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CN116297915B - 聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法 - Google Patents

聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法 Download PDF

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CN116297915B CN202310094327.9A CN202310094327A CN116297915B CN 116297915 B CN116297915 B CN 116297915B CN 202310094327 A CN202310094327 A CN 202310094327A CN 116297915 B CN116297915 B CN 116297915B
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Abstract

本发明公开了一种聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法。本发明采用超临界流体合相色谱法建立的分析方法中以二氧化碳和乙腈/乙醇为流动相，对聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80进行组分分离能得到较好的分离度，同时为聚山梨酯产品批间一致性和稳定性质量监测提供了一种可参考的方法。

Description

聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法
技术领域
本发明属于分析检测技术领域，具体涉及聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法。
背景技术
聚山梨酯系列辅料是重要的表面活性剂辅料，在《中国药典》四部中收载有聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80的质量标准。聚山梨酯的组成十分复杂，组分表征在质量控制方面存在挑战。目前，有采用基质辅助激光解吸/电离时间飞行质谱(MALDI-TOF-MS)来快速分析聚山梨酯80的报道，然而，由于缺乏足够的质量分辨率，仅用MALDI-TOF-MS很难鉴定出质量接近的寡聚物；也有采用超高效液相色谱法/质谱联用(UPLC-MS)法快速分析聚山梨酯系列辅料的报道(Wang Z,Wang Y,Cai T,et al.Journalof Chromatography A,2019:460450.)，但用来分析鉴定的化合物数据库中只包含853个化合物，远远少于聚山梨酯系列辅料中可能存在的化合物总数，并且分析过程需要消耗大量的有机溶剂。
以聚山梨酯80和聚山梨酯20为代表的聚山梨酯辅料在药物制剂中的作用十分重要，主要作为难溶性药物的增溶剂或生物大分子药物的稳定剂使用，在制剂配方中属于关键性辅料。它的组成变异将会直接影响对药物的增溶和稳定功能。因此，高效能的分析方法对于精准鉴定聚山梨酯组成使其实现质控具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用超临界流体色谱和质谱联用的聚山梨酯类辅料分析鉴定方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法，包括以下步骤：
步骤1，取供试品，加甲醇溶解，配制成浓度为0.2mg/mL的溶液作为供试品溶液；
步骤2，采用超临界流体色谱和质谱联用对供试品溶液进行检测，得到测定结果；
所述超临界流体色谱条件如下：
ACQUITY UPC2 Torus Diol色谱柱，规格为3.0mm×100mm,1.7μm,130A
柱温：50℃
流速：1.0mL/min
进样体积：1μL
背压：2500psi
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，梯度洗脱程序为：0～0.2min，8％ B；0.2～12.0min，8％～15％ B；12.0～18.0min，15％～20％ B；18.0～31.0min，20％～35％ B；31.0～34.0min，35％～50％ B；34.0～34.2min，50％～8％ B；34.2～37.0min，8％B；离子化溶剂为甲醇和5mmol/L甲酸铵的混合溶液，流速为0.2mL/min；
所述质谱条件如下：
离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000；
步骤3，将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，实现对聚山梨酯类辅料的分析鉴定；
所述聚山梨酯类辅料为聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80。
进一步地，所述聚山梨酯80指纹图谱的建立方法为：分别配制聚山梨酯80供试品溶液和对照品溶液并依次进样检测，对所有进样的基峰色谱图各峰积分，将所获得的基峰色谱图及积分数据导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统，以对照品图谱作为校正参照，使用中位数进行峰自动匹配并完成多点校正，得到聚山梨酯80指纹图谱。
进一步地，步骤3中，将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，采用夹角余弦法对测定结果进行指纹图谱相似度评价，根据相似度结果，实现聚山梨酯20、聚山梨酯60与聚山梨酯80三者的区分。
更进一步地，将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，采用夹角余弦法对测定结果进行指纹图谱相似度评价，根据相似度结果，还可以实现聚山梨酯80的质量控制。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、采用超临界流体合相色谱法建立的分析方法对聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80进行组分分离可在37分钟的分析时长内成功检测到各自50～70个色谱峰，单针进样使用的有机溶剂不足10mL。与传统的高效液相色谱法相比，分析效能大大提升。
2、UPCC与QTOF-MS联用后建立的UPCC-MS聚山梨酯80指纹图谱实现了不同来源聚山梨酯80产品总体成分分布的相似度评价，能与聚山梨酯20和聚山梨酯60有效区分。
