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CN1163272C - Tnf拮抗剂作为用于治疗脓毒性疾病的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

将TNF拮抗剂用于制备治疗脓毒性疾病的药物，其中在至少30分钟的测定期限内白细胞介素-6的血清水平升高。

Description

TNF拮抗剂作为用于治疗脓毒性疾病的药物的用途
本发明涉及TNF拮抗剂用于治疗脓毒性疾病的用途。
公知术语肿瘤坏死因子(TNF)包括两种在大多数情况下由激活的淋巴细胞和单核细胞产生的细胞毒性因子(TNF-α和TNF-β)。
例如，EP 260 610中描述了据称可将抗-TNF抗体用于使与血液中TNF升高相关的疾病的TNF失活，所述的疾病诸如脓毒性休克、移植物排斥、过敏反应、自身免疫性疾病、休克肺、凝血障碍或骨炎症疾病。
在医疗教科书中，将脓毒性疾病定义为对由导致炎症的因素(例如细菌)从病灶开始并进入血流的临床情况的共同术语，它可引发大量主观和客观的病理表现。进一步发现临床情况可以根据病原体的类型、身体的反应性、原始病灶和器官所包含的不同复杂情况而显著改变(Sturm等“Grundbegriffe der Inneren Medizin”，第13版，570页，GustavFishcher Verlag，Stuttgart，1984)。
已经提示大量细胞因子涉及脓毒病的复杂的病理生理学过程。以来自动物实验的数据为基础(Beutler等，Science，229(1985)869-871)，认为TNF尤其是在脓毒性休克中起重要作用。
这最终产生了在用抗-TNF抗体治疗脓毒病患者时进行的临床研究。
然而，在近来公布的多中心II期研究中发现在用鼠单克隆抗-TNF抗体治疗严重脓毒病时就存活率而论全部的组(80位患者)均没有得益于用所述抗体的治疗方案。看起来就存活可能性而论仅在循环中具有升高的TNF浓度的患者得益于高剂量的抗-TNF抗体的给药(C.J.Fisher等，Critical Care Medicine，第21卷第3期318-327页)。在本研究中还涉及血浆TNF水平与IL-6水平的相关性。
在脓毒病中由细胞因子白细胞介素-6(IL-6)解释的部分是不清楚的并且是对立的。已经发现在某些脓毒病患者的血清中IL-6的水平升高(Hack等，Blood，74，第5期(1989)1704-1710)。
Waage描述了细胞因子IL-6和IL-8的浓度与休克严重程度之间的相关性，但是就死亡率而论，它们既不会单独也不会与TNF一起对休克综合征起作用(Waage在“Tumor Necrosis Factors”中所述，B.Beutler编辑，Raven Press，New York，1992，275-283页)。
某些科学家已经将在脓毒性休克中的有益作用归因于IL-6，因为在形成负反馈控制的过程中IL-6可抑制LPS-诱导的TNF产生(Libert等在“Tumor Necrosis Factors：Molecular and Cellular Biology andClinical Relevance”中所述，W.Fiers，Karger，Basle编辑，1993，126-131页)。
WO 95/00291中公开了TNF拮抗剂可作为用于治疗脓毒病患者的药物，在这些患者中，白细胞介素-6的血清水平为500pg/ml或更高。
然而，从临床研究中显示出WO 95/00291中公开的治疗方法不总是成功的。
显然存在可用TNF拮抗剂成功治疗脓毒病的情况，而在其它情况中用TNF拮抗剂的治疗不成功且事实上是禁忌的。
本发明的目的在于可靠而快速地鉴定可成功用TNF拮抗剂治疗的患脓毒病的那些患者。
我们已经发现这一目的通过利用下列用来鉴定可成功治疗患脓毒性疾病的患者的特征而实现：
白细胞介素-6的血清水平升高，即在至少30分钟的测定期限内在较迟的时间测定的白细胞介素-6血清水平高于首次测定的白细胞介素-6血清水平。
患脓毒病且满足此标准的患者非常适宜于用TNF拮抗剂治疗。
优选的情况是对测定期限内白细胞介素-6的血清水平至少为500pg/ml的患者进行这种治疗。然而，它可以明显高于这一水平并达到几mg/ml的范围。
为了确定白细胞介素-6(IL-6)的血清水平是否得到升高，有必要进行至少两次IL-6测定。
在首次IL-6测定(测定期限)后的30分钟至48小时期限内应获得第二次较迟的测定结果。
优选测定期限在2-24小时，特别是4-10小时。
所治疗的患者通常都会经历集约治疗，这种治疗有时不会允许所依据的严格测定期限的限制。
在两次测定之间IL-6血清水平升高的程度对于本发明的用途来说不是十分关键。
如果IL-6的血清水平不升高或在测定期限中甚至下降，那么不推荐使用TNF拮抗剂的治疗方案。
通过常规检测法诸如RIA或ELISA可以测定IL-6的血清浓度。一个非常合适的检测系统的实例是由Medgenix提供的IL-6-EASIA。
在一种活性检测试验、其中例如测定C-活性蛋白中也可以测定IL-6的浓度。
由于不同的测定方法或检测系统有时对同一测定产生不同的结果，所以合理的是使用同一测定方法或检测系统来测定IL-6水平；或者是如果使用不同的系统，那么对它们相互进行校准。
合适的TNF拮抗剂是抗-TNF抗体、TNF受体或其可溶性片段、TNF结合蛋白或那些仍然具有TNF受体结合作用而不再具有任何TNF活性的那些TNF衍生物。这些类型的TNF拮抗剂具有的特征在于它们可以捕捉已经产生的TNF并不会使之达到TNF受体或者在于它们可与TNF争夺受体。
然而，防止形成或释放TNF的TNF拮抗剂也适于本发明的用途。这类物质可抑制例如TNF基因的表达或TNF从前体形式的释放。合适的TNF拮抗剂的实例是TNF转化酶的抑制剂。
例如，已经描述了TNF对抗性衍生物，它们是黄嘌呤衍生物、糖皮质激素、前列腺素E2、沙利度胺、白细胞介素-4、白细胞介素-10、粒细胞刺激因子(G-CSF)、环孢素和α-抗胰蛋白酶。因此，这些类型的化合物也适合作为TNF拮抗剂。
例如，Mariott等在“DDT”1997年7月第2卷第7期及其中引述的文献中描述了适用于本发明用途的TNF拮抗剂。
抗-TNF抗体及其片段特别优选用于本发明的用途。
适用于本发明用途的抗-TNF抗体是公知的(EP 260 610，EP 351789，EP 218 868)。既能够使用多克隆抗体又能够使用单克隆抗体。此外还合适的是TNF结合抗体片段诸如Fab或F(ab’)2或单链Fv片段。
人源化或人抗-TNF或其TNF结合片段也是非常合适的，因为这些分子不应在人类患者体中产生任何的抗鼠抗原性。
也能够使用各种抗-TNF抗体的混合物或抗-TNF抗体与TNF受体片段的混合物作为活性组分。
本发明包括药物组合物以及用于制备这些组合物的方法，所述的药物组合物包括抗-TNF抗体和非毒性的惰性的药物上合适的载体。
以用于生物技术上生产活性组分的常规方式来配制抗-TNF抗体，通常为液体制剂或冻干物(参见例如，Hagers Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第2卷第5版，1991，720页，ISBN 3-540-52459-2)。通过公知的方法、按照一种常规方式例如通过将活性组分与载体混合的方式来生产上述药物组合物。
一般已经证实适用于本发明用途的活性组分的有利的给药总量约为0.1-约100mg/kg体重/24小时，优选0.1-10mg/kg体重/24小时，如果合适，可以以分几次剂量的形式给药或连续输注给药；且如果合适，在几天的治疗期内可以达到所需的结果。可以在24小时内通过短暂静脉输注单一剂量或通过长期连续输注每日剂量的方式进行给药。单一剂量中优选含有约0.1-约10mg/kg体重的活性组分。然而，有必要偏离于所述剂量、特别是取决于作为所治疗患者的年龄和身材以及原来疾病的性质和严重性、所述组合物的性质和所给予药物的性质和进行给药的期限。
在下列实施例中进一步解释本发明。
实施例
用称作MAK 195F的鼠抗-TNF抗体片段(F(ab’)2)(INN：AFELIMOMAB)治疗脓毒病患者。
总之，在一种多中心临床研究中分析用抗-TNF抗体片段(afelimomab)治疗的患严重脓毒病的251位患者或作为对照的患者。
在251位患者中，有47位患者的IL-6的血清水平升高，而有178位患者的IL-6血清水平降低。
附图表明通过在IL-6水平升高的治疗组中实现了死亡率的下降(与对照组的69％比死亡率为55.6％)。
在IL-6血清水平下降的组中用MAK 195F治疗没有显著的成功；相反，事实上治疗的不良反应明显(与对照组中50.6％的死亡率相比，死亡率为54.7％)。
除脓毒病的标准治疗外，治疗组的患者在3天的期限内还要接受总计9次、每次持续15分钟的短暂输注试验产品afelimomab的治疗，每次间隔8小时，单一剂量为1mg/kg体重/次。除脓毒病的标准治疗外，对照组患者还要接受以相同方式给予的药物上无活性的假性产品(安慰剂)。
这种临床研究结果清楚地证明：当所治疗的脓毒病患者具有升高的IL-6血清水平时，用抗-TNF抗体治疗严重脓毒病是特别成功的。具有下降的IL-6血清水平的患者因此不应用TNF拮抗剂治疗。

Claims (6)

1.TNF拮抗剂在制备用于治疗那些在30分钟至48小时的时间间隔的测定期限内白细胞介素-6的血清水平升高的脓毒性疾病的药物方面的用途。
2.如权利要求1中所述的用途，其中所述在测定期限内白细胞介素-6的血清水平为500pg/ml和在该值以上。
3.如权利要求1中所述的用途，其中所述测定期限为4-10小时。
4.如权利要求1中所述的用途，其中将单克隆抗-TNF抗体的F(ab’)2片段用作TNF拮抗剂。
5.一种包括TNF拮抗剂以及这种TNF拮抗剂用于治疗在30分钟至48小时的时间间隔的测定期限内IL-6的血清水平升高的脓毒性疾病的使用说明的商品药包。
6.一种如权利要求5中所述的商品药包，其中将单克隆抗-TNF抗体用作TNF拮抗剂。
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