[go: up one dir, main page]

CN116421567B - 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116421567B
CN116421567B CN202310472311.7A CN202310472311A CN116421567B CN 116421567 B CN116421567 B CN 116421567B CN 202310472311 A CN202310472311 A CN 202310472311A CN 116421567 B CN116421567 B CN 116421567B
Authority
CN
China
Prior art keywords
meloxicam
freeze
pharmaceutical composition
dried
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310472311.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116421567A (zh
Inventor
陈云菲
葛强
孙思平
范莉莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202310472311.7A priority Critical patent/CN116421567B/zh
Publication of CN116421567A publication Critical patent/CN116421567A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116421567B publication Critical patent/CN116421567B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F26B5/065—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing the product to be freeze-dried being sprayed, dispersed or pulverised
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用。冻干药物组合物包含美洛昔康和其药学上可接受的药物辅料；所述美洛昔康使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在6.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、25.8±0.2°处具有特征峰；所述冻干药物组合物的D50粒径不低于10μm。该组合物/制剂具有良好的稳定性和优异的长效缓释镇痛效果。

Description

一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用。
背景技术
美洛昔康又名4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是一种已知的非甾体抗炎药(NSAIDs)。美洛昔康优于传统的非选择性非甾体抗炎药。传统的非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶的活性进一步抑制前列腺素的合成。大多数的非甾体抗炎药的不良反应都是由Ⅰ型环氧化酶(COX-1)的抑制引起的。而美洛昔康对Ⅱ型环氧化酶(COX-2)的抑制活性大于COX-1，有效的减少了COX-1抑制的副作用。美洛昔康在临床上通常被用于治疗骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎和其他肌肉或骨骼疼痛等疾病，近年来也被用于术后疼痛的联合治疗。关节炎症和术后疼痛的治疗需要快速起效且维持周期较长的药物，以最快速度缓解患者的疼痛，以及避免频繁给药给患者带来的不便和严重的副作用。
提供一种稳定性高、存储性好、缓释效果优异的美洛昔康冻干制剂一直是本领域技术人员所追求的。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种冻干药物组合物，包含美洛昔康和其药学上可接受的药物辅料；
所述美洛昔康使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在6.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、25.8±0.2°处具有特征峰；优选所述美洛昔康具有基本如图7所示的XRPD谱图；
所述冻干药物组合物的D50粒径≥5μm，例如为10-20μm，例如为11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm或19μm。
根据本发明的实施方案，所述药物辅料可以选自助悬剂、表面活性剂和冻干赋形剂等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述助悬剂为纤维素类助悬剂，例如选自羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素及其钠盐、羟丙甲纤维素及其钠盐、甲基纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素及其钠盐、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，例如选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述助悬剂与美洛昔康的重量比为1:(10-30)，例如1:(12-25)，比如1:15、1:16、1:18、1:20、1:22。
根据本发明的实施方案，所述表面活性剂可以选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种；作为示例，所述表面活性剂可以是聚山梨酯80。
根据本发明的实施方案，所述表面活性剂剂与美洛昔康的重量比为1:(40-150)，例如1:(60-120)，比如1:70、1:80、1:90、1:100、1:110。
根据本发明的实施方案，所述冻干赋形剂选自甘露醇、海藻糖、葡萄糖和氨基酸等中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述冻干赋形剂与美洛昔康的重量比为1:(2-10)，例如1:(3-8)，比如1:4、1:4.5、1:5、1:6、1:7。
根据本发明的实施方案，所述药物辅料还可以包括等渗调节剂。
根据本发明的实施方案，所述等渗调节剂可以选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和乳糖中的一种或多种；作为示例，所述等渗调节剂可以是甘露醇。
在一些实施方式中，所述冻干赋形剂和所述等渗调节剂是同一种物质，例如可以是甘露醇。
