CN116332856A - 一种4-哒嗪甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于化学合成技术领域，提供了一种4‑哒嗪甲醇的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：在碱性介质中利用钯炭使得3,6‑二氯‑4‑甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4‑甲基哒嗪；4‑甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4‑哒嗪甲醛；4‑哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4‑哒嗪甲醇。本发明选用3,6‑二氯‑4‑甲基哒嗪作为初始原料，原料成本便宜易得、成本低，且合成操作较为简便，同时收率较现有技术有了较大提高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种4-哒嗪甲醇的合成方法。
背景技术
哒嗪又称邻二氮杂苯，现代研究证明，该类特殊结构分子具有广泛的生物活性，正因为如此，包括肿瘤药物Olaparib(奥拉帕尼)在内的多个哒嗪类药物相继上市或进入临床研究；同时哒嗪化合物还具有优良广谱的抑菌、杀虫、除草和抗病毒活性，在哒嗪环分子中引入酰胺、杂环、甲氧基丙烯酸酯等活性基团，可为哒嗪类农药的发展提供更多、更广阔的发展空间。
4-哒嗪甲醇(CAS：50901-43-4)同样是一个重要的中间体，现有技术US2008/70920；(2008)；(A1)中公开了以4-哒嗪羧酸(50681-25-9)为初始原料，通过酯化和还原两步反应得到4-哒嗪甲醇的技术内容，但是其利用的4-哒嗪羧酸市面上不易买到，非常昂贵，导致成本非常高，同时总收率也只有16％，纯化不易；现有技术WO2018/175324；(2018)；(A1)中公开了以4-甲基哒嗪为初始原料，通过和苯甲醛在无水氯化锌中高温150℃反应20小时，纯化得到4-苯乙烯基哒嗪，再将4-苯乙烯基哒嗪用臭氧鼓泡和硼氢化钠反应得到产品4-哒嗪甲醇的技术内容，但是其两步总收率也只有11.5％，同时原料也较为昂贵。
针对上述技术问题，急需提供一种原料便宜易得、合成路线操作简便、收率较高的合成方法。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种4-哒嗪甲醇的合成方法，旨在解决上述背景技术中提出的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种4-哒嗪甲醇的合成方法，所述合成方法包括如下反应式：
所述合成方法包括以下步骤：
在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪；
4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛；
4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇。
优选地，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，利用甲醇或乙醇作为溶剂，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与溶剂的重量体积比为1:3-10；
所述碱性介质为三乙胺、氨水、碳酸钾中的一种，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与碱性介质的摩尔当量比为1:2.5-5。
优选地，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，所述钯炭为5％钯炭或10％钯炭，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与钯炭的重量比为10:0.3-1。
优选地，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，所述反应温度为25-65℃，反应压力为0.1-0.5Mp。
优选地，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，利用二氧六环或二氯乙烷作为溶剂，所述4-甲基哒嗪和溶剂的重量体积比为1:3-10。
优选地，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，利用二氧六环或二氯乙烷作为溶剂，所述4-甲基哒嗪和溶剂的重量体积比为1:3-10。
优选地，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，所述反应温度为25-90℃，反应时间为2-20h。
优选地，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，利用四氢呋喃或乙醇作为溶剂，所述4-哒嗪甲醛和溶剂的重量体积比为1:2-7。
优选地，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述4-哒嗪甲醛和还原剂的摩尔比为1：0.35-1。
优选地，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，所述反应温度为0-20℃，反应时间为0.5-6h。
本发明实施例提供的一种4-哒嗪甲醇的合成方法，选用3,6-二氯-4-甲基哒嗪作为初始原料，原料成本便宜易得、成本低，且合成操作较为简便，同时收率较现有技术有了较大提高。
附图说明
图1为实施例1中步骤(1)得到的产物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1中步骤(3)得到的产物的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1中步骤(1)得到的产物的气相图谱；
图4为实施例1中步骤(3)得到的产物的液相图谱；
图5为实施例2中步骤(1)得到的产物的气相图谱；
图6为实施例2中步骤(3)得到的产物的液相图谱；
图7为实施例3中步骤(1)得到的产物的气相图谱；
图8为实施例3中步骤(3)得到的产物的液相图谱；
图9为实施例4中步骤(1)得到的产物的气相图谱；
图10为实施例4中步骤(3)得到的产物的液相图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，其合成的反应式为：
其合成具体包括以下步骤：
(1)合成4-甲基哒嗪：
利用3,6-二氯-4-甲基哒嗪作为初始原料，在碱性介质中通过钯炭进行氢化脱氯反应，反应结束后，过滤，浓缩，蒸馏得到4-甲基哒嗪；
该步骤中，利用甲醇或乙醇作为溶剂，3,6-二氯-4-甲基哒嗪(g):溶剂(mL)为1：3-10；溶剂优选为甲醇，比例优选为1：6；
该步骤中，钯炭为湿钯炭(水分67％，g)，可为5％钯炭(5％为钯金的负载量)或10％钯炭(10％为钯金的负载量)，3,6-二氯-4-甲基哒嗪(g):湿钯炭的重量比为10：0.3-1；优选为10：0.5；
该步骤中，所述碱性介质为三乙胺、氨水、碳酸钾中的一个，3,6-二氯-4-甲基哒嗪：碱性介质的摩尔当量比为1：2.5-5；碱性介质优选为碳酸钾，比例优选为1：3；
