M1-5]或其盐的羟基转化成Z⁵而制备。该转化可以在适合Z⁵的种类的条件下进行。

例如，当Z⁵是三氟甲磺酰氧基时，化合物[M1-6]或其盐可以通过使化合物[M1-5]或其盐在溶剂中在碱存在下发生三氟甲磺酰化而制备。该碱和溶剂可以是相同的。

三氟甲磺酰化剂的实例包括三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酰氯。优选的三氟甲磺酰化剂是三氟甲磺酸酐。

碱的实例包括吡啶和三乙胺。优选的碱是吡啶。

溶剂的实例包括吡啶和二氯甲烷。优选的溶剂是吡啶。

反应温度为例如0℃至30℃，优选0℃至10℃。

(步骤M1-5)

化合物[M1-7]或其盐可以通过使化合物[M1-6]或其盐与邻苯二甲酰亚胺钾在溶剂中反应制备。

溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度为例如0℃至30℃，优选20℃至30℃。

(步骤M1-6)

化合物[M1-8]或其盐可以通过移除化合物[M1-7]或其盐的邻苯二甲酰基而制备。可以使用已知方法作为移除邻苯二甲酰基的方法。例如，化合物[M1-8]或其盐可以通过使化合物[M1-7]或其盐与一水合肼在溶剂中反应制备。

溶剂的实例包括四氢呋喃、乙醇、甲醇及其混合溶剂。优选的溶剂是四氢呋喃和乙醇的混合溶剂。

反应温度为例如20℃至60℃，优选50℃至60℃。

制备方法M2：化合物[M2-4]和化合物[M2-2]或其盐的制备方法以下化合物：

(1)关于制备方法A1中所用的化合物[A1-2]或其盐，化合物[M2-4]——其是其中L为亚乙基且n为0的化合物[A1-2]——或其盐，和

(2)关于制备方法A3中所用的化合物[A3-6]或其盐，化合物[M2-2]——其是其中L为亚乙基且n为0的化合物[A3-6]——或其盐，

也可以例如根据以下制备方法M2制备。

其中Cy¹、R¹、m、P¹和Z¹如上文定义。

(步骤M2-1)

化合物[M2-1]或其盐可以通过使化合物[M1-3]或其盐根据步骤M1-3反应制备。

(步骤M2-2)

化合物[M2-2]或其盐可以通过使化合物[M2-1]或其盐根据步骤A2-3反应制备。

(步骤M2-3)

化合物[M2-3]或其盐可以通过使化合物[M2-2]或其盐根据步骤M1-5反应制备。

(步骤M2-4)

化合物[M2-4]或其盐可以通过使化合物[M2-3]或其盐根据步骤M1-6反应制备。

实施例

接着，通过参考制备实施例具体解释化合物[I]或其可药用盐的制备方法，这些制备实施例不应被解释为限制性的。

[制备实施例1]：1-(2,2-二氟-2-(4-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮的顺式异构体(实施例12外消旋物)、反式异构体(实施例11外消旋物)和各种光学活性形式(实施例58、59、66和67)的合成

(1)(E)-3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙烯酸乙酯

在冰冷却下，向3-丁烯-1-醇(68.4mL,806mmol)和4-甲基吗啉(89mL,806mmol)在环戊基甲基醚(540mL)中的溶液中逐滴加入丙炔酸乙酯(82mL,806mmol)。用过的滴液漏斗用环戊基甲基醚(41mL)洗涤，并将混合物在室温下搅拌17小时。在冰冷却下，向反应溶液中逐滴加入乙酸(55.4mL,967mmol)-水(1162mL)的混合物，并分离。水层用己烷/乙酸乙酯＝3/1(400mL)再萃取。合并有机层，用水(300mL)洗涤两次并用饱和盐水(200mL)洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(151.4g，纯度91％，收率100％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.18(3H,t,J＝7.1Hz),2.36-2.42(2H,m),3.98(2H,t,J＝6.6Hz),4.07(2H,q,J＝7.1Hz),5.05-5.09(1H,m),5.13(1H,dq,J＝17.2,1.7Hz),5.26(1H,d,J＝12.6Hz),5.74-5.85(1H,m),7.58(1H,d,J＝12.6Hz).

(2)2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯

在冰冷却下，向(1)中获得的(E)-3-(丁-3-烯-1-基氧基)丙烯酸乙酯(151.4g,纯度91％,806mmol)在氯仿(686mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(186mL,2418mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。在冰冷却下，向其中逐滴加入磷酸三钾(257g,1209mmol)的水溶液(1235mL)，该混合物用氯仿萃取。水层用氯仿再萃取。合并有机层，并用水和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在与乙醇共沸下和在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙醇(1616mL)和碳酸钾(9.82g,71.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。通过经硅藻土(Celite)过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1至0/100)以得到标题化合物(106g，纯度93％，收率74％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.00-1.09(0.78H,m),1.17(2.34H,t,J＝7.2Hz),1.18(0.66H,t,J＝7.2Hz),1.20-1.30(0.78H,m),1.34-1.44(0.44H,m),1.52-1.65(0.44H,m),1.65-1.73(0.78H,m),1.79-1.87(0.78H,m),2.27-2.48(2H,m),3.23-3.31(0.78H,m),3.51-3.74(2H,m),3.81(0.78H,ddd,J＝11.6,4.8,1.7Hz),3.95-4.00(0.22H,m),4.00-4.09(2.22H,m),4.62(0.22H,d,J＝2.9Hz),4.75(0.78H,d,J＝4.6Hz).

(3)2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯

在水冷却下，向1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)(126g,296mmol)在氯仿(400mL)中的溶液中逐滴加入(2)中获得的2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(50g,纯度93％,247mmol)在氯仿(65mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(31.4g,74.0mmol)，并将混合物搅拌另外30分钟。向反应溶液中加入己烷(465mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤移除不溶性物质，在室温下向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1000mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤移除不溶性物质，并分离滤液。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(62.5g，纯度77％，收率105％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.18(3H,t,J＝7.1Hz),2.12-2.20(1H,m),2.28-2.34(1H,m),2.39(1H,ddd,J＝14.6,10.8,0.9Hz),2.48-2.63(3H,m),3.58-3.65(1H,m),3.94-4.01(1H,m),4.07(2H,q,J＝7.1Hz),4.14(1H,ddd,J＝11.4,7.5,1.4Hz).

(4)2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酸乙酯

在氩气气氛下，向通过与(3)相同的反应获得的2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(60g,322mmol)在甲苯(600mL)中的溶液中加入乙二醇(25.2mL,451mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.86g,19.33mmol)，并使用Dean-Stark装置在140℃下使该混合物发生脱水反应3小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)，并将该混合物分离。水层用己烷/乙酸乙酯＝1/1萃取三次。合并有机层，并用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝90/10至0/100)以得到标题化合物(67.8g，纯度90％，收率82％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.17(3H,t,J＝7.2Hz),1.41(1H,dd,J＝12.9,11.7Hz),1.53-1.64(2H,m),1.70(1H,dt,J＝12.9,2.1Hz),2.39(1H,dd,J＝15.5,8.3Hz),2.44-2.50(1H,m),3.39-3.47(1H,m),3.76-3.93(6H,m),4.05(2H,q,J＝7.2Hz).

(5)2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酸乙酯

向(4)中获得的2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酸乙酯(17.0g,66.4mmol)在甲苯(230mL)-四氢呋喃(765mL)中的混合溶液中加入N-氟苯磺酰亚胺(84.0g,266mmol)，并将混合物冷却至-78℃。向其中逐滴加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-四氢呋喃溶液(233mL,233mmol)，并将混合物经1小时升温至0℃，并在冰冷却下搅拌另外2小时。向反应溶液中逐滴加入三乙胺(74.1mL,532mmol)。向反应溶液中加入水(1000mL)，然后加入己烷(330mL)，并将该混合物分离。水层用己烷/乙酸乙酯＝1/1(600mL)萃取两次。合并有机层，用水(400mL)、5％亚硫酸钠水溶液(580mL)和饱和盐水(340mL)洗涤三次。向有机层中加入硫酸钠和硅胶，并搅拌该混合物。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝94/6至50/50)以得到标题化合物(15.1g,收率85％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.58-1.82(4H,m),3.48-3.56(1H,m),3.89-4.03(6H,m),4.32(2H,q,J＝7.1Hz).