本发明建立的聚山梨酯80UPCC-TOF-MS指纹图谱分析方法精密度和重现性良好，样品制备简单、分析速度快，可作为聚山梨酯的产品稳定性监测或质量一致性评价方法，同时也可为深入研究聚山梨酯辅料质量标准和谱效关系提供理论依据，为“绿色检验”标准体系的推广提供可借鉴的技术方法和有价值的数据参考。
附图说明
图1至图4为实施例1中建立UPCC-MS方法过程的谱图。
图5为实施例2中12批聚山梨酯80的UPCC-MS指纹图谱。
图6为实施例2中聚山梨酯20(PS20)、聚山梨酯60(PS60)、聚山梨酯80(PS80)的基峰色谱图。
具体实施方式
聚山梨酯系列是一类常用的非离子表面活性剂辅料。《中国药典》2020版四部、美国药典、欧洲药典均收载有聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60以及聚山梨酯80，其中聚山梨酯20和聚山梨酯80的应用最为广泛，尤其在高风险制剂中，二者通常也会有较高的处方使用量。然而，聚山梨酯辅料组成极其复杂，这种复杂性来源于原料和合成过程中的多样性和多种不确定性，包括：(1)可同时存在两种母核类型(即山梨醇酐和异山梨醇酐)，(2)侧链的多分散性(即不同数目的聚氧乙烯重复单元)，(3)脂肪酸的类型(来源于原料不同的脂肪酸构成)，(4)酯化程度的不确定性(即未酯化、单酯、二酯、三酯)。表1列举了聚山梨酯的理论结构式和实际组成的组分分类及其化学结构通式。按照其理论组成推断其化合物种类可以得到聚氧乙烯山梨坦及酯类、聚氧乙烯异山梨坦及其酯类、聚乙二醇及其酯类三大类物质，共包含1万7千多个理论化合物。
表1聚山梨酯的理论结构式和实际组成的组分分类及其化学结构通式
指纹图谱多用于中药材的鉴定和质量评价，在复杂药用辅料中鉴定分析的应用却少有报道。事实上，药用辅料中有很多组成复杂的混合物体系如吐温、司盘类表面活性剂、甘油三酯及天然来源的油脂等均面临着较多的质量控制难题。由于组成极其复杂，用传统的分析检测手段常常难以发现其组成上的差别或者采用的方法步骤繁琐，检验检测效能低下。因此，近年来基于液相/高分辨质谱联用手段对此类辅料定性或定量方面的研究很多。一般来说，通过建立定制的数据库是对此类药用辅料进行组成分析和鉴定的常用策略。但这种方法费时费力，对于某些质控场景(如对产品批间稳定性监测等)来说并非是一种最佳的选择。而且，常用的高效液相色谱法虽然能够将多组分进行有效的色谱分离，但难免会由于液相色谱本身的局限性而不得不增加洗脱时间，造成大量的有机溶剂的消耗，并不符合“绿色检验”高质量发展的检验检测趋势。
本发明采用超临界流体合相色谱法建立的分析方法中以二氧化碳和乙腈/乙醇为流动相，对聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80进行组分分离能得到较好的分离度，同时为聚山梨酯产品批间一致性和稳定性质量监测提供了一种可参考的方法。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
以下实施例采用的仪器与材料如下：
ACQUITY UPCC、Xevo G2-XS Q-TOF-MS(美国WATERS公司)；WATERS MassLynx V4.1质谱工作站；WATERS UNIFI 1.9.3分析软件；色谱柱：ACQUITYUPC2 Torus Diol色谱柱(3.0mm×100mm,1.7μm,WATERS)。
聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80购自英国禾大化学品公司、南京威尔药业有限公司、江苏保易制药有限公司；10批聚山梨酯80样品分别来自J.T.Baker化学品公司、江苏保易制药有限公司、英国Croda化学品公司以及南京威尔药业有限公司。聚山梨酯20USP标准物质(批号：R079C0)、聚山梨酯60USP标准物质(批号：R09110)和聚山梨酯80USP标准物质(批号：R072G0)作为对照品。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
UPCC-MS方法的建立与方法重现性考察
采用不同比例的流动相、不同色谱柱、质子化溶剂进行UPCC色谱条件的摸索。
条件1：ACQUITY UPC2 Torus Diol色谱柱(3.0mm×100mm,1.7μm,130A)；
柱温：50℃；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，等度洗脱：60％A，40％ B；离子化溶剂为甲醇和5mmol/L甲酸铵的混合溶液，流速为0.2mL/min；
质谱条件：离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000。
条件2：ACQUITY UPC2 Torus Diol色谱柱(3.0mm×100mm,1.7μm,130A)；
柱温：50℃；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，等度洗脱：80％A，20％ B；离子化溶剂为甲醇和5mmol/L甲酸铵的混合溶液，流速为0.2mL/min；
质谱条件：离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000。
条件3：Vindis HSS C18 SB Column色谱柱(100A，1.8μm，3mm*150mm)；
柱温：50℃；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，梯度洗脱程序为：0～0.2min，8％ B；0.2～12.0min，8％～15％ B；12.0～18.0min，15％～20％ B；18.0～31.0min，20％～35％ B；31.0～34.0min，35％～50％ B；34.0～34.2min,50％～8％ B；34.2～37.0min，8％B；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
离子化溶剂为甲醇和5mmol/L甲酸铵的混合溶液，流速为0.2mL/min；
质谱条件：离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000。
条件4：Vindis HSS C18 SB Column色谱柱(100A，1.8μm，3mm*150mm)；
柱温：50℃；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，梯度洗脱程序为：0～0.2min，8％ B；0.2～12.0min，8％～15％ B；12.0～18.0min，15％～20％ B；18.0～31.0min，20％～35％ B；31.0～34.0min，35％～50％ B；34.0～34.2min，50％～8％ B；34.2～37.0min，8％B；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；