该步骤中，所述反应温度为25-65℃，反应压力为0.1-0.5Mp；温度优选为45℃，压力优选为0.3Mp；
(2)合成4-哒嗪甲醛：
4-甲基哒嗪用二氧化硒做氧化剂进行氧化反应，反应结束，过滤，后处理得到4-哒嗪甲醛；
该步骤中，利用二氧六环或二氯乙烷作为溶剂，4-甲基哒嗪(g):溶剂(mL)为1:3-10；溶剂优选为二氧六环，比例优选为1:8；
该步骤中，4-甲基哒嗪:二氧化硒的摩尔比为1:1.5-4；优选为1：2.5；
该步骤中，所述反应温度为25-90℃，反应时间为2-20h；温度优选为70℃，反应时间优选为8h；
(3)合成4-哒嗪甲醇：
4-哒嗪甲醛利用硼氢化钠或者硼氢化钾在溶剂中还原，淬灭，后处理，浓缩和纯化得到4-哒嗪甲醇。
该步骤中，利用四氢呋喃或乙醇作为溶剂，4-哒嗪甲醛(g):溶剂(mL)为1:2-1:7；溶剂优选为乙醇，比例优选为1:4；
该步骤中，硼氢化钠或者硼氢化钾作为还原剂，4-哒嗪甲醛:还原剂的摩尔比为1：0.35-1；还原剂优选为硼氢化钠，比例优选为1:0.38；
该步骤中，所述反应温度为0-20℃，反应时间为0.5-6h；温度优选为5-10℃，反应时间优选为1h。
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
实施例1
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、300mL无水甲醇和127g碳酸钾，最后加入2.5g钯炭(5％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.3Mp的氢气压力，在45℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品30g，油泵蒸馏得到25g棕红色液体；
对得到的产物进行分析，得到核磁氢谱图如图1所示，得到气相图谱如图3所示，气相纯度99.5％，收率87％，1HNMR(DMSO-d6)δ9.11(s,1H),9.06-9.07(d,1H),7.50-7.52(m,1H),2.31(s,3H)ppm；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(25g)和200mL二氧六环，接着分批加入73.8g二氧化硒，最后慢慢升温至70℃反应8h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，50mL二氧六环洗涤，滤液旋干，加入200mL乙酸乙酯，水洗两次，每次50mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛(24g)，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(24g)和96mL乙醇，冰浴降温，控制内温维持在5-10℃，慢慢分批加入2.55g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，送样检测反应结束，加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇19g；
对得到的产物进行分析，得到核磁氢谱图如图2所示，得到液相图谱如图4所示，液相纯度98.6％，两步收率65％，1HNMR(DMSO-d6)δ9.14-9.17(m,2H),7.59-7.60(d,1H),5.60-5.63(t,1H),4.58-4.60(d,2H)ppm.；LC-MS(m/z):111.1[M+1]+。
实施例2
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、400mL无水乙醇和124g三乙胺，最后加入2.5g钯炭(10％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.2Mp的氢气压力，65℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL乙醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品40g，油泵蒸馏得到20g棕红色液体，产物气相图谱如图5所示，气相纯度98.8％，收率69％；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(20g)和150mL二氧六环，接着分批加入50g二氧化硒，最后慢慢升温至90℃反应6h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，50mL二氧六环洗涤，滤液减压旋干，加入200mL乙酸乙酯，水洗两次，每次30mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛(21g)，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(21g)和80mL乙醇，冰浴降温，控制内温维持在10-20℃慢慢分批加入3g硼氢化钠，加完后继续搅拌0.5h，送样检测反应结束,加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇(11g)，产物液相图谱如图6所示，液相纯度97.9％，两步收率47％。
实施例3
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、500mL无水甲醇和48g浓氨水，最后加入5g钯炭(5％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.4Mp的氢气压力，50℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品30g，油泵蒸馏得到24g棕红色液体，产物气相图谱如图7所示，气相纯度99.3％，收率83％；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(24g)和140mL二氯乙烷，接着分批加入75g二氧化硒，最后慢慢升温至80℃反应6h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，50mL二氯乙烷洗涤，滤液水洗两次，每次30mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛(21g)，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(21g)和140mL四氢呋喃，冰浴降温，控制内温维持在10-20℃慢慢分批加入3.2g硼氢化钠，加完后室温搅拌4h，送样检测反应结束，加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇(13.5g)，产物液相图谱如图8所示，液相纯度98.2％，两步收率48％。
实施例4