根据本发明的实施方案，所述冻干药物组合物包含美洛昔康、助悬剂、表面活性剂和冻干赋形剂；
所述美洛昔康使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在6.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、25.8±0.2°处具有特征峰；
所述冻干药物组合物的D50粒径为10-20μm；
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，所述表面活性剂为聚山梨醇80，所述冻干赋形剂为甘露醇；
优选地，所述助悬剂与美洛昔康的重量比为1:(12-25)，所述表面活性剂剂与美洛昔康的重量比为1:(60-120)，所述冻干赋形剂与美洛昔康的重量比为1:(3-8)。
本发明还提供上述冻干药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将美洛昔康原料药溶解在碱和PEG(聚乙二醇)的混合溶液中，剪切分散条件下向混合溶液中滴加盐酸至析出固体，保温；
(2)上述固体清洗后与药物辅料和水混合分散，调节pH，冷冻干燥，得到所述冻干药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述剪切分散的转速为2000-5000rpm，例如3000rpm、3500rpm、4000rpm、4500rpm。
根据本发明的实施方案，所述保温的温度≥50℃，例如为50-60℃，例如51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃。
根据本发明的实施方案，所述保温的时间为30-120min，例如40min、60min、80min、100min。
根据本发明的实施方案，所述保温在搅拌下进行。
根据本发明的实施方案，步骤(2)可以先将药物辅料与水混合形成药物辅料溶液，而后与清洗后的固体混合分散。
根据本发明的实施方案，所述混合分散的转速为6000-10000rpm，例如6500rpm、7000rpm、7500rpm、8000rpm、9000rpm。
根据本发明的实施方案，所述混合分散的时间为5-15min，例如7min、8min、9min、10min。
根据本发明的实施方案，调节pH所用的试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，将pH值调节至7.0～9.0，例如7.2、7.5、8.0、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7。
根据本发明的实施方案，在调节pH前进行定容。
根据本发明的实施方案，所述冷冻干燥包括预冻、第一次干燥、第二次干燥；例如预冻的温度为-60～-35℃，时间为60-120min；例如，第一次干燥的温度为-15～10℃，时间为60-1000min；例如，第二次干燥的温度为30～40℃，时间为30-90min。
优选地，所述第一次干燥分为两个阶段：第一阶段的温度为-15～-1℃，时间为700-900min；第二阶段的温度为0～10℃，时间为30-90min。
根据本发明示例性的实施方案，所述冷冻干燥包括预冻、第一次干燥、第二次干燥；例如预冻的温度为-45℃，时间为90min；例如，第一次干燥的温度为-5～5℃，时间为860min；例如，第二次干燥的温度为35℃，时间为60min。
优选地，所述第一次干燥分为两个阶段：第一阶段的温度为-5℃，时间为800min；第二阶段的温度为8℃，时间为80min。
本发明还提供所述冻干药物组合物在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂用于预防和/或治疗骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、其他肌肉或骨骼疼痛等疾病，或者术后疼痛的联合治疗引起的疾病。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂为注射粉针剂。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂的给药方式可以为肌肉注射给药。
有益效果
本发明提供的冻干药物组合物/药物制剂具有良好的稳定性、存储时间长，同时还具有优异的长效缓释镇痛效果。
附图说明
图1为实施例1美洛昔康粉末制剂的复溶后外观图；
图2为对比例2美洛昔康粉末制剂的复溶后外观图；
图3为对比例3美洛昔康粉末制剂的复溶后外观图；
图4为实施例1美洛昔康粉末制剂的显微镜微观图(标尺20μm)；
图5为实施例1美洛昔康原料药的显微镜微观图(标尺50μm)；
图6为对比例2美洛昔康粉末制剂的显微镜微观图(标尺20μm)；
图7为实施例1美洛昔康粉末制剂的XRPD衍射图(晶型Ⅰ)；
图8为实施例1美洛昔康粉末制剂在高温、高湿、光照条件下分别放置10天后的XRPD叠加衍射图；
图9为对比例2美洛昔康粉末制剂的XRPD衍射图(晶型Ⅱ)。
图10为对比例3美洛昔康粉末制剂的XRPD衍射图(晶型Ⅳ)。
图11为实施例1与对比例1、对比例3的药时曲线图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
美洛昔康原料药为市售产品(山东新华制药股份有限公司)。
实施例1
将9.0g美洛昔康原料药溶于含有14g 2M氢氧化钠溶液与24g PEG的938g混合溶液中。将盐酸溶液滴加至溶解后的美洛昔康溶液，析出固体，同时采用4000rpm转速高剪切分散，在50℃下搅拌90min。将析出后的产物过滤除去溶剂，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.10g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入上一步固体产物中，同时采用6000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定容后加入氢氧化钠调节pH为7.0左右。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数见表1。
表1.冷冻干燥工艺参数
经XRPD表征，上述实施例得到的美洛昔康粉末制剂中活性成分晶型为晶型I(图7)。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：第一次高剪切分散后，在60℃下搅拌60min；超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为8.6左右。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于：采用4500rpm转速进行第一次高剪切分散，在53℃下搅拌60min；超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为8.6左右。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：采用4500rpm转速进行第一次高剪切分散，在53℃下搅拌；超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为8.6左右。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于：超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为8.6左右。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于：采用4500rpm转速进行第一次高剪切分散，在60℃下搅拌；超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为8.6左右。