离子化溶剂为甲醇，流速为0.2mL/min；
质谱条件：离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000。
本发明的检测方法在建立时通过不同比例的流动相、不同色谱柱及柱温条件、质子化溶剂，如图1和图2所示，增加流动相中CO2的比例时，被分离出的色谱峰数增加；如图3所示，采用极性较小的色谱柱时，洗脱出的色谱峰数较极性较大的色谱柱少，分离效能欠佳，如图4所示，当离子化溶剂中不加甲酸铵时，由于离子化效率不高，响应不佳。
最后得到以下检测条件：
1、溶液配制
取样品适量，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成浓度约为0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液。
2、UPCC合相色谱条件
ACQUITY UPC2 Torus Diol色谱柱(3.0mm×100mm,1.7μm,130A)；柱温：50℃；流速：1.0mL/min；进样体积：1μL；背压：2500psi；流动相：
A＝CO2，B＝甲醇-乙腈(30/70,V/V)；离子化溶剂：甲醇+5mmol/L甲酸铵，0.2mL/min；梯度洗脱程序为：0～0.2min，8％ B；0.2～12.0min，8％～15％ B；12.0～18.0min，15％～20％ B；18.0～31.0min，20％～35％ B；31.0～34.0min，35％～50％ B；34.0～34.2min，50％～8％B；34.2～37.0min，8％B。
3、质谱条件
离子化模式：ESI+；雾化气温度：500℃；雾化气流速：800L/h；源温度：120℃；毛细管电压：2.5KV；锥孔电压：40V；采集模式：MSE；扫描范围：m/z 50～3000。
按照以上方法配制聚山梨酯80的对照品溶液并依次进样检测，做6针平行试验以考察方法重现性。记录色谱图，结合保留时间将连续稳定出峰且相对峰面积大于5％的色谱峰作为主要色谱峰，保留时间的RSD均小于0.3％，相对峰面积的RSD大多数均小于10％。该结果表明方法重现性好，能够满足指纹图谱建立的指标要求。
实施例2
聚山梨酯指纹图谱的建立与分析
在指纹图谱建立之前分别对聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80及各自对照品进行红外光谱测试，各样品均获得了与对照品基本一致的红外光谱图。
按照实施例1的方法分别配制聚山梨酯80供试品溶液和对照品溶液并依次进样检测，对所有进样的基峰色谱图(Base Peak Chromatogram,BPC)各峰积分，将所获得的UPCC-MS基峰色谱图及积分数据全部导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》(版本号：2012.130723)，以对照品图谱作为校正参照，使用中位数进行峰自动匹配并完成多点校正，生成聚山梨酯80的UPCC-QTOF-MS指纹图谱。
将不同来源的12批聚山梨酯80及其USP对照品用建立的UPCC-QTOF-MS方法进样分析，确定了22个共有峰，色谱图及共有模式如图5所示。采用夹角余弦法对不同来源的12批样品进行指纹图谱相似度评价，结果如表2所示，其中相似度越接近1，则表明二者图谱越相似，整体化学组成分布越接近。
表2聚山梨酯80的相似性分析
R S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 S12
R 1 0.955 0.906 0.963 0.957 0.955 0.926 0.944 0.948 0.884 0.966 0.925 0.963
S1 0.955 1 0.789 0.992 0.980 0.944 0.903 0.925 0.921 0.758 0.995 0.886 0.983
S2 0.906 0.789 1 0.794 0.805 0.900 0.904 0.812 0.833 0.990 0.806 0.880 0.854
S3 0.963 0.992 0.794 1 0.982 0.942 0.900 0.948 0.947 0.770 0.996 0.876 0.969
S4 0.957 0.980 0.805 0.982 1 0.931 0.883 0.958 0.960 0.785 0.990 0.915 0.960
S5 0.955 0.944 0.900 0.942 0.931 1 0.983 0.932 0.935 0.884 0.948 0.897 0.976
S6 0.926 0.903 0.904 0.900 0.883 0.983 1 0.908 0.897 0.873 0.901 0.902 0.956
S7 0.944 0.925 0.812 0.948 0.958 0.932 0.908 1 0.993 0.793 0.945 0.910 0.928
S8 0.948 0.921 0.833 0.947 0.960 0.935 0.897 0.993 1 0.826 0.946 0.893 0.920
S9 0.884 0.758 0.990 0.770 0.785 0.884 0.873 0.793 0.826 1 0.783 0.831 0.818
S10 0.966 0.995 0.806 0.996 0.990 0.948 0.901 0.945 0.946 0.783 1 0.894 0.977
S11 0.925 0.886 0.880 0.876 0.915 0.897 0.902 0.910 0.893 0.831 0.894 1 0.924
S12 0.963 0.983 0.854 0.969 0.960 0.976 0.956 0.928 0.920 0.818 0.977 0.924 1
以上结果表明，12个样品与对照图谱的相似度为0.884～0.966不等，采用本发明的方法可对产品间组成分布上的相似程度进行有效区分。
采用与聚山梨酯80相同的实验方法对聚山梨酯20和聚山梨酯60进行进样分析，根据测定结果，以聚山梨酯80的对照指纹图谱作为参照，采用夹角余弦法分别计算聚山梨酯20、聚山梨酯60与聚山梨酯80的相似度，结果分别为0.408和0.450，说明该方法建立的UPCC-MS指纹图谱可以对不同品种的聚山梨酯进行区分，如图6所示。
利用本发明方法得到的结果可建立聚山梨酯80的理论质谱数据库，用于鉴定市售聚山梨酯80的成分。