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、500mL无水乙醇和150g碳酸钾，最后加入5g钯炭(10％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.5Mp的氢气压力，60℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL乙醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品30g，油泵蒸馏得到22g棕红色液体，产物气相图谱如图9所示，气相纯度99.1％，收率76％；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(22g)和120mL二氯乙烷，接着分批加入80g二氧化硒，最后慢慢升温至60℃反应16h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，80mL二氯乙烷洗涤，滤液水洗两次，每次30mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛(23g)，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(23g)和160mL无水乙醇，冰浴降温，控制内温维持在10-20℃慢慢分批加入4g硼氢化钠，加完后室温搅拌6h，送样检测反应结束，加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇(14g)，产物液相图谱如图10所示，液相纯度97.5％，两步收率54％。
实施例5
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(2)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、180mL无水甲醇和127g碳酸钾，最后加入1.5g钯炭(5％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.3Mp的氢气压力，在45℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品，油泵蒸馏得到棕红色液体；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(25g)和75mL二氧六环，接着分批加入73.8g二氧化硒，25℃反应20h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，50mL二氧六环洗涤，滤液旋干，加入200mL乙酸乙酯，水洗两次，每次50mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(24g)和48mL乙醇，冰浴降温，控制内温维持在0-5℃，慢慢分批加入2.55g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，送样检测反应结束，加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇。
实施例6
一种4-哒嗪甲醇的合成方法，包括以下步骤：
(3)在1L高压氢化釜中加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(50g)、180mL无水甲醇和127g碳酸钾，最后加入1.5g钯炭(5％，水分67％)，氮气置换三次，氢气置换三次，维持0.3Mp的氢气压力，在45℃下反应至不吸收氢气，取样检测，反应结束，降温，氮气置换三次，泄压出料，过滤，50mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到粗品，油泵蒸馏得到棕红色液体；
(2)在500mL三口瓶中加入4-甲基哒嗪(25g)和75mL二氧六环，接着分批加入73.8g二氧化硒，最后慢慢升温至90℃反应2h，取样检测反应结束，降温至室温，垫上硅藻土过滤，50mL二氧六环洗涤，滤液旋干，加入200mL乙酸乙酯，水洗两次，每次50mL，50mL饱和碳酸氢钠洗一次，50mL饱和盐水洗一次，硫酸钠干燥，旋干得到4-哒嗪甲醛，不需要纯化直接用于下一步；
(3)在250mL三口瓶中加入4-哒嗪甲醛(24g)和48mL乙醇，冰浴降温，控制内温维持在0-5℃，慢慢分批加入2.55g硼氢化钠，加完后继续搅拌6h，送样检测反应结束，加入水淬灭，浓缩得到粗品，粗品通过柱层析硅胶纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到淡黄色固体4-哒嗪甲醇。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下反应式：
所述合成方法包括以下步骤：
在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪；
4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛；
4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇。
2.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，利用甲醇或乙醇作为溶剂，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与溶剂的重量体积比为1:3-10；
所述碱性介质为三乙胺、氨水、碳酸钾中的一种，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与碱性介质的摩尔当量比为1:2.5-5。
3.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，所述钯炭为5％钯炭或10％钯炭，所述3,6-二氯-4-甲基哒嗪与钯炭的重量比为10:0.3-1。
4.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，在碱性介质中利用钯炭使得3,6-二氯-4-甲基哒嗪进行氢化脱氯反应，得到4-甲基哒嗪的步骤中，所述反应温度为25-65℃，反应压力为0.1-0.5Mp。
5.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，利用二氧六环或二氯乙烷作为溶剂，所述4-甲基哒嗪和溶剂的重量体积比为1:3-10。
6.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，所述4-甲基哒嗪和二氧化硒的摩尔比为1:1.5-4。
7.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-甲基哒嗪和二氧化硒进行氧化反应，得到4-哒嗪甲醛的步骤中，所述反应温度为25-90℃，反应时间为2-20h。
8.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，利用四氢呋喃或乙醇作为溶剂，所述4-哒嗪甲醛和溶剂的重量体积比为1:2-7。
9.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述4-哒嗪甲醛和还原剂的摩尔比为1：0.35-1。
10.根据权利要求1所述的4-哒嗪甲醇的合成方法，其特征在于，4-哒嗪甲醛和还原剂进行还原反应，得到4-哒嗪甲醇的步骤中，所述反应温度为0-20℃，反应时间为0.5-6h。
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