经XRPD表征，上述实施例2-6得到的美洛昔康粉末制剂中活性成分晶型也均为晶型I。
对比例1：市售的美洛昔康混悬注射液
Anjeso美洛昔康纳米混悬液(辉瑞)，该制剂中美洛昔康为晶型I(图7)。
对比例2
与实施例1的区别在于：采用4000rpm转速进行第一次高剪切分散，不保温直接将析出后的产物过滤除去溶剂，并清洗固体数次；超纯水定容后加入氢氧化钠调节pH为7.0左右。
经XRPD表征，得到的美洛昔康粉末制剂中活性成分的晶型为晶型II(图9)。
对比例3
将9.0g美洛昔康原料药溶于含有62.5g N,N-二甲基乙酰胺溶液中，将溶解后的溶液缓慢滴加至1000ml冷水中析出，同时采用4000rpm转速高剪切分散。不保温直接将析出后的产物过滤除去溶剂，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.1g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入上一步固体产物中，同时采用6000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定容后加入氢氧化钠调节pH为7.0左右。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数见实施例1表1。
经XRPD表征，得到的美洛昔康粉末制剂中活性成分晶型为晶型IV(图10)。
结果检测
对各工艺条件下制备得到的美洛昔康粉末制剂样品外观与粒径结果的汇总结果见表2。并分别对美洛昔康粉末制剂与原料药进行微观形态检测和稳定性测试：检测美洛昔康粉末制剂的0天样品与高温、高湿光照条件下放置10天的晶型变化情况。
表2各实施例与对比例汇总结果
由表2可知，实施例1-6保温工艺下得到的粉末制剂的粒径可以在较为稳定的范围内，证明该工艺可以得到粒径较为稳定均一的制剂产品，并达到将粒径控制较大的要求。
由图1、图2与图3的外观照片能够发现，相同复溶条件下，实施例1制剂产品较对比例2-3制剂产品在复溶后外观更好，液体更均一。
图4和图5对比可知，实施例1制剂产品与原料药的微观形态一致，且原料药为晶型Ⅰ，故而微观形态一致的实施例1也为晶型Ⅰ。
根据实施例1的0天(图7)与高温、高湿、光照条件下放置10天后的XRPD图(图8)对比可知，实施例方法制备得到的制剂样品具有良好的稳定性，活性成分晶型稳定。
药代动力学研究
对实施例1与对比例1、对比例3的制剂产品进行药效动力学研究，对SD大鼠进行给药，实施例1采用肌肉注射给药(给药剂量为9.0mg/kg)，对比例1采用静脉注射给药(给药剂量为3.0mg/kg)，对比例3采用肌肉注射给药(给药剂量为9.0mg/kg)，采集不同时间点的血浆并通过LC-MS/MS方法进行检测，应用WinNonlin 8.0，采用非房室模型统计药代动力学参数，获得不同制剂组在SD大鼠体内的血药浓度数据与药代参数，考察在设定的给药形式下的血浆吸收药动学特征。实施例1与对比例3相比，同等的用药剂量下，实施例1的Cmax明显较低且释药速度更缓慢，而与对比例1相比其缓释效果较好，由此可见实施例1具有更好的用药安全性与缓释效果。实验结果如图11和表3。
表3.药代动力学参数表
药代动力学参数 单位 实施例1 对比例1 对比例3
T1/2 h 32.28 13.28 21.07
Tmax h 11.00 0.03 1.50
Cmax μg/mL 40.05 12.97 57.64
AUC(0-t) h*μg/mL 2055.07 95.46 1493.61
AUC(0-∞) h*μg/mL 2576.02 133.33 1557.37
Cl/Cl_F mL/h/kg 5.04 23.39 7.38
MRT(0-∞) h 50.73 18.71 28.24
综上可知，本发明美洛昔康粉末制剂具有良好的稳定性，活性成分晶型不变，且与现有的注射剂相比其具有更优的缓释效果。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种冻干药物组合物，其特征在于，所述冻干药物组合物包含美洛昔康、助悬剂、表面活性剂和冻干赋形剂；
所述美洛昔康使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在6.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、25.8±0.2°处具有特征峰；
所述冻干药物组合物的D50粒径大于10μm且不超过20μm；
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，所述表面活性剂为聚山梨酯80，所述冻干赋形剂为甘露醇；
所述助悬剂与美洛昔康的重量比为1:（12-25），所述表面活性剂剂与美洛昔康的重量比为1:（60-120），所述冻干赋形剂与美洛昔康的重量比为1:（3-8）。
2.根据权利要求1所述的冻干药物组合物，其特征在于，所述美洛昔康具有基本如图7所示的XRPD谱图；
和/或，所述冻干药物组合物的D50粒径为11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm或19μm。
3.根据权利要求1所述的冻干药物组合物，其特征在于，所述助悬剂与美洛昔康的重量比为1:（15-20）；
所述表面活性剂剂与美洛昔康的重量比为1:（80-100）；
所述冻干赋形剂与美洛昔康的重量比为1:（3-6）。
4.根据权利要求1-3任一项所述的冻干药物组合物，其特征在于，所述药物辅料还包括等渗调节剂。
5.权利要求1-4任一项所述的冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将美洛昔康原料药溶解在碱和PEG的混合溶液中，剪切分散条件下向混合溶液中滴加盐酸至析出固体，保温；所述保温的温度≥50℃，所述保温的时间为30-120min；
（2）上述固体清洗后与药物辅料和水混合分散，调节pH至6.8~9.0，冷冻干燥，得到所述冻干药物组合物。
6.权利要求1-4任一项所述冻干药物组合物在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂用于预防和/或治疗骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、其他肌肉或骨骼疼痛，或者术后疼痛的联合治疗。