(6)2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙-1-醇

在氩气气氛和冰冷却下，向氢化铝锂(2.82g,74.4mmol)在四氢呋喃(90mL)中的悬浮液中逐滴加入通过与(5)相同的反应获得的2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酸乙酯(18.0g,67.6mmol)在四氢呋喃(36mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中相继逐滴加入水(2.8mL)、4N氢氧化钠水溶液(2.8mL)和水(8.4mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝88/12至0/100)以得到标题化合物(14.5g，收率94％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.54-1.79(4H,m),3.46-4.01(9H,m),5.45(1H,t,J＝6.4Hz).

(7)三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酯

在冰冷却下，向(6)中获得的2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙-1-醇(14.0g,62.4mmol)和三乙胺(11.3mL,81mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酰氯(8mL,71.2mmol)，并将混合物搅拌2.5小时。向其中再次加入三乙胺(1.7mL,12.5mmol)和三氟甲磺酰氯(1.4mL,12.5mmol)，并将混合物搅拌另外2小时。向其中再次加入三乙胺(0.85mL,6.2mmol)和三氟甲磺酰氯(0.7mL,6.2mmol)，并将混合物搅拌另外30分钟。向反应溶液中加入水，并将该混合物分离。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯和水，并将该混合物分离。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(23.4g，收率100％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.61-1.67(1H,m),1.75-1.92(3H,m),3.64-3.73(1H,m),3.84-4.09(6H,m),4.60-4.78(2H,m).

(8)2-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(7)中获得的三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙酯(22.2g,62.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(133mL)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(15.0g,81mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水(150mL)，将该混合物搅拌30分钟，并通过过滤收集沉淀的固体。向所得固体中加入己烷/乙酸乙酯＝3/1(80mL)，并将混合物搅拌另外1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(16.4g，收率74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-1.66(1H,m),1.76-1.95(3H,m),3.65-3.73(1H,m),3.79-3.89(1H,m),3.93-4.03(4H,m),4.08(1H,dd,J＝11.6,5.5Hz),4.13-4.32(2H,m),7.72-7.77(2H,m),7.87-7.92(2H,m).

(9)2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙-1-胺

向(8)中获得的2-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(16.4g,46.4mmol)在乙醇(115mL)和四氢呋喃(115mL)中的混合溶液中加入一水合肼(4.51mL,93mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。向其中再次加入一水合肼(2.5mL,51.7mmol)，并将混合物在60℃下搅拌另外1小时。反应溶液在冰浴下冷却，通过过滤移除不溶性物质，并用乙醇(115mL)洗涤两次。将滤液浓缩，向沉淀的固体中加入乙醇(60mL)，并通过过滤移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(10.6g，收率92％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.53-1.77(4H,m),1.91(2H,br s),2.81-3.02(2H,m),3.54(1H,td,J＝11.8,3.1Hz),3.82-3.99(6H,m).

(10)3-((2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

向(9)中获得的2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙-1-胺(10.4g,46.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(88mL)中的溶液中加入2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛(8.82g,46.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入碳酸钾(19.24g,139mmol)和2,2-二氯乙酸甲酯(5.77mL,55.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水(180mL)，通过过滤收集沉淀的固体，并用水(90mL)洗涤。向所得固体中加入己烷/乙酸乙酯＝2/1(120mL)，并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用己烷/乙酸乙酯＝2/1(60mL)洗涤，并在减压下在室温下干燥以得到标题化合物(13.7g，收率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.58-1.65(1H,m),1.78-1.94(3H,m),3.52-3.61(1H,m),3.85-4.23(11H,m),6.39(1H,t,J＝7.4Hz),7.54(1H,d,J＝8.8Hz),7.68(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),8.26(1H,br s).

(11)3-(2-氯-N-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

在冰冷却下，向(10)中获得的3-((2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(13.6g,29.2mmol)和N,N-二甲基苯胺(14.8mL,117mmol)在二氯甲烷(340mL)中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(7.02mL,88mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向其中再次加入N,N-二甲基苯胺(3.7mL,29.2mmol)和氯乙酰氯(2.3mL,28.8mmol)，并将混合物搅拌另外6小时。向其中加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物分离。有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1至3/2)，并溶解在乙酸乙酯(20mL)中。向其中加入己烷(40mL)并将混合物搅拌1小时，通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(14.3g，收率90％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.47-1.77(4H,m),3.33-3.44(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.82-3.98(8H,m),4.03-4.28(2H,m),4.32(1H,dd,J＝14.4,0.8Hz),4.44-4.80(1H,m),7.89-7.97(1H,m),8.01-8.08(1H,m),8.20(1H,d,J＝8.6Hz).

(12)3-((2-氯乙基)(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

在冰冷却下，向(11)中获得的3-(2-氯-N-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(12.3g,22.7mmol)在四氢呋喃(148mL)中的溶液中逐滴加入0.91M硼烷-四氢呋喃配合物(54.9mL,49.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入20％柠檬酸水溶液，将混合物搅拌10分钟，并用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1至3/2)以得到标题化合物(7.2g，收率54％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.45-1.68(4H,m),3.10(1H,td,J＝11.8,2.5Hz),3.62-4.10(15H,m),7.87(1H,dd,J＝9.0,1.6Hz),7.91(1H,d,J＝9.0Hz),8.20(1H,br s).

(13)3-((2-叠氮乙基)(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

向通过与(12)相同的反应获得的3-((2-氯乙基)(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(8.5g,16.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(85mL)中的溶液中加入叠氮化钾(2.61g,32.2mmol)和碘化钠(0.483g,3.22mmol)，并将混合物在80℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(8.6g，收率100％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.45-1.67(4H,m),3.09(1H,td,J＝11.8,2.6Hz),3.40-3.52(2H,m),3.57-3.70(3H,m),3.78-4.09(10H,m),7.87(1H,dd,J＝8.9,1.7Hz),7.91(1H,d,J＝8.9Hz),8.19(1H,br s).

(14)1-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(13)中获得的3-((2-叠氮乙基)(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(8.60g,16.1mmol)在水(8.6mL)和1,2-二甲氧基乙烷(86mL)中的溶液中加入三苯膦(5.07g,19.32mmol)，并将混合物在80℃下搅拌8小时。将反应溶液在减压下浓缩，并向所得残留物中加入己烷/乙酸乙酯＝1/1(34mL)。将该混合物搅拌1小时，并通过过滤收集所得固体。向所得固体中加入乙酸乙酯(34mL)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(4.5g，收率53％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.61-1.85(4H,m),3.29-3.41(2H,m),3.47-3.61(3H,m),3.81-4.33(8H,m),7.76-7.79(2H,m),8.08(1H,t,J＝5.0Hz),8.32(1H,br s).

(15)1-(2,2-二氟-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(14)中获得的1-(2,2-二氟-2-(1,4,8-三氧杂螺[4,5]癸-7-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.452g,0.949mmol)在乙酸(3.6mL)中的溶液中加入2N盐酸(0.904mL,1.808mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水缓慢稀释，向其中缓慢地逐滴加入10％碳酸钠水溶液。将该混合物分离，水层用乙酸乙酯再萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向残留物中加入乙醇(4mL)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.304g，收率74％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.27(1H,d,J＝15.3Hz),2.38(1H,d,J＝14.3Hz),2.60-2.73(2H,m),3.28-3.62(4H,m),3.78(1H,td,J＝11.7,2.8Hz),4.07-4.39(4H,m),7.75-7.84(2H,m),8.11(1H,t,J＝5.0Hz),8.34(1H,br s).

(16)1-(2,2-二氟-2-(4-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

在氩气气氛和冰冷却下，向通过与(15)相同的反应获得的1-(2,2-二氟-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.925g,1.879mmol)在四氢呋喃(37mL)中的悬浮液中逐滴加入3.0M甲基氯化镁-四氢呋喃溶液(2.25mL,6.76mmol)，并将混合物搅拌2小时。在冰冷却下，向反应溶液中逐滴加入10％氯化铵水溶液(50mL)，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝9/1)，然后通过制备型薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝9/1)纯化。级分在减压下浓缩，所得残留物通过反相液相色谱法(柱：XTERRA PrepMS C18 OBD^TM 5μm,30×50mm Column,流动相：水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸))纯化以得到其中四氢吡喃环上的取代基的相对构型为顺式构型的外消旋物(0.205g，收率24％，实施例12的化合物)，和其中四氢吡喃环上的取代基的相对构型为反式构型的外消旋物(0.272g，收率32％，实施例11的化合物)。用超临界流体色谱法(装置：Waters SFC Prep15 System，柱：Daicel CHIRALPAK IG/SFC,10mm(I.D.)×250mm(L),5μm,柱温：40℃,柱背压：120巴,流动相流量：15mL/min,流动相混合比：等度，二氧化碳/甲醇＝85/15,分量触发器(fractiontrigger)：UV 214nm)对其中四氢吡喃环上的取代基的相对构型为顺式构型的外消旋物(0.205g)施以光学拆分以得到作为第一峰级分(10.0-11.9min)的实施例58的化合物(0.086g)，和作为第二峰级分(12.3-14.8min)的实施例59的化合物(0.085g)。用超临界流体色谱法(装置：Waters SFC Prep15System，柱：Daicel CHIRALPAK IF/SFC,10mm(I.D.)×250mm(L),5μm,柱温：40℃,柱背压：120巴,流动相流量：15mL/min,流动相混合比：梯度，二氧化碳/(甲醇/乙腈＝10/90)＝60/40(0min)-60/40(10min)-50/50(10.5min)-50/50(15min),分量触发器：UV 254nm)对其中四氢吡喃环上的取代基的相对构型为反式构型的外消旋物(0.136g)施以光学拆分以得到作为第一峰级分(7.9-10.4min)的实施例66的化合物(0.043g)，和作为第二峰级分(11.0-13.7min)的实施例67的化合物(0.043g)。

(实施例12、实施例58和实施例59)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.23(3H,s),1.47-1.68(4H,m),3.30-3.43(2H,m),3.45-3.60(3H,m),3.73-3.85(1H,m),3.91(1H,dd,J＝11.6,4.3Hz),3.97-4.13(1H,m),4.16-4.32(1H,m),4.78(1H,br s),7.76-7.79(2H,m),8.08(1H,t,J＝5.0Hz),8.34(1H,br s).

(实施例11、实施例66和实施例67)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.19(3H,s),1.38-1.66(4H,m),3.27-3.41(2H,m),3.45-3.61(2H,m),3.66-3.80(2H,m),3.93-4.31(3H,m),4.53(1H,s),7.78(2H,br s),8.07(1H,t,J＝5.0Hz),8.34(1H,br s).

[制备实施例2]：1-(2,2-二氟-2-((2R,5R)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例95)，和1-(2,2-二氟-2-((2S,5S)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例77)的合成

(1)(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯

在冰冷却下，向(S)-2-羟基琥珀酸二甲酯(35g,216mmol)在四氢呋喃(350mL)中的溶液中逐滴加入硼烷-二甲硫醚配合物(26.6mL,281mol)，并将混合物搅拌1小时。向其中加入硼氢化钠(0.204g,5.40mmol)，并将混合物搅拌2小时。向其中加入硼氢化钠(0.204g,5.40mmol)，并将混合物搅拌另外30分钟。向反应溶液中逐滴加入甲醇(140mL)，并将混合物搅拌15分钟，在与甲苯和甲醇共沸下和在减压下浓缩以得到标题化合物(29.9g，收率103％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.22(1H,dd,J＝15.0,8.8Hz),2.52(1H,dd,J＝14.9,4.0Hz),3.18-3.23(1H,m),3.31-3.37(1H,m),3.58(3H,s),3.83(1H,ddd,J＝9.7,5.1,3.3Hz),4.63(1H,t,J＝5.8Hz),4.78(1H,d,J＝5.3Hz).

(2)(S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁酸甲酯

在冰冷却下，向(1)中获得的(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯(29.6g,207mmol)和咪唑(31.1g,456mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(223mL)中的溶液中逐滴加入叔丁基二苯基氯硅烷(58.6mL,228mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，该混合物用己烷/乙酸乙酯＝1/3萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝96/4至60/40)以得到标题化合物(65.6g，收率85％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.99(9H,s),2.35(1H,dd,J＝15.0,8.3Hz),2.64(1H,dd,J＝15.0,4.6Hz),3.48(1H,dd,J＝9.9,6.5Hz),3.59(3H,s),3.60-3.61(1H,m),3.99-4.02(1H,m),4.99(1H,d,J＝5.5Hz),7.44-7.47(6H,m),7.62-7.63(4H,m).

(3)(S)-3-(烯丙氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯

向(2)中获得的(S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丁酸甲酯(65.6g,176mmol)和2,2,2-三氯乙酰亚胺酸烯丙酯(37.2mL,247mmol)在环己烷(328mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(1.24mL,14.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入己烷，通过过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3至70/30)以得到标题化合物(61.1g，收率84％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.99(9H,s),2.53(1H,dd,J＝15.5,7.6Hz),2.64(1H,dd,J＝15.5,5.3Hz),3.59(3H,s),3.66-3.67(2H,m),3.84-3.86(1H,m),3.92-4.06(2H,m),5.09(1H,dq,J＝10.4,1.6Hz),5.19(1H,dq,J＝17.2,1.8Hz),5.76-5.86(1H,m),7.41-7.50(6H,m),7.60-7.65(4H,m).

(4)(S)-3-(烯丙氧基)-4-羟基丁酸甲酯

在冰冷却下，向通过与(3)相同的反应获得的(S)-3-(烯丙氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯(6.9g,16.7mmol)在乙酸(0.956mL,16.7mmol)和四氢呋喃(35mL)中的混合溶液中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(20.1mL,20.1mmol)，并将混合物搅拌4小时。使用(3)中获得的(S)-3-(烯丙氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯(61.1g,148mmol)进行相同操作，合并这些反应溶液。向反应溶液中加入水(400mL)，该混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取。水层用乙酸乙酯(200mL)再萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝82/18至20/80)以得到标题化合物(24.6g，收率86％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.40(1H,dd,J＝15.5,8.1Hz),2.56(1H,dd,J＝15.5,4.6Hz),3.36-3.38(1H,m),3.44-3.47(1H,m),3.59(3H,s),3.69-3.72(1H,m),3.96(1H,ddt,J＝13.2,5.3,1.8Hz),4.02-4.08(1H,m),4.71-4.74(1H,br m),5.09(1H,dq,J＝10.4,1.6Hz),5.21(1H,dq,J＝17.2,1.8Hz),5.78-5.88(1H,m).

(5)2-((2S)-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯

在冰冷却下，向(4)中获得的(S)-3-(烯丙氧基)-4-羟基丁酸甲酯(24.6g,141mmol)在乙腈(738mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(47.7g,212mmol)，并将混合物在室温下搅拌2天。向反应溶液中加入亚硫酸氢钠(14.7g,141mmol)的水溶液(400mL)，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水(400mL)，该混合物用乙酸乙酯(800mL)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5至己烷/乙酸乙酯/甲醇＝60/40/2)以得到标题化合物(16.0g，收率42％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.34(0.33H,td,J＝14.1,7.5Hz),2.46-2.49(0.33H,m),2.58-2.65(1.34H,m),3.10(0.33H,dd,J＝10.6,6.9Hz),3.23-3.26(0.66H,m),3.40-3.43(1.67H,m),3.56-3.61(5.01H,m),3.65-3.84(2H,m),3.86-3.95(1H,m),4.00-4.06(0.33H,m).

(6)4-硝基苯甲酸((5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基酯

向(5)中获得的2-((2S)-5-(碘甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯(16.0g,53.3mmol)在二甲亚砜(112mL)中的溶液中加入4-硝基苯甲酸钾(32.8g,160mmol)和18-冠醚-6(1.41g,5.33mmol)，并将混合物在90℃下搅拌3小时。在室温下，向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(18.9g，收率104％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.35(0.5H,dd,J＝15.8,8.0Hz),2.52-2.54(0.5H,m),2.62(1H,dd,J＝6.8,2.7Hz),3.34-3.36(0.5H,m),3.49(0.5H,dd,J＝11.2,10.5Hz),3.60-3.61(3.5H,m),3.65-3.88(2.5H,m),3.92-3.95(1.5H,m),3.99-4.25(0.5H,m),4.27-4.42(1.5H,m),4.66(0.5H,dd,J＝11.7,7.5Hz),8.19-8.22(2H,m),8.35-8.37(2H,m).

(7)2-((2S)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯

向(6)中获得的4-硝基苯甲酸((5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基酯(18.9g,55.7mmol)在甲醇(189mL)中的溶液中加入碳酸钾(30.8g,223mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(5.4g，收率51％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.32(0.5H,dd,J＝15.7,7.9Hz),2.45-2.48(0.5H,m),2.60-2.64(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.37-3.55(2H,m),3.58-3.60(4H,m),3.75-3.79(2.5H,m),3.90-3.91(0.5H,m),4.69-4.71(1H,m).

(8)2-((2S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯

在冰冷却下，向(7)中获得的2-((2S)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯(5.38g,28.3mmol)和咪唑(4.24g,62.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液中逐滴加入叔丁基二苯基氯硅烷(8.0mL,31.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。向其中再次加入咪唑(0.4g,5.9mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(0.73mL,2.8mmol)，并将混合物搅拌另外2小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3至75/25)以得到标题化合物(5.8g，收率48％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.99-1.00(9H,m),2.33(0.6H,dd,J＝15.8,8.0Hz),2.45-2.47(0.6H,m),2.58-2.62(0.8H,m),3.27(0.6H,t,J＝11.6Hz),3.39(0.6H,t,J＝11.3Hz),3.47(0.4H,dd,J＝11.8,5.3Hz),3.54-3.66(5.8H,m),3.74-3.84(3.2H,m),3.90-3.93(0.4H,m),7.39-7.51(6H,m),7.58-7.66(4H,m).

(9)2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(反式异构体和顺式异构体)

向(8)中获得的2-((2S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙酸甲酯(5.82g,13.6mmol)中加入甲苯，并将混合物在减压下浓缩。向残留物中加入甲苯(29mL)-四氢呋喃(116mL)的混合溶剂，在冰冷却下向其中加入N-氟苯磺酰亚胺(17.1g,54.3mmol)，并将混合物冷却至-78℃。向其中逐滴加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-四氢呋喃溶液(47.5mL,47.5mmol)，并将混合物经30分钟逐渐升温。在-10℃下向反应溶液中逐滴加入三乙胺(15.1mL,109mmol)。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。向有机层中加入硫酸钠和硅胶，并搅拌该混合物。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝97/3至80/20)以得到作为反式异构体的标题化合物(3.2g，收率51％)和作为顺式异构体的标题化合物(1.8g，收率29％)。

反式异构体：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.98(9H,s),3.49(1H,dd,J＝11.1,9.9Hz),3.56-3.66(4H,m),3.86(3H,s),3.93-4.01(2H,m),4.02-4.09(1H,m),7.40-7.48(6H,m),7.60-7.61(4H,m).

顺式异构体：

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.00(9H,s),3.72-3.77(5H,m),3.80-3.92(5H,m),4.06-4.15(1H,m),7.42-7.50(6H,m),7.62-7.63(4H,m).

(10)2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙-1-醇(反式异构体)

在冰冷却下，向氢化铝锂(0.288g,7.58mmol)在四氢呋喃(16mL)中的悬浮液中逐滴加入(9)中获得的2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(3.2g,6.89mmol)的反式异构体在四氢呋喃(4.8mL)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中相继逐滴加入水(0.288mL)、4N氢氧化钠水溶液(0.288mL)和水(0.864mL)，并将混合物搅拌2.5小时。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(3.1g，收率103％)。通过由相同方法合成的化合物的NOESY测量，测定该化合物的相对构型。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.00(9H,s),3.48(1H,t,J＝10.6Hz),3.55-3.70(6H,m),3.84-3.88(1H,m),3.93(2H,t,J＝11.3Hz),5.55(1H,t,J＝6.4Hz),7.42-7.50(6H,m),7.62-7.63(4H,m).

(11)三氟甲磺酸2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基酯(反式异构体)

在冰冷却下，向(10)中获得的2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙-1-醇(3.1g,7.03mmol)和三乙胺(1.47mL,10.55mmol)在二氯甲烷(31mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酰氯(1.12mL,10.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，该混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(4.14g，收率104％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.00(9H,s),3.52(1H,t,J＝10.5Hz),3.63-3.66(4H,m),3.97-4.03(3H,m),5.13-5.18(2H,m),7.43-7.48(6H,m),7.61-7.62(4H,m).

(12)((5-(2-叠氮基-1,1-二氟乙基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(反式异构体)

向(11)中获得的三氟甲磺酸2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基酯(4.14g,7.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(33mL)中的溶液中加入叠氮化钾(0.886g,10.92mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(3.27g，收率97％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.99(9H,s),3.49-3.54(1H,m),3.58-3.68(4H,m),3.80-3.97(5H,m),7.44-7.47(6H,m),7.61-7.63(4H,m).

(13)2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙-1-胺(反式异构体)

向(12)中获得的((5-(2-叠氮基-1,1-二氟乙基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3.27g,7.08mmol)在四氢呋喃(16.4mL)和甲醇(16.4mL)中的混合溶液中加入10％钯炭(0.654g)，并将该混合物在常压氢气下在室温下搅拌3小时。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(2.9g，收率95％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.00(9H,s),2.18(2H,br s),2.90-2.96(2H,m),3.47-3.67(5H,m),3.91-3.96(3H,m),7.42-7.50(6H,m),7.61-7.63(4H,m).

(14)3-((2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(反式异构体)

向(13)中获得的2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙-1-胺(2.92g,6.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(29mL)中的溶液中加入2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.21g,6.38mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向其中加入碳酸钾(2.65g,19.15mmol)和2,2-二氯乙酸甲酯(0.794mL,7.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌17小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向残留物中加入己烷/乙酸乙酯＝5/1，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(1.35g，收率31％)。此外，滤液在减压下浓缩，且残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5至75/25)以得到标题化合物(1.0g，收率23％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.98(9H,s),3.42(1H,t,J＝10.8Hz),3.57-3.68(4H,m),3.86(3H,s),3.91-3.94(3H,m),4.22-4.24(2H,m),6.73(1H,t,J＝7.3Hz),7.41-7.50(6H,m),7.59-7.61(4H,m),7.78(1H,d,J＝8.8Hz),7.86(1H,dd,J＝9.0,1.6Hz),8.48(1H,s).

(15)3-(N-(2-(-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)-2-氯乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(反式异构体)

向(14)中获得的3-((2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.35g,3.47mmol)和N,N-二甲基苯胺(1.76mL,13.87mmol)在二氯甲烷(24mL)中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(0.833mL,10.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中再次加入N,N-二甲基苯胺(0.85mL,6.94mmol)和氯乙酰氯(0.4mL,5.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌另外4小时。向其中再次加入氯乙酰氯(0.2mL,2.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌另外1小时。向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液，该混合物用氯仿萃取。有机层用10％柠檬酸、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5至65/35)以得到标题化合物(2.22g，收率85％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.98(9H,s),3.40(1H,dd,J＝20.7,10.5Hz),3.49-3.67(4H,m),3.87-3.96(6H,m),4.06-4.12(1H,m),4.22(1H,dd,J＝14.3,1.4Hz),4.33(1H,dd,J＝14.3,0.9Hz),4.50-4.67(1H,m),7.41-7.49(6H,m),7.60(4H,dt,J＝7.8,1.5Hz),7.94(1H,dd,J＝9.0,1.8Hz),8.05(1H,d,J＝8.8Hz),8.23(1H,s).

(16)3-((2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)(2-氯乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(反式异构体)

在冰冷却下，向(15)中获得的3-(N-(2-(-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)-2-氯乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.22g,2.94mmol)在四氢呋喃(27mL)中的溶液中逐滴加入0.91M硼烷-四氢呋喃配合物(9.7mL,8.83mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入10％柠檬酸水溶液，将混合物搅拌5分钟并用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝95/5至60/40)以得到标题化合物(1.09g，收率50％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.96(9H,s),3.20(1H,t,J＝10.2Hz),3.49-3.61(4H,m),3.69-3.76(5H,m),3.92-3.98(7H,m),7.41-7.49(6H,m),7.57-7.59(4H,m),7.89-7.89(2H,m),8.24(1H,s).

(17)3-((2-叠氮乙基)(2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(反式异构体)

向(16)中获得的3-((2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)(2-氯乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.09g,1.473mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.9mL)中的溶液中加入叠氮化钾(0.239g,2.95mmol)和碘化钠(0.044g,0.295mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1小时。在室温下向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(1.24g，收率113％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.96(9H,s),3.18(1H,t,J＝10.5Hz),3.44-3.73(10H,m),3.86-3.89(5H,m),3.96-3.98(1H,m),7.41-7.49(6H,m),7.57-7.59(4H,m),7.89-7.89(2H,m),8.24(1H,s).

(18)1-(2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(反式异构体)

向(17)中获得的3-((2-叠氮乙基)(2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.12g,1.500mmol)在水(1.12mL)和1,2-二甲氧基乙烷(11.2mL)中的混合溶液中加入三苯膦(0.472g,1.800mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌另外1小时。将反应溶液在减压下浓缩，向所得残留物中加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.458 g，收率44％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.98(9H,s),3.33-3.35(2H,m),3.45-3.53(3H,m),3.56-3.61(1H,m),3.64-3.70(3H,m),3.96-3.99(3H,m),4.14-4.21(2H,m),7.43-7.46(6H,m),7.59-7.61(4H,m),7.77-7.78(2H,m),8.09(1H,t,J＝4.9 Hz),8.35(1H,s).

(19)1-(2,2-二氟-2-(5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(反式异构体)

向(18)中获得的1-(2-(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)-2,2-二氟乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.380 g,0.552 mmol)在四氢呋喃(3.8mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1.10 mL,1.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.193 g，收率78％)。此外，将滤液浓缩，所得残留物通过反相柱色谱法纯化(柱：ODS,洗脱剂：水/乙腈＝85/15至0/100)以得到标题化合物(0.02 g，收率8％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.34-3.35(3H,m),3.39-3.45(2H,m),3.50-3.55(3H,m),3.64(1H,t,J＝11.1 Hz),3.90-3.95(3H,m),4.11-4.23(2H,m),4.79(1H,t,J＝5.4 Hz),7.79-7.79(2H,m),8.10(1H,t,J＝4.8Hz),8.32(1H,s).

(20)1-(2,2-二氟-2-((2R,5R)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例95)，和1-(2,2-二氟-2-((2S,5S)-5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例77)

用超临界流体色谱法(装置：Waters SFC Prep15 System，柱：Daicel CHIRALPAKIA/SFC,10mm(I.D.)×250mm(L),5μm,柱温：40℃,柱背压：120巴,流动相流量：15mL/min,流动相混合比：等度，二氧化碳/(甲醇/乙腈＝20/80)＝70/30,分量触发器：UV 214nm)对通过与(19)相同的反应获得的1-(2,2-二氟-2-(5-(羟甲基)-1,4-二氧杂环己烷-2-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.210g,0.466mmol)施以光学拆分以得到作为第一峰级分(10.7-13.7min)的实施例95的化合物(0.149g，收率71％)，和作为第二峰级分(14.4-17.0min)的实施例77的化合物(0.030g，收率14％)。通过X射线晶体学测定实施例95的化合物的二氧杂环己烷环上的绝对构型。

(实施例95的化合物)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.34-3.35(3H,m),3.39-3.45(2H,m),3.50-3.55(3H,m),3.64(1H,t,J＝11.1Hz),3.90-3.95(3H,m),4.11-4.23(2H,m),4.79(1H,t,J＝5.4Hz),7.79-7.79(2H,m),8.10(1H,t,J＝4.8Hz),8.32(1H,s).

(实施例77的化合物)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.34-3.35(3H,m),3.39-3.45(2H,m),3.50-3.55(3H,m),3.64(1H,t,J＝11.1Hz),3.90-3.95(3H,m),4.11-4.23(2H,m),4.79(1H,t,J＝5.4Hz),7.79-7.79(2H,m),8.10(1H,t,J＝4.8Hz),8.32(1H,s).

[制备实施例3]：1-(2-((1s,4s)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例90)的合成

(1)2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-叉基)乙酸乙酯

在氩气气氛下，将1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(15.0g,96mmol)、膦酰基乙酸三乙酯(32.7mL,163mmol)和碳酸钾(13.3g,96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液在80℃下搅拌21小时。向其中再次加入膦酰基乙酸三乙酯(9mL,45mmol)，并将混合物在80℃下搅拌另外21小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1至3/1)以得到标题化合物(18.7g，收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.77(4H,dt,J＝12.5,4.5Hz),2.38(2H,t,J＝6.6Hz),3.00(2H,t,J＝6.6Hz),3.98(4H,s),4.15(2H,q,J＝7.2Hz),5.67(1H,s).

(2)2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯

向(1)中获得的2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-叉基)乙酸乙酯(18.7g,83mmol)在四氢呋喃(187mL)中的溶液中加入10％钯炭(3.8g)，并将该混合物在常压氢气下在室温下搅拌24小时。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，并将滤液在与甲苯共沸下和在减压下浓缩以得到标题化合物(18.6g，收率99％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.27-1.36(2H,m),1.53-1.64(2H,m),1.70-1.78(4H,m),1.79-1.88(1H,m),2.22(2H,d,J＝7.2Hz),3.94(4H,s),4.13(2H,q,J＝7.2Hz).

(3)2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-醇

在氩气气氛和冰冷却下，向氢化铝锂(6.2g,163mmol)在四氢呋喃(93mL)中的悬浮液中逐滴加入(2)中获得的2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯(18.6g,82mmol)在四氢呋喃(93mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中相继逐滴加入水(6.2mL)、4N氢氧化钠水溶液(6.2mL)和水(18.6mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，并将滤液在与甲苯共沸下和在减压下浓缩以得到标题化合物(13.3g，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.19-1.32(3H,m),1.45-1.57(5H,m),1.72-1.77(4H,m),3.67-3.72(2H,m),3.94(4H,s).

(4)4-甲基苯磺酸2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酯

在冰冷却下，向(3)中获得的2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-醇(13.3g,71.4mmol)、三乙胺(14.9mL,107mmol)和1-甲基-1H-咪唑(8.5mL,107mmol)在四氢呋喃(67mL)中的溶液中逐滴加入4-甲基苯磺酰氯(20.4g,107mmol)在四氢呋喃(67mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1至2/3)以得到标题化合物(21.4g，收率88％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.12-1.22(2H,m),1.35-1.50(3H,m),1.54-1.61(4H,m),1.64-1.70(2H,m),2.45(3H,s),3.88-3.95(4H,m),4.06(2H,t,J＝6.5Hz),7.35(2H,d,J＝8.1Hz),7.79(2H,d,J＝8.1Hz).

(5)3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

向2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3.0g,15.8mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中逐滴加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,15.8mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌16小时，并在与甲苯共沸下和在减压下浓缩。将所得残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(52mL)中，向其中加入2,2-二氯乙酸甲酯(2.0mL,18.9mmol)和碳酸钾(6.5g,47.3mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(5.6g，收率88％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.34(9H,s),3.16-3.21(2H,m),3.65-3.70(2H,m),3.83(3H,s),6.55(1H,t,J＝6.6Hz),7.03(1H,t,J＝5.4Hz),7.76(1H,d,J＝8.8Hz),7.84(1H,dd,J＝8.8,1.4Hz),8.47(1H,s).

(6)9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(5)中获得的3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(5.6g,13.9mmol)中加入2M盐酸-甲醇溶液(62.6mL,125mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，并在与甲苯共沸下和在减压下浓缩。向所得残留物中加入甲醇(112mL)，在水冷却下向其中逐滴加入5M甲醇钠-甲醇溶液(9.7mL,48.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯(28mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(2.9g，收率77％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.29-3.36(2H,m),3.42-3.45(2H,m),7.26(1H,t,J＝3.6Hz),7.70-7.72(2H,m),7.76(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),8.32(1H,s).

(7)5-甲氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

向(6)中获得的9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(2.9g,10.8mmol)在乙酸乙酯(44mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.9g,12.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中逐滴加入碳酸钠(3.4g,32.3mmol)的水溶液(44mL)，将混合物搅拌10分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/2)以得到标题化合物(2.7g，收率87％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.34(2H,br,s),3.72(3H,s),3.75(2H,br,s),7.17(1H,t,J＝4.3Hz),7.70(1H,d,J＝8.8Hz),7.77(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),8.26(1H,s).

(8)1-(2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)-5-甲氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

向通过与(7)相同的反应获得的5-甲氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

(1.5g,5.28mmol)和(4)中获得的4-甲基苯磺酸2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酯(4.5g,13.2mmol)在四氢呋喃(23mL)中的溶液中逐滴加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-四氢呋喃溶液(13.2mL,13.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌19小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。向水层中加入10％柠檬酸水溶液和饱和盐水，该混合物用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物中加入己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂，并将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(1.2g，收率51％)。此外，将滤液浓缩，所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1至1/4)以得到标题化合物(0.94g，收率39％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.21-1.31(2H,m),1.36-1.48(3H,m),1.65-1.67(4H,m),1.72-1.76(2H,m),3.17(2H,br,s),3.42-3.46(2H,m),3.68(2H,br,s),3.74(3H,s),3.84(4H,s),7.80-7.81(2H,m),7.99(1H,s).

(9)1-(2-(4-氧代环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(8)中获得的1-(2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)-5-甲氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

(2.2g,4.80mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(22mL)中的溶液中加入6N盐酸(8.0mL,48.0mmol)，并将混合物在90℃下搅拌3小时。在冰冷却下，向反应溶液中加入乙酸乙酯和磷酸三钾水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(1.1g，收率58％)。此外，滤液的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.459g，收率25％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.39-1.49(2H,m),1.69-1.75(2H,m),1.80-1.87(1H,m),2.02-2.06(2H,m),2.18-2.22(2H,m),2.39(2H,td,J＝13.6,5.8Hz),3.30-3.34(2H,m),3.42-3.44(2H,m),3.57-3.61(2H,m),7.79-7.80(2H,m),8.02(1H,t,J＝4.8Hz),8.07(1H,s).

(10)1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(2-(5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯

在冰冷却下，向(9)中获得的1-(2-(4-氧代环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(600mg,1.52mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙二腈(448mg,2.28mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中加入甲醇(0.308mL,7.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.372g,3.04mmol)，并将混合物搅拌2小时。将该混合物升温至室温，并搅拌另外2小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/4至乙酸乙酯/甲醇＝3/1)以得到标题化合物(0.373g，收率43％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.03(6H,s),0.85(9H,s),1.38-1.44(3H,m),1.63-1.68(6H,m),1.76-1.80(2H,m),3.28-3.32(2H,m),3.39-3.41(2H,m),3.52-3.57(2H,m),3.66(3H,s),7.79-7.80(2H,m),8.01(1H,t,J＝4.8Hz),8.03(1H,s).

(11)1-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

在冰冷却下，向(10)中获得的1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(2-(5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-1-基)乙基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.373g,0.656mmol)在四氢呋喃(3.7mL)中的溶液中逐滴加入1M硼氢化锂-四氢呋喃溶液(1.31mL,1.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯和甲醇，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.232g，收率65％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.07(6H,s),0.83(9H,s),1.24-1.45(5H,m),1.50-1.63(6H,m),3.25(2H,d,J＝5.3Hz),3.30-3.32(2H,m),3.39-3.41(2H,m),3.53-3.57(2H,m),4.75(1H,t,J＝5.3Hz),7.79-7.80(2H,m),8.00(1H,t,J＝4.7Hz),8.04(1H,s).

(12)1-(2-((1s,4s)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(11)中获得的1-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(90mg,0.166mmol)在四氢呋喃(0.9mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.333mL,0.333mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过反相液相色谱法纯化(装置：Waters Prep System，柱：XTERRA PrepMS C18 OBD^TM 5μm,30×50mm Column,柱温：室温,流动相流量：40mL/min,流动相混合比：梯度，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝90/10(0min)-50/50(8min)-0/100(8.05min))以得到标题化合物(0.021g，收率30％)。通过X射线晶体学测定环己烷环上的相对构型。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.18-1.45(7H,m),1.49-1.56(2H,m),1.57-1.65(2H,m),3.12(2H,d,J＝5.9Hz),3.28-3.34(2H,m),3.38-3.42(2H,m),3.51-3.57(2H,m),3.80(1H,s),4.44(1H,t,J＝5.9Hz),7.77-7.82(2H,m),8.00(1H,t,J＝4.9Hz),8.06(1H,br s).

向通过与上文相同的反应获得的1-(2-((1s,4s)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(50mg)中加入甲苯/N,N-二甲基甲酰胺＝2/1的混合溶剂(500μL)，并将混合物在室温下搅拌一周。过滤一部分悬浮液，将所得固体干燥以得到1-(2-((1s,4s)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮的晶体。

[制备实施例4]：1-(2,2-二氟-2-((1r,4r)-4-羟基环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例106)和1-(2,2-二氟-2-(4-羟基环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例107)的合成

(1)2-氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-叉基)乙酸乙酯

在氩气气氛和冰冷却下，向氢化钠(60％)(0.141g,3.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中逐滴加入2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(0.651mL,3.20mmol)，并将混合物搅拌15分钟。向其中逐滴加入1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-酮(0.5g,3.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取，合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7/1至4/1)以得到标题化合物(0.569g，收率73％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.24(3H,t,J＝7.1Hz),1.66-1.69(4H,m),2.43(2H,td,J＝6.6,2.4Hz),2.82(2H,td,J＝6.5,1.3Hz),3.90(4H,s),4.21(2H,q,J＝7.1Hz).

(2)2-氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯

向(1)中获得的2-氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-叉基)乙酸乙酯(0.569g,2.33mmol)在乙酸乙酯(5.7mL)中的溶液中加入10％钯炭(0.057g)，并将该混合物在常压氢气下在室温下搅拌6小时。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在与甲苯共沸下和在减压下浓缩以得到标题化合物(0.583g，收率102％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.38-1.53(5H,m),1.65-1.72(3H,m),1.81-1.95(1H,m),3.84(4H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),4.96(1H,dd,J＝48.3,4.2Hz).

(3)2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯

在氩气物流下，在-78℃下向(2)中获得的2-氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯(0.574g,2.33mmol)在四氢呋喃(5.7mL)-甲苯(1.7mL)中的混合溶液中逐滴加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠-四氢呋喃溶液(3.0mL,3.03mmol)，并将混合物搅拌15分钟。向其中加入N-氟苯磺酰亚胺(0.882g,2.80mmol)，并将混合物搅拌2小时。在冰冷却下向反应溶液中逐滴加入三乙胺(0.65mL,4.66mmol)，向其中加入水和己烷/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂，对混合物施以萃取。水层用己烷/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂再萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7/1至3/1)以得到标题化合物(0.403g，收率65％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.26(3H,t,J＝7.1Hz),1.33-1.44(2H,m),1.47-1.55(2H,m),1.67-1.72(4H,m),2.10-2.25(1H,m),3.85(4H,s),4.31(2H,q,J＝7.1Hz).

(4)2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-醇

在氩气物流下和在冰冷却下，向氢化铝锂(0.087g,2.29mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的悬浮液中逐滴加入(3)中获得的2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酸乙酯(0.403g,1.53mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中相继逐滴加入水(0.087mL)、4N氢氧化钠水溶液(0.087mL)和水(0.261mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。通过经硅藻土过滤移除不溶性物质，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/3)以得到标题化合物(0.236g，收率70％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.35-1.50(4H,m),1.69-1.77(4H,m),1.91-2.02(1H,m),3.59(2H,td,J＝14.1,6.0Hz),3.85(4H,s),5.42(1H,t,J＝6.1Hz).

(5)三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酯

在冰冷却下，向(4)中获得的2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-醇(0.236g,1.06mmol)在吡啶(1.9mL)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.359mL,2.12mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.338g，收率90％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.36-1.51(4H,m),1.70-1.79(4H,m),2.03-2.11(1H,m),3.85(4H,s),5.12(2H,t,J＝14.2Hz).

(6)2-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮

向(5)中获得的三氟甲磺酸2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙酯(0.338g,0.954mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.212g,1.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1至1/1)以得到标题化合物(0.270g，收率81％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.42-1.52(4H,m),1.72-1.75(2H,m),1.89-1.91(2H,m),1.94-2.10(1H,m),3.86(4H,s),4.04(2H,t,J＝15.5Hz),7.87-7.94(4H,m).

(7)2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-胺

向(6)中获得的2-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.270g,0.768mmol)在乙醇(1.9mL)和四氢呋喃(1.9mL)中的混合溶液中加入一水合肼(0.112mL,2.31mmol)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。向其中加入甲苯(3.8mL)，并将混合物在60℃下搅拌另外2小时。通过过滤移除不溶性物质，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(0.180g，收率106％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.32-1.50(4H,m),1.59(2H,br,s),1.68-1.76(4H,m),1.95-2.10(1H,m),2.84(2H,t,J＝15.3Hz),3.85(4H,s).

(8)3-((2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

向(7)中获得的2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙-1-胺(0.170g,0.768mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.146g,0.768mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入碳酸钾(0.318g,2.30mmol)和2,2-二氯乙酸甲酯(0.095mL,0.922mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取，合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1至1/1)以得到标题化合物(0.272g，收率76％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.44-1.53(4H,m),1.69-1.76(2H,m),1.84-1.86(2H,m),1.94-2.08(1H,m),3.85(3H,s),3.86(4H,s),4.20(2H,td,J＝15.8,7.1Hz),6.70(1H,t,J＝6.9Hz),7.77(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),8.40(1H,s).

(9)3-(2-氯-N-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

在冰冷却下，向(8)中获得的3-((2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.272g,0.587mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.297mL,2.35mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(0.141mL,1.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向其中加入10％柠檬酸水溶液和己烷/乙酸乙酯＝1/1，对混合物施以萃取。水层用己烷/乙酸乙酯＝1/1再萃取，合并有机层，用10％柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝7/1至1/1)以得到标题化合物(0.296g，收率93％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.33-1.47(4H,m),1.68-1.81(4H,m),1.99-2.08(1H,m),3.84(4H,s),3.90(3H,s),4.00-4.06(1H,m),4.22(1H,d,J＝14.4Hz),4.33(1H,d,J＝14.4Hz),4.45-4.57(1H,m),7.94(1H,dd,J＝8.9,1.7Hz),8.04(1H,d,J＝8.8Hz),8.24(1H,s).

(10)3-((2-氯乙基)(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

在氩气物流和冰冷却下，向(9)中获得的3-(2-氯-N-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.296g,0.548mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中逐滴加入0.91M硼烷-四氢呋喃配合物(1.5mL,1.37mmol)，并将混合物搅拌16小时。在冰冷却下，向其中加入10％柠檬酸水溶液，并将混合物搅拌5分钟和用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取，合并有机层，用10％碳酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1至3/2)以得到标题化合物(0.148g，收率51％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.25-1.37(4H,m),1.60-1.64(4H,m),2.04-2.15(1H,m),3.68-3.77(4H,m),3.81(4H,s),3.91(3H,s),3.93(2H,t,J＝14.4Hz),7.86-7.92(2H,m),8.23(1H,s).

(11)3-((2-叠氮乙基)(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯

向(10)中获得的3-((2-氯乙基)(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-

基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.148g,0.281mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入叠氮化钾(0.041g,0.507mmol)和碘化钠(0.008g,0.056mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.128g，收率85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36-1.46(2H,m),1.46-1.55(2H,m),1.68-1.75(4H,m),1.86-2.00(1H,m),3.39(2H,t,J＝5.8Hz),3.72(2H,t,J＝5.8Hz),3.82-3.93(6H,m),4.00(3H,s),7.62(1H,d,J＝8.8Hz),7.72(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),8.03(1H,s).

(12)1-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(11)中获得的3-((2-叠氮乙基)(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.128g,0.240mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.6mL)和水(0.26mL)中的混合溶液中加入三苯膦(0.076g,0.288mmol)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，并在与甲苯共沸下和在减压下浓缩。向残留物中加入乙醇，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥以得到标题化合物(0.070g，收率61％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.44-1.55(4H,m),1.70-1.75(2H,m),1.87-1.88(2H,m),1.96-2.10(1H,m),3.32-3.35(2H,m),3.51-3.53(2H,m),3.87(4H,s),4.10(2H,t,J＝16.8Hz),7.79-7.80(2H,m),8.09(1H,t,J＝5.0Hz),8.14(1H,s).

(13)1-(2,2-二氟-2-(4-氧代环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向(12)中获得的1-(2,2-二氟-2-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.07g,0.148mol)在乙酸(0.56mL)中的溶液中加入2N盐酸(0.14mL)，并将混合物在80℃下搅拌4小时。在室温下向其中加入10％磷酸氢二钾水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.056g，收率88％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.67-1.76(2H,m),2.16-2.18(2H,m),2.24-2.28(2H,m),2.45-2.55(3H,m),3.32-3.37(2H,m),3.54-3.56(2H,m),4.17(2H,t,J＝16.8Hz),7.79-7.80(2H,m),8.10(1H,t,J＝4.9Hz),8.16(1H,s).

(14)1-(2,2-二氟-2-((1r,4r)-4-羟基环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例106)和1-(2,2-二氟-2-(4-羟基环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例107)

在冰冷却下，向(13)中获得的1-(2,2-二氟-2-(4-氧代环己基)乙基)-9-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并呋喃并[3,2-e][1,4]二氮杂

-5-酮(0.056g,0.130mmol)在甲醇(0.45mL)和四氢呋喃(0.45mL)中的混合溶液中加入硼氢化钠(0.009g,0.260mmol)，并将混合物搅拌3小时。在冰冷却下向其中加入5％硫酸氢钾水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残留物通过反相液相色谱法纯化(装置：Waters Prep System，柱：XTERRA PrepMS C18 OBD^TM 5μm,30×50mm Column,柱温：室温,流动相流量：40mL/min,流动相混合比：梯度，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝90/10(0min)-50/50(8min)-0/100(8.05min))以得到实施例106的化合物(0.028g，收率50％)和实施例107的化合物(0.003g，收率6％)。通过二维NMR测定实施例106的化合物的环己烷环上的相对构型。实施例107的化合物作为顺式/反式＝4/1的混合物获得。

(实施例106的化合物)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.08-1.37(4H,m),1.82-1.94(5H,m),3.27-3.41(3H,m),3.49-3.55(2H,m),4.09(2H,t,J＝16.6Hz),4.61(1H,d,J＝4.4Hz),7.77-7.80(2H,m),8.08(1H,t,J＝4.3Hz),8.14(1H,br s).

(实施例107的化合物)

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.08-1.37(0.8H,m),1.40-1.46(1.6H,m),1.57-1.78(4.8H,m),1.82-1.97(1.8H,m),3.27-3.41(2.2H,m),3.49-3.55(2H,m),3.83-3.87(0.8H,m),4.09(2H,t,J＝16.6Hz),4.38(0.8H,d,J＝2.8Hz),4.61(0.2H,d,J＝4.4Hz),7.77-7.80(2H,m),8.09(1H,t,J＝4.7Hz),8.14-8.16(1H,m).

通过与上述制备方法或制备实施例相同的方法获得其它实施例的化合物，如果必要，采用已知方法。实施例1至167和2-01至2-07的化合物的结构和物理性质数据显示在表1-1至表1-25中。

实验实施例1：人Pim-1抑制活性的评估

如下评估受试化合物的人Pim-1抑制活性。

(1)人Pim-1的纯化

使用人Pim-1基因插入的质粒DNA(Kazusa DNA Laboratory，型号FXC11400)作为模板，通过PCR(聚合酶链式反应)扩增其中将His-Tag序列和翻译终止序列添加到人Pim-1翻译序列的3’-末端的DNA片段。使用In-Fusion HD克隆试剂盒(Takara Bio，型号639649)将扩增的DNA片段与用BamHI和EcoRI消化的pGEx-6P-1(GE Healthcare Japan，型号27-4597-1)融合。从用所得In-Fusion反应产物转化的大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α(TOYOBO，型号DNA-903)中分离人Pim-1表达质粒DNA。使用BigDye Terminator v3.1循环测序试剂盒(Applied Biosystems，型号4337456)通过Dye Terminator方法测定克隆到载体中的Pim-1的碱基序列。所测定的序列是其中在NCBI参考数据库中登记的人Pim-1(登录号NM_002648.3)翻译区的序列的3’-末端引入His-Tag序列和翻译终止序列的序列。用人Pim-1表达质粒DNA转化的大肠杆菌BL21(DE3)(Merck KGaA，型号69449-4)在2×YT培养基(Becton Dickinson，型号2404020)中在30℃下培养，直至在620nm的光学浓度(OD620)达到0.6，然后在0.5mmol/L异丙基b-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷存在下在20℃下培养过夜。在培养完成后，收集细胞并悬浮在匀浆缓冲液(50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、500mmol/L NaCl、1％ Tween 20，cOmplete，不含EDTA(Roche，型号1873580))中，且悬浮的细胞通过经过微流化器M-110H(Mizuho Kogyo Co.,Ltd.)裂解。裂解液在10,100×g、4℃下离心10分钟，上清液经过MILLEX-HV过滤器(0.45μm)(Millipore，SLHV033RS)过滤以移除细胞残留物。将滤液上样到cOmplete His-Tag Purification Resin(Roche Diagnostics，型号05 893 6820.01)上。用含有5mmol/L咪唑的平衡缓冲液-1(50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、500mmol/LNaCl、1％Tween 20)，然后用含有50mmol/L咪唑的平衡缓冲液-1洗涤柱，用含有150mmol/L咪唑的平衡缓冲液-1洗脱衍生自pGEx-6P-1的GST-Tag至其上的人Pim-1。将谷胱甘肽琼脂糖4B(GE Healthcare Japan，型号17-0756-05)添加到洗脱液中，并用平衡缓冲液-2(50mmol/LTris-HCl(pH 7.5)、500mmol/L NaCl、0.05％ Tween 20、0.5mmol/LEDTA、2mmol/L DTT)洗涤柱，然后悬浮在含有20单位/毫升PreScission蛋白酶(GE Healthcare，型号27-0843-01)的平衡缓冲液-2中。通过在4℃下搅拌过夜而进行蛋白酶反应，并洗脱其中GST-Tag序列被切割的人Pim-1。将洗脱液上样到用平衡缓冲液-3(50mmol/LTris-HCl(pH 7.5)、500mmol/L NaCl、0.05％ Tween 20、0.5mmol/LEDTA、2mmol/L DTT、10％甘油)平衡的凝胶过滤柱(Superdex-20030/100GL(GE Healthcare，型号17-5175-01))上并洗脱。洗脱液用作人Pim-1纯化级分。

用Pierce 660nm蛋白质测定试剂(Thermo Fisher Scientific，型号22660)测量人Pim-1纯化级分的蛋白质浓度。将纯化级分在液氮中快速冷冻，然后储存在-80℃下。使用小鼠抗His单克隆抗体(WAKO，型号011-23091)通过Western印迹法检测添加了His-Tag的人Pim-1。

(2)人Pim-1抑制活性的评估

使用以下溶液根据ADP-Glo Kinase Assay(cat.V9102,Promega)所附的方案进行化合物的Pim-1抑制活性的计算。使用上述人Pim-1的纯化酶。

(i)溶液的制备

通过将HEPES(Jena Bioscience)、MgCl₂(Sigma-Aldrich)、DTT(Sigma-Aldrich)和BSA(Sigma-Aldrich)溶解在纯净水中来制备激酶缓冲溶液(50mmol/L HEPES(pH 7.5)、5mmol/L MgCl₂、1mmol/LDTT、0.05％ BSA)。

通过将100mmol/L ATP(Promega)溶解在激酶缓冲溶液中来制备ATP溶液(288μmol/L)。

通过将(上述)Pim-1和Pim2tide(GenScript USA的定制合成产品，与Millipore的PIM2tide cat.12-542相同的产品)溶解在激酶缓冲溶液中来制备酶/底物溶液(0.2nmol/LPim-1，30μmol/L Pim2tide)。

通过将受试化合物的DMSO溶液溶解在激酶缓冲溶液中来制备受试化合物溶液(含有12.5％ DMSO)。

通过将DMSO溶解在激酶缓冲溶液中来制备媒介物溶液(含有12.5％ DMSO)。

(ii)方法

向384孔测定板(Corning，4513)中以1μL/孔加入受试化合物溶液或媒介物溶液(对照)，以2μL/孔加入酶/底物溶液或激酶缓冲溶液(空白)，并以2μL/孔加入ATP溶液，并将它们混合。在室温下酶法反应45分钟后，以5μL/孔加入ADP-Glo试剂(Promega)，并将它们混合。在室温下反应60分钟后，以10μL/孔加入激酶检测试剂(Promega)，并将它们混合。在室温下反应30分钟后，用多标记读板仪EnVision(PerkinElmer)测量每个孔的发光量10毫秒。

(iii)聚集计算

使用通过将每个孔的发光量减去空白孔的发光量而获得的值作为数据。使用[方程1]计算在受试化合物的各浓度下的Pim-1抑制率。通过将各浓度的受试化合物的抑制率应用于对数曲线，计算受试化合物的IC₅₀(50％抑制浓度)。此外，使用[方程2]将其转换为Ki值。

方程1

A：媒介物溶液(对照)的实测值

B：受试化合物的实测值

方程2

E：酶浓度

S：ATP浓度

Km：Michaelis-Menten常数结果显示在表1-1至表1-25中。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

表1-9

表1-10

表1-11

表1-12

表1-13

表1-14

表1-15

表1-16

表1-17

表1-18

表1-19

表1-20

表1-21

表1-22

表1-23

表1-24

表1-25

本发明的制剂实施例包括以下制剂。但是，本发明不受这些制剂实施例限制。

制剂实施例1(胶囊剂的制备)

将1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。

制剂实施例2(片剂的制备)

将1)、2)、3)的总量和30克的4)与水捏合，真空干燥，然后造粒。将造粒的粉末与14克的4)和1克的5)混合，该混合物用压片机压片。以这种方式，获得1000个片剂，每片剂含有10毫克实施例1的化合物。

工业适用性

由于式[I]的化合物或其可药用盐具有Pim-1抑制活性，其可用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病。

Claims (20)

1.式[I]的化合物或其可药用盐：

其中

Cy¹是

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_5-8桥连环烷基，

(4)含有一个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至9-元桥连杂环烷基，

(5)C_7-11螺环烷基，或

(6)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基；

数量为m的R¹各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，

(d)OCOR¹¹，其中R¹¹是苯基，或

(e)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，

(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，

(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或

(10)三唑基，或

键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基；

数量为n的R²各自独立地为

(1)卤素，或

(2)C_1-4烷氧基，或

键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R³和R⁴各自独立地为

(1)氢，或

(2)C_1-4烷基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷；

R⁵是氢或C_1-4烷基；

R⁶是C_1-4卤烷基；

R⁷是氢或卤素；

L是直链C_1-4亚烷基；

m是0、1、2、3或4；和

n是0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R⁵是氢。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中L是亚乙基或三亚甲基。

4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R⁷是氢。

5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中数量为n的R²各自独立地为卤素，或键合到相同碳原子上的两个R²与它们所键合的碳原子一起形成C_3-4环烷。

6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其由式[III]表示：

其中

数量为n1的R^2a各自独立地为卤素；

L^a是亚乙基或三亚甲基；

n1是0、1或2；和

Cy¹、R¹、R³、R⁴、R⁶和m如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其可药用盐，其中

Cy¹是

(1)C_3-7环烷基，

(2)含有一个或两个独立地选自氧和硫原子(硫原子可被氧化)的杂原子作为除碳原子外的成环原子的4至7-元杂环烷基，

(3)C_7-11螺环烷基，或

(4)含有1至3个氧原子作为除碳原子外的成环原子的7至11-元螺杂环烷基。

8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R⁶是

(1)单氟甲基，

(2)二氟甲基，或

(3)三氟甲基。

9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R³和R⁴各自独立地为

(1)氢，或

(2)甲基，或

R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成环丙烷。

10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或其可药用盐，其中数量为m的R¹各自独立地为

(1)卤素，

(2)羟基，

(3)C_1-6烷基，其中所述烷基任选被以下基团取代

(a)羟基，

(b)C_1-4烷氧基，

(c)氰基，或

(d)SO₂R¹²，其中R¹²是C_1-4烷基，

(4)C_1-4卤烷基，其中所述卤烷基任选被羟基取代，

(5)C_1-4烷氧基，其中所述烷氧基任选被1至3个卤素取代，(6)COR¹³，其中R¹³是

(a)羟基，或

(b)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C_1-4烷基，(7)氰基，

(8)SO₂R¹⁶，其中R¹⁶是C_1-4烷基，或

(9)C_3-4环烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，或键合到相同碳原子上的两个R¹一起形成氧亚基。

11.一种化合物，其选自下式的化合物：

或其可药用盐。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐，和可药用载体。

13.一种Pim-1抑制剂，其包含根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐。

14.一种用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的治疗剂或预防剂，其包含根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐。

15.一种抑制哺乳动物体内的Pim-1的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐施用于所述哺乳动物。

16.一种治疗或预防哺乳动物体内的选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐施用于所述哺乳动物。

17.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备Pim-1抑制剂的用途。

18.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病的治疗剂或预防剂的用途。

19.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐，用于抑制Pim-1。

20.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗或预防选自肺动脉高压、癌症、银屑病和系统性红斑狼疮的疾病。