Claims (2)

1.聚山梨酯类辅料的分析鉴定方法，其特征在于，所述聚山梨酯类辅料选自聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80；
所述方法包括以下步骤：
步骤1，取供试品，加甲醇溶解，配制成浓度为0.2 mg/mL的溶液作为供试品溶液；
步骤2，采用超临界流体色谱和质谱联用对供试品溶液进行检测，得到测定结果；
所述超临界流体色谱条件如下：
ACQUITY UPC2 Torus Diol 色谱柱，规格为：3.0 mm × 100 mm, 1.7 μm, 130 Å
柱温：50 ℃
流速：1.0 mL/min
进样体积：1 μL
背压：2500 psi
流动相：A为CO2，B为甲醇和乙腈按体积比30：70组成的混合溶液，梯度洗脱程序为：0～0.2 min，8% B；0.2～12.0 min，8%～15% B；12.0～18.0 min，15%～20% B；18.0～31.0min，20%～35% B；31.0～34.0 min，35%～50% B；34.0～34.2 min，50%～8% B；34.2～37.0min，8% B；离子化溶剂为甲醇和5 mmol/L甲酸铵的混合溶液，流速为0.2 mL/min；
所述质谱条件如下：
离子化模式：ESI+；雾化气温度：500 ℃；雾化气流速：800 L/h；源温度：120 ℃；毛细管电压：2.5 KV；锥孔电压：40 V；采集模式：MSE； 扫描范围：m/z 50～3000；
步骤3，将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，实现对聚山梨酯类辅料的分析鉴定；
所述对聚山梨酯类辅料的分析鉴定，选自以下（a）或（b）：
（a）将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，采用夹角余弦法对测定结果进行指纹图谱相似度评价，根据相似度结果，实现聚山梨酯20、聚山梨酯60 与聚山梨酯80三者的区分；
（b）将测定结果与已经建立的聚山梨酯80指纹图谱进行对照，采用夹角余弦法对测定结果进行指纹图谱相似度评价，根据相似度结果，实现聚山梨酯80的质量控制。
2.根据权利要求1所述的分析鉴定方法，其特征在于：所述聚山梨酯80指纹图谱的建立方法为：
分别配制聚山梨酯80 供试品溶液和对照品溶液并采用超临界流体色谱和质谱联用依次进样检测，对所有进样的基峰色谱图各峰积分，将所获得的基峰色谱图及积分数据导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统，以对照品图谱作为校正参照，使用中位数进行峰自动匹配并完成多点校正，得到聚山梨酯80 指纹图谱。
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