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CN116421566A - 一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂 - Google Patents

一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂，该制剂包括聚乙二醇化重组人生长激素、表面活性剂和冻干保护剂，所述冻干保护剂为低聚糖和氨基酸的组合物。本发明的制剂可以显著改善存储过程中化学稳定性，同时可提高制剂体内药效，具有优异的体外稳定性和治疗特发性矮小症的效果。

Description

一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种聚乙二醇化重组人生长激素制剂。
背景技术
随着生活水平的提高，儿童身高问题越来越受到人们的重视。矮身材的常见原因有生长激素缺乏症、特发性矮小症、先天性卵巢发育不全综合征、先天性甲状腺功能减退综合征、Noonan综合征、骨骼发育障碍，其中特发性矮小症占矮小症儿童1/5。
特发性矮小症(IdiopathicShortStature，ISS)是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小，是儿童生长迟缓(矮小)中常见的类型之一。我国特发性矮小症的发病率约为3％。有关ISS的发病机制尚不明确，多数学者认为其发病原因是与患儿对生长激素不敏感或者生长激素的缺乏有关。目前已知造成ISS的原因可能有：生长激素分泌量不足或分泌紊乱，生长激素的活性降低或结构异常，生长激素受体功能异常或活性降低，生长激素结合蛋白的浓度过高以及IGF-1合成或分泌异常等。目前治疗ISS的首选方法为重组人生长激素治疗。
目前国内外临床使用的重组人生长激素(rhGH)多为短效制剂，长期频繁注射既带来了许多痛苦，同时也降低了患者用药依从性而影响疗效。因此通过改变重组人生长激素的剂型，从而改善药物代谢参数，最终有效地降低病人痛苦，具有重要的临床意义。
聚乙二醇(PEG)是一种水溶性高分子惰性聚合物，其在体内可降解，抗原性极低且无毒。聚乙二醇修饰蛋白后可以保护蛋白质分子不易被水解或酶解保护生物活性，延长半衰期，增加在体内产生长效的药理作用，同时能提高被修饰药物的水溶性，增加生物相容性，改善组织分布并降低毒性。目前药物聚乙二醇化修饰技术已较为成熟，其是一种通过对蛋白质进行共价修饰来延长药物半衰期的药理技术，被认为是提高药物水溶性和稳定性以及避免毒性和免疫原性最成功的技术之一。
随着科技发展，重组生长激素生产技术的不断提高，2014年聚乙二醇化重组人生长激素(PEG-rhGH)正式在我国上市，主要用于治疗生长激素缺乏症，并不断向其他需要生长激素治疗的疾病扩展。聚乙二醇化重组生长激素更好的模拟生理脉冲的生物学效应，每周注射一次，效果优于短效重组人生长激素，且大大减少了注射频次，减轻患儿疼痛和恐惧，提了患儿高依从性。
目前关于聚乙二醇化重组人生长激素制剂(特别是冻干制剂)稳定化的研究报道较少，存储稳定，质量可控的聚乙二醇化重组人生长激素制剂仍具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明包括以下几个方面：
本发明的第一方面提供一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂，该制剂包括聚乙二醇化重组人生长激素、表面活性剂和冻干保护剂，所述冻干保护剂为低聚糖和氨基酸的组合物。
优选的，所述低聚糖选自棉子糖、水苏糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖或低聚半乳糖中的一种或多种。更优选的，所述低聚糖选自水苏糖或低聚半乳糖中的一种或两种。进一步优选的，所述低聚糖为低聚半乳糖。
优选的，所述氨基酸选自谷氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸或精氨酸中的一种或多种。更优选的，所述氨基酸选自赖氨酸或缬氨酸中的一种或两种。进一步优选的，所述氨基酸为赖氨酸。
优选的，所述冻干保护剂为低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。更优选的，所述冻干保护剂为重量比为1:3-3:1的低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。进一步优选的，所述冻干保护剂为重量比为1:1的低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。
优选的，所述表面活性剂为吐温80。
优选的，该制剂包括以下重量份的组分：聚乙二醇化重组人生长激素1-3重量份、表面活性剂0.1-0.5重量份和冻干保护剂40-80重量份。
更优选的，该制剂包括以下重量份的组分：聚乙二醇化重组人生长激素2重量份、表面活性剂0.3重量份和冻干保护剂60重量份。
进一步优选的，该制剂包括以下重量份的组分：聚乙二醇化重组人生长激素2重量份、吐温80 0.3重量份、低聚半乳糖30重量份和赖氨酸30重量份。
优选的，所述聚乙二醇化重组人生长激素由人生长激素和二(甲氧基聚乙二醇)-琥珀酰亚胺基酯(mPEG2-NHS)反应制备得到。
优选的，所述人生长激素和二(甲氧基聚乙二醇)-琥珀酰亚胺基酯的投料重量比为1:(1-10)。更优选的，所述人生长激素和二(甲氧基聚乙二醇)-琥珀酰亚胺基酯的投料重量比为1:(2-6)。进一步优选的，所述人生长激素和二(甲氧基聚乙二醇)-琥珀酰亚胺基酯的投料重量比为1:4。
优选的，所述制剂为冻干制剂。
本发明的第二方面提供上述制剂的制备方法，其包括如下步骤：取处方量的聚乙二醇化重组人生长激素、表面活性剂和冻干保护剂，加入蒸馏水溶解并定容至处方体积，冷冻干燥，即得。
本发明的第三方面提供上述制剂在制备治疗特发性矮小症的药物中的应用。
本发明产生的技术效果：
令人惊奇的是，经过反复多次试验，本发明意外发现将低聚糖和氨基酸的组合物(特别是低聚半乳糖和赖氨酸)作为聚乙二醇化重组人生长激素制剂的冻干保护剂，可以显著改善冻干制剂在存储过程中化学稳定性，可以显著降低冻干制剂中相关蛋白质和高分子蛋白质的含量，提高制剂体内药效，具有优异的体外稳定性和特发性矮小症临床治疗效果。
具体实施方式
下面结合制备例和实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述制备例和实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
制备例1、聚乙二醇化重组人生长激素的合成
将浓度为10mg/ml的人生长激素溶液溶于50mM磷酸盐缓冲液中(pH6.5)，在搅拌条件下缓慢加入人生长激素重量4倍的二(甲氧基聚乙二醇)-琥珀酰亚胺基酯(mPEG2-NHS，分子量为42.5kDa)，充分溶解后4℃搅拌24小时，将反应混合液上样到SephadexG-25层析柱中，用20mMTris-HCl缓冲液洗脱，在波长280nm处检测洗脱产物的光吸收值，收集第一个洗脱峰的洗脱液。将洗脱液上样到Q-Sepharose层析柱上，用含10mMNaCl的平衡缓冲液梯度洗脱杂质，然后用含50mMNaCl的平衡缓冲液洗脱，收集用含50mMNaCl的平衡缓冲液洗脱后在280nm处有吸收峰的洗脱液，得到纯化后的聚乙二醇化重组人生长激素溶液，冷冻干燥后即得聚乙二醇化重组人生长激素。
实施例1(低聚半乳糖和赖氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、低聚半乳糖3g和赖氨酸3g，加入蒸馏水定容至10mL，冷冻干燥，即得本发明聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂L1。
实施例2(低聚半乳糖和缬氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、低聚半乳糖3g和缬氨酸3g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得本发明聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂L2。
实施例3(水苏糖和赖氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、水苏糖3g和赖氨酸3g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得本发明聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂L3。
实施例4(水苏糖和缬氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、水苏糖3g和缬氨酸3g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得本发明聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂L4。
对比例1(甘氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、甘氨酸6g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂D1。
对比例2(甘露醇作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、甘露醇6g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂D2。
对比例3(赖氨酸作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、赖氨酸6g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂D3。
对比例4(低聚半乳糖作为冻干保护剂)
取制备例1制备的聚乙二醇化重组人生长激素0.2g、吐温80 0.03g、低聚半乳糖6g，加入蒸馏水溶解并定容至10mL，冷冻干燥，即得聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂D4。
试验例1、聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂化学稳定性试验
1、试验方法
将实施例1-4和对比例1-4制备得到的聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂在37℃条件下存储3个月(每个处方重复5个样品)，然后测定各实施例和对比例样品中相关蛋白质(按照面积归一化法计算，除去聚乙二醇化重组人生长激素主峰的其他峰面积之和)和高分子蛋白质(按照面积归一化法计算，除去保留时间大于聚乙二醇化重组人生长激素主峰的其他峰面积之和)的含量百分比，每个处方计算相关蛋白质和高分子蛋白质的含量平均值，考察不同冻干保护剂对聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂化学稳定性的影响。
2、试验结果
不同冻干保护剂对聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂化学稳定性影响如下表1所示。
表1不同冻干制剂相关蛋白质和高分子蛋白质含量变化
实验组 相关蛋白质(％) 高分子蛋白质(％)
实施例1 5.48％ 1.28％
实施例2 6.62％ 1.65％
实施例3 6.73％ 1.69％
实施例4 6.96％ 1.75％
对比例1 9.36％ 2.19％
对比例2 9.24％ 2.07％
对比例3 9.01％ 1.96％
对比例4 9.11％ 2.01％
从上表1可以看出，与对比例1-4相比，本发明实施例1-4处方的相关蛋白质均控制在7％以下，高分子蛋白质含量均控制在1.8％以下，证实本发明选择的特定冻干保护剂可以起到良好的冻干保护作用，有利于提高冻干制剂在存储过程中的化学稳定性。
试验例2、聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂对去垂体大鼠药效试验
1、试验方法
1.1、动物模型的构建
取100只出生26-28天的SD雄性大鼠(体重60-80g)，经咽旁入路手术摘除脑垂体，第2周内体重变化小于10％健康大鼠认定为合格去脑垂体大鼠。假手术大鼠同样手术但不摘除脑垂体。
1.2、试验分组和给药
取合格去脑垂体幼龄大鼠按体重随机均匀分成7组，分别为模型组、本发明实施例1-4组和对比例3-4组，每组10只，另取10只假手术大鼠作为假手术组。取本发明实施例1-4和对比例3-4制备的冻干制剂，加入生理盐水稀释成聚乙二醇化重组人生长激素浓度为0.05mg/mL的溶液。
本发明实施例1-4组和对比例3-4组大鼠分别颈部皮下给予上述实施例1-4和对比例3-4制备的冻干制剂复溶溶液，按照每天0.5mg/kg体重的剂量给药，假手术组和模型组给予相同剂量的生理盐水，每天1次，连续10天。
1.3、试验检测指标
分别称量大鼠给药前和最后一次给药24h后的体重，将给药前后大鼠体重之差作为体重增重考察指标。实验结束后，处死的大鼠刨取后左腿胫骨，剥离掉肌肉等组织，中性10％甲醛保存，常规石蜡包埋、5％甲酸脱钙，从胫骨近心端顶部正中矢状面切片，HE染色，置生物显微镜下(×100)，以生物图像分析系统软件定量测量胫骨骨骺板宽度(每只大鼠一个切片，每一切片在不重叠视野内测量10个数值取其平均值)。
2、试验结果
不同处方聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂对大鼠体重和生长促进效果的影响如下表2所示。
表2聚乙二醇化重组人生长激素冻干制剂对大鼠体重和骨骺板宽度的影响
实验组 体重增重(g) 骨骺板宽度(μm)
假手术组 74.8±5.7 845.9±50.4
模型组 1.3±0.3 283.7±12.9
实施例1 36.6±3.1 751.8±42.1
实施例2 28.5±2.8 641.9±44.7
实施例3 27.3±2.2 637.4±40.3
实施例4 27.6±3.0 629.3±41.7
对比例3 20.3±4.2 524.9±48.7
对比例4 19.3±3.7 549.0±39.2
从上表2可以看出，与对比例3-4组相比，给予本发明实施例1-4冻干制剂的大鼠体重增重显著提高，大鼠骨骺板宽度显著增宽(均具有显著性差异)，证实本发明冻干制剂具有显著促进机体生长的效果。其中实施例1的冻干制剂治疗效果最佳，产生了难以预期的效果。上述试验结果预示本发明制剂在临床应用过程中具有良好的特发性矮小症治疗效果。
虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。

Claims (10)

1.一种含聚乙二醇化重组人生长激素的制剂，其特征在于，所述制剂包括聚乙二醇化重组人生长激素、表面活性剂和冻干保护剂，所述冻干保护剂为低聚糖和氨基酸的组合物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述低聚糖选自棉子糖、水苏糖、低聚果糖、低聚异麦芽糖或低聚半乳糖中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述氨基酸选自谷氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸或精氨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为重量比为1:3-3:1的低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为重量比为1:1的低聚半乳糖和赖氨酸的组合物。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温80。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂为冻干制剂。
9.权利要求1-8任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取处方量的聚乙二醇化重组人生长激素、表面活性剂和冻干保护剂，加入蒸馏水溶解并定容至处方体积，冷冻干燥，即得。
10.权利要求1-8任一项所述制剂在制备治疗特发性矮小症的药物中的应用。
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