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CN116334031A - 三个多肽及其在制备ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用 - Google Patents

三个多肽及其在制备ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了三个多肽及其在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用，利用高糖和经典ERS诱导剂毒胡萝卜素诱导胰岛β细胞系NIT‑1产生ERS，高分辨率高通量质谱分析技术鉴定ERS态和稳态NIT‑1细胞MIPs，生物信息学技术分析比对其差异，选取ERS态NIT‑1细胞特有或表达上调的肽作为候选肽，利用T1D的模型小鼠NOD小鼠，通过一系列体内外生物学实验对候选肽进行筛选，得到三个有良好免疫原性的肽SYT12291‑299，OTUB258‑66和SLC35B126‑34。这三个多肽可以被NOD小鼠体内CD8+ T细胞识别，可能作为免疫防治T1D的潜在靶标。

Description

三个多肽及其在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的 应用
技术领域
本发明属于免疫识别和治疗技术领域，涉及三个多肽及其在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用。
背景技术
Ⅰ型糖尿病(T1D)是一种器官特异性自身免疫性疾病，主要由抗原特异性T细胞攻击破坏胰岛β细胞，导致胰岛素合成绝对不足所致。T1D的发病率逐年递增，发病年龄呈现年轻化，并发症很多，致使儿童及青少年致残甚至早亡，目前尚无治愈方法。近年来研究表明自身反应性CD8+T细胞是参与T1D启动和发展的关键因素。自身反应性CD8+T细胞依赖其T细胞抗原受体(TCR)特异性识别胰岛β细胞表面主要组织相容性复合体I(MHC-Ⅰ)类分子提呈的自身抗原肽而活化，直接破环β细胞。然而早期驱动自身反应性CD8+T细胞活化的自身抗原谱尚未完全解析。所有的有核细胞均表达MHC-Ⅰ类分子，与MHC-Ⅰ类分子结合的所有肽的总和称为MHC-Ⅰ类分子相关肽组(MIPs)。MIPs具有高度的复杂性和可塑性，很多因素都可以重塑MIPs，产生的MHC-Ⅰ类分子相关抗原肽可能成为CD8+T细胞识别及应答的主要靶标。
内质网的主要功能是负责新合成蛋白的转录后修饰，折叠和组装。各种体内外因素都可以干扰内质网的正常功能，引起未折叠蛋白在内质网内大量聚集，激活未折叠蛋白反应，称为内质网应激(ERS)。β细胞是内分泌性细胞，拥有非常丰富的内质网系统来折叠，加工新合成的胰岛素，因此对于ERS异常敏感。近年来的研究表明：ERS是早期T1D发病的重要病理机制。多种环境因素，包括细胞因子，病毒感染，高血糖等均可以诱导β细胞内发生ERS，产生系列新生抗原肽，与β细胞内MHC-I类分子结合并呈递至细胞表面被自身反应性CD8+ T细胞识别为“非我”而加以应答，攻击胰岛β细胞，启动胰岛炎及T1D的发生。
引起ERS的因素很多，如营养过剩、高血糖，病毒感染、炎症，化学诱导剂等。现代人生活中糖的摄入量普遍增高，各种甜品，含糖饮料为大众所喜欢，尤其是青少年和儿童糖的摄入量更高，有流行病学调查显示，高糖的摄入可以增加儿童易感人群T1D的发病率，但目前仍缺乏充足的实验室证据。因此我们推测高糖的摄入使胰岛素的需求量大大增加，增加胰岛β细胞的负担，诱导病理性ERS的发生，产生新的抗原肽参与T1D的发病。对ERS诱导的抗原肽及CD8+T细胞免疫识别及活化机制的研究，有助于从全新角度深入理解T1D的发病机制，并可能发现全新的免疫治疗靶点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供三个多肽及其在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、三个多肽，即多肽SYT12291-299、OTUB258-66或SLC35B126-34，它们的氨基酸序列分别如SEQ ID NO.1～3所示。
SYT12291-299：SYLPTAERL，如SEQ ID NO.1所示；
OTUB258-66：SYLESLLGK，如SEQ ID NO.2所示；
SLC35B126-34：YYGILQEKI，如SEQ ID NO.3所示。
2、前述三个多肽在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用。
3、一种Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物，其有效成分为前述三个多肽，即多肽SYT12291-299、OTUB258-66或SLC35B126-34，它们的氨基酸序列分别如SEQ ID NO.1～3所示。
本发明的有益效果在于：
本发明利用高糖(HG)和经典ERS诱导剂毒胡萝卜素(TG)诱导胰岛β细胞系NIT-1产生ERS，高分辨率高通量质谱分析技术鉴定ERS态和稳态NIT-1细胞MIPs，生物信息学技术分析比对其差异，选取ERS态NIT-1细胞特有或表达上调的肽作为候选肽，利用T1D 的模型小鼠NOD小鼠，通过一系列体内外生物学实验对候选肽进行筛选，得到三个有良好免疫原性的肽SYT12291-299，OTUB258-66和SLC35B126-34。这三个多肽可以被NOD小鼠体内 CD8+T细胞识别，可能作为免疫防治T1D的潜在靶标。
1、多肽SYT12291-299，OTUB258-66和SLC35B126-34可以特异性刺激NOD小鼠脾CD8+T 细胞活化，增殖，产生IFN-γ。
2、多肽SYT12291-299，OTUB258-66和SLC35B126-34可作为参与I型糖尿病致病因素中的CD8+T细胞识别的靶点的应用。
3、多肽SYT12291-299，OTUB258-66和SLC35B126-34可作为T1D治疗性肽疫苗核心成分，用于T1D的抗原特异性免疫治疗。
本发明筛选到的三条抗原肽通过特异性激活CD8+T细胞，参与胰岛炎和T1D的发生，进一步研究发现，通过诱导非肥胖糖尿病(NOD)小鼠体内肽特异性CD8+T细胞活化，参与T1D的发生发展，通过诱导肽特异性免疫耐受可以降低NOD小鼠T1D的发病率，延长 NOD小鼠的生存时间，初步显示了该目标肽在T1D的免疫学防治中的意义，具有很好的潜在的临床意义和巨大的社会效益，一旦应用于临床，将大大改善T1D患者的预后。
本发明利用高分辨率高通量质谱分析技术鉴定了胰岛β细胞在稳态和内质网应激(ERS) 状态下MHC-Ⅰ类分子相关肽组(MIPs)的变化，揭示ERS可重塑胰岛β细胞MIPs，产生一些新的自身抗原肽例如SYT12291-299，OTUB258-66，SLC35B126-34成为早期驱动CD8+T细胞激活的关键因素，这些具有良好免疫原性的自身抗原肽可能成为人工免疫防治T1D的新靶标。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明。
图1HG和TG处理增强了NIT-1细胞刺激小鼠脾细胞产生IFN-γ的能力，其中A为HG处理组ELISPOT斑点代表图，B为HG组斑点数量统计图，C为HG组抗H-2抗体阻断后斑点数量统计图；D为TG处理组ELISPOT斑点代表图，E为TG组斑点数量统计图，F为TG 组抗H-2抗体阻断后斑点数量统计图。
图2HG和TG诱导NIT-1细胞ERS Marker表达升高，其中A为qPCR检测NIT-1细胞撤离HG 0-24h ERS标志物的变化，B为qPCR检测NIT-1细胞撤离TG 0-24h ERS标志物的变化，C为WB检测NIT-1细胞撤离TG 0-12h和撤离HG 0-24h ERS标志物的变化。
图3NIT-1细胞来源的MIPs的鉴定，其中A为MHC I分子靶向肽数据库的建立，B为NIT-1细胞来源的MIPs鉴定的实验流程，C为鉴定到的NC组，HG组和TG组NIT-1细胞 MIPs中肽及其来源蛋白的数量，D为鉴定到的NC组，HG组和TG组NIT-1细胞MIPs中肽的长度分布，E为鉴定到的NC组，HG组和TG组NIT-1细胞MIPs中肽的亲和力分布， F为鉴定到的NC组，HG组和TG组高亲和力肽的锚定基序的测定。
图4HG和TG处理重塑了NIT-1细胞MIPs，产生自身抗原肽，其中A为HG组和NC组NIT-1细胞MIPs肽(左)和肽的来源蛋白(右)比较，B为TG组和NC组NIT-1细胞MIPs 肽(左)和肽的来源蛋白(右)比较，C为HG组和TG组特有蛋白(左)和表达上调蛋白 (右)比较。
图5间接ELISPOT法筛选候选肽，其中A为各候选肽刺激NOD小鼠脾细胞产生IFN-γELISPOT斑点的代表图，B为IFN-γELISPOT斑点数量统计图。
图6肽特异性CD8+T细胞的增殖实验，其中A为肽SYT12291-299和OTUB258-66刺激NOD小鼠脾细胞增殖的流式代表图，B为增殖率统计图，C为肽SLC35B126-34刺激NOD小鼠脾细胞增殖的流式代表图，D为增殖率统计图。
图7人工合成肽和NIT-1MIPs来源肽的二级质谱图的比较，其中A为肽SYT12291-299，B为OTUB258-66，C为SLC35B126-34。
图8肽特异性免疫干预措施对NOD小鼠生存率的影响，其中A为肽SYT12291-299特异性免疫干预组小鼠和对照组小鼠生存曲线比较，B为肽OTUB258-66特异性免疫干预组小鼠和对照组小鼠生存曲线比较。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例：
1.NOD小鼠β细胞系NIT-1细胞ERS模型建立及鉴定
用不同浓度的HG和TG刺激NIT-1细胞后，和NOD小鼠脾细胞共同孵育，ELISPOT 法检测IFN-γ的产生，可以看出HG和TG处理的NIT-1细胞刺激小鼠脾细胞产生IFN-γ的能力显著提高，这一效应还可以被MHC-I分子在特异性抗体所阻断，说明其作用是特异性的(图1)，qPCR和WB从RNA和蛋白两个水平检测ERS标记物，发现其标记物显著升高(图2) 说明HG和TG刺激NIT-1细胞成功建立NIT-1细胞的ERS模型。
2.稳态和ERS态NIT-1细胞MIPs的鉴定
分别收集5×108个稳态和ERS态NIT-1细胞，溶解在20mL含完全蛋白酶抑制剂的冰冷的蛋白裂解缓冲液中(包含50mM Tris pH 8.0，150mM NaCl，和体积百分数1％的3-(3-胆固醇氨丙基)二甲基氨基-1-丙磺酸(CHAPS)，裂解液经过3次离心，收集上清。HiTrap NHS-activated HP(GE Healthcare)偶联上anti-H2抗体(Bio X cell公司)，蛋白裂解液4℃环境下过柱子，循环过夜，亲和柱子依次用下列缓冲液清洗：50mM Tris(pH 8.0)，150mMNaCl，和体积百分数1％的CHAPS，50mM Tris-HCl(pH 8.0)，150mM NaCl，5mM EDTA；50mMTris-HCl(pH 8.0)，150mM NaCl；50mM Tris-HCl(pH 8.0)，450mM NaCl；50mM Tris-HCl(pH8.0)，得到MHC I-肽复合物。随后MHC I-肽组复合物用4mL 10％的乙酸水溶液洗脱，过3KDa超滤管分离MHC I和肽复合物，分离出来的肽溶液真空冻干，送景杰有限公司做液质联用质谱分析。
从NC组，HG组和TG组分别得到214，219和314个H-2Kd限制性的肽，以及198， 203和292个肽来源蛋白蛋白，肽的长度主要以9肽为主，大多数肽为高亲和力的肽，高亲和力的肽显示出MHC-1类分子典型的锚定基序，即P2和P9上的主要锚定残基分别为酪氨酸和亮氨酸，这些都符合小鼠MHC I限制性肽的特征(图3)。
3、ERS态NIT-1细胞产生的新生抗原肽筛选
生物学信息分析方法比对ERS态和稳态NIT-1细胞MIsP的差异，选取HG和TG两种刺激因素都能诱导的ERS态特有的20条肽和表达上调的7条肽作为研究对象(图4)，人工合成的这27条肽(杭州中肽生化有限公司)，体外刺激NOD小鼠脾细胞，间接ELISOP法筛选具有免疫原性的肽，结果得到三条目标肽SYT12291-299，OTUB258-66，SLC35B126-34能有效刺激NOD小鼠脾细胞产生IFN-γ(图5)，肽的信息见表1。细胞增殖实验结果进一步证明该目标肽还能有效刺激NOD小鼠体内肽特异性的CD8+T细胞增殖(图6)
表1.三条目标肽信息
Figure BDA0003757998030000051
4、合成肽二级质谱图与原始肽组中相应肽段二级质谱对比
将NIT-1细胞MIP中检测到的目标肽SYT12291-299，OTUB258-66，SLC35B126-34二级质谱图和在杭州中肽生化有限公司合成的SYT12291-299，OTUB258-66，SLC35B126-34肽二级质谱图做对比，发现质谱峰图几乎一致(图7)，证实质谱鉴定结果的可靠性。
5、目标肽诱导的免疫耐受对NOD小鼠的保护作用
NOD小鼠自3周龄开始用糖水饲喂到6周龄，随机分为3组，分别为SYT12291-299组(30μg SYT12291-299+30μg poly IC)，OTUB258-66组(30μg OTUB258-66+30μg poly IC)和NC组(30μgpoly IC)，每组14只。将肽+poly IC或polyIC溶入100μL pH＝7.0的PBS中，充分混匀，给NOD小鼠背部皮下注射，每周一次，共注射三次，注射完后继续糖水饲喂至25周，自第 12周开始每周测随机血糖，称重，记录各组小鼠发病时间，观察生存曲线。结果发现 SYT12291-299组和OTUB258-66组小鼠T1D的发病率比NC组显著降低，小鼠生存时间显著延长(图8)，说明诱导肽特异性的免疫耐受对NOD小鼠有保护作用。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.三个多肽，其特征在于，即多肽SYT12291-299、OTUB258-66或SLC35B126-34，它们的氨基酸序列分别如SEQ ID NO.1～3所示。
2.权利要求1所述三个多肽在制备Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物中的应用。
3.一种Ⅰ型糖尿病免疫防治疫苗或药物，其特征在于，其有效成分为权利要求1所述的三个多肽，即多肽SYT12291-299、OTUB258-66或SLC35B126-34，它们的氨基酸序列分别如SEQ IDNO.1～3所示。
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