CN202310472311.7A 2023-04-27 2023-04-27 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用 Active CN116421567B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310472311.7A CN116421567B (zh) 2023-04-27 2023-04-27 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310472311.7A CN116421567B (zh) 2023-04-27 2023-04-27 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116421567A CN116421567A (zh) 2023-07-14
CN116421567B true CN116421567B (zh) 2025-02-07

Family

ID=87079614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310472311.7A Active CN116421567B (zh) 2023-04-27 2023-04-27 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116421567B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116763744B (zh) * 2023-07-20 2024-03-08 石家庄四药有限公司 一种注射用氯诺昔康的冻干工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114796133A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 浙江仙琚萃泽医药科技有限公司 一种注射用药物制剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2223209B1 (es) * 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
EP2244712B1 (en) * 2008-01-22 2015-08-05 Thar Pharmaceuticals Inc. In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
EP3958841A1 (en) * 2019-04-22 2022-03-02 Mylan Specialty L.P. Meloxicam co-crystal compositions
CN114569553B (zh) * 2022-02-28 2023-06-09 沈阳信达泰康医药科技有限公司 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114796133A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 浙江仙琚萃泽医药科技有限公司 一种注射用药物制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drug Release from Carrier Systems Comprising Meloxicam Crystals Formed by Impregnation-Evaporation;Petr Zámostný等;《crystals》;20230329;第13卷;1-16 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116421567A (zh) 2023-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100931784B1 (ko) 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법
AU767154B2 (en) Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US20140212495A1 (en) Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds
US20110112136A1 (en) Novel process for the manufacture of pharmaceutical preparations
US20070134341A1 (en) Compositions of lipoxygenase inhibitors
MXPA04009385A (es) Microparticulas de drogas.
SG175768A1 (en) A novel formulation of meloxicam
CN116421567B (zh) 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用
CN108186578A (zh) 一种利托那韦固体分散体的制备方法
KR101396461B1 (ko) 옥살리플라틴의 나노 입자 및 이를 제조하는 방법
TWI780270B (zh) 固體分散體
CN103110594A (zh) 一种阿托伐他汀钙纳米冻干粉及其制备方法
CN106474129A (zh) 一种帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN110787125B (zh) 一种阿瑞匹坦纳米制剂及其制备方法
CN110840850B (zh) 一种高生物利用度的塞来昔布冻干口崩片及其制备方法
CN110772478A (zh) 一种治疗膀胱肿瘤的高分子复合水凝胶、制备方法和用途
JP2025061775A (ja) 痛風又は高尿酸血症の治療薬
Mitrabhanu et al. Solubility improvement of lapatinib by novel techniques of solid dispersion
CN117959252B (zh) 罗哌卡因或其药学上可接受的盐的组合物及其用途
WO2025113679A1 (zh) 药物组合物、制剂、美托拉宗冻干粉制剂及其制备方法与用途
WO2020135352A1 (zh) 制备黄体酮颗粒物的方法、所得黄体酮颗粒物及其注射剂
CN116528840B (zh) 细胞内atp增强剂
CN112656762A (zh) 盐酸胺碘酮纳米混悬剂及其制法和应用
CN115844838B (zh) 一种可注射的药物组合物
CN120774834A (zh) 一种罗哌卡因或其药学上可接受的盐的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant